EA026830B1

EA026830B1 - Осмотически активная система вагинальной доставки

Info

Publication number: EA026830B1
Application number: EA201490862A
Authority: EA
Inventors: Штефан Брахт; Манья Ахола; Харри Юкарайнен; Пирьё Кортезуо; Хэйкки Лиитикэйнен; Микаель Штольт
Original assignee: Байер Ой
Priority date: 2011-11-01
Filing date: 2012-11-01
Publication date: 2017-05-31
Also published as: CN103974742B; AU2012330960A1; JP2015501191A; AR088578A1; BR112014010509A2; HK1200383A1; UY34421A; MX2014005270A; KR20140089393A; CN103974742A; AU2012330960B2; TW201328720A; EA026830B9; IL232231A0; WO2013064745A1; CA2853713A1; TWI615155B; US20140309598A1; EP2773414A1; EA201490862A1

Abstract

Изобретение относится к области систем доставки лекарственного препарата. В частности, изобретение относится к осмотически активным системам внутривлагалищной доставки для контролируемого высвобождения терапевтически активных веществ в полости влагалища.

Description

Предпосылки к созданию изобретения

Влагалищные кольца являются удобной формой медицинского средства для местного или общесистемного высвобождения одного или нескольких фармацевтически активных веществ в влагалищной области женщины. Системы подходят для самостоятельного применения и удаления женщиной. Системы, контролируемые диффузией, являются успешными, а также широко описаны в литературе.

Во влагалищных кольцах, содержащих активное вещество в растворённой форме, высвобождение активного вещества происходит, преимущественно, в соответствии с первым законом диффузии Фика. В системах, содержащих нерастворённое активное вещество отсроченного действия, перенос вещества с течением времени осуществляется согласно уравнению Хигучи _ Л ;2ОС₅С-_ ~άΓ ~ 2 V ί где М - это количество активного вещества, высвобождаемого за время I. Ό - это коэффициент диффузии активного вещества в полимере, С₀ - общая концентрация препарата в матрице переносчика, а С, - растворимость препарата в полимере, А - область, в которой проходит диффузия вещества.

В случае применения для растворения закон Фика может быть выражен следующим образом: бМ_г _ ПА(С₃-С^ оК 6 где Ό - это коэффициент диффузии, А - площадь поверхности, С, - растворимость препарата в полимере, С_ь - концентрация препарата в целом, и И - толщина диффузионного слоя. Если С_ь значительно меньше С,, тогда мы имеем так называемые условия полного растворения, и уравнение сокращается до с!М₍ _ 7? Λ С₃άί 6

Закон Фика предполагает, что уровень диффузии в данном направлении по всей поверхности прямо пропорционален градиенту концентрации - чем выше градиент концентрации, тем быстрее диффузия. Уровень диффузии прямо пропорционален площади поверхности - чем больше площадь поверхности мембраны, на которой происходит диффузия, тем выше её уровень. Это один из факторов, ограничивающих размер клетки. Наконец, уровень диффузии обратно пропорционален расстоянию - уровень диффузии уменьшается при увеличении расстояния. Таким образом, диффузия эффективна на небольших расстояниях.

В обоих случаях для высвобождения высокого уровня активного вещества за единицу времени небходимо соблюдение по меньшей мере одного из следующих условий:

большая поверхность системы, высокий коэффициент диффузии активного вещества, высокая концентрация градиента между поверхностью системы и местом применения.

По причине различного уровня диффузии уровень высвобождения определённых фармацевтически активных веществ в полимерах за единицу времени может быть ограниченным в системах, контролируемых диффузией. Например, относительно растворимые в воде препараты или препараты, имеющие достаточно большой молекулярный размер/объём/массу, недостаточно растворяются в полимерном материале для получения необходимого уровня высвобождения препарата.

Было описано несколько стратегий для достижения высвобождения относительно гидрофильных веществ, растворимых в воде препаратов или макромолекулярных агентов в терапевтических концентрациях.

Полимерный материал можно модифицировать для увеличения растворимости гидрофильных веществ в гидрофобных полимерах.

В матричной системе активное вещество может быть загружено в очень высокой концентрации (более 20 мас./мас.%). В такой системе активное вещество распределяется по устройству. Комбинация высокой нагрузки и доступности активного вещества на поверхности кольца приводит к относительно высокому уровню высвобождения, по меньшей мере, в течение начального периода после применения. Тем не менее включение действенных и дорогостоящих терапевтических макромолекул или растворимых в воде препаратов в матричные кольца при таких высоких нагрузках не является экономичным. Так как высвобождение происходит от поверхности устройства, значительная часть активного вещества в целом матричном кольце может никогда не высвободиться, тем не менее она останется в кольце.

В матричные кольца могут быть включены растворимые в воде усилители высвобождения таким образом, что поглощение воды/жидкости кольцом будет способствовать высвобождению накопленных растворимых в воде или макромолекулярных агентов. Тем не менее высокие нагрузки растворимых в воде усилителей высвобождения необходимы для значительного увеличения уровня высвобождения активного вещества. В дополнение, последующее поглощение воды/жидкости растворимым в воде усилителем высвобождения может привести к чрезмерному разбуханию и расширению устройства, что сделает

- 1 026830 дальнейшее поддержание оригинальной формы и размера невозможным. Подобное разбухание и расширение будет оказывать чрезмерное давление на стенки влагалища, и устройство станет непригодным для использования.

Непрерывное высвобождение растворимых в воде или макромолекулярных агентов было достигнуто подкожно имплантированными устройствами, отличающимися тем, что растворимый в воде препарат или макромолекула, а также растворимый в воде усилитель высвобождения были инкорпорированы в ядро силиконового эластомера, частично инкапсулированного с полимерным внешним слоем, таким образом, что кончики ядра, содержащего активное вещество и усилитель высвобождения, подвергались воздействию внешней среды. (М. КарИага е! а1., I. Сои!. Ке1. 66 (2000) 49-61; М. КарИата е! а1., 1. Сои!. Ке1. 73 (2001) 279-291; !М. Кетр е! а1., Уаееше 20 (2002) 1089-1098; З.А. Ьоййоше е! а1., Уаееше 20 (2002) 1725-1732; М. Маеба е! а1., 1. Соп!. Ке1. 84 (2002) 15-25; Н. Маеба е! а1., 1п!'1. 1. РИагт. 261 (2003) 919; М. Карйата е! а1., СИет. РИагт. Ви11. 51 (2003) 15-19; Н. Маеба е! а1., 1. Соп!. Ке1. 90 (2003) 59-70.) Высвобождение активного вещества достигается путём поглощения ядром окружающего вещества или физиологической жидкости с последующим расстворением и удалением растворимого в воде усилителя высвобождения, а также сопутствующего растворения и высвобождения активного вещества. С позиции вагинального введения активных веществ вероятность сохранения устройства, специально разработанного для имплантирования в ткань, маловероятна по причине его размера и формы конструкции.

