TW201328720A - 滲透活性的陰道遞送系統 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於藥物遞送系統領域。更特定言之，本發明係關於滲透活性的陰道內遞送系統，其係用於將治療活性物質控制釋放至陰道腔中。

Description

滲透活性的陰道遞送系統
本發明係關於藥物遞送系統領域。更特定言之，本發明係關於滲透活性的陰道內遞送系統，其係用於將治療活性物質控制釋放至陰道腔中。
陰道環為在女性陰道區域中用於一或多種醫藥活性物質之局部或全身釋放的受關注之醫療裝置形式。該等系統適於由女性自行施用及自行移除。已成功研製出擴散控制系統且廣泛描述於文獻中。
在含有呈溶解形式之活性物質的陰道環中，活性物質之釋放主要根據費氏第一擴散定律(Fick's first law of diffusion)進行。在含有懸浮的未溶解活性物質之系統中，物質隨時間推移之輸送係由Higuchi方程式決定：
其中Mt為於時間t內釋放之活性物質之量，D為活性物質穿過聚合物之擴散係數，C0為載體基質中藥物之總濃度，Cs為聚合物中藥物之溶解度且A為物質擴散之面積。
當用於溶解時，費氏定律可表示如下
其中D為擴散係數，A為表面積，Cs為聚合物中藥物之溶解度，Cb為主體中藥物之濃度且h為擴散層之厚度。若Cb比Cs小得多，則存在所謂的「吸收狀況(sink conditions)」且方程式簡化為
費氏定律表明橫跨表面之既定方向上的擴散速率與濃度梯度成正比，亦即濃度梯度越陡峭，擴散速率越快。擴散速率與表面積成正比，亦即膜進行擴散之表面積越大，擴散速率越快。此為限制細胞尺寸之因素之一。最終，擴散速率與距離成反比，亦即擴散速率隨距離增加而快速減小。因此，擴散僅在短距離內有效。
在兩種情況下，每單位時間內活性物質之高速釋放需要以下條件中之至少一者：
- 大系統表面
- 活性物質之高擴散係數
- 系統表面與施用位點之間的高濃度梯度
由於擴散率不同，每單位時間內某些醫藥活性物質穿過聚合物之釋放速率會受擴散控制系統的限制。舉例而言，相對水溶性藥物或分子尺寸/體積/重量過大之藥物在聚合物材料中的溶解度可能不夠，故無法實現藥物的充分釋放。
已描述若干種用於實現相對親水物質、水溶性藥物或巨分子試劑在治療濃度下之釋放的策略。
聚合物材料可經改質以增加親水物質在疏水性聚合物中之溶解度。
在基質系統中，可以極高濃度(高於20% w/w)裝載藥物物質。在該系統中，藥物物質分佈於整個裝置中。藥物物質在環裝置表面上之高負載量與高利用率之組合產生相對較高釋放速率(至少在施用後的初期)。然而，將有效及昂貴的治療性巨分子或水溶性藥物以該等高負載量併入基質環中並不符合成本效益。因為釋放自裝置表面發生，所以基質環之主體內的大量藥物物質可能永遠不會釋放，而將殘留於環主體內。
可將水溶性釋放增強劑併入基質環，使得吸入環中之水/流體促進合併之水溶性或巨分子試劑之釋放。然而，需要高負載量之水溶性釋放增強劑以顯著提高藥物物質之釋放速率。此外，裝置內水溶性釋放增強劑之後續水/流體吸收可能引起裝置過度溶脹及膨脹，使得其不再保持其原始形狀及尺寸。該溶脹及膨脹將對陰道壁造成過大壓力，使得裝置不適用。
已藉由可皮下植入裝置實現水溶性或巨分子試劑之持續釋放，其中將水溶性藥物或巨分子及水溶性釋放增強劑併入聚矽氧彈性體核心中，該聚矽氧彈性體核心由聚合外鞘部分囊封，使得含有藥物物質及釋放增強劑之核心末端暴露於外部環境(M.Kajihara等人，J.Cont.Rel.66(2000) 49-61；M.Kajihara等人，J.Cont.Rel.73(2001)279-291；J.M.Kemp等人，Vaccine 20(2002)1089-1098；S.A.Lofthouse等人，Vaccine 20(2002)1725-1732；M.Maeda等人，J.Cont.Rel.84(2002)15-25；H.Maeda等人，Int'l.J.Pharm.261(2003)9-19；M.Kajihara等人，Chem.Pharm.Bull.51(2003)15-19；H.Maeda等人，J.Cont.Rel.90(2003)59-70)。藉由將周圍介質或體液吸入核心，接著溶解及移除水溶性釋放增強劑且同時溶解及釋放藥物物質來實現藥物物質之釋放。基於藥物物質之陰道投藥觀點，特別研製的用於植入組織中之裝置由於其構造尺寸及形狀而不太可能保留於陰道內。
Warner-Chilcott之國際專利申請案WO 2009003125係關於陰道內藥物遞送裝置，其包含疏水性載體材料，該載體材料具有至少一個渠道，該至少一個渠道限定至少一個朝向該裝置體外部之開口。該至少一個渠道適於接收至少一個含有藥物之插入物，該至少一個插入物能夠釋放醫藥學上有效量之至少一種藥物，該至少一種藥物適用於陰道內投藥且含有約1%至約70%至少一種水溶性釋放增強劑。該藥物及水溶性釋放增強劑分散於插入載體材料中，該插入載體材料可與疏水性載體材料相同或不同。當使用該陰道內藥物遞送裝置時，該至少一個含有藥物之插入物暴露於該裝置體之該外部。
滲透活性系統可作為擴散受控制之活性物質釋放系統之替代品。舉例而言，Alza之US4765989係關於滲透裝置， 其包含圍繞隔室之器壁，該隔室包含：包含有益試劑之第一滲透性組成物及滲透聚合物以及視情況選用之滲透劑，該組成物與(2)包含滲透聚合物及視情況選用之滲透劑的第二組成物呈接觸排列。至少一個穿過器壁之通道連接滲透裝置之外部與含有有益試劑之第一滲透性組成物以便自滲透裝置遞送有益試劑。滲透裝置較佳適用於遞送(3)由於溶解度而難以在控制速率下以已知量自滲透分配系統遞送之有益試劑，及適用於遞送(4)治療活性極高且在控制速率下自滲透分配系統以少量分配之有益試劑。
