JP2022500450A - 共処理した微結晶セルロース及び表面反応炭酸カルシウムを含む高性能賦形剤 - Google Patents
共処理した微結晶セルロース及び表面反応炭酸カルシウムを含む高性能賦形剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022500450A JP2022500450A JP2021514390A JP2021514390A JP2022500450A JP 2022500450 A JP2022500450 A JP 2022500450A JP 2021514390 A JP2021514390 A JP 2021514390A JP 2021514390 A JP2021514390 A JP 2021514390A JP 2022500450 A JP2022500450 A JP 2022500450A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- calcium carbonate
- dietary supplement
- excipient
- pharmaceutical
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
- A23L29/035—Organic compounds containing oxygen as heteroatom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
- A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
- A23P10/20—Agglomerating; Granulating; Tabletting
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/015—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/20—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents
- A23L29/206—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents of vegetable origin
- A23L29/262—Cellulose; Derivatives thereof, e.g. ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤、この粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法、この粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を含む医薬又は栄養補助食品組成物、並びに医薬又は栄養補助食品組成物の製造方法に関する。
Description
本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤、この粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法、この粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を含む医薬又は栄養補助食品組成物、並びに医薬又は栄養補助食品組成物の製造方法に関する。
微結晶セルロースは、医薬品及び栄養補助食品産業において最も一般的に使用されている賦形剤である。微結晶セルロースは、直接圧縮充填剤及びバインダーとして、優れた圧縮特性及び結合特性を有することにより特徴付けられる。しかしながら、この賦形剤の流動特性は、通常は制限されており、このために、希釈可能性及び流動性に乏しい活性剤の製剤設計をさらに制限する。したがって、特定の必要性を改善するために、さらなる材料を加えることによって、その特性を適合させることが一般的に必要である。
医薬品又は栄養補助食品に適用するための賦形剤は、当技術分野では周知である。例えば、米国特許第4,744,987号明細書は、共処理した微結晶セルロース及び炭酸カルシウムの乾燥させた粒子状凝集体を含む医薬賦形剤として有用な物質の組成物に言及しており、この2つの成分が、約75:25〜35:65の微結晶セルロース:炭酸カルシウムの重量比で存在し、かつ互いに密接に結びついている。使用される炭酸カルシウムは、好ましくは沈降材料である。
米国特許出願公開第2015/0283082 A1号公報は、官能化した天然及び/又は合成炭酸カルシウム、少なくとも一つの活性成分、及び少なくとも一つの崩壊剤を含む速崩壊性剤形に言及しており、この官能化天然又は合成炭酸カルシウムは、天然又は合成炭酸カルシウムと二酸化炭素及び一つ又は複数の酸との反応生成物であり、この二酸化炭素は、酸処理によってその場で形成され、かつ/又は外部供給源から供給され、かつこのタブレットは3分未満又は3分で崩壊する。この少なくとも一つの崩壊剤は、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコラート、微結晶セルロース、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロースとその多形体、イオン交換樹脂、ガム、キトサン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム/カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック、又はそれらの混合物を含む群から選択することができ、官能化した天然又は合成炭酸カルシウムの重量に対して、約0.3重量%から約10重量%の範囲で存在し得る。
米国特許第8,632,819 B2号明細書は、炭酸カルシウムの粒子及び微結晶セルロースの粒子を含む再処理可能な医薬賦形剤として有用な共処理組成物に言及しており、ここで、微結晶セルロース:炭酸カルシウムの重量比は、75:25を超えて、85:15までである。この炭酸カルシウムは沈降炭酸カルシウム又は粉砕石灰石である。
米国特許第6,232,351 B1号明細書は、共処理された:a.植物;b.微結晶セルロース;及びc.炭酸カルシウムの乾燥粒子を含む直接錠剤化剤に言及しており、これら3つの成分は互いに密接に結びついている。この炭酸カルシウムは、沈降材料、鉱物材料、又はカキ殻などの収穫物である。
米国特許第5,747,067号明細書は、共処理した微結晶セルロースと粒子状のアメリカ薬局方炭酸カルシウムとを含む粒子状医薬錠剤賦形剤組成物に言及しており、ここで、炭酸カルシウムは7〜22μmの範囲の平均粒径を有し、かつ炭酸カルシウム:微結晶セルロースの重量比は、70:30〜90:10の範囲である。この炭酸カルシウムは粉砕石灰石又は沈降炭酸カルシウムである。
しかしながら、高い流動性特性及び高い嵩密度を提供する医薬及び栄養補助食品用途に適した賦形剤が絶えず必要とされている。さらに、崩壊時間が速く、硬さへの依存性が少なく、かつ潤滑剤への感受性が低く、しかも最終組成を通して改善した薬物分布を有する賦形剤を提供することが望まれる。さらに、賦形剤は、微結晶セルロースよりも圧縮性が高く、圧縮性に乏しい活性剤の錠剤化を可能にし、他の賦形剤の使用を減少させるか又は排除することが望まれる。
したがって、本発明の目的は、医薬及び栄養補助食品用途に適した賦形剤の提供に見出すことができる。本出願の別の目的は、高い流動特性と高い嵩密度、及び固定した崩壊時間を有し、かつ硬さへの依存性の少ない賦形剤を提供することにある。本出願のさらなる目的は、潤滑剤感受性が少なく、最終組成物全体にわたって改善した薬物分布を提供する賦形剤を提供することにある。本出願のさらなる目的は、微結晶セルロースよりも高い圧縮特性を有し、したがって、圧縮性に乏しい活性剤の錠剤化を可能にし、かつ他の賦形剤の使用を減少させるか又は排除する賦形剤を提供することにある。
上記の目的及び他の目的は、独立請求項における本明細書で定義する発明の主題によって解決される。本発明の有利な実施形態は、本明細書で定義され、かつ対応する従属請求項においても定義されている。
本発明の一態様によれば、粒子状の医薬品又は栄養補助食品賦形剤が提供される。この賦形剤は、(a)微結晶セルロース、及び(b)表面反応炭酸カルシウムを含み、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、ここで、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である。
一実施形態によれば、この表面反応炭酸カルシウムは、以下を有する:
(i)0.5〜50μm、より好ましくは1〜40μm、さらにより好ましくは1.2〜30μm、最も好ましくは1.5〜15μmの体積メジアン粒径d50、及び/又は
(ii)窒素及びISO 9277:2010に準拠したBET法を用いて測定した、5〜200m2/g、好ましくは15〜150m2/g、さらに好ましくは40〜100m2/gのBET比表面積、及び/又は
(iii)水銀ポロシメトリー測定から計算した、0.1〜2.3cm3/g、より好ましくは0.2〜2.0cm3/g、特に好ましくは0.4〜1.8cm3/g、最も好ましくは0.6〜1.6cm3/gの粒子内圧入比細孔容積。
(i)0.5〜50μm、より好ましくは1〜40μm、さらにより好ましくは1.2〜30μm、最も好ましくは1.5〜15μmの体積メジアン粒径d50、及び/又は
(ii)窒素及びISO 9277:2010に準拠したBET法を用いて測定した、5〜200m2/g、好ましくは15〜150m2/g、さらに好ましくは40〜100m2/gのBET比表面積、及び/又は
(iii)水銀ポロシメトリー測定から計算した、0.1〜2.3cm3/g、より好ましくは0.2〜2.0cm3/g、特に好ましくは0.4〜1.8cm3/g、最も好ましくは0.6〜1.6cm3/gの粒子内圧入比細孔容積。
別の実施形態によれば、
(i)天然粉砕炭酸カルシウムが、大理石、チョーク、石灰石、及びそれらの混合物からなる群から選択されるか、又は
(ii)沈降炭酸カルシウムが、アラゴナイト結晶形、バテライト結晶形、又はカルサイト結晶形、及びそれらの混合物を有する沈降炭酸カルシウムからなる群から選択される。
(i)天然粉砕炭酸カルシウムが、大理石、チョーク、石灰石、及びそれらの混合物からなる群から選択されるか、又は
(ii)沈降炭酸カルシウムが、アラゴナイト結晶形、バテライト結晶形、又はカルサイト結晶形、及びそれらの混合物を有する沈降炭酸カルシウムからなる群から選択される。
さらに別の実施形態によれば、少なくとも一つのH3O+イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酸性塩、酢酸、ギ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、少なくとも一つの前記H3O+イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸;Li+、Na+及び/又はK+から選択されるカチオンによって少なくとも部分的に中和されているH2PO4 −;Li+、Na+、K+、Mg2+及び/又はCa2+から選択されるカチオンによって少なくとも部分的に中和されているHPO4 2−;及びこれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、少なくとも一つのH3O+イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、最も好ましくは、少なくとも一つのH3O+イオン供与体はリン酸である。
一実施形態によれば、微結晶セルロースは、以下を有する:
(i)0.20〜0.52g/ml、より好ましくは0.26〜0.36g/mlのゆるみ嵩密度、及び/又は
(ii)10〜1000μm、好ましくは15〜500μm、最も好ましくは20〜200μmの重量メジアン粒径d50。
(i)0.20〜0.52g/ml、より好ましくは0.26〜0.36g/mlのゆるみ嵩密度、及び/又は
(ii)10〜1000μm、好ましくは15〜500μm、最も好ましくは20〜200μmの重量メジアン粒径d50。
別の実施形態によれば、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比(表面反応炭酸カルシウムに対する微結晶セルロースの重量比)は、99.9:0.1〜75:25、好ましくは99:1〜80:20、及び最も好ましくは98:2〜90:10である。
さらに別の実施形態によれば、賦形剤は、共処理された微結晶セルロース及び表面反応炭酸カルシウムを含み、ここで、この表面反応炭酸カルシウムが、この微結晶セルロースと密接に結びついている。
一実施形態によれば、賦形剤は、0.25〜0.90g/ml、より好ましくは0.25〜0.65g/mlのゆるみ嵩密度を有する。
別の態様によれば、本明細書に定義される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法が提供される。この方法は以下の工程を含む:
(a)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(b)工程(a)で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
(a)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(b)工程(a)で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
この方法の一実施形態によれば、共処理工程(b)を、乾式又は湿式処理によって行い、好ましくは、高剪断混合、噴霧乾燥、粉砕、又はそれらの混合によって行う。
この方法の別の実施形態によれば、混合工程(a)を水性媒体中で行い、微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを含む水性スラリーを形成するようにする。
さらなる態様によれば、本明細書で定義される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、任意に少なくとも一つの活性成分とを含む医薬又は栄養補助食品組成物が提供され、ここで、好ましくは、この少なくとも一つの活性成分は、提供する場合には、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
一実施形態によれば、この医薬又は栄養補助食品組成物は、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤(補助剤)をさらに含む。
なおさらなる態様によれば、本明細書に定義される医薬又は栄養補助食品組成物を製造するための方法が提供される。この方法は以下の工程を含む:
(a)本明細書で定義される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること、
(b)上記粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、又は直接圧縮し、好ましくは直接圧縮し、それによって上記組成物を得ること。
(a)本明細書で定義される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること、
(b)上記粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、又は直接圧縮し、好ましくは直接圧縮し、それによって上記組成物を得ること。
一実施形態によれば、この方法は、工程(b)の前の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤、又は工程(b)で得られた組成物を、少なくとも一つの活性成分と接触させる工程(c)をさらに含み、好ましくは、少なくとも一つの活性成分は、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物を含む群から選択され、かつ/又はこの組成物が、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤を含む。
本発明の目的のために、以下の用語は以下の意味を有することを理解されたい。
「賦形剤」という用語は、医薬又は栄養補助食品の活性成分(有効成分)と一緒に製剤化される非活性物質/成分を指す。賦形剤は、組成物に意図的に添加され、それによって、活性成分が正しい形で使用者に適用されることを可能にし、かつ活性成分のための輸送媒体としての役割を果たすことを可能にする。賦形剤は、薬効特性を持たないということが理解されている。
「医薬品」賦形剤という用語は、薬学的に活性な成分を、例えば、医薬投薬剤形のような医薬組成物に製剤化するのに適した賦形剤を指す。
「栄養補助食品」賦形剤という用語は、栄養補助的に活性な成分を、例えば、栄養補助食品投与剤形のような、栄養補助食品組成物に製剤化するのに適した賦形剤を指す。
本発明の意味における「天然粉砕炭酸カルシウム」(GCC)は、例えば、石灰石、大理石、又はチョークなどの天然源から得られ、かつ例えば、サイクロン又は分類器による粉砕、スクリーニング及び/又は分画などの、湿式及び/又は乾燥処理を通じて処理された炭酸カルシウムである。
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」(PCC)は、水性、半乾燥、又は湿潤環境における二酸化炭素と石灰との反応に続く沈殿によって、あるいは水中のカルシウムイオン源と炭酸イオン源との沈殿によって得られる合成材料である。PCCは、バテライト結晶形、カルサイト結晶形、又はアラゴナイト結晶形であり得る。PCCは、例えば、例えば、欧州特許出願公開第2 447 213 A1号公報、欧州特許出願公開第2 524 898 A1号公報、欧州特許出願公開第2 371 766 A1号公報、欧州特許出願公開第1 712 597 A1号公報、欧州特許出願公開第1 712 523 A1号公報、又は国際公開第2013/142473 A1号に記載されている。
本出願の意味における「表面反応」という用語は、ある材料が、水性環境中での(例えば、水溶性の遊離酸及び/又は酸性塩の使用による)H3O+イオン供与体で処理した時点のこの材料の部分的な溶解を含むプロセスと、それに続く、さらなる結晶化添加物の存在下又は不存在下で生じ得る結晶化プロセスに付されていることを示すために使用されている。
本発明に関連して、「H3O+イオン供与体」は、ブレンステッド酸及び/又は酸性塩、すなわち酸性水素を含有する塩である。
本明細書中で使用される「酸」なる用語は、ブレンステッド−ローリーによる定義の意味における酸(例えばH2SO4、HSO4 −)を意味する。
「〜を含む(comprising)」なる用語が、本明細書及び請求項で使用されている場合、それは主要な又は軽微な機能的重要性を有する他の非特定要素を排除するものではない。本発明の目的では、「〜からなる(consisting of)」なる用語は、「〜を含む(comprising)」なる用語の好ましい実施形態であるものとみなされる。以下で、1つの群が少なくとも一定数の実施形態を含むものとして定義されている場合には、これも同様に、好ましくは、これらの実施形態のみで構成されている1つの群を開示するものとして理解されるべきである。