Международная заявка на патент №О 2009003125 Уорнера-Чилкотта (№атпет-СЫ1со!!) относится к устройству интравагинальной доставки лекарственного средства, включающему гидрофобный материалноситель по меньшей мере с одним каналом, определяющим по меньшей мере одно расширение наружной стороны указанного корпуса устройства. По меньшей мере один канал приспособлен для получения по меньшей мере одной вставки, содержащей препарат, способной к высвобождению фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного препарата, подходящего для внутривлагалищного введения и содержащего от около 1 до около 70% по меньшей мере одного растворимого в воде усилителя высвобождения. Препарат или растворимый в воде усилитель высвобождения рассеиваются во вставляемом матераиле-носителе, который может соответствовать гидрофобному материалу-носителю или отличаться от него. По меньшей мере одна вставка, содержащая препарат, подвергается указанному внешнему воздействию указанного устройства при использовании указанного устройства с внутривлагалищным введением препарата.

Осмотически активные системы являются альтернативой системам с активным высвобождением вещества, контролируемым диффузией. Например, ИЗ 4765989 А1/а относится к осмотическому устройству, содержащему стенку, которая окружает отделение, содержащее: первую осмотическую композицию, содержащую полезный агент, а также осмополимер и, при необходимости, осмагент, при этом указанная композиция в контактирующем окружении с (2) второй композицией содержит осмополимер и, при необходимости, осмагент. По меньшей мере один канал через стенку соединяет внешнюю часть осмотического устройства с первой осмотической композицией, содержащей полезный агент для доставки полезного агента из осмотического устройства. Предпочтительно использовать осмотическое устройство для доставки (3) полезных агентов, так как по причине их растворимости возникают сложности при доставке известного количества и при контролируемом уровне системы осмотического распределения, а также для доставки (4) полезных агентов, которые являются терапевтически активными и распределяются в небольших количествах на контролируемом уровне системы осмотического распределения.

Осмотически активные системы, предназначенные, кроме того, для вагинального применения, были принципиально описаны ещё в 1974 г. Тевесом и Хигучи (ТНееттех апб ШдисЫ) для ЛЬХА Согр. в ИЗ 3845770, однако, насколько известно авторам, они не имели коммерческого применения. В протвоположность этому развивались осмотические системы для перорального и желудочно-кишечного применения.

Задача изобретения

Задачей изобретения является предоставление осмотически активной системы вагинальной доставки, корпус которой содержит по меньшей мере одно отделение, содержащее композицию из одного или нескольких терапевтически активных веществ, по меньшей мере одно отделение, такое же, либо отличающееся от отделения, содержащего терапевтически активное вещество(а), которое содержит осмотическую композицию, способную взаимодействовать с водой и биологическими водянистыми текучими средами для создания градиента концентрации наружной жидкости или для разбухания или расширения для создания осмотического давления, по меньшей мере один канал, расширяющийся от отделения, содержащего одно или несколько терапевтически активных веществ, к наружной поверхности корпуса, и при необходимости, одну или несколько мембран, каждая из которых покрывает по меньшей мере часть системы доставки, при этом мембрана выполнена из полимерной композиции, которая пропускает воду или наружную жидкую среду, присутствующую в полости влагалища, но не пропускает композиции внутрь системы.

Другой задачей изобретения является предоставление осмотически активной системы вагинальной доставки, способной к высвобождению фармацевтически эффективного количества по меньшей мере

- 2 026830 одного терапевтически активного вещества, которое подходит для внутривлагалищного введения за достаточно длительные периоды времени, например, много дней или недель, включая от 1-7 дней, от 1-14 дней или от 1-28 дней или больше, сокращая, таким образом, частоту приёма. В данном контексте термин фармацевтически активное количество относится к количеству препарата, необходимому для получения желаемого прифилактического или терапевтического результата.

Соответственно, задачей настоящего изобретения является предоставление осмотически активной системы вагинальной доставки для контролируемой доставки полезного агента во влагалищную полость млекопитающего и, в частности, человека за длительный период времени.

Пользователь сможет временно и за короткий период времени удалить систему доставки из области влагалища, таким образом, что при её удалении из системы не прольётся заметное количество активного вещества, в тоже время, высвобождение активного вещества продолжится сразу после повторного введения системы в область влагалища.

Все эти задачи могут быть достигнуты на удивление легко при выборе осмотически активной системы согласно настоящему изобретению.

Описание фигур

На фиг. 1 показана система вагинальной доставки, содержащая два отделения в состоянии перед вагинальным применением. Композиция (1), содержащая терапевтически активное вещество, расположена в отделении (2). Поддающаяся разбуханию или расширению композиция (3), в которой отсутствует активное вещество, расположена в отделении (4). Отделения (2, 4) связаны друг с другом трубчатыми полимерными сегментами (5), которые покрывают выбранные части системы доставки, например путём вкладки кончиков отделений (2) в сегменты трубчатой мембраны, которая имеет фактически равный либо немного больший внутренний диаметр, по сравнению с внешним диаметром отделений, а также путем полного соединения кончиков комбинированным связующим веществом. В отделении, содержащем терапевтически активное вещество(а), представлен по меньшей мере один выходной канал в более или менее центральном положении;

на фиг. 2 показана система фиг. 1 на этапе во время вагинального использования. Поддающаяся разбуханию композиция (3) поглащает воду или жидкую среду организма и значительно расширяется по направлению к (в) другому отделению (2), вытесняя при этом композицию (1) с активным веществом из системы через канал (7);

фиг. 3 также иллюстрирует систему вагинальной доставки, содержащую два отделения на этапе перед вагинальным применением. Композиция (1), содержащая активное вещество, расположена в отделении (2). Поддающаяся разбуханию композиция (3), в которой отсутствует активное вещество, расположена в отделении (4). Два отделения (2, 4) связаны друг с другом с помощью двух трубчатых полимерных сегментов, которые частично покрывают систему доставки. Отделение 2 имеет выходной канал (7), который по сравнению с фиг. 1, расположен на одном конце данного отделения. Защитный слой (8) рядом с отверстием (7) предотвращает прямой контакт двух композиций (1, 3);