早在1974年，ALZA公司之Theeuwes及Higuchi即已在原理上描述滲透活性系統(尤其用於陰道使用)，但其未進行商業開發，直至本發明者知曉。相反，已研製用於口服及腸胃使用之滲透系統。
本發明之一個目標為提供滲透活性的陰道遞送系統，其主體包含
- 至少一個隔室，其包含一或多種治療活性物質之組成物
- 至少一個隔室，其與包含治療活性物質之隔室相同或不同，其包含滲透性組成物，該滲透性組成物能夠與水及/或水性生物流體相互作用從而產生相對於外部流體之濃度梯度或溶脹或膨脹以產生滲透壓。
- 至少一個通道，其自包含一或多種治療活性物質之組成物的隔室延伸至主體之外表面，及
- 視情況選用之一或多個膜，其各自覆蓋至少一部分遞送系統，其中該膜係由聚合物組成物製成，該聚合物組成物可由陰道腔中存在之水或外部水性流體滲透穿過但不可由系統內的組成物滲透。
本發明之另一目標為提供滲透活性的陰道遞送系統，其能夠在相對較長時間(例如數天或數週，包括1至7天，1至14天或1至28天或更長時間)內釋放醫藥學上有效量之至少一種適用於陰道內投藥之治療活性物質，從而降低給藥頻率。如本文中所用，術語「醫藥學上有效量」係指引起所需預防性或治療性結果所需之藥物量。
因此，本發明之一個目標為提供滲透活性的陰道遞送系統，其係用於長時間向動物(且特定言之人類)之陰道腔控制遞送有益試劑。
使用者能夠將遞送系統暫時及臨時自陰道區域移除，使得在移除期間系統不會釋放可察覺量之活性物質，但在系統重新插入陰道區域後不久即可仍然繼續釋放活性物質。
驚人的是，所有該等目標均可僅藉由選擇本發明之滲透活性系統實現。
【詳細說明】
本發明提供滲透活性的陰道遞送系統，其主體包含
- 至少一個隔室，其包含一或多種治療活性物質之組成物
- 至少一個隔室，其與包含治療活性物質之隔室相同或不同，其包含滲透性組成物，該滲透性組成物能夠與水及/或水性生物流體相互作用從而產生相對於外部流體之濃度梯度或溶脹或膨脹以產生滲透壓
- 至少一個通道，其自包含一或多種治療活性物質之組成物的隔室延伸至主體之外表面，及
- 視情況選用之一或多個膜，其覆蓋至少一部分遞送系統，其中該膜可由陰道腔中存在之水或外部水性流體滲透穿過但不可由系統內的組成物滲透。
根據本發明之一個具體實例，陰道遞送系統包含主體及一個隔室，該隔室包含滲透性組成物及一或多種治療活性物質之組成物。遞送系統進一步包含至少一個通道，該至少一個通道自隔室延伸至遞送系統之外表面。
根據本發明之另一具體實例，陰道遞送系統包含主體及兩個隔室，一個隔室包含一或多種治療活性物質之組成物且另一隔室包含滲透性組成物，該滲透性組成物能夠與水及/或水性生物流體相互作用以產生相對於外部流體之濃度梯度或溶脹或膨脹以產生滲透壓；及至少一個自包含一或多種治療活性物質之組成物之隔室延伸至遞送系統之外表面的通道。
根據本發明之另一具體實例，陰道遞送系統包含主體及至少一個包含一或多種治療活性物質之組成物的隔室、至少一個與包含治療活性物質之隔室相同或不同之隔室(其包含滲透性組成物)、至少一個自包含一或多種治療活 性物質之組成物之隔室延伸至遞送系統之外表面的通道及一或多個覆蓋至少一部分遞送系統之膜層。
遞送系統之主體包含聚合物組成物，該聚合物組成物可由陰道腔中存在之水或外部水性流體滲透穿過但不可由系統內的組成物滲透。主體之聚合物組成物為聚合物基質(位於其中之隔室呈具有預先選定之尺寸的空腔形式)或管狀聚合物壁(其限定隔室之外壁)。管狀主體可至少部分由聚合物組成物填充以調節裝置之機械性質及/或隔室尺寸。
遞送系統視情況包含至少一個由合適聚合物組成物製成之膜層，該膜層可由陰道腔中存在之水或外部水性流體滲透穿過但不可由系統內的組成物滲透。該膜可覆蓋整個遞送系統或僅覆蓋一部分系統，由此延伸程度可變化。在另一具體實例中，膜層為管狀聚合物片段，其內徑基本上等於或略大於隔室之外徑。在製造遞送系統時，將隔室末端(例如)插入該等片段中以形成環狀陰道遞送系統。
當膜層覆蓋一部分遞送系統時，可將隔室，尤其是包含一或多種治療活性物質之組成物及滲透性組成物(例如滲透性膠囊，如GITS(腸胃治療系統))之隔室引入此膜內。
主體、膜或用於填充主體之材料之聚合物組成物由滿足以下條件之材料組成：其可由陰道腔中存在之水或外部水性流體滲透穿過以使水通量率保持在所需範圍內，但其實質上不可由系統內之組成物滲透穿過從而使得滲透劑或治療活性物質或離子不會因擴散穿過遞送系統而損失且儲存期間活性物質自含有活性物質之主體部分移動至不含活 性物質之部分的不希望有的運動僅極緩慢地進行。
聚合物組成物應對裝置之外部環境及內部環境均保持穩定。其必須具有足夠剛性以在裝置使用壽命期間保持其空間完整性，且最終，其必須具有生物相容性。聚合物組成物之材料較佳為選自以下之群之醫藥學上可接受之彈性體：矽氧烷聚合物、聚胺基甲酸酯(PU、PUR)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、烴聚合物(諸如聚異丁烯)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS、SIS)、苯乙烯-異戊二烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SIBS)及其他聚烯烴。對於可溶脹隔室，較佳使用PU或矽氧烷聚合物，因為其具有高水蒸氣穿透率(WVTR)。此使得陰道施用位點處可溶脹基質可快速吸收水蒸氣。
