KR20210061379A - 공동-가공된 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 포함하는 고성능 부형제 - Google Patents

공동-가공된 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 포함하는 고성능 부형제 Download PDF

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미구엘 라우라 드
슈테판 랜더
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옴야 인터내셔널 아게
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Abstract

본 발명은 미립자 제약 또는 기능식품 부형제, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 제조 방법, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 포함하는 제약 또는 기능식품 조성물 뿐만 아니라 제약 또는 기능식품 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

공동-가공된 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 포함하는 고성능 부형제
본 발명은 미립자 제약 또는 기능식품 부형제, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 제조 방법, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 포함하는 제약 또는 기능식품 조성물 뿐만 아니라 제약 또는 기능식품 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
미세결정질 셀룰로스는 제약 및 기능식품 산업에서 가장 흔하게 사용되는 부형제이다. 직접 압축 충전제 및 결합제로서, 이는 탁월한 압착성 및 결합 특성을 특색으로 한다. 그러나, 이러한 부형제의 유동 특성은 통상적으로 제한되며, 따라서 희석능 및 불량한 유동성을 갖는 활성제의 제제화를 더욱 제한한다. 따라서, 특정한 요구사항을 개선시키기 위해 전형적으로 추가의 물질을 첨가함으로써 특성을 적합화할 필요가 있다.
제약 또는 기능식품 용도를 위한 부형제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, US 4,744,987은 공동-가공된 미세결정질 셀룰로스 및 탄산칼슘의 건조된 미립자 응집체를 포함하는, 제약 부형제로서 유용한 물질의 조성물로서, 상기 2종의 구성요소가 약 75:25 내지 35:65의 미세결정질 셀룰로스:탄산칼슘의 중량비로 존재하며 서로 친밀하게 회합된 것인 조성물에 관한 것이다. 이용된 탄산칼슘은 바람직하게는 침강된 물질이다.
US 2015/0283082 A1은 관능화된 천연 및/또는 합성 탄산칼슘, 적어도 1종의 활성 성분 및 적어도 1종의 붕해제를 포함하는 급속 붕해되는 투여 형태로서, 여기서 상기 관능화된 천연 또는 합성 탄산칼슘은 천연 또는 합성 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 산과의 반응 생성물이고, 여기서 이산화탄소는 산 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되고, 여기서 정제는 3분 이내에 붕해되는 것인 투여 형태에 관한 것이다. 적어도 1종의 붕해제는 개질된 셀룰로스 검, 불용성 가교된 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜레이트, 미세 결정질 셀룰로스, 알킬-, 히드록시알킬-, 카르복시알킬-셀룰로스 에스테르, 알기네이트, 미세결정질 셀룰로스 및 그의 다형체 형태, 이온 교환 수지, 검, 키틴, 키토산, 점토, 겔란 검, 가교된 폴라크릴린 공중합체, 한천, 젤라틴, 덱스트린, 아크릴산 중합체, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨/칼슘, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 쉘락 또는 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있고, 관능화된 천연 또는 합성 탄산칼슘의 중량을 기준으로 하여 약 0.3 wt% 내지 약 10 wt%의 범위로 존재할 수 있다.
US 8,632,819 B2는 탄산칼슘의 입자 및 미세결정질 셀룰로스의 입자를 포함하는, 재압착가능한 제약 부형제로서 유용한 공동-가공된 조성물로서, 여기서 미세결정질 셀룰로스:탄산칼슘의 중량비는 75:25 초과 내지 85:15 이하인 조성물에 관한 것이다. 탄산칼슘은 침강된 탄산칼슘 또는 분쇄된 석회석이다.
US 6,232,351 B1은 공동-가공된: a. 식물; b. 미세결정질 셀룰로스; 및 c. 탄산칼슘의 건조된 미립자를 포함하는 직접 정제화제로서, 여기서 3종의 구성요소는 서로 친밀하게 회합된 것인 정제화제에 관한 것이다. 탄산칼슘은 침강된 물질, 채굴된 물질 또는 채취된 물질 예컨대 패분이다.
US 5,747,067은 공동-가공된 미세결정질 셀룰로스 및 미립자 USP 탄산칼슘을 포함하는 미립자 제약 정제 부형제 조성물로서, 여기서 탄산칼슘은 7 내지 22 μm 범위의 평균 입자 크기를 갖고, 탄산칼슘 대 미세결정질 셀룰로스의 중량비는 70:30 내지 90:10의 범위인 조성물에 관한 것이다. 탄산칼슘은 분쇄된 석회석 또는 침강된 탄산칼슘이다.
그러나, 높은 유동성 특성 및 높은 벌크 밀도를 제공하는, 제약 및 기능식품 용도에 적합한 부형제가 지속적으로 요구되고 있다. 이에 더하여, 급속 붕해 시간, 경도에 대한 보다 낮은 의존성 뿐만 아니라 보다 낮은 윤활제 민감성 및 최종 조성물 전체에 걸쳐 개선된 약물 분포를 갖는 부형제를 제공하는 것이 요망된다. 게다가, 부형제가 미세결정질 셀룰로스보다 더 높은 압착성 특성을 갖도록 하여, 그에 따라 잘 압착되지 않는 활성제의 정제화를 가능하게 하고 다른 부형제의 사용을 감소시키거나 또는 제거하는 것이 요망된다.
따라서, 본 발명의 목적은 제약 및 기능식품 용도에 적합한 부형제의 제공에서 찾을 수 있다. 본 출원의 또 다른 목적은 높은 유동성 특성 및 높은 벌크 밀도 뿐만 아니라 급속 붕해 시간 및 경도에 대한 보다 낮은 의존성을 제공하는 부형제의 제공이다. 본 출원의 추가의 목적은 보다 낮은 윤활제 민감성 및 최종 조성물 전체에 걸쳐 개선된 약물 분포를 제공하는 부형제의 제공이다. 본 출원의 또 다른 추가의 목적은 미세결정질 셀룰로스보다 더 높은 압착성 특성을 가지며, 그에 따라 잘 압착되지 않는 활성제의 정제화를 가능하게 하고 다른 부형제의 사용을 감소시키거나 또는 제거하는 부형제의 제공이다.
상기 목적 및 다른 목적이 본원에서 독립항에 정의된 바와 같은 대상에 의해 해결된다. 본 발명의 유리한 실시양태가 본원 및 또한 상응하는 종속항에서 정의된다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제가 제공된다. 부형제는 a) 미세결정질 셀룰로스, 및 b) 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물인 표면-반응된 탄산칼슘이며, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인, 표면-반응된 탄산칼슘을 포함하며, 여기서 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비는 99.9:0.1 내지 50:50이다.
한 실시양태에 따르면, 표면-반응된 탄산칼슘은 i) 0.5 내지 50 μm, 보다 바람직하게는 1 내지 40 μm, 보다 더 바람직하게는 1.2 내지 30 μm, 가장 바람직하게는 1.5 내지 15 μm의 부피 중앙 입자 크기 d50, 및/또는 ii) 질소 및 ISO 9277:2010에 따른 BET 방법을 사용하여 측정된, 5 내지 200 m2/g, 바람직하게는 15 내지 150 m2/g, 보다 바람직하게는 40 내지 100 m2/g의 BET 비표면적, 및/또는 iii) 수은 세공측정법에 의한 측정으로부터 계산된, 0.1 내지 2.3 cm3/g, 보다 바람직하게는 0.2 내지 2.0 cm3/g, 특히 바람직하게는 0.4 내지 1.8 cm3/g, 가장 바람직하게는 0.6 내지 1.6 cm3/g 범위의 입자내 관입 세공 비부피를 갖는다.
또 다른 실시양태에 따르면, i) 천연 분쇄된 탄산칼슘은 대리석, 백악, 석회석, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 ii) 침강된 탄산칼슘은 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트 결정 형태를 갖는 침강된 탄산칼슘, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에 따르면, 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 염산, 황산, 아황산, 인산, 시트르산, 옥살산, 산성 염, 아세트산, 포름산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산, Li+, Na+ 및/또는 K+로부터 선택된 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화되는 H2PO4 -, Li+, Na+, K+, Mg2+ 및/또는 Ca2+로부터 선택된 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화되는 HPO4 2-, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 인산이다.
한 실시양태에 따르면, 미세결정질 셀룰로스는 i) 0.20 내지 0.52 g/ml, 보다 바람직하게는 0.26 내지 0.36 g/ml의 루스 벌크 밀도, 및/또는 ii) 10 내지 1000 μm, 바람직하게는 15 내지 500 μm, 가장 바람직하게는 20 내지 200 μm의 중량 중앙 입자 크기 d50을 갖는다.
또 다른 실시양태에 따르면, 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비는 99.9:0.1 내지 75:25, 바람직하게는 99:1 내지 80:20, 가장 바람직하게는 98:2 내지 90:10이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 부형제는, 표면-반응된 탄산칼슘이 미세결정질 셀룰로스와 친밀한 회합 상태로 존재한다는 점에서, 공동-가공된 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 포함한다.
한 실시양태에 따르면, 부형제는 0.25 내지 0.90 g/ml, 보다 바람직하게는 0.25 내지 0.65 g/ml의 루스 벌크 밀도를 갖는다.
또 다른 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 제조 방법이 제공된다. 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 99.9:0.1 내지 50:50의 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비로 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 혼합하며, 여기서 표면-반응된 탄산칼슘은 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물이고, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인 단계, 및
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 공동-가공함으로써, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 수득하는 단계.
방법의 한 실시양태에 따르면, 공동-가공 단계 b)는 건식- 또는 습식-가공, 바람직하게는 고전단 혼합, 분무 건조, 밀링 또는 그의 혼합에 의해 수행된다.
방법의 또 다른 실시양태에 따르면, 혼합 단계 a)는 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 포함하는 수성 슬러리를 형성하도록 수성 매질 중에서 수행된다.
추가의 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 미립자 제약 또는 기능식품 부형제 및 임의적으로 적어도 1종의 활성 성분, 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 활성 성분, 불활성 제약 또는 기능식품 전구체, 생물학적 활성 성분, 불활성 생물학적 전구체 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 제약 또는 기능식품 조성물이 제공된다.
한 실시양태에 따르면, 제약 또는 기능식품 조성물은 천연 또는 합성 방향제, 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 윤활제, 붕해제, 활택제, 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 아주반트를 추가로 포함한다.
또 다른 추가의 측면에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 제약 또는 기능식품 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 본원에 정의된 바와 같은 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 제공하는 단계,
b) 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 건식 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화 또는 직접 압축, 바람직하게는 직접 압축에 적용함으로써, 조성물을 수득하는 단계.
한 실시양태에 따르면, 방법은 단계 b) 전의 미립자 제약 또는 기능식품 부형제 또는 단계 b)에서 수득된 조성물을 적어도 1종의 활성 성분, 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 활성 성분, 불활성 제약 또는 기능식품 전구체, 생물학적 활성 성분, 불활성 생물학적 전구체 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 활성 성분, 및/또는 천연 또는 합성 방향제, 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 윤활제, 붕해제, 활택제, 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 아주반트와 접촉시키는 단계 c)를 추가로 포함한다.
본 발명의 목적상, 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
용어 "부형제"는 제약 또는 기능식품 활성 성분과 함께 제제화되는 비-활성 물질/성분을 지칭한다. 부형제는 활성 성분이 사용자에게 올바른 형태로 적용될 수 있도록 하기 위해 조성물에 의도적으로 첨가되며, 활성 성분을 위한 비히클로서 작용한다. 부형제는 의약 특성을 갖지 않는 것으로 인지된다.
용어 "제약" 부형제는 제약상 활성 성분을 제약 조성물, 예컨대 제약 투여 형태로 제제화하는데 적합한 부형제를 지칭한다.
용어 "기능식품" 부형제는 기능식품상 활성 성분을 기능식품 조성물, 예컨대 기능식품 투여 형태로 제제화하는데 적합한 부형제를 지칭한다.
본 발명의 의미에서, "천연 분쇄된 탄산칼슘" (GCC)은 천연 공급원, 예컨대 석회석, 대리석, 또는 백악으로부터 수득되며, 습식 및/또는 건식 처리 예컨대, 예를 들어, 사이클론 또는 분급기에 의한 분쇄, 스크리닝 및/또는 분별을 통해 가공된 탄산칼슘이다.
본 발명의 의미에서, "침강된 탄산칼슘" (PCC)은 수성, 반-건조 또는 다습 환경에서의 이산화탄소와 석회의 반응 이후 침강에 의해 또는 물 중에서의 칼슘 및 탄산염 이온 공급원의 침강에 의해 수득된 합성 물질이다. PCC는 바테라이트, 칼사이트 또는 아라고나이트 결정 형태로 존재할 수 있다. PCC는, 예를 들어, EP 2 447 213 A1, EP 2 524 898 A1, EP 2 371 766 A1, EP 1 712 597 A1, EP 1 712 523 A1, 또는 WO 2013/142473 A1에 기재되어 있다.
본 출원의 의미에서, 용어 "표면-반응된"은 물질이 수성 환경에서 H3O+ 이온 공여자로의 (예를 들어, 수용성 유리 산 및/또는 산성 염의 사용에 의한) 처리 시 상기 물질의 부분적 용해를 포함하는 공정에 적용된 이후에, 추가의 결정화 첨가제의 부재 또는 존재 하에 발생할 수 있는 결정화 공정에 적용되었음을 지시하기 위해 사용될 것이다.
본 발명의 문맥에서, "H3O+ 이온 공여자"는 브뢴스테드 산 및/또는 산 염, 즉, 산성 수소를 함유하는 염이다.
본원에 사용된 용어 "산"은 브뢴스테드 및 로우리에 의한 정의의 의미 내에서의 산 (예를 들어, H2SO4, HSO4 -)을 지칭한다.
용어 "포함하는"이 본 발명의 설명 및 청구범위에서 사용되는 경우에, 이는 주요한 또는 부차적인 기능적 중요성의 다른 명시되지 않은 요소를 배제하지 않는다. 본 발명의 목적상, 용어 "이루어진"은 용어 "포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 간주된다. 하기에서 군이 적어도 특정 수의 실시양태를 포함하는 것으로 정의된다면, 이는 또한 바람직하게는 이들 실시양태만으로 이루어진 군을 개시하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "수반하는" 또는 "갖는"이 사용되는 모든 경우에, 이들 용어는 상기 정의된 바와 같은 "포함하는"과 동의어인 것으로 의도된다.
단수 명사가 사용되는 경우에, 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 이는 그 명사의 복수형을 포함한다.
"수득가능한" 또는 "정의가능한" 및 "수득된" 또는 "정의된"과 같은 용어는 상호교환가능하게 사용된다. 예를 들어 이는, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 용어 "수득된"이 예를 들어 실시양태가 예를 들어 용어 "수득된"의 앞에 있는 단계의 순서에 의해 수득되어야 함을 지시하려는 것이 아니며, 그럼에도 불구하고 이러한 제한된 이해는 바람직한 실시양태로서 용어 "수득된" 또는 "정의된"에 의해 항상 포함된다는 것을 의미한다.