на фиг. 4 показана система фиг. 3 на этапе во время вагинального использования. Поддающаяся разбуханию композиция (3) поглащает воду или жидкую среду организма и значительно расширяется по направлению к (в) другому отделению (2), вытесняя при этом композицию (1) с активным веществом из системы через канал (7). Поддающаяся разбуханию препаративная форма (3) проникла в отделение (1) только с одной стороны, так как защитный слой (8) на другом конце препятствовал проникновению в другом направлении;

на фиг. 5 представлена система, составленная согласно принципам системы фиг. 1, отличающаяся тем, что два отделения (2, 4) связаны изменёнными промежуточными частями (9) таким образом, чтобы избежать прямого контакта композиций (1, 3) в местах соединения воздушным промежутком (10);

на фиг. 6 показана система вагинальной доставки, содержащая одно отделение (1) в состоянии перед вагинальным применением. Поддающаяся разбуханию композиция (2) расположена на одном конце отделения, в то время как большая часть трубы заполнена композицией, содержащей терапетически активный агент (3). Концы соединения (1) были связаны друг с другом с помощью трубчатого полимерного сегмента (11), покрывающего часть системы доставки. Другой конец отделения, находящийся дальше от поддающейся разбуханию композиции, содержит канал (7);

на фиг. 7 показана система вагинальной доставки, представленная на фиг. 6 во время вагинального применения. Поддающаяся разбуханию композиция (2) расширилась посредством поглощения воды, что привело к высвобождению активного вещества через канал (7);

на фиг. 8 показана система вагинальной доставки, содержащая одно отделение (1) в состоянии перед вагинальным применением. Поддающаяся разбуханию композиция (2) расположена на одном конце отделения, в то время как большая часть отделения заполнена композицией, содержащей фармацевтически активный агент (3). Оба конца отделения были закрыты пробкой (12) и, кроме того, соединены друг с другом с помощью трубчатого полимерного сегмента (5), частично покрывающего систему доставки. Другой конец отделения, находящийся дальше от поддающейся разбуханию композиции, содержит канал (7). Специфической чертой является то, что поддающаяся разбуханию композиция и композиция, содержащая активное вещество, были разделены подвижной пробкой, в данном случае в форме шара

- 3 026830 (13);

на фиг. 9 показана система вагинальной доставки, представленная на фиг. 8 во время вагинального применения. Поддающаяся разбуханию композиция (2) расширилась посредством поглощения воды, что привело к высвобождению определённого количества активного вещества из системы через канал (7). При расширении поддающаяся разбуханию композиция толкала пробку (13) в направлении канала (7);

на фиг. 10 представлена система вагинальной доставки (1), в которой композиция, содержащая терапевтически активное вещество, и осмотическая композиция расположены в отделениях (14а и 14Ъ) внутри трубчатых полимерных сегментов (5), которые частично покрывают систему доставки. Представленные выходные каналы (7) ведут из отделений к наружной поверхности системы доставки. Оставшийся корпус системы доставки может, по меньшей мере, частично содержать полимерную композицию. Отделения могут быть заполнены или повторно пополнены путём введения композиций через мембраны;

на фиг. 11 представлена система вагинальной доставки (1), в которой композиция, содержащая терапевтически активное вещество, и осмотическая композиция расположены в одном отделении (14). В данном случае композиция была спрессована в твёрдую заранее выбранную форму и имела размеры, соответствующие внутренним размерам корпуса. Представленные выходные каналы (7) ведут из отделения к наружной поверхности системы доставки. Оставшийся корпус системы доставки может, по меньшей мере, частично содержать полимерную композицию;

на фиг. 12-15 показаны профили высвобождения, полученные системами вагинальной доставки, полученные согласно примеру 5. Результаты тестирования высвобождения рассмотрены в примерах 6-9. Подробное описание изобретения

Изобретение обеспечивает осмотически активную систему вагинальной доставки, корпус которой содержит по меньшей мере одно отделение, содержащее композицию из одного или нескольких терапевтически активных веществ, по меньшей мере одно отделение, такое же, либо отличающееся от отделения, содержащего терапевтически активное вещество(а), содержащее осмотическую композицию, способную взаимодействовать с водой и/или биологическими жидкими средами для создания градиента концентрации наружной жидкости или для разбухания или расширения для создания осмотического давления, по меньшей мере один канал, расширяющийся от отделения(ий), содержащего одно или несколько терапевтически активных веществ, к наружной поверхности корпуса, и при необходимости, одну или несколько мембран, покрывающих по меньшей мере часть системы доставки, при этом мембрана пропускает воду или наружную жидкую среду, присутствующую в полости влагалища, но не пропускает композиции внутрь системы.

Согласно варианту осуществления изобретения вагинальная система доставки содержит корпус и одно отделение, содержащее осмотическую композицию, а также композицию из одного или нескольких терапевтически активных веществ. Система доставки также содержит по меньшей мере один канал, проходящий от отделения до наружной поверхности системы доставки.

Согласно другому варианту осуществления изобретения система вагинальной доставки имеет корпус и два отделения, одно отделение, содержащее композицию из одного или нескольких терапевтически активных веществ, а также другое отделение, содержащее осмотическую композицию, способную взаимодействовать с водой и/или биологическими жидкими средами для создания градиента концентрации наружной жидкости или для набухания или расширения для создания осмотического давления, а также по меньшей мере один канал, проходящий от отделения, содержащего композицию из одного или нескольких терапевтически активных веществ, до наружной поверхности системы доставки.

Согласно другому варианту осуществления изобретения система вагинальной доставки имеет корпус и по меньшей мере одно отделение, содержащее композицию из одного или нескольких терапевтически активных веществ по меньшей мере одно отделение, такое же либо отличающееся от отделения, содержащего терапевтичестки активное вещество(а), содержащее осмотическую композицию по меньшей мере один канал, проходящий от отделения с композицией из одного или нескольких терапевтически активных веществ до наружной поверхности системы доставки, а также один или несколько мембранных слоев, покрывающих по меньшей мере часть системы доставки.

Корпус системы доставки содержит полимерную композицию, которая пропускает воду или наружную жидкую среду, присутствующую в полости влагалища, но не пропускает композиции внутрь системы. Полимерная композиция корпуса представляет собой либо полимерную матрицу с отделением или отделениями, расположенными в нём в виде полостей заранее выбранного размера, либо стенку трубчатого полимера, которая обозначает отделение или отделения. Трубчатый корпус может быть, по меньшей мере, частично наполнен полимерной композицией для корректировки механических свойств устройства и/или размера отделений.