然而，亦可能使用熱固性塑膠，諸如聚酯或聚碳酸酯、非塑化乙酸纖維素、塑化乙酸纖維素、增強型乙酸纖維素、二乙酸纖維素及三乙酸纖維素、乙基纖維素及其類似物。
滲透性組成物較佳遠離通道。隔室或組成物可彼此接觸，但其亦可由系統之組成物無法滲透之生物相容性膜或障壁層分離以防止組成物彼此接觸。不可滲透性膜或障壁層可呈(例如)聚合物層、氣隙或由鋼、鈦、玻璃或鐵氟龍(Teflon)製成之球或圓柱體形式。熟習此項技術者已知合適障壁聚合物，例如Barex或Surlyn(其用於食品工業或醫藥產品之包裝)、或鋼、鈦、玻璃、鐵氟龍或其類似物。最初呈圓條狀之聚合物組成物之末端在製造期間可由配接件彼此牢固連接，從而防止遞送系統內組成物之直接接 觸。配接件較佳由構成醫藥活性物質之擴散障壁的生物相容性材料製成，該生物相容性材料係選自(例如)以下之群：鐵氟龍、矽氧烷聚合物、鐵氟龍與矽氧烷聚合物之共聚物、聚丙烯腈及烯烴。
組成物可呈凝膠、糊狀物或懸浮液形式或呈液體、半固體或固體狀態且除治療活性或滲透活性物質外亦可包含醫藥學上可接受之賦形劑及/或載劑。
治療活性組成物可溶於外部流體中且其本身呈現橫跨主體材料之針對流體之滲透壓梯度。完全不可溶或僅微溶的活性物質通常與能夠產生所需針對流體之滲透壓的滲透性組成物混合或一起使用。
當遞送系統置於陰道中時，水或外部水性流體係經主體材料或管狀聚合物片段吸收。亦可藉由水蒸氣穿透通過該等材料來將水吸收入滲透性組成物中。因此，滲透性組成物膨脹，從而形成包含治療活性組成物之調配物、溶液或懸浮液，該調配物、溶液或懸浮液將經至少一個通道以恆定速率釋放。釋放係由相對於外部流體之濃度梯度驅動。當裝置包含分別用於含有活性劑之組成物及滲透性組成物之單獨隔室時，用於滲透性組成物之隔室充當可膨脹驅動構件且運作以減少活性劑佔用之體積，從而長時間地以控制速率自裝置遞送試劑。活性物質將以溶液及/或懸浮液形式自裝置釋放。
釋放速率通常可經由聚合物組成物之水滲透性、吸水面積、材料厚度、通道之尺寸及數目以及滲透性組成物之 選擇來調節。因為所選聚合物組成物實質上無法由系統內之組成物滲透穿過，所以不存在經由擴散進行之活性物質之釋放或該方式之釋放僅為可忽略程度且因此不取決於聚合物組成物中活性物質之擴散係數。
在典型陰道環之尺寸範圍內，隔室可具有任何長度或尺寸，其不欲受所示圖式的限制。將基於遞送系統之預期用途選擇隔室尺寸及隔室中各組成物之負載量。通常，較高治療活性物質負載量可實現較長遞送時間或自系統釋放較高物質劑量，而較高滲透性組成物負載量將引起濃度梯度增加、環之各別部分中的溶脹或膨脹，從而迫使包含活性物質之組成物更快速地離開遞送系統。舉例而言，當遞送系統欲在數小時至7天內釋放活性物質時，若系統在同一隔室中具有兩種組成物，則滲透劑之量應高於治療活性物質之量，或若組成物位於單獨隔室中，則包含滲透性組成物之隔室應大於包含治療活性物質之隔室。分別而言，若活性物質將在較長時間(一週至數月)內釋放，則當系統在同一隔室中具有兩種組成物時，活性物質之量應高於滲透劑之量，或當組成物位於單獨隔室中時，包含活性物質之隔室應大於包含滲透性組成物之隔室。
遞送系統包含至少一個自包含活性物質組成物之隔室內部延伸至遞送系統之主體之外表面的通道，以使治療活性物質有效釋放至系統外部。因此，活性物質組成物靠近通道且滲透性組成物遠離通道。
如本文中所用之術語通道包含適用於自滲透系統釋放 試劑或藥物之構件及方法且包括一或多個穿過裝置之主體或膜延伸至包含治療活性物質之隔室的孔、孔口、孔洞、多孔元件、中空纖維、微通道、毛細管、微孔插入物、孔隙、微孔覆蓋物或孔眼及其類似物。通道可由(例如)機械鑽孔、雷射鑽孔、侵蝕易侵蝕元件、抽提、溶解、壓痕作用或藉由在可滲透壁中使用可滲出物質或藉由此項技術中已知的其他合適技術形成。已廣泛認可雷射鑽孔用於產生次毫米(sub-millimeter)尺寸之孔洞。通道可具有任何形狀，諸如圓形、三角形、正方形、橢圓形及其類似形狀。當含有活性物質之隔室呈具有可滲透塗層或封裝膜(包含獨立出口通道)之固體形式時，主體之通道較佳置於固體組成物之上且彼此相匹配地置放通道。
可使用熟習此項技術者已知的多種組成物作為滲透性組成物，亦即能夠與水及水性生物流體相互作用以產生相對於外部流體之濃度梯度或溶脹或膨脹以產生滲透壓的組成物。
滲透有效化合物或滲透有效溶質可藉由與治療活性劑或滲透聚合物混合在一起以形成含有治療活性劑之組成物來使用，該組成物以滲透方式自裝置遞送。
滲透有效聚合物亦可如此在包含用於治療活性物質之單獨隔室的遞送系統中使用：產生驅動該物質之流體或懸浮液經通道流動至目標器官所需的液體靜壓力。藉由以均質或非均質方式混合溶質與試劑或滲透聚合物且接著將其裝入儲集層中來使用滲透性溶質。溶質及滲透聚合物將流 體吸入儲集層，產生呈凝膠形式之溶質溶液，當自系統遞送溶質溶液時，其將不溶解或溶解之治療活性物質輸送至系統外部。
適用於誘發滲透之水溶性化合物(亦即滲透試劑或滲透劑)包括藥典中提及之所有醫藥學上可接受及藥理學上之惰性水溶性化合物。用於誘發滲透之試劑之實例包括無機鹽，諸如氯化鎂或硫酸鎂、氯化鋰、氯化鈉或氯化鉀、磷酸氫鋰、磷酸氫鈉或磷酸氫鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、亞硫酸鈉、碳酸鈉、硫酸鋰；有機酸鹽，諸如乙酸鈉或乙酸鉀、丁二酸鎂、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉或抗壞血酸鈉；丁二酸鎂、酒石酸、碳水化合物，諸如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、棉子糖、α-d-乳糖單水合物、水溶性胺基酸(諸如甘胺酸、白胺酸、丙胺酸或甲硫胺酸)脲及其類似物以及其混合物。