하기에서, 본 발명의 부형제의 세부사항 및 바람직한 실시양태가 더욱 상세히 기재될 것이다. 이들 기술적 세부사항 및 실시양태는 또한 본 발명의 생성물 및 방법 모두에도 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
미립자 제약 또는 기능식품 부형제
미립자 제약 또는 기능식품 부형제는 a) 미세결정질 셀룰로스, 및 b) 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물인 표면-반응된 탄산칼슘이며, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인, 표면-반응된 탄산칼슘을 포함하며, 여기서 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비는 99.9:0.1 내지 50:50이다.
따라서, 본 발명의 하나의 요건은 미립자 제약 또는 기능식품 부형제가 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 것이다.
미세결정질 셀룰로스는 바람직하게는 섬유성 식물 물질로부터 펄프로서 수득된 셀룰로스를 묽은 무기 산 용액으로 부분적으로 탈중합시킴으로써 제조된다. 가수분해 이후, 그에 의해 수득된 히드로셀룰로스는 여과를 통해 정제되고, 수성 슬러리가 분무 건조되어 건조된 미세결정질 셀룰로스를 수득할 수 있다. 대안적으로, 셀룰로스는 비등 온도에서 염산으로의 가수분해 처리에 적용되어 무정형 부분이 제거되고 결정질 셀룰로스의 응집체가 형성된다. 응집체는 여과에 의해 수집되고, 물 및 수성 암모니아로 세척되고, 격렬한 기계적 수단 예컨대 블렌더에 의해 작은 단편으로 붕괴될 수 있다.
미세결정질 셀룰로스의 공급원 및 성질은 중요한 것으로 간주되지 않는다. 따라서, 미세결정질 셀룰로스는 제약 또는 기능식품 용도에 적합한 것으로서 공지되어 있는 임의의 미세결정질 셀룰로스일 수 있다.
예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 통상적인 미세결정질 셀룰로스 제조 공정으로부터의 습윤 케이크, 즉, 건조되지 않은 물질일 수 있다. 미세결정질 셀룰로스는 또한 건조된 통상적인 미세결정질 셀룰로스일 수도 있다.
미세결정질 셀룰로스의 중량 중앙 입자 크기 d50은 바람직하게는 10 내지 1000 μm, 보다 바람직하게는 15 내지 500 μm, 가장 바람직하게는 20 내지 200 μm이다.
추가적으로 또는 대안적으로, 미세결정질 셀룰로스는 0.20 내지 0.52 g/ml, 보다 바람직하게는 0.26 내지 0.36 g/ml의 루스 벌크 밀도를 갖는다.
예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 0.20 내지 0.52 g/ml, 보다 바람직하게는 0.26 내지 0.36 g/ml의 루스 벌크 밀도 또는 10 내지 1000 μm, 바람직하게는 15 내지 500 μm, 가장 바람직하게는 20 내지 200 μm의 중량 중앙 입자 크기 d50을 갖는다.
대안적으로, 미세결정질 셀룰로스는 0.20 내지 0.52 g/ml, 보다 바람직하게는 0.26 내지 0.36 g/ml의 루스 벌크 밀도 및 10 내지 1000 μm, 바람직하게는 15 내지 500 μm, 가장 바람직하게는 20 내지 200 μm의 중량 중앙 입자 크기 d50을 갖는다.
본 발명의 추가의 요건은 부형제가 표면-반응된 탄산칼슘을 포함하는 것이다.
표면-반응된 탄산칼슘은 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물인 것으로 인지되며, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급된다.
바람직한 실시양태에서, 표면-반응된 탄산칼슘은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다: (a) 천연 또는 침강된 탄산칼슘의 현탁액을 제공하는 단계, (b) 20℃에서 0 이하의 pKa 값을 갖거나 또는 20℃에서 0 내지 2.5의 pKa 값을 갖는 적어도 1종의 산을 단계 a)의 현탁액에 첨가하는 단계, 및 (c) 단계 (a)의 현탁액을 단계 (b) 전에, 그 동안에 또는 그 후에 이산화탄소로 처리하는 단계. 또 다른 실시양태에 따르면, 표면-반응된 탄산칼슘은 하기 단계: (A) 천연 또는 침강된 탄산칼슘을 제공하는 단계, (B) 적어도 1종의 수용성 산을 제공하는 단계, (C) 기체상 CO2를 제공하는 단계, (D) 단계 (A)의 상기 천연 또는 침강된 탄산칼슘을 단계 (B)의 적어도 1종의 산 및 단계 (C)의 CO2와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로서: (i) 단계 B)의 적어도 1종의 산이 20℃에서 그의 제1 이용가능한 수소의 이온화와 연관된 2.5 초과 및 7 이하의 pKa를 가지며, 상기 제1 이용가능한 수소의 탈락 시 수용성 칼슘 염을 형성할 수 있는 상응하는 음이온이 형성되고, (ii) 적어도 1종의 산을 천연 또는 침강된 탄산칼슘과 접촉시킨 이후에, 수소-함유 염의 경우에 20℃에서 제1 이용가능한 수소의 이온화와 연관된 7 초과의 pKa를 가지며, 그의 염 음이온이 수불용성 칼슘 염을 형성할 수 있는 것인 적어도 1종의 수용성 염이 추가적으로 제공되는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 수득된다.
"천연 분쇄된 탄산칼슘" (GCC)은 바람직하게는 대리석, 백악, 석회석 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 탄산칼슘 함유 광물로부터 선택된다. 천연 분쇄된 탄산칼슘은 추가의 자연 발생 구성요소 예컨대 탄산마그네슘, 알루미노 실리케이트 등을 포함할 수 있다.
일반적으로, 천연 분쇄된 탄산칼슘의 분쇄는 건식 또는 습식 분쇄 단계일 수 있으며, 임의의 통상적인 분쇄 장치로, 예를 들어, 파분쇄가 부수적인 바디와의 충돌로 인해 우세하게 초래되도록 하는 조건 하에, 즉, 볼 밀, 로드 밀, 진동 밀, 롤 파쇄기, 원심 충격 밀, 수직형 비드 밀, 마멸 밀, 핀 밀, 해머 밀, 미분쇄기, 세절기, 탈응집기, 나이프 커터, 또는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 이러한 장비 중 하나 이상에서 수행될 수 있다. 탄산칼슘 함유 광물 물질이 습식 분쇄된 탄산칼슘 함유 광물 물질을 포함하는 경우에, 분쇄 단계는 자가 분쇄가 발생하도록 하는 조건 하에 및/또는 수평형 볼 밀링 및/또는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 이러한 공정에 의해 수행될 수 있다. 이와 같이 수득된, 습식 가공된 분쇄된 탄산칼슘 함유 광물 물질은 건조 전에, 널리 공지된 공정에 의해, 예를 들어 결집, 여과 또는 강제 증발에 의해 세척 및 탈수될 수 있다. 후속 건조 단계 (필요한 경우)는 분무 건조와 같이 단일 단계로, 또는 적어도 2 단계로 수행될 수 있다. 또한 이러한 광물 물질은 불순물을 제거하기 위해 선광 단계 (예컨대 부유, 표백 또는 자기 분리 단계)를 겪는 것이 통상적이다.
본 발명의 의미에서, "침강된 탄산칼슘" (PCC)은, 일반적으로 수성 환경에서의 이산화탄소와 수산화칼슘의 반응 이후 침강에 의해 또는 용액으로부터의 칼슘 및 탄산염 이온, 예를 들어 CaCl2 및 Na2CO3의 침강에 의해 수득된 합성 물질이다. PCC를 제조하는 추가의 가능한 방식은 석회 소다 공정, 또는 PCC가 암모니아 제조의 부산물인 솔베이(Solvay) 공정이다. 침강된 탄산칼슘은 3가지의 주요 결정질 형태: 칼사이트, 아라고나이트 및 바테라이트로 존재하고, 각각의 이들 결정질 형태에 대해 많은 상이한 다형체 (결정 습성)가 있다. 칼사이트는 편삼각면체 (S-PCC), 능면체 (R-PCC), 육방정 프리즘형, 피나코이드형, 콜로이드형 (C-PCC), 입방형, 및 프리즘형 (P-PCC)과 같은 전형적인 결정 습성을 갖는 삼방정 구조를 갖는다. 아라고나이트는 쌍정 육방정 프리즘형 결정의 전형적인 결정 습성, 뿐만 아니라 얇은 신장된 프리즘형, 곡면 블레이드형, 가파른 피라미드형, 끌 형상 결정, 분기형 나무, 및 산호 또는 벌레-유사 형태의 다양한 모음을 갖는 사방정 구조이다. 바테라이트는 육방정계에 속한다. 수득된 PCC 슬러리는 기계적으로 탈수 및 건조될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 침강된 탄산칼슘은, 바람직하게는 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트 광물학적 결정 형태를 포함하는 침강된 탄산칼슘 또는 그의 혼합물이다.
침강된 탄산칼슘은 상기 기재된 바와 같은 천연 탄산칼슘을 분쇄하는데 사용된 것과 동일한 수단에 의해, 이산화탄소 및 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자로의 처리 전에 분쇄될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘은 0.05 내지 10.0 μm, 바람직하게는 0.2 내지 5.0 μm, 가장 바람직하게는 0.4 내지 3.0 μm의 중량 중앙 입자 크기 d50을 갖는 입자의 형태로 존재한다. 본 발명의 추가의 실시양태에 따르면, 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘은 0.15 내지 30 μm, 바람직하게는 0.6 내지 15 μm, 보다 바람직하게는 1.2 내지 10 μm, 가장 바람직하게는 1.5 내지 4 μm, 특히 1.6 μm의 중량 탑 컷 입자 크기 d98을 갖는 입자의 형태로 존재한다.
천연 분쇄된 탄산칼슘 및/또는 침강된 탄산칼슘은 건조 상태로 또는 물 중에 현탁되어 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상응하는 슬러리는 슬러리의 중량을 기준으로 하여, 1 wt.-% 내지 90 wt.-%, 보다 바람직하게는 3 wt.-% 내지 60 wt.-%, 보다 더 바람직하게는 5 wt.-% 내지 40 wt.-%, 가장 바람직하게는 10 wt.-% 내지 25 wt.-% 범위 내의 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 함량을 갖는다.
표면-반응된 탄산칼슘의 제조를 위해 사용되는 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자는 제조 조건 하에 H3O+ 이온을 생성하는, 임의의 강산, 중간-강도의 산, 또는 약산, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 따르면, 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 또한 제조 조건 하에 H3O+ 이온을 생성하는 산 염일 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 20℃에서 0 이하의 pKa를 갖는 강산이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 20℃에서 0 내지 2.5의 pKa 값을 갖는 중간-강도의 산이다. 20℃에서의 pKa가 0 이하인 경우에, 산은 바람직하게는 황산, 염산, 또는 그의 혼합물로부터 선택된다. 20℃에서의 pKa가 0 내지 2.5인 경우에, H3O+ 이온 공여자는 바람직하게는 H2SO3, H3PO4, 옥살산, 또는 그의 혼합물로부터 선택된다. 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 또한 산 염, 예를 들어, Li+, Na+ 또는 K+와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화되는 HSO4 - 또는 H2PO4 -, 또는 Li+, Na+, K+, Mg2+ 또는 Ca2+와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화되는 HPO4 2-일 수 있다. 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 또한 1종 이상의 산 및 1종 이상의 산 염의 혼합물일 수 있다.
또 다른 실시양태에 따르면, 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는, 20℃에서 측정될 때, 제1 이용가능한 수소의 이온화와 연관된 2.5 초과 및 7 이하의 pKa 값을 가지며, 수용성 칼슘 염을 형성할 수 있는 상응하는 음이온을 갖는 약산이다. 후속적으로, 수소-함유 염의 경우에, 20℃에서 측정될 때, 제1 이용가능한 수소의 이온화와 연관된 7 초과의 pKa를 가지며, 그의 염 음이온이 수불용성 칼슘 염을 형성할 수 있는 것인 적어도 1종의 수용성 염이 추가적으로 제공된다. 바람직한 실시양태에 따르면, 약산은 20℃에서 2.5 초과 내지 5의 pKa 값을 갖고, 보다 바람직하게는 약산은 아세트산, 포름산, 프로판산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 수용성 염의 예시적인 양이온은 칼륨, 나트륨, 리튬 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 양이온은 나트륨 또는 칼륨이다. 상기 수용성 염의 예시적인 음이온은 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 옥살레이트, 실리케이트, 그의 혼합물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 음이온은 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 그의 혼합물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 음이온은 디히드로겐 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 그의 혼합물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 수용성 염의 첨가는 적가식으로 또는 1 단계로 수행될 수 있다. 적가식 첨가의 경우에, 이러한 첨가는 바람직하게는 10분의 시간 기간 이내에 실시된다. 상기 염을 1 단계로 첨가하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 염산, 황산, 아황산, 인산, 시트르산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산, Li+, Na+ 또는 K+와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화되는 H2PO4 -, Li+, Na+, K+, Mg2+ 또는 Ca2+와 같은 상응하는 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화되는 HPO4 2- 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 적어도 1종의 산은 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 인산이다.
1종 이상의 H3O+ 이온 공여자는 농축된 용액 또는 보다 희석된 용액으로서 현탁액에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, H3O+ 이온 공여자 대 천연 또는 침강된 탄산칼슘의 몰비는 0.01 내지 4, 보다 바람직하게는 0.02 내지 2, 보다 더 바람직하게는 0.05 내지 1, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.58이다.
대안으로서, 천연 또는 침강된 탄산칼슘이 현탁되기 전에, H3O+ 이온 공여자를 물에 첨가하는 것이 또한 가능하다.
다음 단계에서, 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘은 이산화탄소로 처리된다. 강산 예컨대 황산 또는 염산이 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 H3O+ 이온 공여자 처리를 위해 사용된다면, 이산화탄소가 자연히 형성된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이산화탄소는 외부 공급원으로부터 공급될 수도 있다.
H3O+ 이온 공여자 처리 및 이산화탄소로의 처리는 동시에 수행될 수 있으며, 이는 강산 또는 중간-강도의 산이 사용되는 경우이다. H3O+ 이온 공여자 처리를, 예를 들어 20℃에서 0 내지 2.5 범위의 pKa를 갖는 중간 강도의 산으로 먼저 수행하는 것이 또한 가능하며, 여기서 이산화탄소가 계내에서 형성되고, 따라서, 이산화탄소 처리가 자연히 H3O+ 이온 공여자 처리와 동시에 수행되고, 그 후에 외부 공급원으로부터 공급된 이산화탄소로의 추가의 처리가 이어질 것이다.
바람직하게는, 현탁액 중 기체상 이산화탄소의 농도는, 부피의 관점에서, (현탁액의 부피):(기체상 CO2의 부피) 비가 1:0.05 내지 1:20, 보다 더 바람직하게는 1:0.05 내지 1:5가 되도록 하는 것이다.