「〜を含む(including)」又は「〜を有する(having)」なる用語が使用される場合には、常に、これらの用語は、以上で定義された「〜を含む(comprising)」と等価であることが意図されている。
単数名詞に言及するときに不定冠詞又は定冠詞、例えば「a」、「an」又は「the」が使用されている場合、これには、特に明記されていない限りその名詞の複数が含まれる。
「得ることのできる(obtainable)」又は「定義可能な(definable)」及び「得られた(obtained)」又は「定義された(defined)」などの用語は、互換的に使用される。例えば、このことは、文脈上明白に他の指示がなされているのでないかぎり、「得られた(obtained)」なる用語は、例えばある実施形態が、例えば「得られた」なる用語の後に続く工程の順番によって得られなければならないということを示すことを意味するものではないが、このような限定された理解は、好ましい実施形態として、「得られた」又は「定義された」なる用語の中に常に含まれる、ということを意味する。
以下に、本発明の賦形剤の詳細でありかつ好ましい実施形態を、より詳細に説明する。これらの技術的詳細及び実施形態は、本発明の製品及びプロセスの全てにも適用されることが理解されるべきである。
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤は、(a)微結晶セルロース、及び(b)表面反応炭酸カルシウムを含み、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、ここで、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である。
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤は、(a)微結晶セルロース、及び(b)表面反応炭酸カルシウムを含み、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、ここで、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である。
したがって、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤が微結晶セルロースを含むことは、本発明の1つの要件である。
微結晶セルロースは、好ましくは、繊維性植物材料からパルプとして得られたセルロースを希薄な鉱酸溶液で部分的に解重合することによって調製される。加水分解に続いて、それによって得られたヒドロセルロースを濾過によって精製し、水性スラリーを噴霧乾燥して、乾燥された微結晶セルロースを得ることができる。あるいは、セルロースは、沸騰温度で、塩酸で加水分解処理に供されてもよく、それによって、非晶質部分が除去され、かつ結晶セルロースの凝集体が形成されるようになっている。この凝集体を濾過によって集め、水及び水性アンモニアで洗浄し、ブレンダーのような激しい機械的手段によって小さな断片に分解することができる。
微結晶セルロースの供給源及び性質は重要ではないと考えられる。したがって、微結晶セルロースは、医薬又は栄養補助食品用途に適しているものとして知られている任意の微結晶セルロースとすることができる。
例えば、微結晶セルロースは、従来の微結晶セルロース製造工程からの湿式ケーキ、すなわち、乾燥されていない材料であってよい。微結晶セルロースはまた、乾燥させた従来の微結晶セルロースであってもよい。
微結晶セルロースの重量メジアン粒径d50は、好ましくは10〜1000μmであり、より好ましくは15〜500μmであり、最も好ましくは20〜200μmである。
さらに、又はその代替として、微結晶セルロースは、0.20〜0.52g/ml、より好ましくは0.26〜0.36g/mlのゆるみ嵩密度を有する。
例えば、微結晶セルロースは、0.20〜0.52g/ml、より好ましくは0.26〜0.36g/mlのゆるみ嵩密度、又は10〜1000μm、好ましくは15〜500μm、最も好ましくは20〜200μmの重量メジアン粒径d50を有する。
あるいは、微結晶セルロースは、0.20〜0.52g/ml、より好ましくは0.26〜0.36g/mlのゆるみ嵩密度、及び10〜1000μm、好ましくは15〜500μm、最も好ましくは20〜200μmの重量メジアン粒径d50を有する。
本発明のさらなる要件は、賦形剤が表面反応炭酸カルシウムを含むことである。
表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、ここで、この二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給される、ということが理解される。
好ましい実施態様において、この表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程を含むプロセスによって得られる:
(a)天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの懸濁液を提供すること;
(b)工程(a)の懸濁液に、20℃で0又はそれ未満のpKa値を有するか、又は20℃で0〜2.5のpKa値を有する少なくとも一つの酸を添加すること;及び
(c)工程(a)の懸濁液を、工程(b)の前、間、又は後に二酸化炭素で処理すること。
別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程を含むプロセスによって得られる:
(A)天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを提供すること;
(B)少なくとも一つの水溶性酸を提供すること;
(C)CO2ガスを提供すること;
(D)工程(A)の上記天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを、工程(B)の少なくとも一つの上記酸、及び工程(C)の上記CO2と接触させること;
ここで、このプロセスは下記を特徴とする:
(i)工程(B)の少なくとも一つの上記酸は、その第一の利用可能な水素のイオン化に関連して、20℃で2.5より大きくかつ7又はこれ未満のpKaを有し、かつ対応するアニオンが、水溶性カルシウム塩を形成することができるこの第一の利用可能な水素の喪失時に形成されること;及び
(ii)少なくとも一つの上記酸と、上記天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムとを接触させた後、水素含有塩が、第一の利用可能な水素のイオン化に関連して、20℃で7より大きいpKaを有し、かつその塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合には、少なくとも一つの水溶性塩を追加で提供すること。
(a)天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの懸濁液を提供すること;
(b)工程(a)の懸濁液に、20℃で0又はそれ未満のpKa値を有するか、又は20℃で0〜2.5のpKa値を有する少なくとも一つの酸を添加すること;及び
(c)工程(a)の懸濁液を、工程(b)の前、間、又は後に二酸化炭素で処理すること。
別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程を含むプロセスによって得られる:
(A)天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを提供すること;
(B)少なくとも一つの水溶性酸を提供すること;
(C)CO2ガスを提供すること;
(D)工程(A)の上記天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを、工程(B)の少なくとも一つの上記酸、及び工程(C)の上記CO2と接触させること;
ここで、このプロセスは下記を特徴とする:
(i)工程(B)の少なくとも一つの上記酸は、その第一の利用可能な水素のイオン化に関連して、20℃で2.5より大きくかつ7又はこれ未満のpKaを有し、かつ対応するアニオンが、水溶性カルシウム塩を形成することができるこの第一の利用可能な水素の喪失時に形成されること;及び
(ii)少なくとも一つの上記酸と、上記天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムとを接触させた後、水素含有塩が、第一の利用可能な水素のイオン化に関連して、20℃で7より大きいpKaを有し、かつその塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合には、少なくとも一つの水溶性塩を追加で提供すること。
「天然粉砕炭酸カルシウム」(GCC)は、好ましくは、大理石、チョーク、石灰石、及びそれらの混合物を含む群から選択される炭酸カルシウム含有鉱物から選択される。天然粉砕炭酸カルシウムは、さらに、炭酸マグネシウム、アルミノケイ酸塩などの天然に存在する成分を含んでもよい。
一般に、天然粉砕炭酸カルシウムの粉砕は、乾式又は湿式粉砕工程で行うことができ、例えば、二次的物体による衝撃の結果として大部分の粉砕が生じるような条件下で、任意の従来からの粉砕装置を使用して、すなわち、以下の一つ又は複数の装置を用いて実施することができる:ボールミル、ロッドミル、振動ミル、ロール破砕機、遠心衝撃ミル、垂直ビーズミル、摩滅粉砕機、ピンミル、ハンマーミル、粉砕機、シュレッダー、デクランバ、ナイフカッター、又は当業者に公知の他のこのような装置。鉱物材料を含有する炭酸カルシウム含有鉱物材料が、鉱物材料を含有する湿式粉砕炭酸カルシウムを含む場合、粉砕工程は、自生粉砕が行われるような条件下で、及び/又は水平方向のボールミル粉砕によって、及び/又は当業者に公知の他のそのようなプロセスによって行われてもよい。このようにして得られた鉱物材料を含有する湿式処理された粉砕炭酸カルシウムは、乾燥前に周知のプロセスによって、例えば、凝集、ろ過又は強制蒸発によって洗浄しかつ脱水することができる。後続の乾燥工程(必要に応じて)は、噴霧乾燥などの単一工程で、又は少なくとも二工程で実施することができる。また、このような鉱物材料は、不純物を除去するために、選鉱工程(浮選、漂白又は磁気分離工程など)を受けることが一般的である。
本発明の意味における「沈降炭酸カルシウム」(PCC)は、一般に、水性環境中での二酸化炭素と水酸化カルシウムとの反応に続く沈殿によって、又は溶液からのカルシウムイオンと炭酸イオンとの沈殿、例えばCaCl2及びNa2CO3の沈殿によって、一般に得られる合成物質である。PCCを製造するさらに可能な方法は、石灰ソーダ法、又はPCCがアンモニア製造の副産物となるソルベー法である。沈降炭酸カルシウムは、カルサイト、アラゴナイト、及びバテライトという3つの一次結晶形態で存在し、これらの結晶形態の各々について多くの異なる多形体(晶癖)が存在する。カルサイトは、偏三角面体(S−PCC)、菱面体晶(R−PCC)、六方晶系角柱、卓面体、コロイド状(C−PCC)、立方体、角柱体(P−PCC)などの典型的晶癖を伴う三方晶構造を有する。アラゴナイトは、双晶の六方晶系角柱状の典型的晶癖を有する斜方晶系構造のみならず、薄く細長い角柱、曲面羽根付き、急勾配錐体、チゼル状結晶、分岐樹木形態、及びサンゴ又は蠕虫様形態の様々な取り合わせを伴う構造を有する。バテライトは、六方晶系に属する。得られたPCCスラリー水溶液は、機械的に脱水し、かつ乾燥させることができる。
本発明の一実施形態によれば、沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムであって、好ましくは、アラゴナイト、バテライト、又はカルサイトの鉱物学的結晶形、あるいはそれらの混合物を含む。
沈降炭酸カルシウムは、上記のような天然炭酸カルシウムを粉砕するために使用されるのと同じ手段によって、二酸化炭素及び少なくとも一つのH3O+イオン供与体での処理の前に粉砕されてもよい。
本発明の一実施形態によれば、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムは、0.05〜10.0μm、好ましくは0.2〜5.0μm、最も好ましくは0.4〜3.0μmの重量メジアン粒径d50を有する粒子の形態である。本発明のさらなる実施形態によれば、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムは、0.15〜30μm、好ましくは0.6〜15μm、より好ましくは1.2〜10μm、最も好ましくは1.5〜4μm、とりわけ1.6μmの重量トップカット粒径d98を有する粒子の形態である。
天然粉砕炭酸カルシウム及び/又は沈降炭酸カルシウムは、乾燥状態で又は水中に懸濁させて使用することができる。好ましくは、対応するスラリーは、スラリーの重量に基づいて、1重量%〜90重量%、より好ましくは3重量%〜60重量%、さらにより好ましくは5重量%〜40重量%、最も好ましくは10重量%〜25重量%の範囲内の天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの含量を有する。
表面反応炭酸カルシウムの調製のために使用される一つ又は複数のH3O+イオン供与体は、調製条件下でH3O+イオンを生成する、任意の強酸、中強酸、若しくは弱酸、又はそれらの混合物であり得る。本発明によれば、少なくとも一つのH3O+イオン供与体は、調製条件下でH3O+イオンを生成する酸性塩であってもよい。
一実施形態によれば、少なくとも一つのH3O+イオン供与体は、20℃で0又はそれ未満のpKaを有する強酸である。
別の実施形態によれば、少なくとも一つのH3O+イオン供与体は、20℃で0〜2.5のpKa値を有する中強酸である。20℃でpKaが0又はそれ未満である場合、この酸は、好ましくは、硫酸、塩酸、又はそれらの混合物から選択される。20℃でpKaが0〜2.5である場合、このH3O+イオン供与体は、好ましくは、H2SO3、H3PO4、シュウ酸、又はそれらの混合物から選択される。少なくとも一つのH3O+イオン供与体はまた、酸性塩、例えば、Li+、Na+若しくはK+などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているHSO4 −又はH2PO4 −、あるいはLi+、Na+、K+、Mg2+若しくはCa2+などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているHPO4 2−であってもよい。少なくとも一つのH3O+イオン供与体はまた、一つ又は複数の酸及び一つ又は複数の酸性塩の混合物であってもよい。
さらに別の実施形態によれば、少なくとも一つのH3O+イオン供与体は、第一の利用可能な水素のイオン化に関連して、20℃で測定した場合に2.5より大きくかつ7又はこれ未満のpKa値を有し、かつ水溶性カルシウム塩を形成することができる対応するアニオンを有する弱酸である。続いて、水素含有塩が、第一の利用可能な水素のイオン化に関連して、20℃で測定したときに7を超えるpKaを有し、かつその塩アニオンが水不溶性カルシウム塩を形成することができる場合には、少なくとも一つの水溶性塩を、追加的に提供する。より好ましい実施形態によれば、弱酸は、20℃で2.5を超えて5までのpKa値を有し、より好ましくは、弱酸は、酢酸、ギ酸、プロパン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される。この水溶性塩の例示的なカチオンは、カリウム、ナトリウム、リチウム及びそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましい態様において、このカチオンはナトリウム又はカリウムである。この水溶性塩の例示的アニオンは、リン酸アニオン、リン酸二水素アニオン、リン酸一水素アニオン、シュウ酸アニオン、ケイ酸アニオン、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。より好ましい実施形態では、このアニオンは、リン酸アニオン、リン酸二水素アニオン、リン酸一水素アニオン、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。最も好ましい実施形態では、このアニオンは、リン酸二水素アニオン、リン酸一水素アニオン、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。水溶性塩の添加は、滴下して行ってもよいし、一段階で行ってもよい。滴下の場合、この添加は、好ましくは、10分の時間内に行われる。この塩を一段階で添加することがより好ましい。
本発明の一実施形態によれば、少なくとも一つのH3O+イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸及びそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも一つのH3O+イオン供与体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸;Li+、Na+若しくはK+などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているH2PO4 −;Li+、Na+、K+、Mg2+又は若しくはCa2+などの対応するカチオンによって少なくとも部分的に中和されているHPO4 2−;及びそれらの混合物から選択され、より好ましくは、少なくとも一つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、又はそれらの混合物からなる群から選択され、最も好ましくは、H3O+イオン供与体は、リン酸である。
一つ又は複数のH3O+イオン供与体を、濃縮溶液又はより希釈した溶液として、懸濁液に加えることができる。好ましくは、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムに対するH3O+イオン供与体のモル比は、0.01〜4であり、より好ましくは0.02〜2であり、さらに好ましくは0.05〜1であり、最も好ましくは0.1〜0.58である。
代替として、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを懸濁させる前に、水にH3O+イオン供与体を加えることもできる。
次の工程では、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを二酸化炭素で処理する。天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムのH3O+イオン供与体での処理のために硫酸又は塩酸などの強酸を使用すると、二酸化炭素が自動的に形成する。代替的又は追加的に、二酸化炭素を外部源から供給することができる。
H3O+イオン供与体処理と、二酸化炭素による処理とを同時に行うことができ、これは、強酸又は中強酸を使用する場合に当てはまる。例えば、20℃で0〜2.5のpKaを有する中強酸を用いて、最初にH3O+イオン供与体処理を実施することもでき、ここでは、二酸化炭素がその場で形成され、したがって、二酸化炭素処理は、H3O+イオン供与体による処理と同時に自動的に実施されることになり、その後、外部源から供給された二酸化炭素による追加の処理が行われる。
好ましくは、懸濁液中の二酸化炭素ガスの濃度は、体積換算で、(懸濁液の体積):(CO2ガスの体積)の比が、1:0.05〜1:20、さらに好ましくは1:0.05〜1:5となるようにする。