適用於形成滲透性組成物之滲透聚合物為親水性聚合物，其與水及水性生物流體相互作用且溶脹或膨脹至平衡狀態。聚合物呈現在水中溶脹且在聚合物結構內保留大量吸入水之能力。聚合物溶脹或膨脹至極高程度，通常呈現2至50倍體積增加。聚合物可為非交聯聚合物或交聯聚合物且可來源於植物、動物或由合成獲得。有機聚合物滲透劑之實例包括(例如)纖維素聚合物(諸如羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素)、聚環氧乙烷、乙烯基吡咯啶酮聚合 物(諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮或交聯聚維酮)、乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物、聚(羥基甲基丙烯酸烷基酯)、陰離子性及陽離子性水凝膠；聚電解質複合物；聚(乙烯醇)、藉由使用苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯形成順丁烯二酸酐之細粉狀共聚物之分散液而產生之水不可溶且水可溶脹性共聚物、N-乙烯基內醯胺之水可溶脹性聚合物及其類似物。其他滲透聚合物包括形成水凝膠之聚合物，諸如酸性羧基聚合物、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、聚環氧乙烷聚合物及更高級的聚環氧烷聚合物；澱粉接枝共聚物、丙烯酸酯、由縮合葡萄糖單元構成之多醣(諸如二酯交聯聚葡聚糖)、瓊脂、褐藻酸酯、角叉菜膠、瓜爾膠、微生物多醣(諸如聚葡萄糖、結蘭膠(gellan gum)、三仙膠)及其類似物。聚合膨脹劑可包含上述可溶脹親水性聚合物中之一或多者。通常，兩種親水性聚合物之混合物提供所需控制溶脹。滲透劑通常過量存在且其可呈任何實體形式，諸如粒子、粉末、顆粒及其類似物。尤其較佳為高分子量聚環氧乙烷(PEO)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)及鹽水溶液(NaCl)之混合物。
遞送系統可用於來自於差別極大的治療活性物質種類的多種活性物質，包括高親水性及高親脂性物質。活性物質可溶於水或水性流體中，但其亦可為微溶或不可溶的。
如本文中所用之術語治療活性物質包括任何有益試劑或化合物或其前藥，其可自遞送系統遞送入陰道腔中以產生所需預防或治療結果。試劑可為有機試劑或無機試劑、 親水性試劑或親脂性試劑，只要其適於陰道投藥且局部或全身性發揮其作用即可。物質在外部流體中之溶解度可在不可溶至極易溶解之範圍內變化。典型藥物包括(但不限於)蛋白質(諸如肽及多肽)、基於RNA之分子或基於DNA之分子、疫苗及其組合。
至少對於含有治療活性物質之隔室選出的組成物較佳為在水分吸收影響下或在陰道施用位點之高溫下呈自由流動狀態之組成物。治療活性物質可在組成物中呈多種形式，諸如不帶電分子、分子複合物、此項技術中已知的藥理學上可接受之鹽、酯、醚及醯胺。對於酸性物質，可使用金屬鹽、胺或有機陽離子，例如可使用四級銨。水不溶性物質可以水溶性衍生物形式使用，其在自系統釋放後轉化為原始生物活性形式(例如藉由酶促裂解、水解、pH值變化或其他代謝過程)。治療活性物質可呈溶解形式或不溶解形式或懸浮形式。較佳為至少部分不溶解之懸浮形式，因為較大量之活性物質可以此方式引入系統中。
組成物可進一步包含其他醫藥賦形劑，包括(但不限於)用於產生固體調配物及顆粒之賦形劑，例如黏合劑、潤滑劑、滑動劑、分散劑、著色劑、稀釋劑或填充劑、壓縮賦形劑、滑動劑及其類似物，以及適用作塗層之材料。
併入滲透裝置中的藥物之量視特定藥物、所需治療作用及釋放藥物所需之時間跨度而顯著不同。因為可改變隔室之尺寸及相對比例以及藥物負載量以提供用於各種療法之給藥方案，因此裝置中合併之藥物量不存在明確上限。 再者，下限將視藥物活性及藥物釋放時間跨度而定。因此，實際上無需限定由裝置釋放之藥物之治療有效量之範圍。
遞送系統可具有用於檢驗治療活性物質何時已完全遞送之構件。該構件可(例如)包括具有不同及易於區分之顏色的包含活性物質之組成物及滲透性組成物。在一個較佳具體實例中，活性劑及親水性聚合物具有對比色。可使主體充分透明以便觀測顏色。
可由此項技術中已知的方法製造滲透活性遞送系統。舉例而言，可擠壓聚合物組成物以形成核心或管狀物，用治療活性劑及滲透活性劑之組成物填充該核心或管狀物以形成遞送系統之主體。最終，連接包含隔室之主體之末端零件以形成適用於陰道投藥之遞送系統，較佳為陰道環，例如藉由將主體之末端零件插入管狀聚合物片段(亦即具有合適長度及內徑之聚合物管，其內徑基本上等於或略大於主體之外徑)中且接著用複合黏著劑完全密封末端來實現連接。亦可使用具有與管狀主體之內徑相應之直徑的合適配接件來連接形成管狀之主體之末端。配接件可由防止遞送系統內之組成物直接接觸的材料構成。
使用(例如)針或雷射鑽孔產生通道。
活性物質可與滲透性組成物及賦形劑混合且壓縮為固體，該固體之尺寸與主體之內部尺寸相對應。亦可藉由習知方法(諸如球磨、壓延、攪拌或輥磨)將活性物質及其他調配物形成成分及合適溶劑混合成為固體或半固體且接著壓縮為預先選定之形狀。接著，在周邊安置包含滲透性 組成物之組成物層使其與活性物質調配物層接觸，且兩個層均由聚合物組成物圍繞。可由習知雙層錠劑壓製技術實現層化。可藉由模製、噴霧或將壓製品浸入成壁材料中來形成器壁。