바람직한 실시양태에서, H3O+ 이온 공여자 처리 단계 및/또는 이산화탄소 처리 단계는 적어도 1회, 보다 바람직하게는 수회 반복된다. 한 실시양태에 따르면, 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 적어도 약 5 min, 전형적으로 약 5 내지 약 30 min의 시간 기간에 걸쳐 첨가된다. 대안적으로, 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자는 약 30 min, 바람직하게는 약 45 min, 때때로 약 1 h 또는 그 초과의 시간 기간에 걸쳐 첨가된다.
H3O+ 이온 공여자 처리 및 이산화탄소 처리 후에, 20℃에서 측정된 수성 현탁액의 pH는 자연적으로 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 보다 바람직하게는 7.0 초과, 보다 더 바람직하게는 7.5 초과의 값에 도달하며, 그에 의해 6.0 초과, 바람직하게는 6.5 초과, 보다 바람직하게는 7.0 초과, 보다 더 바람직하게는 7.5 초과의 pH를 갖는 수성 현탁액으로서 표면-반응된 천연 또는 침강된 탄산칼슘을 제조한다.
H3O+ 이온 공여자 처리 및 이산화탄소로의 처리는 넓은 온도 범위에 걸쳐 수행될 수 있는 것으로 인지된다. 바람직하게는, H3O+ 이온 공여자 처리 및 이산화탄소로의 처리는 실온 또는 승온에서 수행될 수 있다. 예를 들어, H3O+ 이온 공여자 처리 및 이산화탄소로의 처리가 승온에서 수행된다면, 처리는 바람직하게는 30 내지 90℃, 보다 바람직하게는 40 내지 80℃, 가장 바람직하게는 50 내지 80℃, 예컨대 60 내지 80℃의 범위에서 일어난다.
표면-반응된 천연 탄산칼슘의 제조에 대한 추가의 세부사항은 WO 00/39222 A1, WO 2004/083316 A1, WO 2005/121257 A2, WO 2009/074492 A1, EP 2 264 108 A1, EP 2 264 109 A1 및 US 2004/0020410 A1에 개시되어 있으며, 이들 참고문헌의 내용은 이로써 본 출원에 포함된다.
유사하게, 표면-반응된 침강된 탄산칼슘이 수득된다. WO 2009/074492 A1로부터 상세히 이해될 수 있는 바와 같이, 표면-반응된 침강된 탄산칼슘은 침강된 탄산칼슘을 수성 매질 중에서 H3O+ 이온 및 수성 매질 중에 가용화되며 수불용성 칼슘 염을 형성할 수 있는 음이온과 접촉시켜 표면-반응된 침강된 탄산칼슘의 슬러리를 형성함으로써 수득되며, 여기서 상기 표면-반응된 침강된 탄산칼슘은 침강된 탄산칼슘의 적어도 일부의 표면 상에 형성된 상기 음이온의 불용성의, 적어도 부분적으로 결정질인 칼슘 염을 포함한다.
상기 가용화된 칼슘 이온은 H3O+ 이온에 의한 침강된 탄산칼슘의 용해 시 자연적으로 생성되는 가용화된 칼슘 이온에 비해 과량의 가용화된 칼슘 이온에 상응하며, 여기서 상기 H3O+ 이온은 음이온에 대한 반대이온의 형태로만, 즉, 임의의 추가의 칼슘 이온 또는 칼슘 이온 생성 공급원의 부재 하에 산 또는 비-칼슘 산 염 형태의 음이온의 첨가를 통해 제공된다.
상기 과량의 가용화된 칼슘 이온은 바람직하게는 가용성 중성 또는 산 칼슘 염의 첨가에 의해, 또는 계내에서 가용성 중성 또는 산 칼슘 염을 생성하는 산 또는 중성 또는 산 비-칼슘 염의 첨가에 의해 제공된다.
상기 H3O+ 이온은 산 또는 상기 음이온의 산 염의 첨가에 의해, 또는 동시에 작용하여 상기 과량의 가용화된 칼슘 이온의 모두 또는 일부를 제공하는 산 또는 산 염의 첨가에 의해 제공될 수 있다.
표면-반응된 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 제조의 추가의 바람직한 실시양태에서, 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘은 실리케이트, 실리카, 수산화알루미늄, 알칼리 토류 알루미네이트 예컨대 나트륨 또는 칼륨 알루미네이트, 산화마그네슘, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물의 존재 하에 산 및/또는 이산화탄소와 반응된다. 바람직하게는, 적어도 1종의 실리케이트는 알루미늄 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 또는 알칼리 토금속 실리케이트로부터 선택된다. 이들 구성요소는 산 및/또는 이산화탄소를 첨가하기 전에, 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘을 포함하는 수성 현탁액에 첨가될 수 있다.
대안적으로, 실리케이트 및/또는 실리카 및/또는 수산화알루미늄 및/또는 알칼리 토류 알루미네이트 및/또는 산화마그네슘 구성요소(들)는 천연 또는 침강된 탄산칼슘의 산 및 이산화탄소와의 반응이 이미 시작된 동안에 천연 또는 침강된 탄산칼슘의 수성 현탁액에 첨가될 수 있다. 적어도 1종의 실리케이트 및/또는 실리카 및/또는 수산화알루미늄 및/또는 알칼리 토류 알루미네이트 구성요소(들)의 존재 하에서의 표면-반응된 천연 또는 침강된 탄산칼슘의 제조에 대한 추가의 세부사항은 WO 2004/083316 A1에 개시되어 있으며, 이 참고문헌의 내용은 이로써 본 출원에 포함된다.
표면-반응된 탄산칼슘은, 임의적으로 분산제에 의해 추가로 안정화되어 현탁액으로 유지될 수 있다. 통상의 기술자에게 공지되어 있는 통상적인 분산제가 사용될 수 있다. 바람직한 분산제는 폴리아크릴산 및/또는 카르복시메틸셀룰로스로 구성된다.
대안적으로, 상기 기재된 수성 현탁액은 건조됨으로써, 과립 또는 분말의 형태로 고체의 (즉, 건조하거나 또는 물을 거의 함유하지 않아 유체 형태가 아닌) 표면-반응된 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘을 수득할 수 있다.
표면-반응된 탄산칼슘은 상이한 입자 형상, 예컨대 예를 들어 장미, 골프공 및/또는 뇌의 형상을 가질 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 표면-반응된 탄산칼슘은 질소 및 BET 방법을 사용하여 측정된, 5 m2/g 내지 200 m2/g, 바람직하게는 15 m2/g 내지 150 m2/g, 가장 바람직하게는 40 m2/g 내지 100 m2/g의 비표면적을 갖는다. 본 발명의 의미에서, BET 비표면적은 입자의 표면적을 입자의 질량으로 나눈 것으로서 정의된다. 그 중에 사용된 비표면적은 흡착에 의해 BET 등온선을 사용하여 측정되고 (ISO 9277:2010), m2/g 단위로 명시된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 표면-반응된 탄산칼슘은 0.5 내지 50 μm, 바람직하게는 1 내지 40 μm, 보다 바람직하게는 1.2 내지 30 μm, 가장 바람직하게는 1.5 내지 15 μm의 부피 중앙 입자 크기 d50을 갖는다.
게다가, 표면-반응된 탄산칼슘 입자는 2 내지 150 μm, 바람직하게는 4 내지 100 μm, 보다 바람직하게는 6 내지 80 μm, 보다 더 바람직하게는 8 내지 60 μm, 가장 바람직하게는 8 내지 30 μm의 부피 탑 컷 입자 크기 d98을 갖는 것이 바람직할 수 있다.
본 출원 전반에 걸쳐, 값 dx는 입자의 x%가 dx 미만의 직경을 갖는 것에 관한 직경을 나타낸다. 이는 d98 값이 모든 입자의 98%가 그보다 작은 입자 크기라는 것을 의미한다. d98 값은 또한 "탑 컷"으로서 지정된다. dx 값은 부피 또는 중량 퍼센트로 주어질 수 있다. 따라서, d50(wt) 값은 중량 중앙 입자 크기이며, 즉, 모든 결정립의 50 wt.-%가 이 입자 크기보다 작고, d50 (vol) 값은 부피 중앙 입자 크기이며, 즉, 모든 결정립의 50 vol.%가 이 입자 크기보다 작다.
본원에서 표면-반응된 탄산칼슘의 "입자 크기"는 부피-기반 입자 크기 분포로서 기재된다. 부피 중앙 결정립 직경 d50은 말번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000 레이저 회절 시스템을 사용하여 평가되었다. 말번 마스터사이저 2000 레이저 회절 시스템을 사용하여 측정된 d50 또는 d98 값은 각각 입자의 50 부피% 또는 98 부피%가 이 값 미만의 직경을 갖도록 하는 직경 값을 지시한다. 측정에 의해 입수된 미가공 데이터는 미(Mie) 이론을 사용하여, 1.57의 입자 굴절률 및 0.005의 흡수율로 분석된다.
본 발명 전반에 걸쳐, 중량 중앙 결정립 직경은 중력측정법 분야에서 침전 거동을 분석하는 것인 침전 방법에 의해 결정된다. 측정은 마이크로메리틱스 인스트루먼트 코포레이션(Micromeritics Instrument Corporation)의 세디그래프(Sedigraph)™ 5120을 사용하여 이루어진다. 방법 및 기기는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 충전제 및 안료의 결정립 크기를 결정하는데 통상적으로 사용된다. 측정은 0.1 wt.-% Na4P2O7의 수용액 중에서 수행된다. 샘플은 고속 교반기를 사용하여 분산되고, 초음파처리되었다.
방법 및 기기는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 충전제 및 안료의 결정립 크기를 결정하는데 통상적으로 사용된다.
부형제는 최종 조성물에서 충전제 및/또는 결합제로서 주로 사용된다. 이는 또한 활성 성분을 회합시키고 운반할 수 있다. 회합은 바람직하게는 부형제의 표면 상으로의 및/또는 그 내부로의 흡착, 즉, 담지이다. 부형제로의 적어도 1종의 활성 성분의 담지는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 다양한 방법을 통해 달성될 수 있는 것으로 인지된다.
바람직하게는, 표면-반응된 탄산칼슘은 수은 세공측정법에 의한 측정으로부터 계산된, 5 vol.-% 내지 50 vol.-%, 바람직하게는 20 vol.-% 내지 50 vol.-%, 특히 30 vol.-% 내지 50 vol.-% 범위 내의 입자내 다공성을 갖는다.
따라서, 단위 입자 부피당 세공 부피로서 결정된 입자내 다공성은 수은 세공측정법에 의한 측정으로부터 계산된, 바람직하게는 20 vol.-% 내지 99 vol.-%, 보다 바람직하게는 30 vol.-% 내지 80 vol.-%, 보다 더 바람직하게는 40 vol.-% 내지 70 vol.-%, 가장 바람직하게는 50 vol.-% 내지 65 vol.-%의 범위 내에 있다.
바람직하게는, 표면-반응된 탄산칼슘은 수은 세공측정법에 의한 측정으로부터 계산된, 0.1 내지 2.3 cm3/g, 보다 바람직하게는 0.2 내지 2.0 cm3/g, 특히 바람직하게는 0.4 내지 1.8 cm3/g, 가장 바람직하게는 0.6 내지 1.6 cm3/g 범위의 입자내 관입 세공 비부피를 갖는다.
표면-반응된 탄산칼슘의 입자내 세공 크기는 수은 세공측정법에 의한 측정에 의해 결정된, 바람직하게는 0.004 내지 1.6 μm의 범위, 보다 바람직하게는 0.005 내지 1.3 μm, 특히 바람직하게는 0.006 내지 1.15 μm, 가장 바람직하게는 0.007 내지 1.0 μm, 예를 들어 0.004 내지 0.16 μm의 범위에 있다.
예시적 실시양태에 따르면, 표면-반응된 탄산칼슘은 0.5 내지 50 μm, 보다 바람직하게는 1 내지 40 μm, 보다 더 바람직하게는 1.2 내지 30 μm, 가장 바람직하게는 1.5 내지 15 μm의 부피 중앙 입자 크기 d50, 및/또는 질소 및 ISO 9277:2010에 따른 BET 방법을 사용하여 측정된, 5 내지 200 m2/g, 바람직하게는 15 내지 150 m2/g, 보다 바람직하게는 40 내지 100 m2/g의 BET 비표면적; 및/또는 수은 세공측정법에 의한 측정으로부터 계산된, 0.1 내지 2.3 cm3/g, 보다 바람직하게는 0.2 내지 2.0 cm3/g, 특히 바람직하게는 0.4 내지 1.8 cm3/g, 가장 바람직하게는 0.6 내지 1.6 cm3/g 범위의 입자내 관입 세공 비부피를 갖는다.
예를 들어, 표면-반응된 탄산칼슘은 0.5 내지 50 μm, 보다 바람직하게는 1 내지 40 μm, 보다 더 바람직하게는 1.2 내지 30 μm, 가장 바람직하게는 1.5 내지 15 μm의 부피 중앙 입자 크기 d50, 및 질소 및 ISO 9277:2010에 따른 BET 방법을 사용하여 측정된, 5 내지 200 m2/g, 바람직하게는 15 내지 150 m2/g, 보다 바람직하게는 40 내지 100 m2/g의 BET 비표면적; 및 수은 세공측정법에 의한 측정으로부터 계산된, 0.1 내지 2.3 cm3/g, 보다 바람직하게는 0.2 내지 2.0 cm3/g, 특히 바람직하게는 0.4 내지 1.8 cm3/g, 가장 바람직하게는 0.6 내지 1.6 cm3/g 범위의 입자내 관입 세공 비부피를 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 표면-반응된 탄산칼슘은 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 표면 상에 형성된, 적어도 1종의 산의 음이온의 수불용성이고 적어도 부분적으로 결정질인 칼슘 염을 포함한다. 한 실시양태에 따르면, 적어도 1종의 산의 음이온의 수불용성이고 적어도 부분적으로 결정질인 염이 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 표면을 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 피복한다. 이용되는 적어도 1종의 산에 따라, 음이온은 술페이트, 술파이트, 포스페이트, 시트레이트, 옥살레이트, 아세테이트, 포르메이트 및/또는 클로라이드일 수 있다.
예를 들어, H3O+ 이온 공여자로서 인산, H2PO4 - 또는 HPO4 2-의 사용은 히드록실아파타이트의 형성을 유도할 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 적어도 1종의 수불용성 칼슘 염은 히드록실아파타이트이다.
한 실시양태에 따르면, 적어도 1종의 수불용성 칼슘 염은 히드록실아파타이트이며, 여기서 표면-반응된 탄산칼슘은 중량 기준으로 1:99 내지 99:1 범위의 히드록실아파타이트 대 칼사이트, 아라고나이트 및/또는 바테라이트, 바람직하게는 칼사이트의 비를 제공한다. 바람직하게는, 표면-반응된 탄산칼슘은 중량 기준으로 1:9 내지 9:1, 바람직하게는 1:7 내지 8:1, 보다 바람직하게는 1:5 내지 7:1, 가장 바람직하게는 1:4 내지 7:1 범위의 히드록실아파타이트 대 칼사이트, 아라고나이트 및/또는 바테라이트, 바람직하게는 칼사이트의 비를 제공할 수 있다.