好ましい実施形態において、H3O+イオン供与体処理工程及び/又は二酸化炭素処理工程は、少なくとも1回、より好ましくは数回繰り返される。一実施形態によれば、少なくとも一つのH3O+イオン供与体は、少なくとも約5分間、典型的には約5〜約30分間にわたって添加される。あるいは、少なくとも一つのH3O+イオン供与体は、約30分間、好ましくは約45分間、ときには約1時間又はそれを超える時間にわたって添加される。
H3O+イオン供与体処理及び二酸化炭素処理に続いて、20℃で測定した水性懸濁液のpHは、自然に、6.0を超え、好ましくは6.5を超え、より好ましくは7.0を超え、さらにより好ましくは7.5を超える値に達し、それによって、表面反応した、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを、6.0を超え、好ましくは6.5を超え、より好ましくは7.0を超え、さらにより好ましくは7.5を超えるpHを有する水性懸濁液として調製する。
H3O+イオン供与体処理及び二酸化炭素による処理は、広い温度範囲にわたって実施することができることが理解される。好ましくは、H3O+イオン供与体処理及び二酸化炭素による処理は、室温で又は高温で行うことができる。例えば、H3O+イオン供与体処理及び二酸化炭素による処理が高温で実施される場合、この処理は、好ましくは30〜90℃、より好ましくは40〜80℃、最も好ましくは50〜80℃、例えば60〜80℃の範囲で実施される。
表面反応天然炭酸カルシウムの調製に関するさらなる詳細は、国際公開第00/39222 A1号、国際公開第2004/083316 A1号、国際公開第2005/121257 A2号、国際公開第2009/074492 A1号、欧州特許出願公開第2 264 108 A1号公報、欧州特許出願公開第2 264 109 A1号公報、及び米国特許出願公開第2004/0020410 A1号公報に開示されており、これらの参考文献の内容は、本明細書に含まれる。
同様に、表面反応沈降炭酸カルシウムを得ることができる。国際公開第2009/074492 A1号から詳細に取りあげることができるように、表面反応沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムを、水性媒体中で、H3O+イオン、及び水性媒体中で可溶化され、かつ水不溶性カルシウム塩を形成することができるアニオンと接触させて、表面反応沈降炭酸カルシウムのスラリーを形成することによって得られ、ここで、この表面反応沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面上に形成された上記アニオンの少なくとも部分的に結晶質の不溶性カルシウム塩を含む。
上記の可溶化されたカルシウムイオンは、H3O+イオンによる沈降炭酸カルシウムの溶解時に自然に生成する可溶化されたカルシウムイオンに対して、過剰な可溶化されたカルシウムイオンに相当し、ここで、このH3O+イオンは、もっぱらアニオンに対する対イオンの形態で、すなわち、酸又は非カルシウム酸性塩の形態でのアニオンの添加を介して、かつ任意のさらなるカルシウムイオン又はカルシウムイオン生成源の不存在下で提供される。
上記の過剰な可溶化されたカルシウムイオンは、好ましくは、可溶性の中性又は酸性カルシウム塩の添加によって、又は可溶性の中性又は酸性カルシウム塩をその場で生成する酸、又は中性若しくは酸性非カルシウム塩の添加によって提供される。
このH3O+イオンは、酸又は上記アニオンの酸性塩の添加によって、又は上記の過剰な可溶化されたカルシウムイオンの全部又は一部を提供するために同時に役立つ酸又は酸性塩の添加によって提供されてもよい。
表面反応天然炭酸カルシウム又は表面反応沈降炭酸カルシウムの調製のさらなる好ましい実施形態では、ケイ酸塩、シリカ、水酸化アルミニウム、アルミン酸ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ土類アルミン酸塩、酸化マグネシウム、又はそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物の存在下で、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを、酸及び/又は二酸化炭素と反応させる。好ましくは、少なくとも一つのケイ酸塩は、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、又はアルカリ土類金属ケイ酸塩から選択される。これらの成分は、酸及び/又は二酸化炭素を添加する前に、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを含む水性懸濁液に添加することができる。
あるいは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、酸及び二酸化炭素との反応が既に開始している間に、ケイ酸塩及び/又はシリカ及び/又は水酸化アルミニウム及び/又はアルカリ土類アルミン酸塩及び/又は酸化マグネシウムの成分を、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの水性懸濁液に添加することができる。少なくとも一つのケイ酸塩及び/又はシリカ及び/又は水酸化アルミニウム及び/又はアルカリ土類アルミン酸塩の成分の存在下での表面反応天然炭酸カルシウム又は表面反応沈降炭酸カルシウムの調製に関するさらなる詳細は、国際公開第2004/083316 A1号に開示されており、ここで、この文献の内容は、本明細書中に含まれる。
表面反応炭酸カルシウムを、懸濁液中に保持することができ、任意には分散剤によってさらに安定化させることができる。当業者に公知の従来の分散剤を使用することができる。好ましい分散剤は、ポリアクリル酸及び/又はカルボキシメチルセルロースから構成される。
あるいは、上述した水性懸濁液を乾燥させ、それによって、固体の(すなわち、乾燥しているか、又は流体形態ではない程度のわずかな水しか含まない)表面反応天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを顆粒又は粉末の形態で得ることができる。
表面反応炭酸カルシウムは、例えばバラ、ゴルフボール及び/又は脳の形状などの異なる粒子形状を有していてよい。
一実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは、窒素及びBET法を使用して測定して、5m2/g〜200m2/g、好ましくは15m2/g〜150m2/g、最も好ましくは40m2/g〜100m2/gの比表面積を有する。本発明の意味におけるBET比表面積は、粒子の表面積を粒子の質量で割ったものとして定義される。本明細書で使用されているように、比表面積は、BET等温線(ISO 9277:2010)を使用する吸着によって測定され、m2/gで規定されている。
一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、0.5〜50μm、好ましくは1〜40μm、より好ましくは1.2〜30μm、最も好ましくは1.5〜15μmの体積メジアン粒径d50を有する。
さらに、表面反応炭酸カルシウム粒子は、2〜150μm、好ましくは4〜100μm、より好ましくは6〜80μm、さらにより好ましくは8〜60μm、最も好ましくは8〜30μmの体積トップカット粒径d98を有することが好ましい。
本出願全体を通して、dx値は、x%の粒子がdx未満の直径を有することに関する直径を表す。これは、d98値は、すべての粒子のうちの98重量%がこれより小さい粒径であることを意味する。d98値は、「トップカット」とも呼ばれる。dx値は、体積百分率で、又は重量百分率で与えることができる。したがって、d50(wt)は、重量メジアン粒径であり、すなわち、すべての粒子のうちの50重量%がこの粒径よりも小さく、また、d50(vol)は、体積メジアン粒径であり、すなわち、すべての粒子のうちの50体積%がこの粒径よりも小さい。
本明細書中の表面反応炭酸カルシウムの「粒径」は、体積に基づく粒径分布として記述される。体積メジアン粒径d50は、マルバーンマスターサイザー2000レーザー回折システム(Malvern Mastersizer 2000 Laser Diffraction System)を用いて評価した。マルバーンマスターサイザー2000レーザー回折システムを用いて測定されたd50又はd98値は、それぞれ、粒子の50体積%又は98体積%がこの値よりも小さい直径を有することを示す。測定により得られた生データを、1.57の粒子屈折率、0.005の吸収係数で、Mie理論を用いて分析する。
本発明を通して、重量メジアン粒径は、重量測定の分野における沈降挙動の分析である沈降法によって決定する。測定は、Micromeritics Instrument CorporationのSedigraph(商標)5100又は5120を使用してなされる。この方法及び計器は当業者にとって公知であり、充填材及び顔料の粒径を決定するために一般的に使用されている。測定は、0.1重量%のNa4P2O7の水溶液中で実施する。高速撹拌機を用いて試料を分散させ、かつ超音波処理した。
このプロセス及び計器は、当業者に知られており、充填材及び顔料の粒径を決定するために一般に使用されている。
賦形剤は、最終組成物中の充填材及び/又はバインダーとして主に使用される。また、賦形剤は、活性成分と結びつき、かつ活性成分を輸送することが可能である。この結びつきは、好ましくは、賦形剤の表面及び/又は内部への吸着、すなわち担持である。賦形剤への少なくとも一つの活性成分の担持は、当業者に周知の様々な方法を介して達成することができると理解される。
好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、水銀ポロシメトリー測定から算出して、5体積%〜50体積%、好ましくは20体積%〜50体積%、特に30体積%〜50体積%の範囲内の粒子内多孔率を有する。
したがって、単位粒子容積当たりの細孔容積として求められる粒子内多孔率は、水銀ポロシメトリー測定から算出して、好ましくは20体積%〜99体積%、より好ましくは30体積%〜80体積%、さらに好ましくは40体積%〜70体積%、最も好ましくは50体積%〜65体積%の範囲内である。
好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、水銀ポロシメトリー測定から算出して、0.1〜2.3cm3/g、より好ましくは0.2〜2.0cm3/g、とりわけ好ましくは0.4〜1.8cm3/g、最も好ましくは0.6〜1.6cm3/gの範囲の粒子内圧入比細孔容積を有する。
表面反応炭酸カルシウムの粒子内細孔径は、水銀ポロシメトリー測定によって決定して、好ましくは0.004〜1.6μm、より好ましくは0.005〜1.3μmの範囲にあり、特に好ましくは0.006〜1.15μm、最も好ましくは0.007〜1.0μmの範囲にあり、例えば、0.004〜0.16μmの範囲にある。
例示的な実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、0.5〜50μm、より好ましくは1〜40μm、さらにより好ましくは1.2〜30μm、最も好ましくは1.5〜15μmの体積メジアン粒径d50;及び/又は窒素及びISO 9277:2010に準拠したBET法を用いて測定された、5〜200m2/g、好ましくは15〜150m2/g、より好ましくは40〜100m2/gのBET比表面積;及び/又は水銀ポロシメトリー測定から計算した、0.1〜2.3cm3/g、より好ましくは0.2〜2.0cm3/g、特に好ましくは0.4〜1.8cm3/g、最も好ましくは0.6〜1.6cm3/gの範囲の粒子内圧入比細孔容積を有する。
例えば、表面反応炭酸カルシウムは、体積メジアン粒径d50が0.5〜50μm、より好ましくは1〜40μm、更により好ましくは1.2〜30μm、最も好ましくは1.5〜15μmであり、かつ窒素及びISO 9277:2010に準拠したBET法を用いて測定したBET比表面積が5〜200m2/g、好ましくは15〜150m2/g、より好ましくは40〜100m2/gであり;かつ水銀ポロシメトリー測定から計算した粒子内圧入比細孔容積が0.1〜2.3cm3/g、より好ましくは0.2〜2.0cm3/g、特に好ましくは0.4〜1.8cm3/g、最も好ましくは0.6〜1.6cm3/gである。
本発明の一実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの表面上に形成される、少なくとも一つの酸のアニオンの水不溶性で少なくとも部分的に結晶質のカルシウム塩を含む。一実施形態によれば、この少なくとも一つの酸のアニオンの水不溶性で少なくとも部分的に結晶質の塩は、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの表面を少なくとも部分的に、好ましくは完全に覆っている。使用する少なくとも一つの酸に応じて、アニオンは、硫酸アニオン、亜硫酸アニオン、リン酸アニオン、クエン酸アニオン、シュウ酸アニオン、酢酸アニオン、ギ酸アニオン、及び/又は塩素アニオンであり得る。
例えば、リン酸、H2PO4 −、又はH2PO4 2−をH3O+イオン供与体として使用することで、ヒドロキシルアパタイトの形成を導くことができる、したがって、好ましい実施形態において、少なくとも一つの水不溶性カルシウム塩はヒドロキシルアパタイトである。
一実施形態によれば、少なくとも一つの水不溶性カルシウム塩はヒドロキシルアパタイトであり、ここで表面反応炭酸カルシウムは、重量で、1:99〜99:1の範囲の、ヒドロキシルアパタイト:カルサイト、アラゴナイト、及び/又はバテライト、好ましくはカルサイトの比を提供する。好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、重量で、1:9〜9:1、好ましくは1:7〜8:1、より好ましくは1:5〜7:1、そして最も好ましくは1:4〜7:1の範囲の、ヒドロキシルアパタイト:カルサイト、アラゴナイト、及び/又はバテライト、好ましくはカルサイトの比を提供し得る。
同様に、他のH3O+イオン供与体の使用は、表面反応炭酸カルシウムの表面の少なくとも一部の上への、炭酸カルシウム以外の対応する水不溶性カルシウム塩の形成を導くことができる。したがって、一実施形態において、少なくとも一つの水不溶性カルシウム塩は、リン酸オクタカルシウム、ヒドロキシルアパタイト、クロルアパタイト、フルオロアパタイト、カルボネートアパタイト及びそれらの混合物からなる群から選択され、ここで表面反応炭酸カルシウムは、重量で、1:99〜99:1、好ましくは1:9〜9:1、より好ましくは1:7〜8:1、さらに一層好ましくは1:5〜7:1、最も好ましくは1:4〜7:1の範囲の、少なくとも一つの水不溶性カルシウム塩:カルサイト、アラゴナイト、及び/又はバテライト、好ましくはカルサイトの比を示す。
本発明の利点を達成するためには、微結晶セルロース(MCC):表面反応炭酸カルシウム(SRCC)の重量比が、99.9:0.1〜50:50である必要がある。好ましくは、微結晶セルロース(MCC):表面反応炭酸カルシウム(SRCC)の重量比(表面反応炭酸カルシウム(SRCC)に対する微結晶セルロース(MCC)の重量比)は、99.9:0.1〜75:25、好ましくは99:1〜80:20、及び最も好ましくは98:2〜90:10である。
本発明の賦形剤の微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとは、互いに密接に結びついていると理解される。したがって、微結晶セルロース及び表面反応炭酸カルシウムは、好ましくは共処理される。
すなわち、この賦形剤は、共処理された微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを含み、ここで、表面反応炭酸カルシウムが微結晶セルロースと密接に結びついている。好ましくは、賦形剤は、以下の工程を含むプロセスによって得られる:
(a)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、
及び
(b)工程(a)で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
(a)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、
及び
(b)工程(a)で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
好ましくは、工程(b)における共処理を、乾燥又は湿式処理、好ましくは、高剪断混合、噴霧乾燥、粉砕、又はそれらの混合によって行う。
本出願の意味における「粒子状」という用語は、複数の粒子から構成される賦形剤を意味する。この複数の粒子は、例えば、その粒径分布によって定義することができる。「粒子状」という表現は、顆粒、粉末、粒、タブレット(錠剤)、又はクランブル(粉砕物)を含み得る。
賦形剤は0.25〜0.90g/ml、より好ましくは0.25〜0.65g/mlのゆるみ嵩密度を有することが好ましい。
別の態様によれば、本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法に関する。この方法は、以下の工程を含む:
(a)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(b)工程(a)で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
(a)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(b)工程(a)で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
賦形剤、表面反応炭酸カルシウム、微結晶セルロース、及びその好ましい実施形態の定義に関して、本発明の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の技術的な詳細を議論するときに、上記で与えた記述を参照するものとする。
一実施形態において、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法は、以下の工程からなる:
(a)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(b)工程(a)で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
(a)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(b)工程(a)で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを混合する工程(a)は、好ましくは、微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとの均一な混合物をもたらすような混合条件下で行う。均一な混合物は、好ましくは、表面反応炭酸カルシウムが微結晶セルロース内に均等に分布するようになっている。当業者は、これらの混合条件(例えば、混合パレットの構成や混合速度など)を、自身のプロセス装置に応じて適応させるであろう。
一実施形態では、微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを乾燥状態で混合する混合工程(a)を行うことができる。