可將固體組成物插入膜管或管狀聚合物片段中，隨後如上文所描述分別連接管狀物或主體之末端。為調節或改質裝置之機械性質，膜管可至少部分填充有合適聚合物組成物。
實施例1. 製造滲透活性聚胺基甲酸酯膠囊
以1：1比率將樹脂與雙組分樹脂之催化劑混合在一起(bredderpox® R12GB von Breddermann)。當放熱反應開始時，將直徑為8 mm之磁性攪拌棒浸入混合物3至4公分保持2至3小時以在棒上獲得薄樹脂層。在樹脂充分硬化後(約12小時)，切割膠囊使其長度為3 cm。使用直徑為6 mm之棒以類似方式製造膠囊之對應物。用250 mg滲透性組成物填充此膠囊，該滲透性組成物包含作為著色劑之三氧化二鐵(0.977 wt%)、羥基丙基甲基纖維素(5.006%)、硬脂酸鎂(0.244%)、聚環氧乙烷(64.591%)及氯化鈉(29.182%)。使用較大的膠囊作為封蓋物，用黏著劑密封且用於拉巴菲爾(Labrafil)與拉巴索(Labrasol)之混合物(比率為7：18)中的組成物填充膠囊中之剩餘空間(藉由經膠囊中鑽出的小孔注射組成物)，該組成物含有19.22 mg活性物質ZK 246965(11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)胺基]戊基}雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)。
實施例2. 製造滲透活性矽氧烷膠囊
將10：1比率之Elastosil A及Elastosil B(Elastosil M4641 A及Elastosil M4641 B)與10份環己烷混合。將直徑為8 mm之玻璃棒浸於混合物中以在棒上獲得薄聚合物層，且在完全聚合後切割膠囊使其長度為3 cm。用500 mg滲透性組成物填充膠囊，由具有相同直徑且中間具有孔口之矽氧烷栓塞封閉且用黏著劑密封。最終用在拉巴菲爾與拉巴索之混合物中的組成物填充(藉由經小孔注射組成物)膠囊中之剩餘空間，該組成物含有28.08 mg活性物質ZK 246965(11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)胺基]戊基}雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)。
實施例3. 製造滲透活性陰道環
使用內徑為2 mm且外徑為4 mm之聚胺基甲酸酯管(來自Norres之Noreflex PUR 401 MHF)製造環狀系統。藉由用雙組分黏著劑(bredderpox® R12GB von Breddermann)密封管之末端將12公分管加工成環狀。為避免形成氣泡，用100 mg滲透性組成物(包含作為著色劑之三氧化二鐵(0.977 wt%)、羥基丙基甲基纖維素(5.006%)、硬脂酸鎂(0.244%)、聚環氧乙烷(64.591%)及氯化鈉(29.182%))及404 mg含有8.08 mg活性物質ZK 246965(11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)胺基]戊基}雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)之組成物填充(藉由經環中鑽出之小孔注射組成物)各管。
實施例4. 製造滲透活性陰道環
使用內徑為2 mm且外徑為4 mm之矽氧烷管(來自ESSKA有限公司之60 Shore Art.-Nr.707112020050)製造環狀系統。藉由用雙組分黏著劑(Elastosil M 4641 A及Elastosil M 4641 B)密封管之末端將12公分管加工成環狀。為避免形成氣泡，用100 mg滲透性組成物(包含作為著色劑之三氧化二鐵(0.977 wt%)、羥基丙基甲基纖維素(5.006%)、硬脂酸鎂(0.244%)、聚環氧乙烷(64.591%)及氯化鈉(29.182%))及473 mg含有9.46 mg活性物質ZK246965(11β-氟-17α-甲基-7α-{5-[甲基(8,8,9,9,9-五氟壬基)胺基]戊基}雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)之組成物填充(藉由經環中鑽出之小孔注射組成物)各管。
實施例5
根據以下提供之一般說明製備滲透受控制之陰道遞送系統。
形成填充有二氧化矽之聚矽氧彈性體薄片且在實驗室液壓機中使用100至200巴之壓力在200℃下交聯。隨後，使用約200毫巴之降低的壓力使彈性體在真空烘箱中在105℃下進一步固化1.5小時。壓縮薄片使其厚度為0.5 mm、1.0 mm及2.0 mm。使用衝頭將成型薄片切割成圓形零件且視情況在零件中衝壓出圓形孔洞。
以彈性體形成圍繞錠劑側面之框架的方式將含有有益試劑之錠劑推送入聚矽氧彈性體薄片中預先產生之孔洞中。使用聚矽氧黏著劑使薄片頂部及底部膠合至彈性體框架上以使錠劑完全嵌入聚矽氧彈性體中。嵌入型錠劑展示 於以下圖式中。
實施例6
根據實施例5製備之滲透受控制之陰道遞送系統#3及#8經歷釋放測試。有益試劑之初始濃度(20 mg(#3)或60 mg(#8))對釋放速率無顯著影響，如圖12中可見。然而，有益試劑之初始濃度越高，釋放概況時間越長。
實施例7