유사한 방식으로, 다른 H3O+ 이온 공여자의 사용은 표면-반응된 탄산칼슘의 표면의 적어도 일부 상에 탄산칼슘 이외의 다른 상응하는 수불용성 칼슘 염의 형성을 유도할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 적어도 1종의 수불용성 칼슘 염은 옥타칼슘 포스페이트, 히드록실아파타이트, 클로르아파타이트, 플루오르아파타이트, 탄산염 아파타이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 표면-반응된 탄산칼슘은 중량 기준으로 1:99 내지 99:1, 바람직하게는 1:9 내지 9:1, 보다 바람직하게는 1:7 내지 8:1, 보다 더 바람직하게는 1:5 내지 7:1, 가장 바람직하게는 1:4 내지 7:1 범위의 적어도 1종의 수불용성 칼슘 염 대 칼사이트, 아라고나이트 및/또는 바테라이트, 바람직하게는 칼사이트의 비를 제시한다.
본 발명의 이점을 달성하기 위해, 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 대 표면-반응된 탄산칼슘 (SRCC)의 중량비는 99.9:0.1 내지 50:50인 것이 요구된다. 바람직하게는, 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 대 표면-반응된 탄산칼슘 (SRCC)의 중량비는 99.9:0.1 내지 75:25, 바람직하게는 99:1 내지 80:20, 가장 바람직하게는 98:2 내지 90:10이다.
본 발명의 부형제의 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘은 서로 친밀한 회합 상태로 존재하는 것으로 인지된다. 따라서, 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘은 바람직하게는 공동-가공된다.
다시 말해서, 부형제는, 표면-반응된 탄산칼슘이 미세결정질 셀룰로스와 친밀한 회합 상태로 존재한다는 점에서, 공동-가공된 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 포함한다. 바람직하게는, 부형제는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다:
a) 99.9:0.1 내지 50:50의 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비로 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 혼합하며, 여기서 표면-반응된 탄산칼슘은 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물이고, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인 단계, 및
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 공동-가공함으로써, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 수득하는 단계.
바람직하게는, 단계 b)에서의 공동-가공은 건식- 또는 습식-가공, 바람직하게는 고전단 혼합, 분무 건조, 밀링 또는 그의 혼합에 의해 수행된다.
본 출원의 의미에서, 용어 "미립자"는 복수의 입자로 구성된 부형제를 지칭한다. 상기 복수의 입자는, 예를 들어, 그의 입자 크기 분포에 의해 정의될 수 있다. 표현 "미립자"는 과립, 분말, 결정립, 정제, 또는 크럼블을 포함할 수 있다.
부형제는 0.25 내지 0.90 g/ml, 보다 바람직하게는 0.25 내지 0.65 g/ml의 루스 벌크 밀도를 갖는 것이 바람직하다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 제조 방법에 관한 것이다. 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 99.9:0.1 내지 50:50의 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비로 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 혼합하며, 여기서 표면-반응된 탄산칼슘은 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물이고, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인 단계, 및
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 공동-가공함으로써, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 수득하는 단계.
부형제, 표면-반응된 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스의 정의 및 그의 바람직한 실시양태와 관련하여, 본 발명의 미립자 제약 또는 기능식품 부형제에 관한 기술적 세부사항을 논의할 때 상기 제공된 진술을 참조로 한다.
한 실시양태에서, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 제조 방법은 하기 단계로 이루어진다:
a) 99.9:0.1 내지 50:50의 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비로 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 혼합하며, 여기서 표면-반응된 탄산칼슘은 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물이고, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인 단계, 및
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 공동-가공함으로써, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 수득하는 단계.
미세결정질 셀룰로스를 표면-반응된 탄산칼슘과 혼합하는 단계 a)는 바람직하게는 혼합하는 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘의 균질 혼합물을 달성하도록 하는 혼합 조건 하에 실시된다. 균질 혼합물은 바람직하게는 표면-반응된 탄산칼슘이 미세결정질 셀룰로스 내에 균등하게 분포되도록 하는 것이다. 통상의 기술자라면 공정 장비에 따라 이들 혼합 조건 (예컨대 혼합 팔레트 및 혼합 속도의 구성)을 적합화할 것이다.
한 실시양태에서, 혼합 단계 a)는 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘이 건조 상태로 혼합되도록 수행될 수 있다.
바람직하게는, 혼합 단계 a)는 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 포함하는 수성 슬러리를 형성하도록 수성 매질 중에서 수행된다. 이러한 실시양태는, 특히 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘의 균질 혼합물을 생성하기 때문에 유리하다.
형성된 수성 슬러리는 수성 슬러리의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 5 내지 80 wt.-% 범위의 고형분 함량을 갖는다. 바람직한 실시양태에 따르면, 수성 슬러리의 고형분 함량은 수성 슬러리의 총 중량을 기준으로 하여, 8 내지 70 wt.-%의 범위, 보다 바람직하게는 8 내지 60 wt.-%의 범위, 가장 바람직하게는 10 내지 40 wt.-%의 범위에 있다.
용어 "수성" 슬러리는 액체 상이 물을 포함하고, 바람직하게는 물로 이루어진 것인 시스템을 지칭한다. 그러나, 상기 용어는 수성 슬러리의 액체 상이 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 수혼화성 유기 용매를 미량으로 포함하는 것을 배제하지 않는다. 수성 슬러리가 적어도 1종의 수혼화성 유기 용매를 포함한다면, 수성 슬러리의 액체 상은 수성 슬러리의 액체 상의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 40.0 wt.-%, 바람직하게는 0.1 내지 30.0 wt.-%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 20.0 wt.-%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10.0 wt.-%의 양으로 적어도 1종의 수혼화성 유기 용매를 포함한다. 예를 들어, 수성 슬러리의 액체 상은 물로 이루어진다.
바람직한 실시양태에서, 수성 슬러리는 물, 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘으로 이루어진다.
표면-반응된 탄산칼슘은 공정 단계 a)에 적용되기 전에, 약간의 밀링 (또는 분쇄)에 의해 예비-활성화될 수 있는 것으로 인지된다. 다시 말해서, 예비-활성화되어 있는 표면-반응된 탄산칼슘이 공정 단계 a)에 적용될 수 있으며, 즉, 공정 단계 a)에서 미세결정질 셀룰로스와 혼합될 수 있다.
단계 a)에서 수득된 혼합물은 본 발명의 방법의 단계 b)에 따라 공동-가공됨으로써, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 수득한다.
용어 "공동-가공하는" 또는 "공동-가공된"은 생성된 부형제에서 표면-반응된 탄산칼슘이 미세결정질 셀룰로스와 친밀한 회합 상태로 존재하도록 하는 공정 단계를 지칭하는 것으로 인지된다.
예를 들어, 공동-가공 단계 b)는 건식- 또는 습식-가공에 의해 수행될 수 있다. 특히, 공동-가공 단계 b)는 고전단 혼합, 분무 건조, 밀링 또는 그의 혼합에 의해 수행되는 것이 바람직하다.
단계 b)에서 사용되는 방법은 바람직하게는 단계 a)에서 수득된 혼합물이 표면-반응된 탄산칼슘 및 미세결정질 셀룰로스의 건조 혼합물인지 또는 수성 슬러리인지에 따라 달라지는 것으로 인지된다.
예를 들어, 표면-반응된 탄산칼슘 및 미세결정질 셀룰로스의 건조 혼합물이 단계 a)에서 수득된다면, 공동-가공 단계 b)는 바람직하게는 건식-가공에 의해 수행된다. 한 실시양태에서, 공동-가공 단계 b)는 고전단 혼합 및/또는 밀링, 바람직하게는 고전단 혼합 또는 밀링, 예를 들어 고전단 혼합에 의해 수행된다.
고전단 혼합 및 밀링은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 통상의 기술자라면 공정 장비에 따라 혼합 또는 밀링 조건 (예컨대 혼합 팔레트 및 혼합 속도의 구성)을 적합화할 것이다. 혼합 속도는 예를 들어 1000 내지 3000 rpm의 범위에 있을 수 있다. 예를 들어, 독일 소재의 소마콘 페르파렌스테크닉 우게(Somakon Verfahrenstechnik UG)의 믹서가 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 표면-반응된 탄산칼슘은 약간 밀링 (또는 분쇄)된 다음에 혼합되고, 혼합물을 고전단 혼합에 적용함으로써 미세결정질 셀룰로스와 공동-가공될 수 있다.
표면-반응된 탄산칼슘 및 미세결정질 셀룰로스의 수성 슬러리가 단계 a)에서 수득된다면, 공동-가공 단계 b)는 바람직하게는 분무-건조 또는 밀링, 바람직하게는 분무-건조에 의해 수행된다.
바람직하게는, 단계 a)에서 수득된 혼합물은 수성 슬러리의 형태로 존재하고, 공동-가공 단계 b)는 분무-건조에 의해 수행된다.
분무-건조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 통상의 기술자라면 공정 장비에 따라 각각의 조건 (예컨대 분무 압력, 유입구 및 유출구 온도 및 펌프)을 적합화할 것이다.
바람직한 실시양태에서, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
a) 99.9:0.1 내지 50:50의 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비로 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 혼합하며, 여기서 표면-반응된 탄산칼슘은 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물이고, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인 단계, 및
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 분무 건조에 의해 공동-가공함으로써, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 수득하는 단계.
추가의 측면에 따르면, 제약 또는 기능식품 조성물의 제조를 위한 미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 용도가 제공된다.
미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 정의 및 그의 바람직한 실시양태와 관련하여, 본 발명의 미립자 제약 또는 기능식품 부형제에 관한 기술적 세부사항을 논의할 때 상기 제공된 진술을 참조로 한다.
미립자 제약 또는 기능식품 부형제는 탁월한 유동성 특성을 제공하는 것으로 인지된다.
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 부형제의 유동성 특성을 개선시키기 위한 공동-가공된 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘의 용도에 관한 것이다.
추가적으로 또는 대안적으로, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제는 단독의 미세결정질 셀룰로스와 비교하여 보다 높은 벌크 밀도를 특색으로 한다.
따라서, 추가의 측면에서, 부형제의 루스 벌크 밀도를 증가시키기 위한 공동-가공된 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘의 용도가 제공된다. 예를 들어, 부형제는 0.25 내지 0.90 g/ml, 보다 바람직하게는 0.25 내지 0.65 g/ml의 루스 벌크 밀도를 갖는다.
제약 또는 기능식품 조성물
본 발명은 또 다른 측면에서 미립자 제약 또는 기능식품 부형제 및 임의적으로 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 제약 또는 기능식품 조성물에 관한 것이다.
미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 정의 및 그의 바람직한 실시양태와 관련하여, 본 발명의 미립자 제약 또는 기능식품 부형제에 관한 기술적 세부사항을 논의할 때 상기 제공된 진술을 참조로 한다.
제약 또는 기능식품 부형제는 제약 또는 기능식품 조성물로 제조되기 전에, 먼저 적어도 1종의 활성 성분이 담지되거나 또는 그와 혼합될 수 있는 것으로 인지된다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 본 발명은 미립자 제약 또는 기능식품 부형제 및 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 제약 또는 기능식품 조성물에 관한 것이다.
대안적으로, 제약 또는 기능식품 부형제는 제약 또는 기능식품 조성물로 먼저 제조될 수 있다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 본 발명은 미립자 제약 또는 기능식품 부형제 및 조성물을 제조하기 위해 사용된 임의적인 아주반트(들)로 이루어진, 즉, 활성 성분을 갖지 않는 제약 또는 기능식품 조성물에 관한 것이다. 후속적으로, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제 및 임의적인 아주반트(들)로 이루어진 제약 또는 기능식품 조성물은 추가로 활성 성분이 담지될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 본 발명은 미립자 제약 또는 기능식품 부형제 및 적어도 1종의 활성 성분 및 임의적인 아주반트(들)를 포함하는 제약 또는 기능식품 조성물에 관한 것이다.
부형제는 부형제 상에 담지되거나 또는 그와 혼합된 활성 성분을 전달하기 위한 우월한 작용제이다. 따라서, 일반적으로, 임의의 작용제가 본 발명에 따른 부형제에 의해 운반되기에 적합하다. 예를 들어, 제약상 또는 기능식품상 활성 성분, 불활성 제약 또는 기능식품 전구체, 생물학적 활성 성분, 불활성 생물학적 전구체 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 것들과 같은 활성 성분이 있다. 한 실시양태에 따르면, 적어도 1종의 활성 성분은 부형제와 회합된다.
본 발명의 의미에서, 용어 "활성 성분"은 유기체에서 특정한 효과를 가지며 인간, 동물, 미생물 및/또는 식물에서 특정한 반응을 야기하는 물질을 지칭한다.
활성 성분은 키랄 화합물일 수 있는 것으로 인지된다. 따라서, 활성 성분은 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체 및 그의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물을 포괄한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 성분은 이성질체 화합물일 수 있다. 따라서, 활성 성분은 (Z)-이성질체, (E)-이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다.
본 발명의 문맥 내에서, 활성 성분은 또한 후속 스테이지에서 활성화될 불활성 제약, 기능식품 및 생물학적 전구체를 포괄한다.
이러한 불활성 전구체의 활성화는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며 통상적으로 사용 중에 있고, 예를 들어 위 및/또는 위장 경로에서의 활성화 예컨대 산성 활성화, 트립신-, 키모트립신 또는 펩시노겐 절단이 있다.
언급된 활성화 방법이 단지 예시적인 특징의 것이며 제한적인 특징인 것으로 의도되지 않는다는 것이 통상의 기술자의 이해 내에 있다.
제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 바람직하게는 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 그의 조합의 제약상 활성 성분 또는 제약상 불활성 전구체를 포함하는 군으로부터 선택된다.
따라서, 제약상 활성 성분은 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 그의 조합의 것인 제약상 활성 성분을 지칭한다. 추가로, 제약상 활성 성분의 제약상 불활성 전구체는 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 그의 조합의 것이며, 후속 스테이지에서 각각의 제약상 활성 성분으로 활성화될 제약상 불활성 전구체를 지칭한다.
제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 임의의 이러한 화합물일 수 있다는 것을 주지하여야 한다.
따라서, 제약상 활성 성분은 인간 및/또는 동물에게 투여될 때 예방적 및/또는 치료적 특성을 제공하는 임의의 화합물을 포함한다. 그의 예는 제약 활성제, 치료 활성제, 수의학적 활성제 및 성장 조절제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 항염증제일 수 있다. 이러한 작용제는 비-스테로이드성 항염증제 또는 NSAID, 예컨대 프로피온산 유도체; 아세트산 유도체; 페남산 유도체; 비페닐카르복실산 유도체; 및 옥시캄을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 모든 이들 NSAID는, 이러한 NSAID의 설명에 관하여 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 4,985,459 (Sunshine et al.)에 자세히 기재되어 있다. 유용한 NSAID의 예는 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산 및 그의 혼합물을 포함한다.