好ましくは、混合工程(a)を水性媒体中で行い、微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを含む水性スラリーを形成するようにする。この実施形態は、特に、微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとの均一な混合物をもたらすので有利である。
形成される水性スラリーは、好ましくは、水性スラリーの総重量に基づいて、5〜80重量%の範囲の固形分含有量を有する。好ましい実施形態によれば、水性スラリーの固形分含有量は、水性スラリーの総重量に基づいて、8〜70重量%の範囲、より好ましくは8〜60重量%の範囲、最も好ましくは10〜40重量%の範囲である。
「水性」スラリーとの用語は、液相が水を含み、好ましくは水からなるシステムを指す。しかしながら、この用語は、水性スラリーの液相が、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物を含む群から選択される少量の少なくとも一つの水混和性有機溶媒を含むことを排除するものではない。水性スラリーが少なくとも一つの水混和性有機溶媒を含む場合、水性スラリーの液相は、水性スラリーの液相の全重量に基づき、少なくとも一つの水混和性有機溶媒を、0.1〜40.0重量%、好ましくは0.1〜30.0重量%、より好ましくは0.1〜20.0重量%、最も好ましくは0.1〜10.0重量%の量で含む。例えば、水性スラリーの液相は水からなる。
好ましい実施形態では、水性スラリーは、水、微結晶セルロース、及び表面反応炭酸カルシウムからなる。
表面反応炭酸カルシウムは、方法工程(a)に供する前に、わずかなミリング(又は粉砕)により事前に活性化することができると理解される。すなわち、あらかじめ活性化した表面反応炭酸カルシウムを、方法工程(a)に供することができ、すなわち、方法工程(a)で微結晶セルロースと混合することができる。
本発明の方法の工程(b)によれば、工程(a)で得られた混合物を共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得る。
「共処理(co−processing)」又は「共処理された(co−processed)」との用語は、表面反応炭酸カルシウムが、結果として得られた賦形剤中で微結晶セルロースと密接に結びついているような方法工程を意味すると理解される。
例えば、共処理工程(b)を、乾式又は湿式処理によって行うことができる。特に、共処理工程(b)は、高剪断混合、噴霧乾燥、粉砕(ミリング)、又はそれらの混合によって行うことが好ましい。
工程(b)で用いる方法は、好ましくは、工程(a)で得られた混合物が乾燥混合物であるか、表面反応炭酸カルシウム及び微結晶セルロースの水性スラリーであるかに依存することが理解される。
例えば、工程(a)において、表面反応炭酸カルシウムと微結晶セルロースとの乾燥混合物が得られる場合、好ましくは、共処理工程(b)を乾式処理によって行う。一実施形態において、共処理工程(b)を高剪断混合及び/又は粉砕(ミリング)によって行い、好ましくは、高剪断混合又は粉砕(ミリング)、例えば高剪断混合によって実施する。
高剪断混合及び粉砕(ミリング)は、当技術分野でよく知られており、当業者は、自身のプロセス装置に従って、混合又はミリング条件(例えば、混合パレットの構成や混合速度など)を、自身のプロセス装置に適応させるであろう。混合速度は、例えば、1000〜3000rpmの範囲でよい。例えば、ドイツのSomakon Verfahrenstechnik UGの混合物を使用してもよい。
一実施形態において、表面反応炭酸カルシウムをわずかにミリング(又は粉砕)し、次いで混合物を高剪断混合にかけることによって、微結晶セルロースと混合し、かつ共処理することができる。
工程(a)で表面反応炭酸カルシウム及び微結晶セルロースの水性スラリーが得られた場合、好ましくは、共処理工程(b)を、噴霧乾燥又はミリング(粉砕)、好ましくは噴霧乾燥により実施する。
好ましくは、工程(a)で得られた混合物は水性スラリーの形態であり、共処理工程(b)を噴霧乾燥によって行う。
噴霧乾燥は当技術分野で周知であり、当業者は自身のプロセス装置に応じて、それぞれの条件(噴霧圧、入口温度及び出口温度、並びにポンプなど)を適応させるであろう。
好ましい実施形態において、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法は、以下の工程を含むプロセスによって調製される:
(a)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(b)工程(a)で得られた混合物を噴霧乾燥によって共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
(a)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(b)工程(a)で得られた混合物を噴霧乾燥によって共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。
さらなる態様によれば、粒子状医薬又は栄養補助食品組成物の製造のための粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の使用が提供される。
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の定義及びその好ましい実施形態に関しては、本発明の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の技術的詳細を議論した際の上記に提示した記述を参照されたい。
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤は、優れた流動特性を提供することが理解される。
したがって、さらなる態様において、本発明は、賦形剤の流動特性を改善するための、共処理された微結晶セルロース及び表面反応された炭酸カルシウムの使用に関する。
追加的に、又は代替的に、この粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤は、微結晶セルロース単独と比較してより高い嵩密度を有することによって特徴付けられる。
したがって、さらなる態様において、賦形剤のゆるみ嵩密度を増加させるための共処理された微結晶セルロース及び表面反応された炭酸カルシウムの使用が提供される。例えば、この賦形剤は、0.25〜0.90g/ml、より好ましくは0.25〜0.65g/mlのゆるみ嵩密度を有する。
医薬又は栄養補助食品組成物
本発明は、別の態様において、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、任意選択で少なくとも一つの活性成分とを含む医薬又は栄養補助食品の組成物に関する。
本発明は、別の態様において、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、任意選択で少なくとも一つの活性成分とを含む医薬又は栄養補助食品の組成物に関する。
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の定義及びその好ましい実施形態に関しては、本発明の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の技術的詳細を議論した際の上記に提示した記述を参照されたい。
医薬品又は栄養補助食品賦形剤は、医薬又は栄養補助食品組成物に製造される前に、少なくとも一つの活性成分を最初に担持するか、又は少なくとも一つの活性成分と最初に混合することができると理解される。したがって、この実施形態において、本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、少なくとも一つの活性成分とを含む医薬又は栄養補助食品組成物に関する。
あるいは、医薬品又は栄養補助食品賦形剤は、最初に医薬又は栄養補助食品組成物に製造することができる。したがって、この実施態様において、本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、この組成物の調製に使用される任意の助剤とを含む組成物、すなわち、活性成分を含まない医薬又は栄養補助食品組成物に関する。続いて、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、任意の一つ又は複数の助剤とからなる医薬又は栄養補助食品組成物に、さらに活性成分を担持させることができる。この実施形態において、本発明は、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、少なくとも一つの活性成分と、任意の助剤とを含む医薬又は栄養補助食品組成物に関する。
賦形剤は、賦形剤に担持させるか又は賦形剤と混合する活性成分を送達するための優れた作用物質である。したがって、一般に、任意の薬剤は、本発明による賦形剤によって輸送されるのに適している。例えば、薬剤は、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物を含む群から選択される活性成分である。一実施形態によれば、少なくとも一つの活性成分は、賦形剤と結びついている。
本発明の意味における「活性成分」との用語は、有機体において特定の効果を有し、かつヒト、動物、微生物、及び/又は植物において特定の反応を生じさせる物質をいう。
活性成分はキラルな化合物であり得ると理解される。したがって、活性成分は、(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマー、及びそれらの混合物、例えば、ラセミ体混合物を包含する。
さらに、又はその代替として、活性成分は、異性体化合物であってもよい。したがって、活性成分は、(Z)−異性体、(E)−異性体、及びそれらの混合物を包含する。
本発明に関する範囲内で、活性成分はまた、後段階で活性化される不活性な医薬前駆体、栄養補助食品前駆体、及び生物学的前駆体を包含する。
このような不活性前駆体の活性化は、当業者に公知であり、かつ一般的に使用されており、例えば、胃及び/又は消化管経路における活性化、例えば、酸性活性化、トリプシン、キモトリプシン、又はペプシノゲン開裂のような活性化である。
上記の活性化方法は単なる例示的な特質であり、限定的な特質を意図するものではないことは、当業者の理解の範囲内にあることである。
薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、好ましくは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組合せの薬学的活性成分又は薬学的に不活性な前駆体を含む群から選択される。
したがって、薬学的活性成分とは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組合せである薬学的活性成分をいう。さらに、薬学的活性成分の医薬的に不活性な前駆体とは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組合せであって、後段階でそれぞれの薬学的活性成分に活性化される医薬的に不活性な前駆体を指す。
薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、当業者に知られている任意のそのような化合物であってよいことに留意されたい。
したがって、薬学的活性成分は、ヒト及び/又は動物に投与したときに、予防的及び/又は治療的特性を提供する任意の化合物を含む。例としては、医薬活性物質、治療活性物質、獣医学的活性物質、及び成長調節物質が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的活性成分又はその医薬的に不活性な前駆体は、抗炎症剤であり得る。そのような薬剤としては、非ステロイド性抗炎症剤又はNSAID、例えば、プロピオン酸誘導体;酢酸誘導体;フェナミン酸誘導体;ビフェニルカルボン酸誘導体;及びオキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。これらのNSAIDの全ては、Sunshineらの米国特許第4,985,459号明細書に十分に記載されており、そのようなNSAIDの記載に関してその全体を参照として本明細書に組み込む。有用なNSAIDの例としては、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、マイクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。
また、ヒドロコルチゾンなどのステロイド系抗炎症薬、及びメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、又はそれらの混合物などのCOX−2阻害薬も有用である。上記の抗炎症剤のいずれかの混合物を使用してもよい。
薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体として使用することができる他の材料には、一般的に公知の口腔及び咽喉製品が含まれる。これらの製品には、フェニレフリン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ブロムヘキシン、及びキルフェニラミンのような上気道剤;ファモチジン、ロペラミド及びシメチコンのような胃腸剤;硝酸ミコナゾールのような抗真菌剤;抗生物質;及びケトプロフェン及びフルリブプロフェンのような鎮痛剤が含まれるが、これらに限定されない。
薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、ピロスルファイトナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールから選択することもできる。
また、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、下記のものから選択することができる:エフェドリン、マガルドレート、プソイドエフェドリン、シルデナフィル、キシロカイン、塩化ベンザルコニウム、カフェイン、フェニレフリン、アンフェプラモン、オルリスタット、シブトラミン、アセトアミノフェン、アスピリン、グリタゾン、メトホルミン、クロルプロマジン、ジメンヒドリナート、ドンペリドン、メクロジン、メトクロプラミド、オダンセトロン、プレドニソロン、プロメタジン、アクリバスチン、セチリジン、シナリジン、クレマスチン、シクリジン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、エバスチン、フェキソフェナジン、イブプロフェン、レボレボプロリシン、ロラタジン、メクロジン、ミゾラスチン、プロメタジン、ミコナゾール、二酢酸クロルヘキシジン、フッ化物、デカペプチド KSL、フッ化アルミニウム、アミノキレートカルシウム、フッ化アンモニウム、アンモニウムフルオロシリケート、アンモニウムモノフルオロホスフェート、フッ化カルシウム、カルシウムグルコネート、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、一リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルバミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジグルコネート、塩化クロルヘキシジン、二酢酸クロルヘキシジン、CPPカゼインホスホペプチド、ヘキセテジン、オクタデセンチルフッ化アンモニウム、フルオロケイ酸カリウム、塩化カリウム、モノフルオロリン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、フッ化スズ、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、塩化ストロンチウム、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、オルトリン酸三カリウム、オルトリン酸三ナトリウム、アルギン酸、水酸化アルミニウム、重炭酸ナトリウム、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ヨヒンビン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン、アセチルサリチル酸、クロピドグレル、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、コデイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ノスカピン、フェニルプロパンアミン、ビタミンD、シンバスタチン、ビサコジル、ラクチトール、ラクツロース、酸化マグネシウム、ナトリウムピコスルファート、センナ配糖体、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、アルモトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、カルシウム、クロム、銅、ヨウ素、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、セレン、亜鉛、クロラミン、過酸化水素、メトロニダゾール、トリアムシノロンアセトニド、ベンズエトニウムクロリド、セチルピリジウムクロリド、クロルヘキシジン、フッ化物、リドカイン、アンフォテリシン、ミコナゾール、ニスタチン、魚油、イチョウ、ジンセング、ショウガ、パープルコーンフラワー、ノコギリヤシ、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、アクリバスチンプソイドエフェドリン、ロラタジンプソイドエフェドリン、グルコサミン、ヒアルロン酸、デカペプチド KSL−W、デカペプチド KSL、レスベラトロール、ミソプロストール、ブプロピオン、オンダンセトロンHCl、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、バクテリア等、ロペラミド、シメチコン、アセチルサリチル酸及びその他、スクラルファート、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、テルビナフィン、アロプリノール、プロベネシド、アトバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ニコチン酸、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、ピロカルピン、ナプロキセン、アレンドロネート、エチドロネート、ラロキシフェン、リセドロネート、ベンゾジアゼピン、ジスルフィラム、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、コデイン、デキストロポキシフェン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、ケトベミドン、ケトプロフェン、メタドン、モルフィン、ナプロキセン、ニコモルフィン、オキシコドン、ペチジン、トラマドール、アモキシシリン、アンピリシン、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、フシジン酸、ライムサイクリン、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、オキシテトラサイクリン、フェノキシメチルペニシリン、リファマイシン、ロキシスロマイシン、スルファメチゾール、トリメトプリン、バンコマイシン、アカルボース、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、インスリン、レパグリニド、トルブタミド、オセルタミビル、アシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バルガンシクロビル、アムロピジン、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、フィナステリド、ミノキシジル、コカイン、ブフレノルフィン、クロニジン、メサドン、ナルトレキソン、カルシウム拮抗薬、クロニジン、エルゴタミン、β−遮断薬、アセクロフェナク、セレコキシブ、デキシプロフェン、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトプロラク、ロルノキシカム、メロキシカム、ナブメトン、オイロキシカム、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナミン酸、アリピプラゾール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、メルペロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、プロクロルペラジン、リスペリドン、チオリジジン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、オピウム、ベンゾジアゼピン、ヒドロキシン、メプロバメート、フェノチアジン、アルミニウムアミノ酢酸、エソメプラゾール、ファモチジン、酸化マグネシウム、ニザチド、オメプラゾール、パントプラゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メトロニダゾール、アンフェタミン、アテノロール、ビソプロロールフマル酸塩、メトプロロール、メトロポロール、ピンドロール、プロプラノロール、オーラノフィン、及びベンダザック。