根據實施例5製備之滲透受控制之陰道遞送系統#6及#8經歷釋放測試。釋放概況(轉化為總濃度之百分比)呈現於圖13中。實驗表明與底部膜厚度無關地獲得類似釋放概況。因此當需要剛性更高之產品時，可在不犧牲釋放速率情況下使用更厚的彈性體膜。
實施例8
根據實施例5製備之滲透受控制之陰道遞送系統#6及 #9經歷釋放測試。釋放概況(轉化為總濃度之百分比)呈現於圖14中。除在底部膜中具有4 mm孔洞以便更快地吸收水外，嵌入型錠劑#9與嵌入型錠劑#6相同。實驗表明可藉由控制吸收入嵌入型錠劑中之水來將釋放概況調節至所需位準。
實施例9
根據實施例5製備之滲透受控制之陰道遞送系統#3及#10經歷釋放測試。釋放概況(轉化為總濃度之百分比)呈現於圖15中。實驗表明釋放概況可由使用無包衣錠劑而顯著提高。
圖1說明包含兩個隔室之陰道遞送系統，其處於陰道使用前狀態。包含治療活性物質之組成物(1)位於隔室(2)中。不含活性物質之可溶脹或可膨脹組成物(3)位於隔室(4)中。隔室(2，4)由管狀聚合物片段(5)(管狀聚合物片段(5)覆蓋遞送系統之所選部分)例如藉由將隔室(2，4)之端部(end-pieces)插入管狀膜之片段(其內徑基本上等於或略大於隔室之外徑)中及藉由用複合黏著劑(6)完全密封末端彼此連接。在包含治療活性物質之隔室的中心附近提供至少一個出口通道(7)。
圖2說明處於陰道使用期間狀態之圖1之系統。可溶脹組成物(3)已吸入水或體液且朝向另一隔室(2)顯著膨脹(膨脹入另一隔室(2))且從而迫使具有活性物質之組成物(1)經由通道(7)離開系統。
圖3同樣說明包含兩個隔室之陰道遞送系統，其處於陰道使用前狀態。包含活性物質之組成物(1)位於隔室(2)中。不含活性物質之可溶脹組成物(3)位於隔室(4)中。兩個隔室(2，4)由兩個管狀聚合物片段彼此連接，該兩個管狀聚合物片段部分覆蓋遞送系統。隔室2具有出口通道(7)，其與圖1中不同，位於此隔室之一端。靠近開口(7)處的障壁層(8)阻止兩種組成物(1，3)直接接觸。
圖4說明處於陰道使用期間狀態之圖3之系統。可溶脹組成物(3)已吸入水或體液且朝向另一隔室(2)顯著膨脹(膨脹入另一隔室(2)中)且從而迫使具有活性物質之組成物(1)經由通道(7)離開系統。可溶脹調配物(3)僅自一側滲透入隔室(1)，因為向其他方向的滲透由另一端的障壁層(8)阻止。
圖5說明根據圖1中系統之原理構建的系統，但其不同之處在於兩個隔室(2，4)係由經改質之中間零件(9)以由氣隙(10)避免連接點處組成物(1，3)直接接觸的方式連接。
圖6說明陰道遞送系統，其包含一個隔室(1)且處於陰道使用前狀態。可溶脹組成物(2)位於隔室之一端，而大部分管道填充有包含治療活性劑(3)之組成物。使用管狀聚合物片段(11)使隔室(1)之末端彼此連接，該管狀聚合物片段(11)覆蓋一部分遞送系統。隔室之另一端(遠離可溶脹組成物的一端)包含通道(7)。
圖7說明在陰道使用期間的圖6中呈現之陰道遞送系 統。可溶脹組成物(2)經由吸水而膨脹且使得活性物質經通道(7)釋放。
圖8說明陰道遞送系統，其包含一個隔室(1)且處於陰道使用前狀態。可溶脹組成物(2)位於隔室之一端，而大部分隔室填充有包含醫藥活性劑(3)之組成物。隔室之兩端已由栓塞(12)封閉，且使用管狀聚合物片段(5)使其彼此連接，該管狀聚合物片段(5)部分覆蓋遞送系統。隔室之另一端(遠離可溶脹組成物的一端)包含通道(7)。特殊特徵在於，可溶脹組成物及含有活性物質之組成物由可移動栓塞分離，此處該可移動栓塞呈球(13)形式。
圖9說明在陰道使用期間的圖8中呈現之陰道遞送系統。可溶脹組成物(2)經由吸水而膨脹且使得一定量活性物質經通道(7)自系統釋放。當膨脹時，可溶脹組成物將栓塞(13)推向通道(7)。
圖10說明陰道遞送系統(1)，其中含有治療活性物質之組成物及滲透性組成物均位於管狀聚合物片段(5)內的隔室(14a及14b)中，該管狀聚合物片段(5)部分覆蓋遞送系統。提供自隔室延伸至遞送系統之外表面的出口通道(7)。遞送系統主體之其餘部分可至少部分包含聚合物組成物。可藉由經由膜注射組成物來填充或再填充隔室。
圖11說明陰道遞送系統(1)，其中含有治療活性物質之組成物及滲透性組成物均位於同一隔室(14)中。在此情況下，組成物已壓縮為具有預先選定形狀及尺寸之固體形式，該預先選定形狀及尺寸對應於主體之內部尺寸。提 供自隔室延伸至遞送系統之外表面的出口通道(7)。遞送系統之其餘部分可至少部分包含聚合物組成物。
圖12至15說明藉由根據實施例5製備之陰道遞送系統獲得之釋放概況。釋放測試論述於實施例6至9中。
1‧‧‧包含活性物質之組成物
2‧‧‧隔室/可膨脹組成物
3‧‧‧不含活性物質之可溶脹或可膨脹組成物/含治療活性劑之組成物/含醫藥活性劑之組成物
4‧‧‧隔室
5‧‧‧管狀聚合物片段
6‧‧‧複合黏著劑
7‧‧‧出口通道

Claims (12)

  1. 一種滲透活性的陰道遞送系統，其主體包含至少一個隔室，其包含一或多種治療活性物質之組成物至少一個隔室，其與該包含該(該等)治療活性物質之隔室相同或不同，其包含滲透性組成物，該滲透性組成物能夠與水及/或水性生物流體相互作用從而產生相對於外部流體之濃度梯度或溶脹或膨脹以產生滲透壓，及至少一個通道，其自該包含該一或多種治療活性物質之組成物的隔室延伸至該主體之外表面。
  2. 如申請專利範圍第1項之滲透活性的陰道遞送系統，其中該遞送系統之主體包含聚合物組成物，該聚合物組成物可由該陰道腔中存在之水或外部水性流體滲透穿過但不可由該系統內的該等組成物滲透。