При необходимости, система доставки содержит по меньшей мере один мембранный слой, выполненный из подходящей полимерной композиции, который пропускает воду или наружную жидкую среду, присутствующую в полости влагалища, но не пропускает композиции внутрь системы (например, указанная мембрана является полупроницаемой). Мембрана может покрывать всю систему доставки,

- 4 026830 либо часть системы, т.е. степень растяжения может различаться. В дальнейшем варианте осуществления изобретения мембранный слой(и) является трубчатым полимерным сегментом с таким же либо немного большим внутренним диаметром, по сравнению с внешним диаметром отделений. При производстве системы доставки, концы отделения(ий) вставляются, например, в данные сегменты для образования системы вагинальной доставки в форме круга.

Когда мембранный слой покрывает часть системы доставки, отделение, в частности отделение, содержащее композицию из одного или нескольких терапевтически активных веществ и осмотическую композицию, например осмотической капсулы, такой как ΟΙΤδ (желудочно-кишечная терапевтическая система), может быть введено в данную мембрану.

Предпочтительным вариантом осуществления согласно настоящему изобретению является система вагинальной доставки, в которой композиция, содержащая терапевтически активное вещество, спрессована в твёрдую заранее выбранную форму (таблетка) и расположена в том же отделении, что и осмотическая композиция. Осмотическая композиция предпочтительно смешивается с активным веществом до прессования в твёрдую форму, а полученная осмотическая таблетка покрыта полупроницаемой мембраной, содержащей выходной канал. Канал корпуса системы внутривлагалищной доставки расположен таким образом, чтобы совпадать с каналом мембраны.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения терапевтически активное вещество спрессовано в твёрдую заранее выбранную форму и расположено в том же отделении, что и осмотическая композиция, осмотическая композиция имеет либо форму слоя, окружающего активное вещество, либо расположена внутри активного вещества, а твёрдая комбинация двух композиций окружена полупроницаемой мембраной, содержащей выходной канал. Канал корпуса системы внутривлагалищной доставки расположен таким образом, чтобы совпадать с каналом мембраны.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения терапевтически активное вещество и осмотическая композиция находятся в одном отделении, слой, содержащий осмотическую композицию, и слой, содержащий терапевтически активное вещество, связаны с помощью сжатия для образования ядра в форме таблетки, покрытого полупроницаемой мембраной. Полупроницаемая мембрана содержит выходной канал на стороне таблетки со слоем препарата. Канал корпуса системы внутривлагалищной доставки расположен таким образом, чтобы совпадать с каналом мембраны.

Полимерная композиция корпуса, мембрана или материал, используемый для наполнения корпуса, состоит из матерала, который пропускает воду или наружную жидкую среду на водной основе, присутствующую в полости влагалища, для того, чтобы сохранить уровень потока воды в необходимом диапазоне, однако, он не пропускает композиции внутрь системы, таким образом, препятствуя потере осмогентов или терапевтически активных веществ или железа в процессе диффузии в системе доставки, а нежелательное движение активного вещества из частей корпуса, содержащего активное вещество, к частям, не содержащим его, происходит во время хранения очень медленно.

Полимерная композиция должна быть стабильной как во внутренней, так и во внешней среде утройства. Она должна быть достаточно жёсткой, чтобы сохранять свою целосность в период срока эксплуатации утройства, и, наконец, она должна быть биологически совместимой.

Материалами полимерной композиции предпочтительно являются фармацевтически приемлемые эластомеры, выбранные из группы силоксановых полимеров, полиуретана (РИ, РИК), сополимера этилена с винилацетатом (СЭВА), углеводородных полимеров, таких как полиизобутилен, блок-сополимеры стирола и бутадиена с чередованием блоков (δΒδ, δΙδ), сополимеры стирола, изопрена, бутадиена и стирола (δΙΒδ) и другие полиолефины. В поддающихся разбуханию отделениях предпочтительно использование полиуретана или силоксановых полимеров по причине их высокой скорости проникновения паров (№УТК). Это способствует быстрому поглощению водяного пара поддающейся разбуханию матрицей в месте вагинального применения.

Тем не менее также допустимо использование термореактивного пластика, такого как полиэфир или поликарбонат, непластифицированная ацетатцеллюлоза, пластифицированная ацетат целлюлоза, упрочнённая ацетат целлюлоза, ди- и триацетат целлюлоза, этилцеллюлоза и т.п.

Осмотическая композиция предпочтительно отдалена от канала. Отделения или композиции могут взаимодействовать друг с другом, однако, они также могут быть разделены биосовместимой мембраной или защитным слоем, не пропускающим композиции системы, для предотвращения контакта композиций друг с другом. Непроницаемая мембрана или защитный слой могут представлять собой, например, полимерный слой, воздушный просвет, шар или цилиндр, выполненный из стали, титана, стекла или тефлона. Подходящие защитные полимеры известны специалисту в данной области техники, например Барекс или Сирлин, используемые для упаковки в пищевой промышленности или фармацевтических препаратов, или сталь, титан, стекло, тифлон и т.п. Во время производства концы полимерной композиции, сформированной первоначально в виде стержня, могут быть крепко связаны друг с другом частями переходника, что предотвращает прямой контакт композиций во внутренней части системы доставки. Части адаптера предпочтительно производят из биосовместимого материала, содержащего барьер для диффузии для фармацевтически активных веществ, например, выбранных из группы тефлона, силоксановых полимеров, сополимеров тефлона и силоксановых полимеров, полиакрилонитрина и олефинов.

- 5 026830

Композиции могут иметь форму геля, пасты или суспензии, либо находиться в жидком, полутвёрдом или твёрдом состоянии, кроме терапевтически активных или осмотически активных веществ они могут также содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители. В случае, когда композиция, содержащая активное вещество, представлена в твёрдом или полутвёрдом состоянии, либо в состоянии несвободного течения при температуре 25°С, она предпочтительно принимает форму жидкости при температуре тела 37°С.

Терапевтически активная композиция может растворяться в наружной жидкости и сама по себе обнаруживает градиент осмотического давления в корпусе, по сравнению с жидкостью. Полностью растворимые или умеренно растворимые активные вещества обычно смешивают или используют вместе с осмотической композиций, способной производить требуемое осмотическое давление, по сравнению с жидкостью.

