FI113941B - Menetelmä pH-herkällä laukaisimella varustettujen, osmoottisten, hajoavien välineiden valmistamiseksi aineen vapauttamiseksi - Google Patents

Description

113941

Menetelmä pH-herkällä laukaisimella varustettujen, osmoottisten, hajoavien välineiden valmistamiseksi aineen vapauttamiseksi 5 Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee menetelmää välineiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia hyödyllisen aineen vapauttamiseksi käyttöympäristöön.

Osmoottisessa välineessä vesi imeytyy välineeseen 10 puoliläpäisevän membraanin läpi johtuen siitä, että veden konsentraatio välineen ytimessä on pienempi kuin käyttöympäristössä. Tämä luo positiivisen hydrostaattisen paineen välineen ytimessä tuottaen tulokseksi välineeseen sisältyvän hyödyllisen aineen vapautumisen. Useimmat osmoottiset 15 järjestelmät aineen vapauttamiseksi tuottavat hyödyllisen aineen pitkäaikaisen vapautumisen [esim. Baker, R. W., Controlled Release of Biologically Active Agents, John Wiley & Sons, sivut 132 - 155, (1987) , ja Smith, K. L. ja Herbig, S. M., "Controlled Release" teoksessa Membrane Handbook, 20 toimittajat Ho, W. S. W. ja Sirkar, K. K. , Van Nostrand Reinhold, sivut 915 - 935, (1992)].

: On myös kehitetty osmoottisia välineitä, jotka va- v : pauttavat hyödyllisen aineen boluksena (osmoottiset, hajoa- ; vat järjestelmät) (esim. US-patentit nro 3 247 066, 3 952 ; 25 741, 4 016 880 ja 4 177 256). Hyödyllisten aineiden vapau tuminen alkaa heti, kun väline aineen vapauttamiseksi on ·, upotettu vesiliuoksiin.

Vaihtoehtoisessa menetelmässä hyödyllisten aineiden vapauttamiseksi on kehitetty välineitä, jotka liukenevat 30 määrätyssä pH:ssa aineen vapauttamiseksi. Hyödyllisen ai-*';·* neen vapautumisen näistä valmisteista saa aikaan enteerisen : : : päällysteen liukeneminen ja sitä seuraava ytimen aineosien liukeneminen ja/tai diffuusio vastaanottavaan liuokseen.

• t t ‘ . Aineita, jotka liukenevat johtuen määrätystä pH:sta, käyte- 35 tään yleisesti lääketeollisuudessa tablettien, hiukkasten ja kapseleiden päällysteinä. pH-herkkien aineiden käyttöä 2 113941 päällysteinä on kuvattu useimmissa viiteteoksissa, jotka kuvaavat farmaseuttisia valmisteita.

Tyypillisesti pH-herkkiä aineita on käytetty päällysteinä labiilien hyödyllisten aineiden suojaamiseksi tai 5 ärsyttävien hyödyllisten aineiden kapseloimiseksi siksi ajaksi, kun ne kulkevat mahalaukun läpi, ja sitten hyödyllisen aineen vapauttamiseksi pian kapseleiden saavuttua ohutsuoleen. Näitä päällysteitä on muunnettu pitempien aikaviiveiden saavuttamiseksi ennen vapautumista siten, että 10 hyödyllinen aine voi vapautua ohutsuolen alapäässä tai paksusuolessa. Nämä päällysteet toimivat kuitenkin samoin kuin yleiset enteeriset päällysteet. pH-herkät päällysteet, jotka saavat aikaan vapautumisen paksusuolessa, on kuvattu patenteissa, kuten US-patentissa 4 910 021 ja WO-patentissa 9 15 001 329. US-patentissa 4 910 021 kuvataan pH-herkän aineen käyttö kapselin päällystämiseksi ja WO-patentti 9 001 329 kuvaa pH-herkät päällysteet, joita käytetään happoa sisältävien helmien pinnalla. Happo helmen ytimessä pitkittää pH-herkän päällysteen liukenemista.