  3. 如申請專利範圍第1項之滲透活性的陰道遞送系統，其中至少部分該遞送系統由膜覆蓋，該膜由聚合物組成物製成，該聚合物組成物可由該陰道腔中存在之水或外部水性流體滲透穿過但不可由該系統內的該等組成物滲透。
  4. 如申請專利範圍第3項之滲透活性的陰道遞送系統，其中該膜呈管狀聚合物片段形式，該管狀聚合物片段之內徑等於或略大於該系統之外徑。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項之滲透活性的陰道遞送系統，其中該治療活性組成物及該滲透性組成物位於同 一隔室中。
  6. 如申請專利範圍第1項至第4項之滲透活性的陰道遞送系統，其中該治療活性組成物及該滲透性組成物位於單獨的隔室中。
  7. 如申請專利範圍第4項之滲透活性的陰道遞送系統，其中該至少一個隔室位於該管狀聚合物片段內。
  8. 如申請專利範圍第6項之滲透活性的陰道遞送系統，其中該等隔室由不可滲透性膜或障壁層分離以防止該包含該活性物質之組成物與相鄰隔室中之該滲透性組成物接觸。
  9. 如申請專利範圍第8項之滲透活性的陰道遞送系統，其中該不可滲透性膜或障壁層係用構造醫藥活性物質之擴散障壁的材料製成且該材料較佳選自以下之群：鐵氟龍(Teflon)、矽氧烷聚合物、鐵氟龍與矽氧烷聚合物之共聚物、聚丙烯腈或烯烴。
  10. 如申請專利範圍第8項之滲透活性的陰道遞送系統，其中該不可滲透性膜或障壁層呈由鋼、鈦、玻璃或鐵氟龍製成之球或圓柱體形式。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項之滲透活性的陰道遞送系統，其中該包含該活性物質之組成物在25℃下呈固體或半固體、非自由流動狀態，但在37℃之體溫下呈液態。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項之滲透活性的陰道遞送系統，其中該主體材料構成醫藥活性物質之擴散障壁且較佳選自以下之群：矽氧烷聚合物、聚胺基甲酸酯、聚胺 基甲酸酯彈性體、聚丙烯腈、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、諸如聚異丁烯之聚烯烴、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS、SIS)及苯乙烯-異戊二烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SIBS)、諸如聚酯或聚碳酸酯之熱固性塑膠、乙酸纖維素、乙基纖維素及其類似物。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL299897B2 (en) 2013-08-19 2024-02-01 Taris Biomedical Llc Devices and methods for administering multiple units of drug
EP3065807A1 (en) * 2013-11-05 2016-09-14 TARIS Biomedical LLC Osmotic drug delivery devices, kits, and methods
US20190083428A1 (en) * 2014-12-19 2019-03-21 Good Clean Love, Inc. Salt balanced vaginal product and method
CN108135836A (zh) * 2015-08-11 2018-06-08 Ptt控股公司 递送装置
KR20180093255A (ko) * 2015-12-21 2018-08-21 바이엘 오와이 질용 고리의 제조 방법
KR102159904B1 (ko) * 2020-04-24 2020-09-24 강경원 약물 방출 고리를 구비한 월경컵
WO2023200974A1 (en) * 2022-04-14 2023-10-19 Yale University Nanoparticles and nanoparticle-releasing vaginal rings

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3453006A (en) * 1966-03-28 1969-07-01 C & L Ind Inc Conduit coupling
US3760806A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Helical osmotic dispenser with non-planar membrane
IL38539A (en) * 1971-01-13 1974-05-16 Alza Corp Osmotic dispenser
US3760805A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Osmotic dispenser with collapsible supply container
SE376851B (zh) * 1971-01-13 1975-06-16 Alza Corp
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4286587A (en) * 1978-10-11 1981-09-01 Alza Corporation Vaginal drug delivery system made from polymer