Когда система доставки расположена во влагалище, вода или наружная жидкая среда на водной основе поглащается материалом корпуса, либо трубчатым полимерным сегментом. Поглощение воды в осмотическую композицию может также происходить путём передачи водяного пара через указанные материалы. В результате осмотическая композиция расширяется, образуя, таким образом, препаративную форму, раствор или суспензию, содержащую терапевтически активную композицию, которая будет высвобождаться через по меньшей мере один канал с постоянной интенсивностью. Градиент концентрации наружной жидкости приводит в действие высвобождение. Когда устройство содержит отдельные отделения для композиции, содержащей активный агент, и осмотической композиции, последняя выступает в качестве расширяемого ведущего элемента и уменьшает объём, занимаемый активным агентом, доставляя, таким образом, агент из устройства на контролируемом уровне за увеличенный период времени. Активное вещество будет высвобождаться из устройства в виде раствора и/или суспензии.

Уровень высвобождения может быть обычно отрегулирован с помощью водопроницаемости полимерной композиции, области, через которую поглащается вода, толщины материала, размера и количества каналов, а также подбора осмотического материала. Так как выбранная полимерная композиция не пропускает композиции из внутренней части системы, высвобождение активного вещества не происходит, либо происходит в ничтожном объёме через диффузию и, таким образом, не зависит от коэффициента диффузии активного вещества в полимерной композиции.

В рамках размера обычного влагалищного кольца отделение или отделения могут иметь любую длину или размер, не ограниченные указанными показателями. Размер отделения(ий) и количество каждой композиции в отделениях выбирают, основываясь на предполагаемом использовании системы доставки. В общем, большее количество терапевтически активного вещества увеличивает срок доставки или дозировку вещества, высбождённого из системы, в то время как большее количество осмотической композиции ведёт к увеличению градиента концентрации, разбуханию или расширению в соответствующей части кольца, в результате чего композиция, содержащая активное вещество, будет выводиться из системы доставки быстрее. Например, когда система доставки предназначена для высвобождения активного вещества в период от пары часов до 7 дней, количество осмотического агента должно превышать количество терапевтически активного вещества в системе с обеими композициями, находящимися в одном отделении, либо отделение, содержащее осмотическую композицию, должно быть больше отделения, содержащего терапевтически активное вещество, если композиции находятся в разных отделениях. Соответственно, если активное вещество должно высвобождаться за более длительный период времени, от одной недели до нескольких месяцев, количество активного вещества должно быть больше количества осмотического агента в системе с обеими композициями, находящимися в одном отделении, либо отделение, содержащее активное вещество, должно быть больше отделения, содержащего осмотическую композицию, если композиции находятся в разных отделениях.

Система доставки содержит по меньшей мере один канал, проходящий от отделения, содержащего композицию с активным веществом, до наружной поверхности корпуса системы доставки для осуществления эффективного высвобождения терапевтически активного вещества во внешнюю часть системы. Таким образом, композиция с активным веществом находится рядом с каналом, а осмотическая композиция отдалена от канала.

Термин канал, используемый в данном документе, включает средства и методы для высвобождения агента или препарата из осмотической системы и включает одну или несколько щелей, проходов, отверстий, пористых элементов, полых волокон, микроканалов, капиллярных трубок, микропористых вставок, пор, микропористых слоев, проходов и т.п., через корпус или мембрану устройства в отделение(я), содержащее терапевтически активное вещество. Канал может быть образован, например, путём механического бурения, лазерного бурения, разрушения эродируемого элемента, извлечения, расстворения, путём изрезывания или использования вымываемого вещества в проницаемой стенке, либо другими подходящими техниками, известными в данной области техники. Лазерное бурение хорошо подходит для создания отверстий субмиллиметрового размера. Канал может иметь любую форму, например круглую, треугольную, квадратную, эллиптическую и т.п. Когда содержащее активное вещество отделение находится в твёрдом состоянии с проницаемым покрытием или покрывающим покрытием, содержащим отдельный выпускной канал, канал корпуса, предпочтительно, располагается над твёрдой композицией и

- 6 026830 каналами, расположенными таким образом, чтобы соответствовать друг другу.

Различные композиции, известные специалисту в данной области техники, могут использоваться в качестве осмотической композиции, например композиции, способные взаимодействовать с водой и/или биологическими жидкими средами для создания градиента концентрации наружной жидкости или для разбухания или расширения для создания осмотического давления.

Осмотически эффктивные соединения или осмотически эффективные растворы могут использоваться при их смешивании с терапевтически активным агентом, либо с осмополимером для образования композиции, содержащей терапевтически активный агент, осмотически доставляемой из устройства.

Осмотически активные полимеры могут также использоваться сами по себе в системе доставки, содержащей отдельное отделение для терапевтически активных веществ, для создания гидростатического давления, которое необходимо для продвижения жидкости или суспензии указанного вещества из каналов к необходимому органу. Осмотические растворы используют для однородного или неоднородного смешивания раствора с агентом или осмополимером и затем поступают в резервуар. Растворы и осмополимеры поглащают жидкость в резервуар, растворяющий раствор до геля, который при доставке в систему переносит растворённые или нерастворённые терапевтически активные вещества в наружную часть системы.

Водорастворимые соединения, подходящие для стимулирования осмоса, например осмотические агенты или осмогенты включают все фармацевтически приемлемые и фармакологически инертные водорастворимые соединения, о которых идёт речь в фармакопеи. Примеры агентов, используемых для стимулирования осмоса, включают неорганические соли, такие как хлорид магния или сульфат магния, литий, натрий или хлорид калия, литий, натрий или вторичный кислый фосфат калия, литий, натрий или дигидрофосфат калия, сульфат калия, сульфат натрия, сульфит натрия, карбонат натрия, сульфат лития, соли или органические кислоты, такие как натрий или ацетат калия, магний сукцинат, бензоат натрия, цитрат натрия или аскорбат натрия; сукцинат магния, винная кислота, карбогидраты, таки как маннит, сорбит, ксилит, арабиноза, рибоза, ксилоза, глюкоза, фруктоза, манноза, галактоза, сахароза, мальтоза, лактоза, рафиноза; альфа-к-моногидрат лактозы, водорастворимые аминокислоты, такие как глицин, лейцин, аланин, либо метионин, мочевина и т.п., а также их смеси.