또한 스테로이드성 항염증 약물 예컨대 히드로코르티손 등, 및 COX-2 억제제 예컨대 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 에토리콕시브 또는 그의 혼합물이 유용하다. 상기 항염증제 중 임의의 것의 혼합물이 사용될 수 있다.
제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체로서 사용될 수 있는 다른 물질은 통상적으로 공지된 구강 및 인후 제품을 포함한다. 이들 제품은 상기도 작용제 예컨대 페닐에프린, 디펜히드라민, 덱스트로메토르판, 브롬헥신 및 클로르페니라민, 위장제 예컨대 파모티딘, 로페라미드 및 시메티콘, 항진균제 예컨대 미코나졸 니트레이트, 항생제 및 진통제 예컨대 케토프로펜 및 플루르비프로펜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 또한 나트륨 피로술파이트, 부틸히드록시톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔로부터 선택될 수 있다.
제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 또한 하기로부터 선택될 수 있다: 에페드린, 마갈드레이트, 슈도에페드린, 실데나필, 크실로카인, 벤즈알코늄 클로라이드, 카페인, 페닐에프린, 암페프라몬, 오를리스타트, 시부트라민, 아세트아미노펜, 아스피린, 글리타존, 메트포르민, 클로르프로마진, 디멘히드리네이트, 돔페리돈, 메클로진, 메토클로프라미드, 오단세트론, 프레드니솔론, 프로메타진, 아크리바스틴, 세티리진, 신나리진, 클레마스틴, 시클리진, 데스로라타딘, 덱스클로르페니라민, 디멘히드리네이트, 에바스틴, 펙소페나딘, 이부프로펜, 레보레보프로리신, 로라타딘, 메클로진, 미졸라스틴, 프로메타진, 미코나졸, 클로르헥시딘 디아세테이트, 플루오라이드, 데카펩티드 KSL, 알루미늄 플루오라이드, 아미노킬레이트화 칼슘, 암모늄 플루오라이드, 암모늄 플루오로실리케이트, 암모늄 모노플루오르포스페이트, 칼슘 플루오라이드, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 모노플루오르포스페이트, 탄산칼슘, 카르바미드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르헥시딘 클로라이드, 클로르헥시딘 디아세테이트, CPP 카세인 포스포 펩티드, 헥세테딘, 옥타데센틸 암모늄 플루오라이드, 칼륨 플루오로실리케이트, 칼륨 클로라이드, 칼륨 모노플루오르포스페이트, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 나트륨 플루오라이드, 나트륨 플루오로실리케이트, 나트륨 모노플루오르포스페이트, 나트륨 트리 폴리포스페이트, 제1주석 플루오라이드, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 스트론튬 클로라이드, 테트라 칼륨 피로포스페이트, 테트라 나트륨 피로포스페이트, 트리칼륨 오르토포스페이트, 트리나트륨 오르토포스페이트, 알긴산, 수산화알루미늄, 중탄산나트륨, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 요힘빈, 시메티딘, 니자티딘, 라니티딘, 아세틸살리실산, 클로피도그렐, 아세틸시스테인, 브롬헥신, 코데인, 덱스트로메토르판, 디펜히드라민, 노스카핀, 페닐프로판올아민, 비타민 D, 심바스타틴, 비사코딜, 락티톨, 락툴로스, 산화마그네슘, 나트륨 피코술페이트, 센나 글리코시드, 벤조카인, 리도카인, 테트라카인, 알모트립탄, 엘레트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 졸미트립탄, 칼슘, 크로뮴, 구리, 아이오딘, 마그네슘, 망가니즈, 몰리브데넘, 인, 셀레늄, 아연, 클로라민, 히드로겐퍼옥시드, 메트로니다졸, 트리암시놀론아세토니드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 플루오라이드, 리도카인, 암포테리신, 미코나졸, 니스타틴, 어유, 징코 빌로바, 인삼, 생강, 퍼플 콘플라워, 소팔메토, 세티리진, 레보세티리진, 로라타딘, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 아크리바스틴 슈도에페드린, 로라타딘 슈도에페드린, 글루코사민, 히알루론산, 데카펩티드 KSL-W, 데카펩티드 KSL, 레스베라트롤, 미소프로스톨, 부프로피온, 온단세트론 HCl, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 박테리아 등, 로페라미드, 시메티콘, 아세틸살리실산 등, 수크랄페이트, 클로트리마졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 테르비나핀, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 니코틴산, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 필로카르핀, 나프록센, 알렌드로네이트, 에티드로네이트, 랄록시펜, 리세드로네이트, 벤조디아제핀, 디술피람, 날트렉손, 부프레노르핀, 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 펜타닐, 히드로모르폰, 케토베미돈, 케토프로펜, 메타돈, 모르핀, 나프록센, 니코모르핀, 옥시코돈, 페티딘, 트라마돌, 아목시실린, 암피실린, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 독시시클린, 에리트로마이신, 푸시드산, 리메시클린, 메트로니다졸, 목시플록사신, 오플록사신, 옥시테트라시클린, 페녹시메틸페니실린, 리파마이신, 록시트로마이신, 술파메티졸, 테트라시클린, 트리메토프림, 반코마이신, 아카르보스, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 인슐린, 레파글리니드, 톨부타미드, 오셀타미비르, 아시클로비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 발간시클로비르, 암로피딘, 딜티아젬, 펠로디핀, 니페디핀, 베라파밀, 피나스테리드, 미녹시딜, 코카인, 부프레노르핀, 클로니딘, 메타돈, 날트렉손, 칼슘 길항제, 클로니딘, 에르고타민, β-차단제, 아세클로페낙, 셀레콕시브, 덱시프로펜, 에토돌락, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 멜록시캄, 나부메톤, 오이록시캄, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 티아프로펜산, 톨페남산, 아리피프라졸, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 탄산리튬, 리튬 시트레이트, 멜페론, 펜플루리돌, 페리시아진, 페르페나진, 피모지드, 피팜페론, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 티오리디진, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 보리코나졸, 오피움, 벤조디아제핀, 히드록신, 메프로바메이트, 페노티아진, 알루미늄아미노아세테이트, 에소메프라졸, 파모티딘, 산화마그네슘, 니자티드, 오메프라졸, 판토프라졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 메트로니다졸, 암페타민, 아테놀롤, 비소프롤올 푸마레이트, 메토프롤올, 메트로폴올, 핀돌올, 프로프라놀올, 아우라노핀, 및 벤다작.
유용한 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체의 추가의 예는 하기를 포함하는 치료제 군으로부터 선택된 활성 성분을 포함할 수 있다: 진통제, 마취제, 해열제, 항알레르기제, 항부정맥제, 식욕 억제제, 항진균제, 항염증제, 기관지 확장제, 심혈관 약물, 관상동맥 확장제, 뇌혈관 확장제, 말초 혈관확장제, 항감염제, 향정신제, 항조증제, 자극제, 항히스타민제, 완하제, 충혈제거제, 위장 진정제, 성기능장애 작용제, 소독제, 항설사제, 항협심증제 물질, 혈관확장제, 항고혈압제, 혈관수축제, 편두통 치료제, 항생제, 신경안정제, 항정신병제, 항종양 약물, 항응고제, 항혈전제, 수면제, 진정제, 항구토제, 항오심제, 항경련제, 신경근육 작용제, 고혈당제 및 저혈당제, 갑상선제 및 항갑상선제, 이뇨제, 항연축제, 자궁 이완제, 항비만제, 식욕감퇴제, 연축완화제, 동화작용제, 적혈구생성제, 항천식제, 거담제, 기침 억제제, 점액용해제, 항요산혈증제, 치아 비히클, 구강 청정제, 제산제, 항이뇨제, 항고창제, 베타차단제, 치아 미백제, 효소, 조효소, 단백질, 에너지 부스터, 섬유질, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스, NSAID, 진해제, 충혈제거제, 항히스타민제, 거담제, 항설사제, 수소 길항제, 양성자 펌프 억제제, 일반적인 비선택적 CNS 억제제, 일반적인 비선택적 CNS 자극제, 선택적 CNS 기능 조절 약물, 항파킨슨병제, 마약성-진통제, 진통성-해열제, 정신약리학적 약물, 및 성기능장애 작용제.
유용한 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체의 예는 또한 하기를 포함할 수 있다: 카세인 글리코-마크로-펩티드 (CGMP), 트리클로산, 세틸 피리디늄 클로라이드, 도미펜 브로마이드, 4급 암모늄 염, 아연 구성요소, 상귀나린, 플루오라이드, 알렉시딘, 옥토니딘, EDTA, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 디플루니살, 페노프로펜 칼슘, 나프록센, 톨메틴 나트륨, 인도메타신, 벤조나테이트, 카라미펜 에디실레이트, 멘톨, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 테오브로민 히드로클로라이드, 클로페디아놀 히드로클로라이드, 슈도에페드린 히드로클로라이드, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린 술페이트, 브롬페니라민 말레에이트, 클로르페니라민-말레에이트, 카르비녹사민 말레에이트, 클레마스틴 푸마레이트, 덱스클로르페니라민 말레에이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 디펜피랄리드 히드로클로라이드, 아자타딘 말레에이트, 디펜히드라민 시트레이트, 독실아민 숙시네이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 피릴아민 말레에이트, 트리펠레나민 시트레이트, 트리프롤리딘 히드로클로라이드, 아크리바스틴, 로라타딘, 브롬페니라민, 덱스브롬페니라민, 구아이페네신, 이페칵, 칼륨 아이오다이드, 테르핀 수화물, 로페라미드, 파모티딘, 라니티딘, 오메프라졸, 란소프라졸, 지방족 알콜, 바르비투레이트, 카페인, 스트리크닌, 피크로톡신, 펜틸렌테트라졸, 페닐히단토인, 페노바르비탈, 프리미돈, 카르바마자핀, 에토숙시미드, 메트숙시미드, 펜숙시미드, 트리메타디온, 디아제팜, 벤조디아제핀, 페나세미드, 페네투리드, 아세타졸아미드, 술티암, 브로마이드, 레보도파, 아만타딘, 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 메토폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 살리실레이트, 페닐부타존, 인도메타신, 페나세틴, 클로르프로마진, 메토트리메프라진, 할로페리돌, 클로자핀, 레세르핀, 이미프라민, 트라닐시프로민, 페넬진, 리튬, 실데나필 시트레이트, 타달라필, 및 바르데나필 CL. 예를 들어, 유게놀이 마취제로서 사용될 수 있다.
유용한 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체의 예는 하기의 군으로부터 선택된 활성 성분을 포함할 수 있다: ace-억제제, 항협심증 약물, 항부정맥제, 항천식제, 항콜레스테롤혈증제, 진통제, 마취제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병제, 항설사 제제, 해독제, 항히스타민제, 항고혈압 약물, 항염증제, 항지질제, 항조증제, 항오심제, 항졸중제, 항갑상선 제제, 항종양 약물, 항바이러스제, 여드름 약물, 알칼로이드, 아미노산 제제, 진해제, 항요산혈증 약물, 항바이러스 약물, 동화 제제, 전신 및 비-전신 항감염제, 항신생물제, 항파킨슨병제, 항류마티스제, 식욕 자극제, 생물학적 반응 조절제, 혈액 조절제, 골 대사 조절제, 심혈관제, 중추 신경계 자극제, 콜린에스테라제 억제제, 피임제, 충혈제거제, 식이 보조제, 도파민 수용체 효능제, 자궁내막증 관리제, 효소, 발기 기능장애 치료제 예컨대 비아그라(Viagra)™로서 현재 시판되고 있는 실데나필 시트레이트, 가임제, 위장제, 동종요법제, 호르몬, 고칼슘혈증 및 저칼슘혈증 관리제, 면역조정제, 면역억제제, 편두통 제제, 멀미 치료제, 근육 이완제, 비만 관리제, 골다공증 제제, 분만촉진제, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘, 정신치료제, 호흡기 작용제, 진정제, 금연 보조제 예컨대 브로모크립틴, 교감신경억제제, 진전 제제, 요로 작용제, 혈관확장제, 완하제, 제산제, 이온 교환 수지, 해열제, 식욕 억제제, 거담제, 항불안제, 항궤양제, 항염증 물질, 관상동맥 확장제, 뇌혈관 확장제, 말초 혈관확장제, 향정신제, 자극제, 항고혈압 약물, 혈관수축제, 편두통 치료제, 항생제, 신경안정제, 항정신병제, 항종양 약물, 항응고제, 항혈전 약물, 수면제, 항구토제, 항오심제, 항경련제, 신경근육 약물, 고혈당제 및 저혈당제, 갑상선 및 항갑상선 제제, 이뇨제, 항연축제, 자궁 이완제, 항비만 약물, 적혈구생성 약물, 항천식제, 기침 억제제, 점액용해제, DNA 및 유전자 변형 약물, 및 그의 조합.
고려되는 유용한 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체의 예는 또한 제산제, H2-길항제, 및 진통제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제산제 투여형은 성분 탄산칼슘을 단독으로 또는 수산화마그네슘 및/또는 수산화알루미늄과 조합하여 사용하여 제조될 수 있다. 더욱이, 제산제는 H2-길항제와 조합하여 사용될 수 있다.
진통제는 오피에이트 및 오피에이트 유도체, 예컨대 옥시콘틴(Oxycontin)™, 이부프로펜, 아스피린, 아세트아미노펜, 및 그의 조합을 포함하며, 이는 임의적으로 카페인을 포함할 수 있다.
다른 유용한 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 항설사제 예컨대 이모듐(Immodium)™ AD, 항히스타민제, 진해제, 충혈제거제, 비타민, 및 구강 청정제를 포함할 수 있다. 또한 불안완화제 예컨대 자낙스(Xanax)™; 항정신병제 예컨대 클로자릴(Clozaril)™ 및 할돌(Haldol)™; 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID) 예컨대 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 볼타렌(Voltaren)™ 및 로딘(Lodine)™, 항히스타민제 예컨대 클라리틴(Claritin)™, 히스마날(Hismanal)™, 렐라펜(Relafen)™ 및 타비스트(Tavist)™; 항구토제 예컨대 키트릴(Kytril)™ 및 세사메트(Cesamet)™; 기관지 확장제 예컨대 벤토린(Bentolin)™, 프로벤틸(Proventil)™; 항우울제 예컨대 프로작(Prozac)™, 졸로프트(Zoloft)™ 및 팍실(Paxil)™; 항편두통제 예컨대 이미그라(Imigra)™, ACE-억제제 예컨대 바소텍(Vasotec)™, 카포텐(Capoten)™ 및 제스트릴(Zestril)™; 항알츠하이머제, 예컨대 니세르골린(Nicergoline)™; 및 CaH-길항제 예컨대 프로카르디아(Procardia)™, 아달라트(Adalat)™ 및 칼란(Calan)™이 본원에서의 사용을 위해 고려된다.