20 pH-herkkien aineiden käyttö yksin paikka-spesifisen vapautumisen saavuttamiseksi on vaikeaa johtuen ongelmasta, : ,· että hyödyllinen aine vuotaa ennen vapautumispaikkaa tai : : haluttua vapautumisaikaa. Tyypillisesti 10 - 30 % hyödylli- ; sen aineen kokonaismäärästä vapautuu ennenaikaisesti. Li- ·. 25 säksi on vaikeaa saavuttaa pitkiä aikaviiveitä ennen aktii visen aineen vapautumista, sen jälkeen kun tuote on joutunut alttiiksi korkealle pH:lie (pH-herkkien aineiden nopean liukenemisen tai hajoamisen vuoksi).

. On myös sekajärjestelmiä, joissa yhdistetään pH- i « · ;;; 3 0 herkät aineet ja osmoottiset vapauttamisjärjestelmät. Nämä '··' välineet tuottavat hyödyllisen aineen pitkäaikaisen vapau- ; tumisen viivästyneen alkamisen. Yhdessä välineessä pH- * » » » herkkä matriisi tai päällyste liukenee vapauttaen osmootti-• , set välineet, jotka tuottavat hyödyllisen aineen pitkäai- [ 35 kaisen vapautumisen (US-patentit 4 578 075, 4 681 583 ja 4 ' * 851 231) . Toinen väline koostuu puoliläpäisevästä päällys- 3 113941 teestä, joka on valmistettu liukenemattoman ja pH-herkän aineen polymeeriseoksesta. Kun pH nousee, päällysteen läpäisevyys lisääntyy lisäten hyödyllisen aineen vapautumis-nopeutta (US-patentit 4 096 238, 4 503 030, 4 522 625 ja 4 5 587 117).

Toinen järjestelmä koostuu osmoottisesta "työntö-veto" -välineestä, jossa puoliläpäisevällä membraanilla on pH-herkkä este sisäpuolella. pH-herkkä este viivyttää pitkäaikaista osmoottista vapautumista, kunnes se liukenee 10 liuoksessa, jossa on korkea pH-arvo (US-patentti nro 4 904 474). Vielä muussa järjestelmässä välineellä on kolme laminaattia käsittävä päällyste, joka koostuu puoliläpäisevästä päällysteestä, rasvahapposuolasta tai osmoottisesta liuenneen aineen kerroksesta ja enteerisestä ulkokerrokses-15 ta. Enteerisen ulomman kerroksen liukenemisesta johtuen hyödyllisen aineen pitkäaikainen, osmoottinen vapautuminen alkaa tuotteen jouduttua alttiiksi liuoksille, joilla on korkea pH-arvo (US-patentit 4 627 851, 4 693 895 ja 4 705 515) .

20 Nämä neljä edellä kuvattua osmoottista välinettä, joilla on pH-herkät päällysteet, tuottavat hyödyllisen ai- k ! : neen pitkäaikaisen vapautumisen lääkkeen vapauttamisportin : *: kautta osmoottisen pumpun avulla. Avain näiden osmoottisten » t järjestelmien toimintaan on päällysteen läpäisykyvyn li-.‘ 25 sääntyminen pH-herkkien päällysteiden liuetessa. Vapautumi- sen kinetiikkaan vaikuttaa pH-herkkä aine joko säätelemällä * vapautumisen aikaa ja/tai paikkaa tai vapautumisen nopeut ta .

Vaikka edellä esitetyt välineet muodostavat merkitsi 30 tävän edun osmoottisten vapauttamisvälineiden alueella, 9 kuitenkin jatkuvasti haetaan vaihtoehtoisia osmoottisia va-; pauttamisvälineitä.