Осмополимеры, подходящие для образования осмотической композиции, представляют собой гидрофильные полимеры, которые взаимодействуют с водой и биологическими жидкостями на водной основе и разбухают, либо расширяются до состояния равновесия. Полимеры проявляют способность разбухать в воде и сохранять значительное количество поглощённой воды в полимерной структуре. Полимеры сильно разбухают или расширяются, обычно увеличиваясь в размерах от 2 до 50 раз. Полимеры могут быть не перекрёстно связанными либо перекрёстно связанными, а также иметь растительное, животное или синтетическое происхождение. К примерам органических полимерных осмогентов относятся, например, полимеры целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметил целлюлоза, полиэтилен оксид, поливинилпирролидоновые полимеры, такие как сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, сополимеры винил пирролидона и винилацетата, поли(гидрокси алкил метакрилат), анионные и катионные гидрогели; комплекс полиэлектролита; поли(виниловый спирт), растворимый в воде, водонабухающий сополимер, получаемый путём дисперсии мелкодисперсного сополимера малеинового ангидрида со стиролом, этиленом, пропиленом, бутиленом или изобутиленом, водонабухающие полимеры Ν-винил лактамов и т.п. Другие осмополимеры включают полимеры, образующие гидрогели, такие как кислотные карбоксиполимеры, полиакриламиды, полиакриловая кислота, полимеры полиэтиленоксида и выше; графтсополимеры крахмала, акрилат, полисахариды, образованные из конденсированных глюкозных остатков, таких как диэфир сшитый полиглюкан, агар, альгинаты, каррагенан, гуаровая смола, микробные полисазариды, такие как декстран, геллановая камедь, ксантановая камедь и т.п. Полимерный агент, вызывающий набухание, может содержать один или несколько описанных выше поддающихся разбуханию водопоглащающих полимеров. Часто смесь двух водопоглащающих полимеров обеспечивает желаемое контролируемое разбухание. Осмагент обычно присутствует в избыточном количестве и может иметь любую физическую форму, например, форму частицы, порошка, гранулы и т.п. Особое предпочтение отдаётся смесям оксида полиэтилена с высокой молекулярной массой (РЕО), гидроксипропил метилцеллюлозы (НРМС) и солевого раствора (№С1).

Система доставки может использоваться для большого количества активных веществ из различных классов терапевтически активных веществ, включая высокогидрофильные и высоколипофильные вещества. Активные вещества могут растворяться в воде или жидкости на водной основе, однако, они также могут быть умеренно растворимыми или нерастворимыми.

Термин терапевтически активное вещество по тексту данного документа включает любой полезный агент или соединение, либо их пролекарство, которое может быть доставлено из системы доставки в полость влагалища для получения необходимого профилактического или терапевтического результата. Агенты могут быть органическими или неорганическими, гидрофильными или липофильными, до тех пор, пока они подходят для влагалищного введения и действуют местно или системно. Растворимость вещества в наружной жидкости может меняться от нерастворимой до очень растворимой. Типичные препараты включают, без ограничений, белки, такие как пептиды и полипептиды, молекулы на основе РНК

- 7 026830 или ДНК, вакцины или их комбинации.

Композиции, выбранные для, по меньшей мере, отделения, содержащего терапевтически активное вещество, предпочтительно, представляют собой композиции, которые принимают состояние свободного течения под воздействием поглощения влаги, либо в условиях повышенной температуры в месте вагинального применения. Терапевтически активное вещество может принимать в составе различные формы, такие как разряженные молекулы, молекулярный комплекс, фармакологически допустимые соли, известные в науке, сложные эфиры, эфиры и амиды. Например, четвертичный аммоний может использоваться для кислотных веществ, солей металлов, аминов или органических катионов. Нерастворимые в воде вещества могут использоваться в виде водорастворимого производного вещества, которое при высвобождении из системы преобразуется в исходную биологически активную форму, например, с помощью ферментативного расщепления, гидролиза, изменения уровня рН, либо других метаболических процессов. Терапевтически активное вещество может иметь растворённую или нерастворённую форму, либо суспендированное состояние. Предпочтительны, по меньшей мере, частично нерастворённая или суспендированная форма, так как в данном случае в систему могут быть введены большие количества активного вещества.

Композиция может далее содержать дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества, включая, кроме того, вспомогательные вещества, используемые для производства твёрдых композиций и гранул, например связующие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества, дисперсанты, красители, растворители или наполнители, компрессионные вспомогательные вещества, скользящие вещества и т.п., а также материал, подходящий для использования в качестве покрытия.

Количество препарата в осмотическом устройстве различается во многом в зависимости от определённого прерата, желаемого терапевтического эффекта, а также времени, неоходимого для высвобождения препарата. Так как размеры и относительные пропорции отделений, а также содержание препарата может меняться для обеспечения режима дозирования для различного лечения, не существует критической верхней границы количества препарата, находящегося в устройстве. Также нижняя граница будет зависеть от активности препарата и той же продолжительности его высвобождения. Таким образом, определение пределов терапевтически эффективного количества препарата для высвобождения устройством является непрактичным.

Система доставки может быть обеспечена средствами проверки момента полной доставки терапевтически активного вещества. Средства могут, например, включать различные и легко различимые цвета композиции, включающей активное вещество, и осмотической композиции. В предпочтительном варианте осуществления изобретения активный агент и гидрофильный полимер имеют контрастную расцветку. Корпус может быть прозрачным для возможности легкого наблюдения за цветом.

Осмотически активные системы доставки могут производиться способами, известными в данной области техники. Например, полимерная композиция может вытесняться для образования ядра или трубки, наполненной композициями терапевтически и осмотически активных агентов необходимым способом, для формирования корпуса системы доставки. Наконец, концы корпуса, содержащего отделение(я), связаны для образования системы доставки, подходящей для вагинального введения, предпочтительно влагалищное кольцо, например путём вкладки концов корпуса в трубчатый полимерный сегмент(ы), например полимерную трубку или полимерные трубки подходящей длины и внутреннего диаметра, который равен либо немного больше, по сравнению с внешним диаметром корпуса, а также с помощью полного соединения кончиков комбинированным связующим веществом. Концы корпуса, имеющего форму трубки, могут быть также связаны с помощью подходящего переходника(ов), диаметр которого соответствует внутреннему диаметру трубчатого корпуса. Переходники могут состоять из материала, предотвращающего прямой контакт композиций внутри системы доставки.

Канал создаётся, например, путём прокалывания иглой или лазерного бурения.