US4210139A (en) * 1979-01-17 1980-07-01 Alza Corporation Osmotic device with compartment for governing concentration of agent dispensed from device
US4629449A (en) * 1982-07-29 1986-12-16 Alza Corporation Vaginal dispenser for dispensing beneficial hormone
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4781714A (en) * 1983-11-02 1988-11-01 Alza Corporation Dispenser for delivering thermo-responsive composition
US4596576A (en) * 1984-10-12 1986-06-24 Akzo N.V. Release system for two or more active substances
NL8500470A (nl) * 1985-02-19 1986-09-16 Achel Homesteel Pvba Intravaginaal orgaan.
US5169390A (en) * 1990-05-21 1992-12-08 Athayde Amulya L Osmotic infusion device
WO1995034285A1 (en) * 1994-06-13 1995-12-21 Alza Corporation Dosage form for administering drug in liquid formulation
CA2316976C (en) * 1997-12-29 2009-02-17 Alza Corporation Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism
WO2000035419A2 (en) * 1998-12-17 2000-06-22 Alza Corporation Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
US6491683B1 (en) * 1999-09-07 2002-12-10 Alza Corporation Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form
US6632217B2 (en) * 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
CA2698143C (en) 2007-06-26 2016-01-19 Warner Chilcott Company, Llc Intravaginal drug delivery devices for the delivery of macromolecules and water-soluble drugs
TW200927141A (en) * 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
AU2011238710B2 (en) * 2010-03-28 2015-08-20 Evestra, Inc. Intravaginal drug delivery device

Also Published As

Publication number Publication date
IL232231A0 (en) 2014-06-30
WO2013064745A1 (en) 2013-05-10
JP6297495B2 (ja) 2018-03-20
EA026830B1 (ru) 2017-05-31
UY34421A (es) 2013-05-31
MX2014005270A (es) 2014-08-22
HK1200383A1 (zh) 2015-08-07
JP2015501191A (ja) 2015-01-15
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US20140309598A1 (en) 2014-10-16
AR088578A1 (es) 2014-06-18
EA026830B9 (ru) 2017-11-30
CA2853713A1 (en) 2013-05-10
CN103974742A (zh) 2014-08-06
CN103974742B (zh) 2017-03-08
AU2012330960B2 (en) 2017-06-29
TWI615155B (zh) 2018-02-21
BR112014010509A2 (pt) 2017-04-25
KR20140089393A (ko) 2014-07-14
EP2773414A1 (en) 2014-09-10
AU2012330960A1 (en) 2014-05-15

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