有用な薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体のさらなる例は、下記のものを含む治療薬の群から選択される活性成分を含むことができる:鎮痛剤、麻酔剤、解熱剤、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、食欲抑制剤、抗真菌剤、抗炎症剤、気管支拡張剤、心血管拡張剤、冠動脈拡張剤、脳血管拡張剤、末梢血管拡張剤、抗感染剤、向精神薬、抗躁薬、精神刺激剤、抗ヒスタミン剤、緩下剤、充血除去薬、消化管鎮静剤、性機能不全改善薬、消毒剤、抗下痢剤、抗狭心症薬、血管拡張剤、抗高血圧剤、血管収縮剤、片頭痛治療薬、抗生物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗腫瘍剤、抗凝固剤、抗血栓剤、催眠剤、鎮静薬、制吐剤、制嘔吐剤、抗痙攣剤、神経筋用剤、高血糖症及び低血糖症治療薬、甲状腺及び抗甲状腺剤、利尿薬、鎮痙剤、子宮弛緩剤、抗肥満薬、食欲減退薬、鎮静剤、同化剤、赤血球生成抑制剤、抗喘息薬、去痰薬、咳止め薬、粘液溶解剤、抗尿酸血症剤、歯科用賦形剤、気分転換剤、制酸剤、抗利尿剤、整腸剤、ベータブロッカー、歯のホワイトニング剤、酵素、補酵素、タンパク質、エネルギーブースター、繊維、プロバイオティクス、プレバイオティクス、NSAID、鎮咳薬、充血緩和薬、抗ヒスタミン薬、去痰薬、抗下痢薬、水素拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、一般的な非選択的中枢神経(CNS)抑制剤、一般的な非選択的中枢神経(CNS)刺激剤、選択的中枢神経(CNS)機能変性剤、抗パーキンソン病薬、麻薬−鎮痛剤、鎮痛−解熱剤、精神薬理学的薬物、性機能障害剤。
有用な薬学的活性成分又は薬学的に不活性な前駆体の例としては、以下のものが挙げられる:カゼイングリコ−マクロペプチド(CGMP)、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、四級アンモニウム塩、亜鉛成分、サンギナリン、フッ化物、アレキシジン、オクトニジン、EDTA、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、トルメチンナトリウム、インドメタシン、ベンゾナテート、カルアミフェンエジシレート、メントール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸テオブロミン、塩酸クロフェンジアノール、塩酸プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、硫酸プソイドエフェドリン、マレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンピラリド、マレイン酸アザタジン、クエン酸ジフェンヒドラミン、スクシン酸ドキシルアミン、塩酸プロメタジン、マレイン酸ピリラミン、クエン酸トリペレナミン、塩酸トリプロリジン、アクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、グアイフェニアミン、トコン、ヨウ化カリウム、テルピン水和物、ロペラミド、ファモチジン、ラニチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、脂肪族アルコール、バルビツール酸塩、カフェイン、ストリキニーネ、ピクロトキシン、ペンチレンテトラゾール、フェニルヒダントイン、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマザピン、エトクスキシミド、メタスキシミド、フェンスキシミド、トリメタジオン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、フェネチュリド、アセタゾールアミド、スルチアム、臭化物、レボドーパ、アマンタジン、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、メトポン、オキシモルホン、レボファノール、コデイン、ヒドロコドン、キシコドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、サリチル酸塩、フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナセチン、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ハロペリドール、クロザピン、レセルピン、イミプラミン、トラニルシプロミン、フェネルジン、リチウム、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィルCL。例えば、オイゲノールは、麻酔薬として使用することができる。
有用な薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体の例は、以下の群から選択される活性成分を含むことができる:ACE阻害剤、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗コレステロール剤、鎮痛薬、麻酔剤、抗痙攣薬、抗欝剤、抗糖尿病薬、下痢止め薬、解毒剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗脂肪性剤、抗躁剤、制嘔吐剤、抗脳卒中薬、抗甲状腺薬、抗腫瘍薬、抗ウイルス剤、ニキビ用薬、アルカロイド、アミノ酸製剤、鎮咳薬、抗尿酸塩薬、抗ウイルス薬、同化剤、全身及び非全身性抗感染薬、抗新生物薬、抗パーキンソン剤、抗リウマチ剤、食欲増進薬、生物学的応答修飾剤、血液調節薬、骨代謝調節薬、心血管作動薬、中枢神経系刺激剤、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、充血除去剤、栄養補助食品、ドパミン受容体作動薬、子宮内膜症治療薬、酵素、バイアグラ(登録商標)として現在市販されているクエン酸シルデナフィルなどの勃起不全治療薬、不妊治療薬、胃腸薬、ホメオパシー治療薬、ホルモン剤、高カルシウム血症及び低カルシウム血症治療薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、片頭痛治療薬、乗り物酔い止め治療薬、筋弛緩薬、肥満治療薬、骨粗しょう症薬、オキシトシン製剤、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、精神治療薬、呼吸器薬、鎮静薬、ブロモクリプチンなどの禁煙補助薬、交感神経遮断薬、振戦治療薬、尿路治療薬、血管拡張薬、便秘薬、制酸薬、イオン交換樹脂、解熱剤、食欲抑制剤、去痰薬、抗不安症薬、抗潰瘍薬、抗炎症薬、冠拡張薬、脳拡張薬、末梢血管拡張薬、向精神薬、刺激剤、抗高血圧剤、血管収縮薬、片頭痛治療薬、抗生物質、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬、抗血栓薬、睡眠薬、制吐薬、抗嘔吐薬、抗痙攣薬、神経筋作用薬、高血糖症及び低血糖症治療薬、甲状腺及び抗甲状腺治療薬、利尿剤、鎮痙薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、赤血球造血薬、抗喘息薬、咳抑制薬、粘液溶解薬、DNA及び遺伝子修飾薬、及びこれらの組み合わせ。
有用な薬学的活性成分又は意図するその薬学的に不活性な前駆体の例には、制酸薬、H2拮抗薬、及び鎮痛薬も含まれ得る。例えば、制酸剤の投与量は、成分として炭酸カルシウムを単独で、又は水酸化マグネシウム、及び/又は水酸化アルミニウムと組み合わせて調製することができる。さらに、制酸薬はH2拮抗薬と組み合わせることができる。
鎮痛薬には、Oxycontin(登録商標)、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン及びこれらの組み合わせなどの鎮静剤(麻酔薬)及び鎮静剤誘導体が含まれ、これに任意にカフェインを含めることができる。
他の有用な薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体としては、例えばImmodium(登録商標)ADのような下痢止め薬、抗ヒスタミン剤、咳止め薬、充血除去剤、ビタミン剤、及びブレスリフレッシュナーを挙げることができる。また、ここでの使用が意図されるものとしては、Xanax(登録商標)などの抗不安薬;Clozaril(登録商標)及びHaldol(登録商標)などの抗精神病薬;イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、Voltaren(登録商標)及びLodine(登録商標)などの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);Claritin(登録商標)、Hismanal(登録商標)、Relafen(登録商標)及びTavis(登録商標)などの抗ヒスタミン剤;Kytril(登録商標)及びCesamet(登録商標)などの制吐剤;Bentolin(登録商標)、Proventil(登録商標)などの気管支拡張薬;Prozac(登録商標)、Zoloft(登録商標)及びPaxil(登録商標)などの抗うつ薬;Imigra(登録商標)などの抗片頭痛薬;Vasotec(登録商標)、Capoten(登録商標)及びZestril(登録商標)などのACE阻害薬;Nicergoline(登録商標)などの抗アルツハイマー薬;並びにProcardia(登録商標)、Adalat(登録商標)及びCalan(登録商標)などのCaH−拮抗薬が挙げられる。
本発明で使用することが意図される一般的なH2−拮抗剤は、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、エブロチジン、ミフェンチジン、ロキサチジン、ピサチジン及びアセロキサチジンを含む。
活性制酸剤成分としては、以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない:水酸化アルミニウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、アミノ酢酸、リン酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、重炭酸塩、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次シリルケイ酸ビスマス、リン酸カルシウム、クエン酸イオン(酸又は塩)、アミノ酢酸、アルミン酸マグネシウム水和物、硫酸マグネシウム水和物、マガルドレート、アルミノケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、乳固形分、リン酸一カルシウムアルミニウム、リン酸二カルシウムアルミニウム、リン酸三カルシウム、重炭酸カリウム、酒石酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、アルミノケイ酸マグネシウム、酒石酸、及び塩。
いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、メントール、フェノール、ヘキシルレゾルシノール、ベンゾカイン、塩酸ジクロニン、ベンジルアルコール、サリチルアルコール、及びそれらの組合せなどの鎮痛薬/麻酔薬から選択することができる。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又は薬学的に不活性な前駆体は、滑りやすいニレ樹皮、ペクチン、ゼラチン、及びそれらの組み合わせなどの粘滑剤から選択することができる。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、塩化デクアリニウム、オイゲノール、及びそれらの組み合わせなどの消毒成分から選択することができる。
いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、塩酸クロフェジアノール、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ジフェンヒドラミン、及び塩酸ジフェンヒドラミンなどの鎮咳成分、及びそれらの組み合わせから選択することができる。
いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、ハチミツ、プロポリス、アロエベラ、グリセリン、メントール及びそれらの組み合わせのような咽喉鎮静剤から選択することができる。さらに他の実施形態では、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体を咳抑制剤から選択することができる。そのような咳抑制剤は、粘液溶解剤及び去痰剤のような痰のテクスチャー又は産生を変化させるもの;並びにコデイン(麻薬性咳抑制剤)、抗ヒスタミン剤、デキストロメトルファン及びイソプロテレノール(非麻薬性咳抑制剤)のような咳反射を抑制するものの2つのグループに分類することができる。
さらに他の実施態様において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、コデイン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ジフェンヒドラミン、ヒドロコドン、ノスカピン、オキシコドン、ペントキシベリン及びそれらの組み合わせを含む群から選択される鎮咳薬であり得る。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロムフェニラミン、クロ[フィ]ヘニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ヒドロキシジン、メクリジン、フェニンダミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリペレナミン、トリプロリジン及びそれらの組み合わせから選択することができる。いくつかの実施形態において、薬学的活性成分又はその薬学的に不活性な前駆体は、アステミゾール、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラチジン、テルフェナジン、及びこれらの組み合わせなどの非鎮静性抗ヒスタミン剤から選択することができる。
栄養補助的活性成分又はその栄養補助的に不活性な前駆体は、好ましくは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組み合わせの栄養補助的活性成分又は栄養補助的に不活性な前駆体を含む群から選択される。
したがって、栄養補助的活性成分とは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組み合わせである栄養補助食品活性成分をいう。さらに、栄養補助的活性成分の栄養補助的に不活性な前駆体とは、合成起源、半合成起源、天然起源、及びそれらの組み合わせであり、後段階で活性化されて、それぞれの栄養補助的活性成分になる栄養補助的に不活性な前駆体を指す。
なお、栄養補助的活性成分又はその栄養補助的に不活性な前駆体は、当業者に知られている任意のそのような化合物であってよいことに留意されたい。
栄養補助的活性成分は、好ましくは、ヒト及び/又は動物に投与されたときに、予防的及び/又は治療的特性を提供する任意の化合物を含む。栄養補助的活性成分は、薬学的活性成分と同じ効果を有することができ、かつ薬学的活性成分と同じ化合物を包含することができると理解される。しかしながら、栄養(健康)補助食品及び食品添加物は、典型的には栄養補助的活性成分とみなされている。栄養補助的活性成分の例としては、ビタミン、ミネラル、フィトケミカル、プロバイオティクス、プレバイオティクス、及び例えば、クルクミン、レスベラトロール、及びイソフラボンなどのその他の物質が挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、ビタミンA、ビタミンB1、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンD、ビタミンE、すなわちトコフェロール、ビタミンK、チアミン、リボフラビン、ビオチン、葉酸、ナイアシン、パントテン酸、Q10、アルファリポ酸、ジヒドロリポ酸、クルクミン、キサントフィル、ベータクリプトキサンチン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、β−カロテン、カロテン、混合カロテン、ポリフェノール、フラボノイド、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、硫黄、塩素、コリン、及び/又は植物化学物質、例えば、カロテノイド、クロロフィル、クロロフィリン、繊維、フラバノイド、アントシアニン、シアン化物、デルフィニジン、マルビジン、ペラゴニジン、ペオニジン、ペチュニジン、フラバノール、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、テアルビジン、プロアントシアニン、フラボノール、ケルセチン、ケンペロール、ミリセチン、イソラムネチン、フラボノン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、タンゲレチン、フラボン、アピゲニン、ルテオリン、リグナン、フィトエストロゲン、レスベラトロール、イソフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、大豆イソフラボン、及びこれらの組合せを使用してもよい。活性成分として使用することができる栄養補助食品の例は、米国特許出願公開第2003/0157213 Al号公報、米国特許出願公開第2003/0206993 A1号公報、及び米国特許出願公開第2003/0099741 Al号公報に記載されており、これらは、すべての目的のために、参照することによってその全体を本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、ミネラル、好ましくは微量のミネラル、例えば、マンガン、亜鉛、銅、フッ素、モリブデン、ヨウ素、コバルト、クロム、セレン、リン、及びそれらの組み合わせを使用することができる。