본 발명에서의 사용을 위해 고려되는 대중적인 H2-길항제는 시메티딘, 라니티딘 히드로클로라이드, 파모티딘, 니자티딘, 에브로티딘, 미펜티딘, 록사티딘, 피사티딘 및 아세록사티딘을 포함한다.
활성 제산제 성분은 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다: 수산화알루미늄, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 아미노아세트산, 알루미늄 포스페이트, 디히드록시알루미늄 탄산나트륨, 비카르보네이트, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 카르보네이트, 비스무트 서브카르보네이트, 비스무트 서브갈레이트, 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 서브실리실레이트, 칼슘 포스페이트, 시트레이트 이온 (산 또는 염), 아미노 아세트산, 수화물 마그네슘 알루미네이트 술페이트, 마갈드레이트, 마그네슘 알루미노실리케이트, 탄산마그네슘, 마그네슘 글리시네이트, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 마그네슘 트리실리케이트, 유고형분, 알루미늄 일염기성 또는 이염기성 칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 중탄산칼륨, 나트륨 타르트레이트, 중탄산나트륨, 마그네슘 알루미노실리케이트, 타르타르산 및 염.
일부 실시양태에서, 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 진통제/마취제 예컨대 멘톨, 페놀, 헥실레조르시놀, 벤조카인, 디클로닌 히드로클로라이드, 벤질 알콜, 살리실 알콜, 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 완화제 예컨대 미끄러운 느릅나무 목피, 펙틴, 젤라틴, 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 방부제 성분 예컨대 세틸피리디늄 클로라이드, 도미펜 브로마이드, 데쿠알리늄 클로라이드, 유게놀 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 진해제 성분 예컨대 클로페디아놀 히드로클로라이드, 코데인, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 덱스트로메토르판, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 디펜히드라민 시트레이트, 및 디펜히드라민 히드로클로라이드, 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 인후 수딩제 예컨대 꿀, 프로폴리스, 알로에 베라, 글리세린, 멘톨, 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 기침 억제제로부터 선택될 수 있다. 이러한 기침 억제제는 2개의 군으로 나뉠 수 있다: 점액질의 질감 또는 생성을 변경하는 것들 예컨대 점액용해제 및 거담제; 및 기침 반사를 억제하는 것들 예컨대 코데인 (마약성 기침 억제제), 항히스타민제, 덱스트로메토르판 및 이소프로테레놀 (비-마약성 기침 억제제).
또 다른 실시양태에서, 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 코데인, 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 디펜히드라민, 히드로코돈, 노스카핀, 옥시코돈, 펜톡시베린 및 그의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된 진해제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 항히스타민제 예컨대 아크리바스틴, 아자타딘, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 덱스브롬페니라민, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 독실아민, 히드록시진, 메클리진, 페닌다민, 페닐톨록사민, 프로메타진, 피릴아민, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 활성 성분 또는 그의 제약상 불활성 전구체는 비-진정성 항히스타민제 예컨대 아스테미졸, 세티리진, 에바스틴, 펙소페나딘, 로라티딘, 테르페나딘, 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.
기능식품상 활성 성분 또는 그의 기능식품상 불활성 전구체는 바람직하게는 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 그의 조합의 기능식품상 활성 성분 또는 기능식품상 불활성 전구체를 포함하는 군으로부터 선택된다.
따라서, 기능식품상 활성 성분은 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 그의 조합의 것인 기능식품상 활성 성분을 지칭한다. 추가로, 기능식품상 활성 성분의 기능식품상 불활성 전구체는 합성 기원, 반합성 기원, 천연 기원 및 그의 조합의 것이며, 후속 스테이지에서 각각의 기능식품상 활성 성분으로 활성화될 기능식품상 불활성 전구체를 지칭한다.
기능식품상 활성 성분 또는 그의 기능식품상 불활성 전구체는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 임의의 이러한 화합물일 수 있다는 것을 주지하여야 한다.
기능식품상 활성 성분은 바람직하게는 인간 및/또는 동물에게 투여될 때 예방적 및/또는 치료적 특성을 제공하는 임의의 화합물을 포함한다. 기능식품상 활성 성분은 제약상 활성 성분과 동일한 효과를 가질 수 있으며 동일한 화합물을 포괄할 수 있는 것으로 인지된다. 그러나, 식이 보조제 및 식품 첨가제도 전형적으로 기능식품상 활성 성분으로 간주된다. 기능식품상 활성 성분의 예는 비타민, 미네랄, 피토케미칼, 프로바이오틱스, 프리바이오틱스 및 다른 물질 예컨대 쿠르쿠민, 레스베라트롤 및 이소플라본을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 D, 비타민 E, 즉, 토코페롤, 비타민 K, 티아민, 리보플라빈, 비오틴, 엽산, 니아신, 판토텐산, Q10, 알파 리포산, 디히드로리포산, 쿠르쿠민, 크산토필, 베타 크립토크산틴, 리코펜, 루테인, 제아크산틴, 아스타크산틴, 베타-카로틴, 카로틴, 혼합 카로티노이드, 폴리페놀, 플라보노이드, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 황, 염소, 콜린, 및/또는 피토케미칼 예컨대 카로티노이드, 클로로필, 클로로필린, 섬유질, 플라바노이드, 안토시아닌, 시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 펠라르고니딘, 페오니딘, 페튜니딘, 플라바놀, 카테킨, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨갈레이트, 테아플라빈, 테아루비긴, 프로안토시아닌, 플라보놀, 퀘르세틴, 캠페롤, 미리세틴, 이소람네틴, 플라바논헤스페레틴, 나린게닌, 에리오딕티올, 탄게레틴, 플라본, 아피게닌, 루테올린, 리그난, 피토에스트로겐, 레스베라트롤, 이소플라본, 다이드제인, 게니스테인, 글리시테인, 대두 이소플라본, 및 그의 조합이 사용될 수 있다. 활성 성분(들)으로서 사용될 수 있는 기능식품의 예는, 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0157213 A1, 2003/0206993 및 2003/0099741 A1에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 미네랄, 바람직하게는 미량 미네랄, 예를 들어 망가니즈, 아연, 구리, 플루오린, 몰리브데넘, 아이오딘, 코발트, 크로뮴, 셀레늄, 인, 및 그의 조합이 사용될 수 있다.
제약 또는 기능식품 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.1 내지 99 wt.-%, 보다 바람직하게는 0.2 내지 60 wt.-%, 가장 바람직하게는 0.2 내지 50 wt.-% 범위의 양으로 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 것으로 인지된다.
본 발명의 제약 또는 기능식품 조성물은 천연 또는 합성 방향제, 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 윤활제, 붕해제, 활택제, 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 아주반트를 추가로 포함할 수 있다.
적합한 천연 또는 합성 방향제는, 일반적으로 매우 낮은 농도에서 인간 또는 다른 동물이 후각을 통해 감지하는 1종 이상의 휘발성 화학적 화합물을 포함한다.
적합한 천연 또는 합성 향미제는 민트, 예컨대 페퍼민트, 멘톨, 바닐라, 시나몬, 개개의 또는 혼합된 다양한 과일 향미제, 에센셜 오일 예컨대 티몰, 유칼립톨, 멘톨, 및 메틸 살리실레이트, 알릴피라진, 메톡시피라진, 2-이소부틸-3 메톡시피라진, 아세틸-L-피라진, 2-아세톡시 피라진, 알데히드, 알콜, 에스테르, 케톤, 피라진, 페놀류, 테르페노이드 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
향미제는 일반적으로 개개의 향미제에 따라 달라질 양으로 이용되며, 예를 들어, 최종 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량%의 양의 범위일 수 있다.
적합한 천연 또는 합성 착색제는 이산화티타늄, 플라본 염료, 이소-퀴놀린 염료, 폴리엔 착색제, 피란 착색제, 나프토퀴논 염료, 퀴논 및 안트라퀴논 염료, 크로멘 염료, 벤조피론 염료 뿐만 아니라 인디고이드 염료 및 인돌 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 그의 예는 카라멜 착색제, 안나토, 클로로필린, 코치닐, 베타닌, 터메릭, 사프란, 파프리카, 리코펜, 판단 및 버터플라이 피이다.
적합한 천연 또는 합성 감미제는 크실로스, 리보스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 프룩토스, 덱스트로스, 수크로스, 당, 말토스, 부분 가수분해된 전분, 또는 옥수수 시럽 고형분, 및 당 알콜 예컨대 소르비톨, 크실리톨, 만니톨, 및 그의 혼합물; 수용성 인공 감미제 예컨대 가용성 사카린 염, 즉, 나트륨 또는 칼슘 사카린 염, 시클라메이트 염, 아세술팜-K 등, 및 유리 산 형태의 사카린 및 아스파르탐 계열 감미제 예컨대 L-아스파르틸-페닐알라닌 메틸 에스테르, 알리탐(Alitame)® 또는 네오탐(Neotame)®을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 감미제의 양은 특정한 정제 조성물에 대해 선택된 감미제의 목적하는 양에 따라 달라질 것이다.
제약 또는 기능식품 조성물의 급속 붕해를 촉진하기 위해 붕해제가 사용될 수 있다. 이러한 붕해제 뿐만 아니라 그의 작용 메카니즘은 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
붕해제가 존재한다면, 본 발명에 따른 제약 또는 기능식품 조성물은 바람직하게는 개질된 셀룰로스 검, 불용성 가교된 폴리비닐피롤리돈, 전분 글리콜레이트, 미세 결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화된 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스, N-비닐-2-피롤리돈의 단독중합체, 알킬-, 히드록시알킬-, 카르복시알킬-셀룰로스 에스테르, 알기네이트, 이온 교환 수지, 검, 키틴, 키토산, 점토, 겔란 검, 가교된 폴라크릴린 공중합체, 한천, 젤라틴, 덱스트린, 아크릴산 중합체, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨/칼슘, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 쉘락 또는 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 붕해제를 포함한다.
적합한 윤활제는 활석, 실리카, 지방 예컨대 식물성 스테아린, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 스테아르산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 활택제는 활석, 발연 실리카 또는 탄산마그네슘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적어도 1종의 아주반트는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.1 내지 20 wt.-%, 보다 바람직하게는 0.2 내지 7 wt.-% 범위의 양으로 제약 또는 기능식품 조성물에 존재하는 것으로 인지된다.
한 실시양태에서, 제약 또는 기능식품 조성물은 미립자 제약 또는 기능식품 부형제, 활성 성분 및 적어도 1종의 아주반트로서의 윤활제를 포함하고, 바람직하게는 그로 이루어진다.
추가의 측면에 따르면, 제약 또는 기능식품 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 제공하는 단계,
b) 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 건식 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화 또는 직접 압축, 바람직하게는 직접 압축에 적용함으로써, 조성물을 수득하는 단계.
미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 정의 및 그의 바람직한 실시양태와 관련하여, 본 발명의 미립자 제약 또는 기능식품 부형제에 관한 기술적 세부사항을 논의할 때 상기 제공된 진술을 참조로 한다.
한 실시양태에서, 방법은 단계 b) 전의 미립자 제약 또는 기능식품 부형제 또는 단계 b)에서 수득된 조성물을 적어도 1종의 활성 성분과 접촉시키는 단계 c)를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 방법은 단계 b) 전의 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 적어도 1종의 활성 성분과 접촉시키는 단계 c)를 추가로 포함한다.
적어도 1종의 활성 성분은 제약상 또는 기능식품상 활성 성분, 불활성 제약 또는 기능식품 전구체, 생물학적 활성 성분, 불활성 생물학적 전구체 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되고/거나, 적어도 1종의 아주반트는 천연 또는 합성 방향제, 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 윤활제, 붕해제, 활택제, 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것으로 인지된다.
제약 또는 기능식품 "조성물"은 구체적으로 부형제 및 활성 성분을 특정한 구성 및 용량으로 함유하는 고체 제약 또는 기능식품 약물 제품을 지칭하는 것으로 인지된다. 이러한 조성물은 널리 공지되어 있으며, 전형적으로 제약 또는 기능식품 용도로, 예컨대 정제로 사용된다. 조성물, 바람직하게는 정제는 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 형상 및 크기를 가질 수 있다.
상기를 고려하면, 제약 또는 기능식품 조성물은 정제의 형상을 초래하는, 통상의 기술자에게 공지되어 있는 임의의 기술에 의해 형성될 수 있다.
따라서, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제는 단계 b)에 따라 건식 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화 또는 직접 압축에 적용됨으로써, 조성물을 수득한다.
한 실시양태에서, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제는 건식 과립화에 적용되어 조성물을 형성한다. 이러한 경우에, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 입자는 건조 조건에서 고압 하에 압착/과립화된다. 건식 과립화를 위한 방법 및 장비는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 통상의 기술자라면 건식 과립화 조건을 상응하게 적합화할 것이다. 예를 들어, 건식 과립화는 진동 과립화기 또는 롤러 압착기를 통해 수행될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제는 습식 과립화에, 예를 들어 고전단 혼합 또는 유동층 과립화에 의해 적용되어 조성물을 형성한다. 이러한 경우에, 조성물은 임펠러 스크류 또는 공기의 영향 하에 있는 미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 층에 과립화 액체를 첨가함으로써 형성된다. 부형제의 습윤화와 함께 시스템에서 발생하는 교반이 그의 응집을 초래한다. 습식 과립화를 위한 방법 및 장비는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 통상의 기술자라면 습식 과립화 조건을 상응하게 적합화할 것이다.
대안적 실시양태에서, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제는 용융 과립화에 적용되어 조성물을 형성한다. 이러한 경우에, 조성물은 부형제의 응집을 달성하기 위해 상대적으로 낮은 온도 (약 40 내지 80℃)에서 용융되거나 또는 연화되는 결합제와 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 조합함으로써 형성된다. 용융 과립화를 위한 방법 및 장비는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 통상의 기술자라면 용융 과립화 조건을 상응하게 적합화할 것이다.
미립자 제약 또는 기능식품 부형제가 건식 과립화, 습식 과립화 또는 용융 과립화에 적용되어 조성물을 형성한다면, 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 대 표면-반응된 탄산칼슘 (SRCC)의 중량비는 99.9:0.1 내지 10:90, 바람직하게는 99.9:0.1 내지 25:75일 수 있는 것으로 인지된다.
한 실시양태에서, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제는 직접 압축에 적용되어 조성물을 형성한다. 이러한 경우에, 조성물은, 전형적으로 적어도 1종의 활성 성분이 사전에 담지되어 있거나 또는 그와 혼합된 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 직접적으로 압축시킴으로써 형성된다. 직접 압축을 위한 방법 및 장비는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 통상의 기술자라면 직접 압축 조건을 상응하게 적합화할 것이다.
바람직하게는, 조성물은 직접 압축에 의해 형성된다.
한 실시양태에서, 제약 또는 기능식품 조성물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 제공하는 단계:
i) 99.9:0.1 내지 50:50의 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비로 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 혼합하며, 여기서 표면-반응된 탄산칼슘은 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물이고, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인 단계, 및
ii) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 분무 건조에 의해 공동-가공함으로써, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 수득하는 단계, 및
b) 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 직접 압축에 적용함으로써, 조성물을 수득하는 단계.