Активное вещество может смешиваться с осмотической композицией и вспомогательными веществами и заключаться в твёрдую форму, размеры которой соответствуют внутренним размерам корпуса. Активное вещество и другая препаративная форма, образующая ингредиенты и подходящий растворитель, могут также смешиваться в твёрдую или полутвёрдую форму с помощью обычных методов, таких как измельчение в шаровой мельнице, каландрирование, перемешивание или вальцевание, а затем принимать заранее выбранную форму. Затем слой композиции, содержащей осмотическую композицию, начинает взаимодействовать со слоем препаративной формы активного вещества, и два слоя окружаются полимерной композицией. Наслаивание производится с помощью обычных двухслойных техник таблеточного пресса. Перегородка может применяться путём формовки, распыления или опускания прессованных форм в материалы, формирующие перегородку.

Твёрдая композиция может вставляться в мембранную трубку или трубчатый полимерный сегмент, после чего концы трубки или корпуса, соответственно, становятся связанными, как описано выше. Для регулировки или изменения механических свойств устройства мембранная трубка может быть, по меньшей мере, частично заполнена подходящей полимерной композицией.

Пример 1. Производство осмотически активных полиуретановых капсул.

Смолу и катализатор двухкомпонентной смолы смешивают в соотношении 1:1 (Ътеййетрох® КТ2ОВ

- 8 026830 νοη Вгеббегтапп). Когда начинается экзотермическая реакция, стержень магнитного перемешивания диаметром 8 мм погружают на 3-4 см в смесь на 2-3 ч для получения тонкого слоя смолы на стержне. После полного затвердевания смолы (приблизительно 12 ч) отрезают капсулу длиной 3 см. Копию капсулы создают тем же способом с помощью стержня диаметром 6 мм. Капсулу наполняют 250 мг осмотической композиции, содержащей оксид железа, в качестве красителя (0,977 мас.%), гидроксипропилметилцеллюлозу (5,006%), стеарат магния (0,244%), полиэтилен оксид (64,591%) и хлорид натрия (29,182%). Большую капсулу используют в качестве крышки, закрывающей связывающее вещество, и, наконец, оставшееся пространство в капсуле заполняют композицией, содержащей 19,22 мг активного вещества ΖΚ 246965 (11в-фтор-17а-метил-7а-{5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентил}эстра1,3,5(10)-триен-3,17в-диол) в смеси Лабрафил и Лабразол (в соотношении 7:18), путём ее введения через маленькое отверстие, просверленное в капсуле.

Пример 2. Производство осмотически активных силоксановых капсул.

Эластозил А и В (Эластозил М 4641 А и 4641 В) в соотношении 10:1 смешивают с 10 частями циклогексана. Стеклянный стержень диаметром 8 мм погружают в смесь для получения тонкого слоя полимера на стержне, а после полной полимеризации отрезают капсулу длиной 3 см. Капсула будет наполнена 500 мг осмотической композиции, накрытой силоксановой пробкой того же диаметра и отверстием в центре данной пробки, покрытой связывающим веществом. Наконец, оставшееся пространство в капсуле заполняют композицией, содержащей 28,08 мг активного вещества ΖΚ 246965 (11в-фтор-17а-метил-7а{5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17в-диол) в смеси Лабрафил и Лабразол, путём ее введения через отверстие.

Пример 3. Производство осмотически активного влагалищного кольца.

Систему в форме кольца производят с использованием полиуретановой трубки (Ыогейех РНК 401 МНР Норрес) с внутренним диаметром равным 2 мм и внешним диаметром 4 мм. 12 см трубке придают форму кольца путём запечатывания концов трубки двухкомпонентным связывающим веществом (Ьгеббегрох® К12СВ νοη Вгеббегтапп). Избегая образования воздушных пузырей, каждую трубку заполняют 100 мг осмотической композиции, содержащей оксид железа в качестве красителя (0,977 мас.%), гидроксипропилметилцеллюлозу (5,006%), стеарат магния (0,244%), полиэтилен оксид (64,591%) и хлорид натрия (29,182%), а также 404 мг композиции, содержащей 8,08 мг актвного вещества ΖΚ 246965 (11βфтор-17а-метил-7а-{5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]-пентил}эстра-1,3,5(10)-триен-3,17вдиол), путём введения композиций через небольшое отверстие, просверленное в кольце.

Пример 4. Производство осмотически активного влагалищного кольца.

Систему в форме кольца производят с использованием силоксановой трубки (60 §йоте Ατί.-Ντ. 707112020050 ΕδδΚΑ СтЬН), внутренний диаметр которой равен 2 мм, а внешний диаметр 4 мм. 12 см трубке придают форму кольца путём запечатывания концов трубки двухкомпонентным связывающим веществом (Эластозил М 4641 А и Эластозил М 4641 В). Избегая образования воздушных пузырей, каждую трубку заполняют 100 мг осмотической композиции, содержащей оксид железа в качестве красителя (0,977 мас.%), гидроксипропилметилцеллюлозу (5,006%), стеарат магния (0,244%), полиэтилен оксид (64,591%) и хлорид натрия (29,182%), а также 473 мг композиции, содержащей 9,46 мг актвного вещества ΖΚ246965 (11в-фтор-17а-метил-7а-{5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентил}эстра1,3,5(10)-триен-3,17в-диол), путём введения композиций через небольшое отверстие, просверленное в кольце.

Пример 5.

Осмотически контролируемую систему доставки получили в соответствии с общим указанным ниже описанием.

Заполненный двуокисью кремния силиконовый эластомер был сформирован в виде листа и сшит в лабораторном гидравлическом прессе при 200°С и давлении 100-200 бар. После этого эластомер отверждали в течение 1,5 ч в вакуумной печи при 105°С и сниженном давлении около 200 мбар. Листы были спрессованы до толщины 0,5, 1,0 и 2,0 мм. Полученные листы разрезали на круглые кусочки с помощью пробойника и, где применимо, в кусочках пробивали круглое отверстие.

Таблетки, содержащие полезный агент, проталкивались в заранее сделанное отверстие листа силиконового эластомера таким образом, чтобы эластомер образовывал рамку вокруг стороны таблетки. Для того чтобы окончательно покрыть таблетку силиконовым эластомером, верхние и нижние листы приклеивали к эластомерной рамке с помощью силиконового связывающего вещества. Покрытая таблетка показана на фигуре ниже.