医薬品又は栄養補助食品組成物は、組成物の全重量に基づいて、好ましくは、0.1〜99重量%の範囲の量で少なくとも一つの活性成分を含み、より好ましくは0.2〜60重量%、最も好ましくは0.2〜50重量%の範囲の量で含むことが理解される。
本発明の医薬品又は栄養補助食品組成物は、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤(補助剤)をさらに含み得る。
適切な天然又は合成香料には、ヒト又は他の動物が嗅覚による感知によって知覚する、一般的には非常に低い濃度の、一つ又は複数の揮発性化学化合物が含まれる。
適切な天然又は合成の香味剤は、これらに限定されるものではないが、ミント、例えばペパーミント、メントール、バニラ、シナモン、種々のフルーツフレーバー、個々又は混合の精油、例えばチモール、ユーカリプトール、メントール、及びサリチル酸メチル、アリルピラジン、メトキシピラジン、2−イソブチル−3−メトキシピラジン、アセチル−L−ピラジン、2−アセトキシピラジン、アルデヒド、アルコール、エステル、ケトン、ピラジン、フェノール類、テルペノイド、及びそれらの混合物を包含する。
香味剤は、一般に、個々のフレーバーに応じて変化する量で利用され、例えば、最終組成物の約0.5重量%〜約4重量%の量の範囲であってよい。
適切な天然又は合成着色剤としては、二酸化チタン、フラボン染料、イソキノリン染料、ポリエン着色剤、ピラン着色剤、ナフトキノン染料、キノン及びアントラキノン染料、クロメン染料、ベンゾフィロン染料、並びにインジゴイド染料及びインドール着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。それらの例は、カラメル色素、アナトー、クロロフィリン、コキニール、ベタニン、ターメリック、サフラン、パプリカ、リコペン、パンダン、及びチョウマメである。
適切な天然又は合成甘味料には、キシロース、リボース、ブドウ糖、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、部分加水分解デンプン、又はトウモロコシシロップ固形、並びにソルビトール、キシリトール、マンニトール、及びこれらの混合物などの糖アルコール;可溶性サッカリン塩、すなわち、サッカリンのナトリウム又はカルシウム塩、シクラミン酸塩、アセスルファム−Kなどの水溶性人工甘味料、及びサッカリンの遊離酸形態、及びアスパルテームをベースとする甘味料、例えば、L−アスパルチル−フェニルアラニンメチルエステル、Alitame(登録商標)又はNeotame(登録商標)などが含まれるが、これらに限定されない。
一般に、甘味料の量は、特定のタブレット組成物のために選択される甘味料の所望の量と共に変化する。
医薬品又は栄養補助食品組成物の迅速な崩壊を促進するために、崩壊剤を使用することができる。このような崩壊剤は、当業者に知られているだけでなく、その作用機序も知られている。
崩壊剤が存在する場合、本発明による医薬品又は栄養補助食品組成物は、好ましくは、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸塩、微結晶セルロース、アルファー化デンプン、カルボキシメチルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、N−ビニル−2−ピロリドンのホモポリマー、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、粘土、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム/カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、シェラック又はこれらの混合物を含む群から選択される崩壊剤を含む。
適当な潤滑剤には、タルク、シリカ、植物ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、又はステアリン酸などの油脂が含まれるが、これらに限定されない。
適切なグリダントには、タルク、ヒュームドシリカ、又は炭酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。
少なくとも一つの助剤は、組成物の全重量に基づいて、好ましくは0.1〜20重量%、より好ましくは0.2〜7重量%の範囲の量で医薬品組成物又は栄養補助食品組成物中に存在するものと理解される。
一実施形態では、医薬品又は栄養補助食品組成物は、好ましくは、粒子状の医薬品又は栄養補助食品賦形剤、活性成分、及び少なくとも一つの助剤としての潤滑剤からなる。
別の態様によれば、医薬品又は栄養補助食品組成物を製造するための方法が提供される。この方法は以下の工程を含む:
(a)粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること、
(b)粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒又は直接圧縮し、好ましくは直接圧縮し、それによって組成物を得ること。
(a)粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること、
(b)粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒又は直接圧縮し、好ましくは直接圧縮し、それによって組成物を得ること。
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の定義及びその好ましい実施形態に関しては、本発明の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の技術的詳細を議論した際に、上記に提示した記述を参照するものとする。
一実施形態では、この方法は、工程(b)の前の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤、又は工程(b)で得られた組成物を、少なくとも一つの活性成分と接触させる工程(c)をさらに含む。好ましくは、この方法は、工程(b)の前に、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を少なくとも一つの活性成分と接触させる工程(c)をさらに含む。
少なくとも一つの活性成分は、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物から選択され、かつ/又はこの組成物は、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤を含むことが理解される。
医薬又は栄養補助食品「組成物」とは、特に、特定の形態及び投与における賦形剤及び活性成分を含有する固体の医薬又は栄養補助食品製剤を意味すると理解されている。このような組成物はよく知られており、医薬又は栄養補助的用途に、例えば錠剤として典型的には使用されている。組成物、好ましくは錠剤(タブレット)は、当技術分野で知られている任意の形状及びサイズであってよい。
上述の観点から、医薬又は栄養補助食品組成物は、錠剤の形状をもたらす当業者によって知られている任意の技術によって形成することができる。
したがって、工程(b)によれば、粒子状医薬又は栄養補助食品賦形剤を、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒又は直接圧縮し、それによって組成物を得る。
一実施形態において、粒子状医薬又は栄養補助食品賦形剤を乾式造粒して組成物を形成する。この場合、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の粒子を高圧下に乾燥条件で圧縮/粒状化する。乾燥造粒の方法及び装置は当業者に周知であり、当業者は適宜、乾燥造粒条件に適合させることができる。例えば、乾燥造粒は、揺動造粒機又はローラー圧縮機によって行うことができる。
代替の実施形態では、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を湿式造粒して、例えば、高剪断混合又は流動床造粒によって湿式造粒して組成物を形成する。この場合、組成物は、インペラースクリュー又は空気の影響下にある粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤のベッド(土台)上に造粒液体を加えることによって形成される。賦形剤の湿潤と共にこの系を生じる攪拌は、結果としてその凝集をもたらす。湿式造粒の方法及び装置は当業者に周知であり、当業者は適宜、湿式造粒条件に適合させることができる。
代替の実施形態において、粒子状医薬又は栄養補助食品賦形剤を溶融造粒して組成物を形成する。この場合、組成物は、粒子状医薬又は栄養補助食品賦形剤を、賦形剤の凝集を達成するために、比較的低い温度(約40〜80℃)で溶融又は軟化するバインダーと混合することによって形成される。溶融造粒の方法及び装置は当業者に周知であり、当業者は適宜、溶融造粒条件に適合させることができる。
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を乾式造粒、湿式造粒、又は溶融造粒して組成物を形成する場合に、微結晶セルロース(MCC):表面反応炭酸カルシウム(SRCC)の重量比は、99.9:0.1〜10:90、好ましくは99.9:0.1〜25:75であり得ることが理解される。
一実施形態において、粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を直接圧縮して組成物を形成する。この場合、組成物は、典型的には、少なくとも一つの活性成分を予め担持しているか又は少なくとも一つの活性成分と混合する粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を直接圧縮することによって形成される。直接圧縮の方法及び装置は当業者に周知であり、当業者は適宜、直接圧縮条件に適合させることができる。
好ましくは、この組成物は直接圧縮によって形成される。
一実施形態では、医薬品又は栄養補助食品組成物を製造するための方法は、以下の工程を含む:
(a)以下の工程を含む方法によって調製される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること:
(i)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(ii)工程(i)で得られた混合物を噴霧乾燥によって共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること;
並びに
(b)粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を直接圧縮し、それによって組成物を得ること。
(a)以下の工程を含む方法によって調製される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること:
(i)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(ii)工程(i)で得られた混合物を噴霧乾燥によって共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること;
並びに
(b)粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を直接圧縮し、それによって組成物を得ること。
一実施形態では、医薬又は栄養補助食品組成物を製造するための方法は、以下の工程を含む:
(a)以下の工程を含む方法によって調製される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること:
(i)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(ii)工程(i)で得られた混合物を噴霧乾燥によって共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること;
(b)粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を直接圧縮し、それによって組成物を得ること;
並びに
(c)工程(b)の前に粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と少なくとも一つの活性成分とを接触させること。
(a)以下の工程を含む方法によって調製される粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること:
(i)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、この表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、二酸化炭素が、H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、微結晶セルロース:表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、及び
(ii)工程(i)で得られた混合物を噴霧乾燥によって共処理し、それによって粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること;
(b)粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を直接圧縮し、それによって組成物を得ること;
並びに
(c)工程(b)の前に粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と少なくとも一つの活性成分とを接触させること。
以下の実施例及び試験は、本発明を例示するが、決して本発明を限定することを意図するものではない。
測定方法
以下に実施例で実施した測定方法について説明する。
以下に実施例で実施した測定方法について説明する。
粒径分布
Malvern Mastersizer 3000レーザー回折システム(Malvern Instruments Plc.、英国)を用いて、体積によって測定したメジアン粒径d50(vol)及び体積によって測定したトップカット粒径d98(vol)を評価した。d50(vol)又はd98(vol)値は、粒子のそれぞれ50体積%又は98体積%がこの値よりも小さい直径を有するような直径値を示す。測定により得られた生データを1.57の粒子屈折率、0.005の吸収係数で、Mie理論を用いて分析した。この方法及び機器は当業者に知られており、充填材及び顔料の粒径分布を測定するために一般的に使用されている。試料は、いかなる前処理もなく乾燥状態で測定した。
Malvern Mastersizer 3000レーザー回折システム(Malvern Instruments Plc.、英国)を用いて、体積によって測定したメジアン粒径d50(vol)及び体積によって測定したトップカット粒径d98(vol)を評価した。d50(vol)又はd98(vol)値は、粒子のそれぞれ50体積%又は98体積%がこの値よりも小さい直径を有するような直径値を示す。測定により得られた生データを1.57の粒子屈折率、0.005の吸収係数で、Mie理論を用いて分析した。この方法及び機器は当業者に知られており、充填材及び顔料の粒径分布を測定するために一般的に使用されている。試料は、いかなる前処理もなく乾燥状態で測定した。
重量メジアン粒径は、重量測定の分野における沈降挙動の分析である沈降法によって決定した。測定は、Micromeritics Instrument CorporationのSedigraph(商標)5120を使用して行った。この方法及び計器は当業者にとって公知であり、充填材及び顔料の粒径を決定するために一般的に使用されている。測定は、0.1重量%のNa4P2O7の水溶液中で実施した。高速撹拌機を用いて試料を分散させ、かつ超音波処理した。
比表面積(SSA)
比表面積は、250℃で30分間加熱して試料を調整した後に、窒素を用いてISO 9277:2010によるBET法により測定した。このような測定に先立ち、試料をブフナー漏斗内で濾過し、脱イオン水ですすぎ、かつオーブン中で、110℃で少なくとも12時間乾燥させた。
比表面積は、250℃で30分間加熱して試料を調整した後に、窒素を用いてISO 9277:2010によるBET法により測定した。このような測定に先立ち、試料をブフナー漏斗内で濾過し、脱イオン水ですすぎ、かつオーブン中で、110℃で少なくとも12時間乾燥させた。
粒子内圧入比細孔容積(cm 3 /g)
比細孔容積は、0.004μm(〜nm)のラプラス喉部直径と等価の、水銀の最大適用圧力414MPa(60000psi)を有するMicromeritics Autopore V 9620水銀ポロシメーターを使用し、水銀圧入式ポロシメトリー測定法を用いて測定した。各圧力ステップで使用される平衡時間は20秒であった。分析のために、試料材料を5cm3の粉末貫通度計チャンバ内に密封した。データは、ソフトウェアPore−Compを使用して、水銀の圧縮、貫通度計の膨張、及び試料材料の圧縮について補正した(Gane,P.A.C.,Kettle,J.P.,Matthews,G.P.及びRidgway,C.J.,「Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper−Coating Formulations」,Industrial and Engineering Chemistry Research,35(5),1996,pp.1753−1764)。
比細孔容積は、0.004μm(〜nm)のラプラス喉部直径と等価の、水銀の最大適用圧力414MPa(60000psi)を有するMicromeritics Autopore V 9620水銀ポロシメーターを使用し、水銀圧入式ポロシメトリー測定法を用いて測定した。各圧力ステップで使用される平衡時間は20秒であった。分析のために、試料材料を5cm3の粉末貫通度計チャンバ内に密封した。データは、ソフトウェアPore−Compを使用して、水銀の圧縮、貫通度計の膨張、及び試料材料の圧縮について補正した(Gane,P.A.C.,Kettle,J.P.,Matthews,G.P.及びRidgway,C.J.,「Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper−Coating Formulations」,Industrial and Engineering Chemistry Research,35(5),1996,pp.1753−1764)。