한 실시양태에서, 제약 또는 기능식품 조성물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 제공하는 단계:
i) 99.9:0.1 내지 50:50의 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비로 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 혼합하며, 여기서 표면-반응된 탄산칼슘은 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물이고, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인 단계, 및
ii) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 분무 건조에 의해 공동-가공함으로써, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 수득하는 단계,
b) 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 직접 압축에 적용함으로써, 조성물을 수득하는 단계, 및
c) 단계 b) 전의 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 적어도 1종의 활성 성분과 접촉시키는 단계.
도 1은 부형제의 정제 경도 [N]를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다.
도 2는 공동-가공된 배합물의 정제 인장 강도 [MPa]를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다.
도 3은 샘플 4 뿐만 아니라 MCC와 SRCC의 단순 블렌드의 정제 경도 [N]의 비교를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다.
도 4는 샘플 4 뿐만 아니라 90:10의 비율의 MCC와 SRCC의 단순 블렌드의 정제 인장 강도 [MPa]의 비교를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다.
도 5는 샘플 1 내지 4의 붕해 시간 [sec]을 정제 경도 [N]의 함수로서 제시한다.
도 6은 샘플 4 뿐만 아니라 90:10의 비율의 MCC와 SRCC의 단순 블렌드의 붕해 시간 [sec]의 비교를 정제 경도 [N]의 함수로서 제시한다.
도 7은 부형제의 정제 경도 [N]를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다. SRCC (굵은 선) vs GCC (점선)의 비교. 샘플 1번은 SRCC 또는 GCC 부재 하의 MCC를 지칭한다.
도 8은 부형제의 정제 인장 강도 [MPa]를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다. SRCC (굵은 선) vs GCC (점선)의 비교.
도 9는 붕해 시간 [sec]을 정제 경도 [N]의 함수로서 제시한다. SRCC (굵은 선) vs GCC (점선)의 비교. 샘플 1번은 SRCC 또는 GCC 부재 하의 MCC를 지칭한다.
도 10은 부형제의 정제 경도 [N]를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다.
도 11은 부형제의 정제 인장 강도 [MPa]를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다.
도 12는 붕해 시간 [sec]을 정제 경도 [N]의 함수로서 제시한다.
하기 실시예 및 시험이 본 발명을 예시할 것이지만, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하도록 의도되지는 않는다.
실시예
측정 방법
실시예에서 실행되는 측정 방법이 하기에 기재되어 있다.
입자 크기 분포
부피 결정된 중앙 입자 크기 d50(vol) 및 부피 결정된 탑 컷 입자 크기 d98(vol)은 말번 마스터사이저 3000 레이저 회절 시스템 (영국 소재의 말번 인스트루먼츠 피엘씨.(Malvern Instruments Plc.))을 사용하여 평가되었다. d50(vol) 또는 d98(vol) 값은 각각 입자의 50 부피% 또는 98 부피%가 이 값 미만의 직경을 갖도록 하는 직경 값을 지시한다. 측정에 의해 입수된 미가공 데이터는 미 이론을 사용하여, 1.57의 입자 굴절률 및 0.005의 흡수율로 분석되었다. 방법 및 기기는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 충전제 및 안료의 입자 크기 분포를 결정하는데 통상적으로 사용된다. 샘플은 임의의 사전 처리 없이 건조 조건에서 측정되었다.
중량 결정된 중앙 입자 크기 d50(wt)은 중력측정법 분야에서 침전 거동을 분석하는 것인 침전 방법에 의해 측정되었다. 측정은 미국 소재의 마이크로메리틱스 인스트루먼트 코포레이션의 세디그래프™ 5120을 사용하여 이루어졌다. 방법 및 기기는 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 충전제 및 안료의 입자 크기 분포를 결정하는데 통상적으로 사용된다. 측정은 0.1 wt.-% Na4P2O7의 수용액 중에서 수행되었다. 샘플은 고속 교반기를 사용하여 분산되고, 초음파처리되었다.
비표면적 (SSA)
비표면적은 30분의 기간 동안 250℃에서 가열하는 것에 의한 샘플의 컨디셔닝 이후에, 질소를 사용하여 ISO 9277:2010에 따른 BET 방법을 통해 측정되었다. 이러한 측정 전에, 샘플은 부흐너 깔때기로 여과되고, 탈이온수로 헹궈지고, 적어도 12시간 동안 110℃의 오븐에서 건조되었다.
입자내 관입 세공 비부피 (cm3/g 단위)
세공 비부피는 0.004 μm (~ nm)의 라플라스 목 직경에 해당하는, 수은의 최대 적용 압력 414 MPa (60000 psi)를 갖는 마이크로메리틱스 오토포어(Micromeritics Autopore) V 9620 수은 다공도계를 사용하여 수은 관입 세공측정법에 의한 측정을 통해 측정되었다. 각각의 압력 단계에서 사용된 평형화 시간은 20초였다. 샘플 물질은 분석을 위해 5 cm3 챔버 분말 관입시험기에 실링되었다. 데이터는 소프트웨어 Pore-Comp를 사용하여 수은 압축, 관입시험기 팽창 및 샘플 물질 압축에 대해 보정되었다 (Gane, P.A.C., Kettle, J.P., Matthews, G.P. and Ridgway, C.J., "Void Space Structure of Compressible Polymer Spheres and Consolidated Calcium Carbonate Paper-Coating Formulations", Industrial and Engineering Chemistry Research, 35(5), 1996, p1753-1764.).
누적 관입 데이터에서 확인된 총 세공 부피는 214 μm에서부터 약 1 - 4 μm에 이르는 관입 데이터로 2개 영역으로 분리될 수 있으며, 이는 임의의 응집체 구조 사이의 샘플의 성긴 패킹이 크게 기여함을 제시한다. 이들 직경 미만은 입자들 자체의 조밀한 입자간 패킹이다. 이들이 또한 입자내 세공을 갖는다면, 이러한 영역은 이중-모드를 보이고, 모드 전환점보다 더 미세한, 즉, 이중-모드의 변곡점보다 더 미세한 세공으로 수은이 관입된 세공 비부피를 취함으로써 입자내 세공 비부피가 정의된다. 이들 3개 영역의 합계가 분말의 전체적인 총 세공 부피를 제공하지만, 분포의 굵은 세공 단부에서는 분말의 최초 샘플 압착/침강에 크게 좌우된다.
누적 관입 곡선의 1차 도함수를 취함으로써, 세공-실딩을 필연적으로 포함하는, 해당 라플라스 직경에 기반한 세공 크기 분포가 밝혀진다. 미분 곡선은 굵은 응집체 세공 구조 영역, 입자간 세공 영역 및 입자내 세공 영역 (존재하는 경우)을 분명히 제시한다. 입자내 세공 직경 범위를 알면, 총 세공 부피에서 나머지 입자간 및 응집체간 세공 부피를 뺄셈하여 단위 질량당 세공 부피 (세공 비부피)의 관점에서 내부 세공만의 목적하는 세공 부피를 산출하는 것이 가능하다. 당연히, 동일한 뺄셈 원리가 임의의 다른 관심 세공 크기 영역을 분리하기 위해서도 적용된다.
벌크 밀도
100 ± 0.5 g의 각각의 물질을 분말용 깔때기를 통해 250 mL 측정 실린더에 조심스럽게 충전하고, 부피를 가장 근접한 1 mL까지 판독하였다. 루스 벌크 밀도를 하기 식에 따라 계산하고:
루스 벌크 밀도 [g/mL] =벌크 부피 [mL]/칭량된 샘플 [g]
결과를 가장 가까운 0.01 g/mL까지 기록하였다.
탭 밀도
100 ± 0.5 g의 각각의 물질을 분말용 깔때기를 통해 250 mL 측정 실린더에 조심스럽게 충전하였다.
눈금 실린더를, 탭을 초래할 수 있는 정치 장치가 제공된 지지대에 연결한다. 실린더를 이 지지대에 고정하고, 1250회의 탭 후에 부피를 판독한다. 1250회의 탭으로 이루어진 후속 2차 탭핑 단계를 수행하고, 부피 값을 판독한다. 상기 2차 탭 부피 값이 상기 1차 탭 부피 값과 2 mL 이하의 차이가 날 때, 이것이 탭 부피이다. 상기 값이 2 mL 초과의 차이가 나면, 1250회 탭의 탭핑 단계를 후속 단계에서 2 mL 이하의 차이가 관찰될 때까지 반복한다.
하우스너(Hausner) 비
하우스너 비는 분말 물질의 유동성과 연관된 수치이며, 하기와 같이 계산된다:
하우스너 비 = (탭 밀도) / (벌크 밀도)
압축성 지수
압축성 지수는 하기와 같이 계산된다:
압축성 지수 (%) = (탭 밀도 - 벌크 밀도) / 탭 밀도 *100
안식각
안식각은 유동성 시험기로 측정된다. 10 mm 노즐이 장착된 호퍼에 대략 150 mL의 각각의 물질을 충전한다. 호퍼를 비운 후에, 과립 경사면을 레이저 빔에 의해 측정하고, 안식각을 계산한다. 안식각 ß는 도 13에 제시된 바와 같이 계산되는, 수평선과 대향하는 경사면 측면의 각도이다.
SEM
현탁액을 여과하고, 이들을 110℃의 건조 오븐에서 건조되도록 함으로써 SEM 조사를 위한 샘플을 제조하였다. 샘플을 20 nm 금으로 스퍼터링한 다음에, 사진을 촬영하였다.
1. 안료 물질
미세결정질 셀룰로스
아일랜드 소재의 에프엠씨 바이오폴리머(FMC BioPolymer)로부터의 미세결정질 셀룰로스 아비셀(Avicel)® PH 102를 사용하였다.
표면-반응된 탄산칼슘
SRCC
표면-반응된 탄산칼슘 (SRCC) (d50(vol) = 6.6 μm, d98 = 13.7 μm, SSA = 59.9 m2/g). 입자내 관입 세공 비부피는 0.939 cm3/g (0.004 내지 0.51 μm의 세공 직경 범위)이다.
침전에 의해 결정 시 1.3 μm의 중량 기반 중앙 입자 크기 d50(wt)을 갖는 오르공 소재의 옴야 에스에이에스(Omya SAS)로부터의 분쇄된 석회석 탄산칼슘의 고형분 함량을, 수성 현탁액의 총 중량을 기준으로 하여 10 wt.-%의 고형분 함량이 수득되도록 조정함으로써, 350 리터의 분쇄된 탄산칼슘의 수성 현탁액을 혼합 용기에서 제조하여 SRCC를 수득하였다.
슬러리를 6.2 m/s의 속도로 혼합하면서, 11.2 kg의 인산을 30 wt.-% 인산을 함유하는 수용액의 형태로 상기 현탁액에 70℃의 온도에서 20분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 산의 첨가 후에, 슬러리를 추가로 5분 동안 교반한 다음에, 이를 용기로부터 제거하고 제트-건조기를 사용하여 건조시켰다.
분쇄된 탄산칼슘 (GCC)
분쇄된 탄산칼슘 (GCC)은 프랑스 오르공으로부터의 분쇄된 석회석으로, d50(wt.) = 3 μm, d98 = 12 μm 및 SSA = 2.6 m2/g을 갖는 것이었다.
2. 부형제를 제조하기 위한 공동-가공 실험
A. 분무 건조
분무-건조 시험을 하기 설정을 갖는, 압력 노즐을 사용하는 니로(Niro) 분무-건조기, 모바일 마이너(Mobile Minor)로 수행하였다:
Figure pct00001
유입구 온도: 240℃
Figure pct00002
유출구 온도: 95℃
Figure pct00003
분무 압력: 55%
Figure pct00004
펌프 rpm: 22.3 ml/min
Figure pct00005
노즐 오리피스: 1 mm
상이한 비율을 갖는 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 및 표면-반응된 탄산칼슘 (SRCC)의 혼합물의 수성 슬러리를 부형제의 제조를 초래하는 분무 건조 실험에 사용하였다. 수성 슬러리는 슬러리의 총 중량을 기준으로 하여 15 wt.-%의 고형분 함량을 특색으로 하였다.
표 1은 부형제를 제조하는데 사용된, 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 대 표면-반응된 탄산칼슘 (SRCC)의 비율을 제시한다:
표 1: MCC 대 SRCC의 비율
Figure pct00006
수득된 공동-가공된 부형제의 밀도 및 압축성 값이 표 2에 열거되어 있다.
표 2: 밀도 및 압축성 값
Figure pct00007
공동-가공된 배합물 (샘플 1 내지 4)의 정제화 검정
수득된 부형제 (샘플 1 내지 4)를 터뷸라 믹서(Turbula Mixer) (빌리 아. 바흐오펜(Willy A. Bachofen), 터뷸라 T10B)에서 5분 동안 0.5 wt.-% 윤활제 (마그네슘 스테아레이트, 리가메드(Ligamed) MF-2-V, Cas# 557-04-0, 페터 그레펜(Peter Greven))와 추가로 혼합하였다. 믹스를 추가로 EU1" 툴링, 10 mm 충전 캠, 8개의 표준 볼록 만곡 10 mm 펀치 및 15000개 정제/시간의 정제화 속도를 사용하는 페테(Fette) 1200i로 정제를 제조하는데 사용하였다. 충전 깊이는 2 kN 내지 20 kN의 압축력을 획득하도록 조정하고, 정제 중량은 175 mg으로 정하였다.
부형제의 정제 경도 [N]가 주 압축력 [kN]의 함수로서 도 1에 제시되어 있다. 공동-가공된 배합물의 정제 인장 강도 [MPa]가 주 압축력 [kN]의 함수로서 도 2에 제시되어 있다. 도 3은 샘플 4 뿐만 아니라 90:10의 비율의 MCC와 SRCC의 단순 블렌드의 정제 경도 [N]의 비교를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다. 도 4는 샘플 4 뿐만 아니라 90:10의 비율의 MCC와 SRCC의 단순 블렌드의 정제 인장 강도 [MPa]의 비교를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다.
붕해 검정
붕해 시험을 파마트론(Pharmatron)의 디시테스트(DisiTest) 50 자동 정제 붕해 시험기로 수행하였다.
시험을 위해 비커에 720 ml의 증류수를 충전하였다. 물을 37.0℃로 가열하고, 이어서 6개의 정제를 강성 바스켓에 넣었다.
장치는 자동으로 붕해 시간을 감지하고 기록한다. 추가로, 붕해 시간은 또한 시각적으로 모니터링되었다.
도 5는 샘플 1 내지 4의 붕해 시간 [sec]을 정제 경도 [N]의 함수로서 제시한다. 도 6은 샘플 4 뿐만 아니라 90:10의 비율의 MCC와 SRCC의 단순 블렌드의 붕해 시간 [sec]의 비교를 정제 경도 [N]의 함수로서 제시한다.