- 9 026830

Таблетки, покрытые силиконовым эластомером

Нижняя мембрана	Верхняя мембрана	Таблетка
толщина 0,5 мм	толщина 0,5 мм; отверстие 2 мм	ΟΙΤ5 20 мг покрыта
толщина 0.5 мм; отверстие 4 мм	толщина 0,5 мм; отверстие 2 мм	ΟΙΤ5 20 мг покрыта
1.0 мм толщина	толщина 1.0 мм; отверстие 2 мм	ΟΙΤ5 20 мг покрыта
толщина 0.5 мм	толщина 0,5 мм; отверстие 2 мм	ΟΙΤ5 30 мг покрыта
толщина 0,5 мм	толщина 0,5 мм; отверстие 2 мм	ΟΙΤ5 60 мг покрыта
толщина 0.5 мм	толщина 1.0 мм; отверстие 2 мм	ΟΙΤ5 60 мг покрыта
толщина 1.0 мм	толщина 1.0 мм; отверстие 2 мм	ΟΙΤ5 30 мг покрыта
толщина 1.0 мм	толщина 1.0 мм; отверстие 2 мм	ΟΙΤ3 60 мг покрыта
толщина 0.5 мм; отверстие 4 мм	толщина 0,5 мм; отверстие 2 мм	ΟΙΤ5 60 мг покрыта
толщина 0,5 мм	толщина 1.0 мм; отверстие 0.5 мм	ΟΙΤ5 20 мг не покрыта
толщина 0,5 мм	толщина 2.0 мм; отверстие 0.5 мм	С1Т5 20 мг не покрыта

Пример 6.

Осмотически контролируемые вагинальные системы доставки #3 и #8, полученные в соответствии с примером 5, прошли испытание на высвобождение. Как показано на фиг. 12, начальная концентрация полезного агента, 20 мг (#3) или 60 мг (#8), не имеет значительного влияния на уровень высвобождения. Однако более высокая концентрация полезного агента способствует более продолжительному высвобождению.

Пример 7.

Осмотически контролируемые вагинальные системы доставки #6 и #8, полученные в соответствии с примером 5, прошли испытание на высвобождение. Высвобождение, переведённое в процентное соотношение от общей концентрации, показано на фиг. 13. Эксперимент показывает, что такой же профиль высвобождения достигается независимо от толщины нижней мембраны. Более толстая эластомерная мембрана может, таким образом, использоваться при необходимости более жёсткого продукта без корректировки уровня высвобождения.

Пример 8.

Осмотически контролируемые вагинальные системы доставки #6 и #9, полученные в соответствии с примером 5, прошли испытание на высвобождение. Высвобождение, переведённое в процентное соотношение от общей концентрации, показано на фиг. 14. Покрытая таблетка #9 в остальном такая же, как покрытая таблетка #6, однако, её отверстие в нижней мембране равно 4 мм для более быстрого поглощения воды. Эксперимент показывает, что профиль высвобождения может быть настроен на необходимый уровень контролирования поглощения воды покрытой таблеткой.

Пример 9.

Осмотически контролируемые вагинальные системы доставки #3 и #10, полученные в соответствии с примером 5, прошли испытание на высвобождение. Высвобождение, переведённое в процентное соотношение от общей концентрации, показано на фиг. 15. Эксперимент показывает, что профиль высвобождения может быть в значительной степени усилен при использовании таблеткок без покрытия.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Осмотически активное влагалищное кольцо, корпус которого содержит по меньшей мере одно отделение, содержащее композицию из одного или нескольких терапевтически активных веществ, по меньшей мере одно отделение, которое содержит осмотическую композицию, способную взаимодействовать с водой и биологическими жидкими средами для создания градиента концентрации наружной жидкости или для разбухания или расширения для создания осмотического давления, и по меньшей мере один канал, расширяющийся от отделения, содержащего композицию из одного или нескольких терапевтически активных веществ, к наружной поверхности корпуса.
2. Кольцо по п.1, отличающееся тем, что корпус влагалищного кольца содержит полимерную композицию, которая пропускает воду или наружную жидкую среду, присутствующую в полости влагалища, но не пропускает композиции внутрь кольца.
3. Кольцо по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере часть влагалищного кольца покрыта мембраной из полимерной композиции, которая пропускает воду или наружную жидкую среду, присутствующую в полости влагалища, но не пропускает композиции внутрь кольца.
4. Кольцо по п.3, отличающееся тем, что указанная мембрана имеет форму трубчатого полимерного

- 10 026830 сегмента с таким же либо немного большим внутренним диаметром по сравнению с внешним диаметром кольца.
5. Кольцо по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что терапевтически активная композиция и осмотическая композиция расположены в одном отделении.
6. Кольцо по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что терапевтически активная композиция и осмотическая композиция расположены в отдельных отделениях.
7. Кольцо по п.4, отличающееся тем, что указанное по меньшей мере одно отделение находится внутри трубчатого полимерного сегмента.
8. Кольцо по п.6, отличающееся тем, что отделения разделены непроницаемой мембраной или защитным слоем для предотвращения взаимодействия композиции, содержащей активное вещество, с осмотической композицией из смежного отделения.
9. Кольцо по п.8, отличающееся тем, что указанная непроницаемая мембрана или защитный слой выполнены из материала, содержащего барьер для диффузии для фармацевтически активных веществ и предпочтительно выбранного из группы тефлона, силоксановых полимеров, сополимеров тефлона и силоксановых полимеров, полиакрилонитрила или олефинов.
10. Кольцо по п.8, отличающееся тем, что непроницаемая мембрана или защитный слой имеют форму шара или цилиндра, выполненного из стали, титана, стекла или тефлона.
11. Кольцо по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что композиция, содержащая активное вещество, находится в твёрдой форме в том же отделении, что и осмотическая композиция, отделение окружено полупроницаемой мембраной и полупроницаемая мембрана содержит канал, расположенный таким образом, чтобы соответствовать каналу корпуса внутривагинального кольца.
12. Кольцо по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что материал корпуса содержит барьер для диффузии для фармацевтически активных веществ и предпочтительно выбран из группы силоксановых полимеров, полиуретана, полиуретановых эластомеров, полиакрилонитрила, сополимера этилена и винилацетата (СЭВА), полиолефинов, таких как полиизобутилен, блок-сополимеры стирола и бутадиена с чередованием блоков (δΒδ, δΙδ) и стирольные изопропеновые сополимеры бутадиена и стирола (δΙΒδ), термореактивных пластмасс, таких как полиэфир или поликарбонат, ацетат целлюлоза, этилцеллюлоза.