積算圧入データ内に見られる全細孔容積は、214μmから約1〜4μmに至るまでの侵入データを有する2つの領域に分離することができ、任意の凝集体構造の間の試料の粗い充填(パッキング)が強く寄与していることを示している。これらの直径未満では、粒子自体の細粒子間充填が存在する。粒子が粒子内細孔をも有している場合には、この領域は二峰性であり、モードの転換地点よりも細い、すなわち二峰性の変曲点よりも細い細孔内に水銀が侵入した比細孔容積をもってして、比粒子内細孔容積が定義される。これら3つの領域の総和は、粉末の合計の総細孔容積を与えるが、もともとの試料の圧縮/分布の粗い細孔末端における粉末の沈殿によって大きく左右される。
積算侵入曲線の一次導関数を取り上げることにより、必然的に細孔遮へいを含めた等価ラプラス直径に基づく細孔径分布が明らかになる。その微分曲線は、粗い凝集体の細孔構造領域、粒子間細孔領域、及び存在する場合には粒子内細孔領域を明らかに示す。粒子内細孔径範囲がわかれば、合計細孔容積から残りの粒子間細孔容積及び凝集体間細孔容積を差し引いて、単位質量当たりの細孔容積として(比細孔容積として)、内部細孔の所望される細孔容積だけを得ることが可能である。当然のことながら同じ差し引きの原理は、興味ある任意のその他の細孔径領域を分離する場合にも当てはまる。
嵩密度
それぞれの材料の100±0.5gを、粉末用漏斗を使って注意深く、250mLの計測シリンダーに充填し、かつ1mLの単位までその容積を読み取った。ゆるみ嵩密度を、下記の式により計算した:
ゆるみ嵩密度[g/mL]=嵩容積[mL]/試料の重量[g]
結果は0.01g/mLの単位まで記録した。
それぞれの材料の100±0.5gを、粉末用漏斗を使って注意深く、250mLの計測シリンダーに充填し、かつ1mLの単位までその容積を読み取った。ゆるみ嵩密度を、下記の式により計算した:
ゆるみ嵩密度[g/mL]=嵩容積[mL]/試料の重量[g]
結果は0.01g/mLの単位まで記録した。
タップ密度
それぞれの材料の100±0.5gを、粉末用漏斗を使って注意深く、250mLの計測シリンダーに充填した。
それぞれの材料の100±0.5gを、粉末用漏斗を使って注意深く、250mLの計測シリンダーに充填した。
タップを行うことができる落下装置を備えた支持台にメスシリンダーを接続する。メスシリンダーはこの支持台に固定され、1250回のタップ後に体積を読み取る。続いて、1250回のタップからなる2回目のタッピング工程を行い、体積の値を読み取る。この2回目のタップ体積値とこの1回目のタップ体積値との差が2mL以下であるとき、2回目のタップ体積の値がタップ体積となる。2回目のタップ体積値と1回目のタップ体積との差が2mLを超えるとき、次の工程での値との差が2mL以下になるまで1250回のタッピング工程を繰り返す。
ハウスナー比(Hausner Ratio)
ハウスナー比は、粉末材料の流動性に関連する数値であり、以下のとおり計算される:
ハウスナー比 = (タップ密度)/(嵩密度)
ハウスナー比は、粉末材料の流動性に関連する数値であり、以下のとおり計算される:
ハウスナー比 = (タップ密度)/(嵩密度)
圧縮性指数(圧縮度)
圧縮性指数は以下のとおり計算される:
圧縮性指数 = (タップ密度−嵩密度)/タップ密度 × 100
圧縮性指数は以下のとおり計算される:
圧縮性指数 = (タップ密度−嵩密度)/タップ密度 × 100
安息角
安息角を流動性試験装置で測定する。10mmのノズルを備えたホッパーに、約150mLのそれぞれの材料を充填する。ホッパーを空にした後、顆粒の斜角をレーザービームによって測定し、安息角を計算する。安息角βは、水平線に対する傾斜した側面の角度であり、図13に示すように計算される。
安息角を流動性試験装置で測定する。10mmのノズルを備えたホッパーに、約150mLのそれぞれの材料を充填する。ホッパーを空にした後、顆粒の斜角をレーザービームによって測定し、安息角を計算する。安息角βは、水平線に対する傾斜した側面の角度であり、図13に示すように計算される。
SEM
懸濁液をろ過し、110℃の乾燥オーブンで乾燥させてSEM調査用試料を調製した。写真を撮影する前に、試料を20nmの金でスパッタした。
懸濁液をろ過し、110℃の乾燥オーブンで乾燥させてSEM調査用試料を調製した。写真を撮影する前に、試料を20nmの金でスパッタした。
1.顔料材料
微結晶セルロース
アイルランド、FMC BioPolymerからの微結晶セルロース、Avicel(登録商標)PH 102を用いた。
微結晶セルロース
アイルランド、FMC BioPolymerからの微結晶セルロース、Avicel(登録商標)PH 102を用いた。
表面反応炭酸カルシウム
SRCC
表面反応炭酸カルシウム(SRCC)(d50(vol)=6.6μm、d98=13.7μm、SSA=59.9m2/g)。粒子内圧入比細孔容積は、(細孔径0.004〜0.51μmについて)0.939cm3/gである。
SRCC
表面反応炭酸カルシウム(SRCC)(d50(vol)=6.6μm、d98=13.7μm、SSA=59.9m2/g)。粒子内圧入比細孔容積は、(細孔径0.004〜0.51μmについて)0.939cm3/gである。
沈殿によって決定した1.3μmの重量に基づくメジアン粒径を有するOmya SAS、Orgonからの粉砕石灰石炭酸カルシウムの固形分を、水性懸濁液の総重量に基づいて10重量%の固形分が得られるように調整することにより、混合容器中の粉砕炭酸カルシウムの水性懸濁液350リットルを調製することによって、SRCCを得た。
6.2m/sの速度でスラリーを混合しながら、11.2kgのリン酸を30重量%のリン酸を含む水溶液の形態で、70℃の温度で20分間にわたって懸濁液に加えた。酸の添加後、スラリーをさらに5分間撹拌した後、容器から取り出し、ジェット乾燥機を用いて乾燥させた。
粉砕炭酸カルシウム(GCC)
粉砕炭酸カルシウム(GCC)は、d50(wt)=3μm、d98=12μm、及びSSA=2.6m2/gを有する、フランス、オルゴンからの粉砕石灰石であった。
粉砕炭酸カルシウム(GCC)は、d50(wt)=3μm、d98=12μm、及びSSA=2.6m2/gを有する、フランス、オルゴンからの粉砕石灰石であった。
2.賦形剤を調製するための共処理実験
A.噴霧乾燥
噴霧乾燥試験を、Niro噴霧乾燥機(Mobile Minor)を用い、以下の設定で圧力ポンプを使用して実施した:
入口温度:240℃
出口温度:95℃
噴霧圧:55%
ポンプ回転数:22.3ml/分
ノズルオリフィス:1mm
A.噴霧乾燥
噴霧乾燥試験を、Niro噴霧乾燥機(Mobile Minor)を用い、以下の設定で圧力ポンプを使用して実施した:
入口温度:240℃
出口温度:95℃
噴霧圧:55%
ポンプ回転数:22.3ml/分
ノズルオリフィス:1mm
微結晶セルロース(MCC)と表面反応炭酸カルシウム(SRCC)とを異なる割合で含有する混合物の水性スラリーを、賦形剤の調製をもたらす噴霧乾燥実験のために使用した。水性スラリーは、スラリーの全重量に基づき15重量%の固形分を有することで特徴付けられた。
表1は、賦形剤の調製に使用した表面反応炭酸カルシウム(SRCC)に対する微結晶セルロース(MCC)の割合を示す:
得られた共処理賦形剤の密度及び圧縮率に関する値を表2に示す。
共処理化合物のタブレット成形試験(試料1〜4)
得られた賦形剤(試料1〜4)をさらにTurbula Mixer(Willy A. Bachofen、Turbula T10B)中で0.5重量%の潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、Ligamed MF−2−V、Cas番号557−04−0、Peter Greven)と5分間混合した。さらに、EU1”工具を用いたFette 1200iにおいて、10mm充填カム、8つの標準凸状円形10mmパンチ、及び15000錠/時の打錠速度で、この混合物を使用してタブレットを調製した。2kN〜20kNまでの圧縮力が得られるように充填深さを調整し、タブレット重量を175mgに固定した。
得られた賦形剤(試料1〜4)をさらにTurbula Mixer(Willy A. Bachofen、Turbula T10B)中で0.5重量%の潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、Ligamed MF−2−V、Cas番号557−04−0、Peter Greven)と5分間混合した。さらに、EU1”工具を用いたFette 1200iにおいて、10mm充填カム、8つの標準凸状円形10mmパンチ、及び15000錠/時の打錠速度で、この混合物を使用してタブレットを調製した。2kN〜20kNまでの圧縮力が得られるように充填深さを調整し、タブレット重量を175mgに固定した。
主圧縮力[kN]に対する賦形剤のタブレット硬度[N]を図1に示す。主圧縮力[kN]に対する共処理化合物のタブレットの引張強度[MPa]を図2に示す。図3は、試料4、及びMCCとSRCCとの90:10の割合の単純なブレンドについて、主圧縮力[kN]に対するタブレット硬度[N]の比較を示したものである。図4は、試料4、及びMCCとSRCCとの90:10の割合の単純なブレンドについて、主圧縮力[kN]に対するタブレットの引張強度[MPa]の比較を示したものである。
崩壊試験
崩壊試験を、PharmatronのDisiTest 50自動タブレット崩壊試験装置を用いて実施した。
崩壊試験を、PharmatronのDisiTest 50自動タブレット崩壊試験装置を用いて実施した。
この試験のために、ビーカーに蒸留水720mlを充填した。この水を37.0℃に加熱し、次いで頑丈なバスケットに6つのタブレットを入れた。
この装置は、自動で崩壊時間を検出し、かつ記録する。さらに、崩壊時間も視覚的に観察した。
図5は、試料1〜4のタブレット硬度[N]に対する崩壊時間[秒]を示す。図6は、試料4、及びMCCとSRCCとの90:10の割合の単純なブレンドについて、タブレット硬度[N]に対する崩壊時間[秒]の比較を示したものである。
SRCC対GCCの比較
SRCC及びGCCの噴霧乾燥試験を、Niro噴霧乾燥機(Mobile Minor)を用い、以下の設定で圧力ポンプを使用して実施した:
入口温度:240℃
出口温度:95℃
噴霧圧:55%
ポンプ回転数:22.3ml/分
ノズルオリフィス:1mm
SRCC及びGCCの噴霧乾燥試験を、Niro噴霧乾燥機(Mobile Minor)を用い、以下の設定で圧力ポンプを使用して実施した:
入口温度:240℃
出口温度:95℃
噴霧圧:55%
ポンプ回転数:22.3ml/分
ノズルオリフィス:1mm
微結晶セルロース(MCC)と、表面反応炭酸カルシウム(SRCC)又は粉砕炭酸カルシウム(GCC)とを異なる割合で含有する混合物の水性スラリーを、賦形剤の調製をもたらす噴霧乾燥実験のために使用した。水性スラリーは、スラリーの全重量に基づき15重量%の固形分を有することで特徴付けられた。
表3及び表4は、賦形剤の調製に使用した表面反応炭酸カルシウム(SRCC)又は粉砕炭酸カルシウム(GCC)に対する微結晶セルロース(MCC)の割合を示す:
表3及び表4に示す共処理賦形剤の密度及び圧縮率に関する値を表5及び表6に示す。
表5及び6に示す得られた賦形剤をさらにTurbula Mixer(Willy A. Bachofen、Turbula T10B)中で0.5重量%の潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、Ligamed MF−2−V、Cas番号557−04−0、Peter Greven)と5分間混合した。さらに、EU1”工具を用いたFette 1200iにおいて、10mm充填カム、8つの標準凸状円形10mmパンチ、及び15000錠/時の打錠速度で、この混合物を使用してタブレットを調製した。2kN〜20kNまでの圧縮力が得られるように充填深さを調整し、タブレット重量を175mgに固定した。
主圧縮力[kN]に対する賦形剤のタブレット硬度[N]を図7に示す。主圧縮力[kN]に対する賦形剤のタブレットの引張強度[MPa]を図8に示す。
崩壊試験を、PharmatronのDisiTest 50自動タブレット崩壊試験装置を用いて実施した。
この試験のために、ビーカーに蒸留水720mlを充填した。この水を37.0℃に加熱し、次いで頑丈なバスケットに6つのタブレットを入れた。
この装置は、自動で崩壊時間を検出し、かつ記録する。さらに、崩壊時間も視覚的に観察した。
図9は、表5及び表6に示す賦形剤について、タブレット硬度[N]に対する崩壊時間[秒]を示す。
異なる処理条件の比較
試料3を上記の噴霧乾燥により調製して(「SRCC対GCCの比較」参照)、試験を実施した。試料3Cは、乾燥共処理する(すなわち、高剪断ミキサーで処理する)ことによって調製し、ここでは、5%SRCC及び95%MCCを含む4kgのブレンドをSomakonミキサー中で製造した。ブレンドは、常温で1000rpmの速度で10分間行った。試料3Dは、SRCCをあらかじめ穏やかに粉砕した後に、乾燥共処理する(すなわち、高剪断ミキサーで処理する)ことによって調製し、ここでは、SRCCを4.5μmのd50までピンミル内で粉砕し、次いで試料3Cについて述べたのと同様にMCCと混合した。
試料3を上記の噴霧乾燥により調製して(「SRCC対GCCの比較」参照)、試験を実施した。試料3Cは、乾燥共処理する(すなわち、高剪断ミキサーで処理する)ことによって調製し、ここでは、5%SRCC及び95%MCCを含む4kgのブレンドをSomakonミキサー中で製造した。ブレンドは、常温で1000rpmの速度で10分間行った。試料3Dは、SRCCをあらかじめ穏やかに粉砕した後に、乾燥共処理する(すなわち、高剪断ミキサーで処理する)ことによって調製し、ここでは、SRCCを4.5μmのd50までピンミル内で粉砕し、次いで試料3Cについて述べたのと同様にMCCと混合した。
表7は、賦形剤の調製に使用した表面反応炭酸カルシウム(SRCC)に対する微結晶セルロース(MCC)の割合を示す:
表7に示す共処理賦形剤の密度及び圧縮率に関する値を表8に示す。
主圧縮力[kN]に対する賦形剤のタブレット硬度[N]の比較を図10に示す。図11は、主圧縮力[kN]に対する賦形剤のタブレットの引張強度[MPa]の比較を示す。
崩壊試験を、PharmatronのDisiTest 50自動タブレット崩壊試験装置を用いて実施した。
この試験のために、ビーカーに蒸留水720mlを充填した。この水を37.0℃に加熱し、次いで頑丈なバスケットに6つのタブレットを入れた。
この装置は、自動で崩壊時間を検出し、かつ記録する。さらに、崩壊時間も視覚的に観察した。
図12は、表8に示す試料について、タブレット硬度[N]に対する崩壊時間[秒]を示したものである。
Claims (15)
- 以下を含有する粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤であって:
(a)微結晶セルロース、及び
(b)表面反応炭酸カルシウム、ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素が、前記H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、
ここで、前記微結晶セルロース:前記表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、
粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。 - 前記表面反応性炭酸カルシウムが以下を有する、請求項1に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤:
(i)0.5〜50μm、より好ましくは1〜40μm、さらにより好ましくは1.2〜30μm、最も好ましくは1.5〜15μmの体積メジアン粒径d50、及び/又は
(ii)窒素及びISO 9277:2010に準拠したBET法を用いて測定した、5〜200m2/g、好ましくは15〜150m2/g、さらに好ましくは40〜100m2/gのBET比表面積、及び/又は
(iii)水銀ポロシメトリー測定から計算した、0.1〜2.3cm3/g、より好ましくは0.2〜2.0cm3/g、特に好ましくは0.4〜1.8cm3/g、最も好ましくは0.6〜1.6cm3/gの粒子内圧入比細孔容積。 - (i)前記天然粉砕炭酸カルシウムが、大理石、チョーク、石灰石、及びそれらの混合物からなる群から選択されるか、又は
(ii)前記沈降炭酸カルシウムが、アラゴナイト結晶形、バテライト結晶形、又はカルサイト結晶形、及びそれらの混合物を有する沈降炭酸カルシウムからなる群から選択される、
請求項1又は2に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。 - 少なくとも一つの前記H3O+イオン供与体が、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酸性塩、酢酸、ギ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、
好ましくは、少なくとも一つの前記H3O+イオン供与体が、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸;Li+、Na+及び/又はK+から選択されるカチオンによって少なくとも部分的に中和されているH2PO4 −;Li+、Na+、K+、Mg2+及び/又はCa2+から選択されるカチオンによって少なくとも部分的に中和されているHPO4 2−;及びこれらの混合物からなる群から選択され、
より好ましくは、少なくとも一つの前記H3O+イオン供与体が、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、
最も好ましくは、少なくとも一つの前記H3O+イオン供与体が、リン酸である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。 - 前記微結晶セルロースが、以下を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤:
(i)0.20〜0.52g/ml、より好ましくは0.26〜0.36g/mlのゆるみ嵩密度、及び/又は
(ii)10〜1000μm、好ましくは15〜500μm、最も好ましくは20〜200μmの重量メジアン粒径d50。 - 前記微結晶セルロース:前記表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜75:25、好ましくは99:1〜80:20、最も好ましくは98:2〜90:10である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。
- 前記賦形剤が、共処理された微結晶セルロースと表面反応炭酸カルシウムとを含み、ここで、前記表面反応炭酸カルシウムが、前記微結晶セルロースと密接に結びついている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。
- 前記賦形剤が、0.25〜0.90g/ml、より好ましくは0.25〜0.65g/mlのゆるみ嵩密度を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤。