SRCC vs. GCC의 비교
SRCC 및 GCC에 대한 분무-건조 시험을 하기 설정을 갖는, 압력 노즐을 사용하는 니로 분무-건조기, 모바일 마이너로 수행하였다:
Figure pct00008
유입구 온도: 240℃
Figure pct00009
유출구 온도: 95℃
Figure pct00010
분무 압력: 55%
Figure pct00011
펌프 rpm: 22.3 ml/min
Figure pct00012
노즐 오리피스: 1 mm
상이한 비율을 갖는 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 및 표면-반응된 탄산칼슘 (SRCC) 또는 분쇄된 탄산칼슘 (GCC)의 혼합물의 수성 슬러리를 부형제의 제조를 초래하는 분무 건조 실험에 사용하였다. 수성 슬러리는 슬러리의 총 중량을 기준으로 하여 15 wt.-%의 고형분 함량을 특색으로 하였다.
표 3 및 4는 부형제를 제조하는데 사용된, 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 대 표면-반응된 탄산칼슘 (SRCC) 또는 분쇄된 탄산칼슘 (GCC)의 비율을 제시한다:
표 3: MCC 대 SRCC의 비율
Figure pct00013
표 4: MCC 대 GCC의 비율
Figure pct00014
표 3 및 4에 기재되어 있는, 수득된 공동-가공된 부형제의 밀도 및 압축성 값이 표 5 및 6에 열거되어 있다.
표 5: 표 3에 기재되어 있는, 공동-가공된 부형제의 밀도 및 압축성 값
Figure pct00015
표 6: 표 4에 기재되어 있는, 공동-가공된 부형제의 밀도 및 압축성 값
Figure pct00016
표 5 및 6에 기재되어 있는 수득된 부형제를 터뷸라 믹서 (빌리 아. 바흐오펜, 터뷸라 T10B)에서 5분 동안 0.5 wt.-% 윤활제 (마그네슘 스테아레이트, 리가메드 MF-2-V, Cas# 557-04-0, 페터 그레펜)와 추가로 혼합하였다. 믹스를 추가로 EU1" 툴링, 10 mm 충전 캠, 8개의 표준 볼록 만곡 10 mm 펀치 및 15000개 정제/시간의 정제화 속도를 사용하는 페테 1200i로 정제를 제조하는데 사용하였다. 충전 깊이는 2 kN 내지 20 kN의 압축력을 획득하도록 조정하고, 정제 중량은 175 mg으로 정하였다.
부형제의 정제 경도 [N]가 주 압축력 [kN]의 함수로서 도 7에 제시되어 있다. 부형제의 정제 인장 강도 [MPa]가 주 압축력 [kN]의 함수로서 도 8에 제시되어 있다.
붕해 시험을 파마트론의 디시테스트 50 자동 정제 붕해 시험기로 수행하였다.
시험을 위해 비커에 720 ml의 증류수를 충전하였다. 물을 37.0℃로 가열하고, 이어서 6개의 정제를 강성 바스켓에 넣었다.
장치는 자동으로 붕해 시간을 감지하고 기록한다. 추가로, 붕해 시간은 또한 시각적으로 모니터링되었다.
도 9는 표 5 및 6에 기재되어 있는 부형제의 붕해 시간 [sec]을 정제 경도 [N]의 함수로서 제시한다.
상이한 가공 조건의 비교
시험을 수행하는데, 여기서 샘플 3번은 상기 기재된 바와 같은 분무-건조에 의해 제조된 것이었다 ("SRCC vs. GCC의 비교" 참조). 샘플 3C번은 5% SRCC 및 95% MCC를 포함하는 4 kg의 블렌드를 소마콘 믹서에서 제조한다는 점에서, 건식-공동-가공에 의해 (즉, 고전단 믹서에서) 제조된 것이었다. 블렌딩은 10분 동안 주위 온도에서 1000 rpm의 속도로 행해졌다. 샘플 3D번은 SRCC를 핀 밀에서 4.5 μm의 d50까지 분쇄하고, 이어서 샘플 3C번에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 MCC와 혼합한다는 점에서, SRCC의 예비-온화 밀링에 이어진 건식-공동-가공에 의해 (즉, 고전단 믹서에서) 제조된 것이었다.
표 7은 부형제를 제조하는데 사용된, 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 대 표면-반응된 탄산칼슘 (SRCC)의 비율을 제시한다:
표 7: MCC 대 SRCC의 비율
Figure pct00017
표 7에 기재되어 있는, 수득된 공동-가공된 부형제의 밀도 및 압축성 값이 표 8에 열거되어 있다.
표 8: 표 7에 기재되어 있는, 공동-가공된 부형제의 밀도 및 압축성 값
Figure pct00018
도 10은 부형제의 정제 경도 [N]의 비교를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다. 도 11은 부형제의 정제 인장 강도 [MPa]의 비교를 주 압축력 [kN]의 함수로서 제시한다.
붕해 시험을 파마트론의 디시테스트 50 자동 정제 붕해 시험기로 수행하였다.
시험을 위해 비커에 720 ml의 증류수를 충전하였다. 물을 37.0℃로 가열하고, 이어서 6개의 정제를 강성 바스켓에 넣었다.
장치는 자동으로 붕해 시간을 감지하고 기록한다. 추가로, 붕해 시간은 또한 시각적으로 모니터링되었다.
도 12는 표 8에 기재되어 있는 샘플의 붕해 시간 [sec]을 정제 경도 [N]의 함수로서 제시한다.

Claims (15)

  1. 하기를 포함하는 미립자 제약 또는 기능식품 부형제로서:
    a) 미세결정질 셀룰로스, 및
    b) 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물인 표면-반응된 탄산칼슘이며, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인, 표면-반응된 탄산칼슘,
    여기서 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비는 99.9:0.1 내지 50:50인
    미립자 제약 또는 기능식품 부형제.
  2. 제1항에 있어서, 표면-반응된 탄산칼슘이 하기를 갖는 것인 미립자 제약 또는 기능식품 부형제:
    i) 0.5 내지 50 μm, 보다 바람직하게는 1 내지 40 μm, 보다 더 바람직하게는 1.2 내지 30 μm, 가장 바람직하게는 1.5 내지 15 μm의 부피 중앙 입자 크기 d50, 및/또는
    ii) 질소 및 ISO 9277:2010에 따른 BET 방법을 사용하여 측정된, 5 내지 200 m2/g, 바람직하게는 15 내지 150 m2/g, 보다 바람직하게는 40 내지 100 m2/g의 BET 비표면적, 및/또는
    iii) 수은 세공측정법에 의한 측정으로부터 계산된, 0.1 내지 2.3 cm3/g, 보다 바람직하게는 0.2 내지 2.0 cm3/g, 특히 바람직하게는 0.4 내지 1.8 cm3/g, 가장 바람직하게는 0.6 내지 1.6 cm3/g 범위의 입자내 관입 세공 비부피.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    i) 천연 분쇄된 탄산칼슘이 대리석, 백악, 석회석, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    ii) 침강된 탄산칼슘이 아라고나이트, 바테라이트 또는 칼사이트 결정 형태를 갖는 침강된 탄산칼슘, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    미립자 제약 또는 기능식품 부형제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자가 염산, 황산, 아황산, 인산, 시트르산, 옥살산, 산성 염, 아세트산, 포름산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자가 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산, Li+, Na+ 및/또는 K+로부터 선택된 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화되는 H2PO4 -, Li+, Na+, K+, Mg2+ 및/또는 Ca2+로부터 선택된 양이온에 의해 적어도 부분적으로 중화되는 HPO4 2-, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자가 염산, 황산, 아황산, 인산, 옥살산, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 적어도 1종의 H3O+ 이온 공여자가 인산인 미립자 제약 또는 기능식품 부형제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스가 하기를 갖는 것인 미립자 제약 또는 기능식품 부형제:
    i) 0.20 내지 0.52 g/ml, 보다 바람직하게는 0.26 내지 0.36 g/ml의 루스 벌크 밀도, 및/또는
    ii) 10 내지 1000 μm, 바람직하게는 15 내지 500 μm, 가장 바람직하게는 20 내지 200 μm의 중량 중앙 입자 크기 d50.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비가 99.9:0.1 내지 75:25, 바람직하게는 99:1 내지 80:20, 가장 바람직하게는 98:2 내지 90:10인 미립자 제약 또는 기능식품 부형제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가, 표면-반응된 탄산칼슘이 미세결정질 셀룰로스와 친밀한 회합 상태로 존재한다는 점에서, 공동-가공된 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 포함하는 것인 미립자 제약 또는 기능식품 부형제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 0.25 내지 0.90 g/ml, 보다 바람직하게는 0.25 내지 0.65 g/ml의 루스 벌크 밀도를 갖는 것인 미립자 제약 또는 기능식품 부형제.
  9. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 미립자 제약 또는 기능식품 부형제의 제조 방법:
    a) 99.9:0.1 내지 50:50의 미세결정질 셀룰로스 대 표면-반응된 탄산칼슘의 중량비로 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 혼합하며, 여기서 표면-반응된 탄산칼슘은 천연 분쇄된 탄산칼슘 또는 침강된 탄산칼슘의 이산화탄소 및 1종 이상의 H3O+ 이온 공여자와의 반응 생성물이고, 여기서 이산화탄소는 H3O+ 이온 공여자 처리에 의해 계내에서 형성되고/거나 외부 공급원으로부터 공급되는 것인 단계, 및
    b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 공동-가공함으로써, 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 수득하는 단계.
  10. 제9항에 있어서, 공동-가공 단계 b)가 건식- 또는 습식-가공, 바람직하게는 고전단 혼합, 분무 건조, 밀링 또는 그의 혼합에 의해 수행되는 것인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 혼합 단계 a)가 미세결정질 셀룰로스 및 표면-반응된 탄산칼슘을 포함하는 수성 슬러리를 형성하도록 수성 매질 중에서 수행되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 미립자 제약 또는 기능식품 부형제 및 임의적으로 적어도 1종의 활성 성분, 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 활성 성분, 불활성 제약 또는 기능식품 전구체, 생물학적 활성 성분, 불활성 생물학적 전구체 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 제약 또는 기능식품 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 제약 또는 기능식품 조성물이 천연 또는 합성 방향제, 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 윤활제, 붕해제, 활택제, 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 아주반트를 추가로 포함하는 것인 제약 또는 기능식품 조성물.
  14. 하기 단계를 포함하는, 제12항 또는 제13항에 따른 제약 또는 기능식품 조성물을 제조하는 방법:
    i) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 제공하는 단계,
    ii) 미립자 제약 또는 기능식품 부형제를 건식 과립화, 습식 과립화, 용융 과립화 또는 직접 압축, 바람직하게는 직접 압축에 적용함으로써, 조성물을 수득하는 단계.
  15. 제14항에 있어서, 단계 b) 전의 미립자 제약 또는 기능식품 부형제 또는 단계 b)에서 수득된 조성물을 적어도 1종의 활성 성분, 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 활성 성분, 불활성 제약 또는 기능식품 전구체, 생물학적 활성 성분, 불활성 생물학적 전구체 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 활성 성분, 및/또는 천연 또는 합성 방향제, 천연 또는 합성 향미제, 천연 또는 합성 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 윤활제, 붕해제, 활택제, 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 1종의 아주반트와 접촉시키는 단계 c)를 추가로 포함하는 방법.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111333875B (zh) * 2020-04-13 2023-02-07 牡丹江霖润药用辅料有限责任公司 一种超细的高性能微晶纤维素产品及其制备方法
TW202200206A (zh) * 2020-04-28 2022-01-01 瑞士商歐米亞國際公司 包含表面反應碳酸鈣作為賦形劑之顆粒

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4985459A (en) 1984-02-08 1991-01-15 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
US4744987A (en) * 1985-03-08 1988-05-17 Fmc Corporation Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation
US5948438A (en) * 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US5747067A (en) 1996-12-06 1998-05-05 Fmc Corporation Co-processed products
US6232351B1 (en) 1998-05-22 2001-05-15 Amway Corporation Co-processed botanical plant composition
FR2787802B1 (fr) 1998-12-24 2001-02-02 Pluss Stauffer Ag Nouvelle charge ou pigment ou mineral traite pour papier, notamment pigment contenant du caco3 naturel, son procede de fabrication, compositions les contenant, et leurs applications
US6582738B2 (en) 1999-09-13 2003-06-24 Deseret Laboratories, Inc. Process for preparing chewing gum containing a nutritional supplement
US20030157213A1 (en) 2002-02-19 2003-08-21 Jeffrey Jenkins Nutrient chewing gum
FR2852600B1 (fr) 2003-03-18 2005-06-10 Nouveau pigment mineral contenant du carbonate de calcium, suspension aqueuse le contenant et ses usages
FR2871474B1 (fr) 2004-06-11 2006-09-15 Omya Development Ag Nouveau pigment mineral sec contenant du carbonate de calcium, suspension aqueuse le contenant et ses usages
EP1712597A1 (en) 2005-04-11 2006-10-18 Omya Development AG Process for preparing precipitated calcium carbonate pigment, especially for use in inkjet printing pater coatings and precipitated calcium carbonate
EP1712523A1 (en) 2005-04-11 2006-10-18 Omya Development AG Precipitated calcium carbonate pigment, especially for use in inkjet printing paper coatings
DK2070991T3 (da) 2007-12-12 2010-12-20 Omya Development Ag Fremgangsmåde til frembringelse af overflademodificeret, udfældet calciumcarbonat
EP2168572A1 (en) * 2008-09-30 2010-03-31 Omya Development Ag New controlled release active agent carrier
ATE545682T1 (de) 2009-06-15 2012-03-15 Omya Development Ag Verfahren zur herstellung eines an der oberfläche reagierten calciumcarbonats, das eine schwache säure anwendet
RS52296B (en) 2009-06-15 2012-12-31 Omya Development Ag PROCEDURE FOR OBTAINING SURFACES OF CALCIUM CARBONATE AND ITS USE
CN102665764A (zh) * 2009-12-22 2012-09-12 Fmc有限公司 可用作可再压实药物赋形剂的微晶纤维素和碳酸钙组合物
DK2371766T3 (da) 2010-04-01 2013-05-06 Omya Development Ag Fremgangsmåde til at opnå præcipiteret calciumcarbonat
PL2447213T3 (pl) 2010-10-26 2015-10-30 Omya Int Ag Wytwarzanie strącanego węglanu wapnia o dużej czystości
PL2524898T3 (pl) 2011-05-16 2016-02-29 Omya Int Ag Sposób wytwarzania strącanego węglanu wapnia z odpadów ze ścieralni
AU2013235257B2 (en) 2012-03-23 2016-06-30 Omya International Ag Process for preparing scalenohedral precipitated calcium carbonate
PL2719373T3 (pl) 2012-10-12 2017-10-31 Omya Int Ag Preparat szybko rozpadającej się stałej postaci dawkowanej zawierający funkcjonalizowany węglan wapnia i sposób ich wytwarzania
EP3260115A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-27 Omya International AG Method for the production of a dosage form
EP3269361A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-17 Omya International AG Dosage form
EP3275948A1 (en) * 2016-07-25 2018-01-31 Omya International AG Process for preparing surface-reacted calcium carbonate

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