- 以下の工程を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤の調製方法:
(a)微結晶セルロースと表面反応性炭酸カルシウムとを混合すること、ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び一つ又は複数のH3O+イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素が、前記H3O+イオン供与体での処理によってその場で形成され、かつ/又は外部源から供給され、前記微結晶セルロース:前記表面反応炭酸カルシウムの重量比が、99.9:0.1〜50:50である、
及び
(b)工程(a)で得られた混合物を共処理し、それによって前記粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を得ること。 - 共処理工程(b)を、乾式又は湿式処理によって行い、好ましくは、高剪断混合、噴霧乾燥、粉砕、又はそれらの混合によって行う、請求項9に記載の方法。
- 混合工程(a)を水性媒体中で実施し、前記微結晶セルロースと前記表面反応炭酸カルシウムとを含む水性スラリーを形成するようにする、請求項9又は10に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤と、任意に少なくとも一つの活性成分とを含む、医薬又は栄養補助食品組成物であって、好ましくは、少なくとも一つの前記活性成分が、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物を含む群から選択される、医薬又は栄養補助食品組成物。
- 前記医薬又は栄養補助食品組成物が、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤をさらに含む、請求項12に記載の医薬又は栄養補助食品組成物。
- 以下の工程を含む、請求項12又は13に記載の医薬又は栄養補助食品組成物の製造方法:
(i)請求項1〜8のいずれか一項記載の粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を提供すること、
(ii)前記粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤を、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、又は直接圧縮し、好ましくは直接圧縮し、それによって前記組成物を得ること。 - 工程(ii)の前の前記粒子状医薬品又は栄養補助食品賦形剤、又は工程(ii)で得られた組成物を、少なくとも一つの活性成分と接触させる工程(iii)をさらに含み、好ましくは、少なくとも一つの前記活性成分は、薬学的又は栄養補助的活性成分、不活性な医薬又は栄養補助食品前駆体、生物学的活性成分、不活性な生物学的前駆体、及びそれらの混合物を含む群から選択され、かつ/又は前記組成物が、天然又は合成香料、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、及びそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも一つの助剤を含む、請求項14に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18194903.3 | 2018-09-17 | ||
EP18194903.3A EP3622966A1 (en) | 2018-09-17 | 2018-09-17 | High performance excipient comprising co-processed microcrystalline cellulose and surface-reacted calcium carbonate |
EP19152843.9 | 2019-01-21 | ||
EP19152843.9A EP3682901A1 (en) | 2019-01-21 | 2019-01-21 | High performance excipient comprising co-processed microcrystalline cellulose and surface-reacted calcium carbonate |
PCT/EP2019/074834 WO2020058252A1 (en) | 2018-09-17 | 2019-09-17 | High performance excipient comprising co-processed microcrystalline cellulose and surface-reacted calcium carbonate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022500450A true JP2022500450A (ja) | 2022-01-04 |
Family
ID=67982086
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021514390A Pending JP2022500450A (ja) | 2018-09-17 | 2019-09-17 | 共処理した微結晶セルロース及び表面反応炭酸カルシウムを含む高性能賦形剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220047511A1 (ja) |
EP (1) | EP3852807B1 (ja) |
JP (1) | JP2022500450A (ja) |
KR (1) | KR20210061379A (ja) |
CN (1) | CN112770777A (ja) |
AU (1) | AU2019341523A1 (ja) |
BR (1) | BR112021002719A2 (ja) |
IL (1) | IL281421A (ja) |
MX (1) | MX2021001562A (ja) |
WO (1) | WO2020058252A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111333875B (zh) * | 2020-04-13 | 2023-02-07 | 牡丹江霖润药用辅料有限责任公司 | 一种超细的高性能微晶纤维素产品及其制备方法 |
TW202200206A (zh) * | 2020-04-28 | 2022-01-01 | 瑞士商歐米亞國際公司 | 包含表面反應碳酸鈣作為賦形劑之顆粒 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4985459A (en) | 1984-02-08 | 1991-01-15 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
US4744987A (en) * | 1985-03-08 | 1988-05-17 | Fmc Corporation | Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation |
US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
US5747067A (en) | 1996-12-06 | 1998-05-05 | Fmc Corporation | Co-processed products |
US6232351B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-05-15 | Amway Corporation | Co-processed botanical plant composition |
FR2787802B1 (fr) | 1998-12-24 | 2001-02-02 | Pluss Stauffer Ag | Nouvelle charge ou pigment ou mineral traite pour papier, notamment pigment contenant du caco3 naturel, son procede de fabrication, compositions les contenant, et leurs applications |
US6582738B2 (en) | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Deseret Laboratories, Inc. | Process for preparing chewing gum containing a nutritional supplement |
US20030157213A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-21 | Jeffrey Jenkins | Nutrient chewing gum |
FR2852600B1 (fr) | 2003-03-18 | 2005-06-10 | Nouveau pigment mineral contenant du carbonate de calcium, suspension aqueuse le contenant et ses usages | |
FR2871474B1 (fr) | 2004-06-11 | 2006-09-15 | Omya Development Ag | Nouveau pigment mineral sec contenant du carbonate de calcium, suspension aqueuse le contenant et ses usages |
EP1712523A1 (en) | 2005-04-11 | 2006-10-18 | Omya Development AG | Precipitated calcium carbonate pigment, especially for use in inkjet printing paper coatings |
EP1712597A1 (en) | 2005-04-11 | 2006-10-18 | Omya Development AG | Process for preparing precipitated calcium carbonate pigment, especially for use in inkjet printing pater coatings and precipitated calcium carbonate |
PT2070991E (pt) | 2007-12-12 | 2010-10-25 | Omya Development Ag | Processo para produção de carbonato de cálcio precipitado reagido em superfície |
EP2168572A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-03-31 | Omya Development Ag | New controlled release active agent carrier |
ATE545682T1 (de) | 2009-06-15 | 2012-03-15 | Omya Development Ag | Verfahren zur herstellung eines an der oberfläche reagierten calciumcarbonats, das eine schwache säure anwendet |
ME01449B (me) | 2009-06-15 | 2014-04-20 | Omya Development Ag | POSTUPAK ZA DOBIJANJE POVRŠINSKI IZREAGOVANOG KALCIJUM KARBONATA l NJEGOVA UPOTREBA |
CN102665764A (zh) * | 2009-12-22 | 2012-09-12 | Fmc有限公司 | 可用作可再压实药物赋形剂的微晶纤维素和碳酸钙组合物 |
DK2371766T3 (da) | 2010-04-01 | 2013-05-06 | Omya Development Ag | Fremgangsmåde til at opnå præcipiteret calciumcarbonat |
ES2540248T3 (es) | 2010-10-26 | 2015-07-09 | Omya Development Ag | Producción de carbonato de calcio precipitado de alta pureza |
PL2524898T3 (pl) | 2011-05-16 | 2016-02-29 | Omya Int Ag | Sposób wytwarzania strącanego węglanu wapnia z odpadów ze ścieralni |
US9428398B2 (en) | 2012-03-23 | 2016-08-30 | Omya International Ag | Process for preparing scalenohedral precipitated calcium carbonate |
ES2628371T3 (es) | 2012-10-12 | 2017-08-02 | Omya International Ag | Formulación de forma farmacéutica sólida de disgregación rápida que comprende carbonato de calcio funcionalizado y método para su fabricación |
EP3260115A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-27 | Omya International AG | Method for the production of a dosage form |
EP3269361A1 (en) * | 2016-07-14 | 2018-01-17 | Omya International AG | Dosage form |
EP3275948A1 (en) * | 2016-07-25 | 2018-01-31 | Omya International AG | Process for preparing surface-reacted calcium carbonate |
-
2019
- 2019-09-17 JP JP2021514390A patent/JP2022500450A/ja active Pending
- 2019-09-17 KR KR1020217011045A patent/KR20210061379A/ko unknown
- 2019-09-17 AU AU2019341523A patent/AU2019341523A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-17 BR BR112021002719-0A patent/BR112021002719A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-09-17 CN CN201980060710.4A patent/CN112770777A/zh active Pending
- 2019-09-17 US US17/275,099 patent/US20220047511A1/en active Pending
- 2019-09-17 EP EP19769490.4A patent/EP3852807B1/en active Active
- 2019-09-17 MX MX2021001562A patent/MX2021001562A/es unknown
- 2019-09-17 WO PCT/EP2019/074834 patent/WO2020058252A1/en unknown
-
2021
- 2021-03-11 IL IL281421A patent/IL281421A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3852807A1 (en) | 2021-07-28 |
WO2020058252A9 (en) | 2020-06-04 |
AU2019341523A1 (en) | 2021-03-04 |
WO2020058252A1 (en) | 2020-03-26 |
KR20210061379A (ko) | 2021-05-27 |
BR112021002719A2 (pt) | 2021-05-11 |
EP3852807B1 (en) | 2023-05-03 |
MX2021001562A (es) | 2021-06-08 |
CN112770777A (zh) | 2021-05-07 |
IL281421A (en) | 2021-04-29 |
US20220047511A1 (en) | 2022-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2015367524B2 (en) | Method for the production of a pharmaceutical delivery system | |
JP7014786B2 (ja) | 投与製剤の製造方法 | |
EP3622966A1 (en) | High performance excipient comprising co-processed microcrystalline cellulose and surface-reacted calcium carbonate | |
JP2018537565A (ja) | 表面反応炭酸カルシウムを含む細粒の製造方法 | |
US11737984B2 (en) | Dosage form | |
JP7014787B2 (ja) | 投与製剤の製造方法 | |
US10426838B2 (en) | Composite particles including cellulose, inorganic compound, and hydroxypropyl cellulose | |
JP2022500450A (ja) | 共処理した微結晶セルロース及び表面反応炭酸カルシウムを含む高性能賦形剤 | |
US20230173073A1 (en) | Co-ground active(s) comprising product comprising surface-reacted calcium carbonate | |
TW202200207A (zh) | 用於製造自由流動的顆粒的方法 | |
EP3682901A1 (en) | High performance excipient comprising co-processed microcrystalline cellulose and surface-reacted calcium carbonate | |
CN115427003A (zh) | 作为赋形剂的包含经表面反应碳酸钙的粒料 | |
CN105555316B (zh) | 通过二阶段的湿式制粒工序制备的崩解性颗粒组合物及含有该组合物的口腔内崩解片剂 |