Keksinnön yhteenveto

Keksintö on kohdistettu menetelmään osmoottisen, 35 hajoavan vapauttamisvälineen valmistamiseksi hyödyllisen ‘ * aineen jakamiseksi vesipitoiseen ympäristöön. Väline sisäl- 4 113941 tää hyödyllisen aineen ja osmagentin (hyödyllinen aine voi myös olla osmagentti) , joita ympäröi ainakin osittain puoliläpäisevä membraani. Puoliläpäisevä membraani on vettä läpäisevä, mutta on olennaisilta osin hyödyllistä ainetta 5 ja osmagenttia läpäisemätön. Laukaisuväline on kiinnitetty puoliläpäisevään membraaniin. Laukaisuvälineen aktivoi pH, jolla on arvo 3 - 9, ja se laukaisee lopulta äkkiä hyödyllisen aineen vapautumisen.

Nämä välineet tekevät mahdolliseksi pH:n lau-10 kaiseman hyödyllisen aineen vapautumisen boluksena (esim. ytimenä) osmoottisen hajoamisen avulla. Lisäksi nämä välineet tekevät mahdolliseksi viiveen säätelyn ennen vapautumista tuottaen hyödyllisen aineen paikka-spesifisen vapautumisen .

15 Keksinnön muut kohteet, ominaispiirteet ja edut tu levat ilmeiseksi alan ammattimiehille seuraavasta yksityiskohtaisesta patenttimäärittelystä yhdessä kuvioiden ja liittenä olevien patenttivaatimusten kanssa.

Lyhyt kuvaus piirroksista 20 Kuvio 1 on poikkileikkausnäkymä tämän keksinnön esimerkillisestä kapselista.

Kuvio 2 on poikkileikkausnäkymä tämän keksinnön : esimerkillisestä tabletista.

Kuvio 3 esittää käyrää suolen puskuriliuokseen upo-25 tettujen Eudragit RL/Eudragit S-100 -seoksen muodostamien kalvojen hajoamisajankohdista ja -vaihtelualueista.

Kuvio 4 esittää käyrää suolen puskuriliuokseen upotettujen sekoitettujen PMMA/Eudragit S-100 -seoksen muodostamien kalvojen hajoamisajankohdista ja -vaihtelualueista.

30 Kuvio 5 esittää käyrää suolen puskuriliuokseen upo- tettujen kalvojen hajoamisajankohdista ja -vaihtelualu-• eista, kun kalvot koostuvat 20 %: sta PMMA: ta ja 80 %: sta i * ♦ ·

Eudragit S-100:aa.

• . Kuvio 6 esittää vapautumisuopeutta kuvaavaa käyrää, 35 joka osoittaa pseudoefedriinin vapautumista tableteista, ' * jotka on päällystetty tuotteella 30/70 CA/CAP ja tutkittu 5 113941 pitäen niitä ensin mahalaukun puskurissa, jonka pH-arvo on 1.2, ja sitten siirtäen suolen puskuriin.

Kuvio 7 esittää 30/70 CA/CAP:lla päällystettyjen tablettien vapautumisuopeutta kuvaavaa käyrää, jolloin mai-5 nitut tabletit tutkittiin kontrolleina mahalaukun puskurissa, jonka pH-arvo oli 1,2.

Kuvio 8 esittää vapautumisnopeutta kuvaavaa käyrää, joka osoittaa pseudoefedriinin vapautumista kapselista, jossa oli pH:n vaikutuksesta laukeavasta 20/80 PMMA/-10 Eudragit S-100 -membraanista muodostettu tiiviste ja joka tutkittiin pitäen sitä ensin mahalaukun puskurissa, jonka pH-arvo oli 1,2, sitten siirtäen se suolen puskuriin.

Kuvio 9 esittää vapautumisnopeutta kuvaavaa käyrää, joka osoittaa, että hyvin vähän pseudoefedriiniä vapautui 15 kapseleista, joissa oli pH.-n vaikutuksesta laukeavasta 20/80 PMMA/Eudragit S-100 -membraanista muodostettu tiiviste ja jotka tutkittiin mahalaukun puskurissa, jonka pH-arvo oli 1,2.

Kuvio 10 esittää vapautumisnopeutta kuvaavaa käy-20 rää, joka osoittaa pseudoefedriinin vapautumista sen ollessa päällystetty pH:n vaikutuksesta laukeavalla 50/50 CA/CAP / / -membraanipäällysteellä, jolloin mainittu tuote tutkittiin ; : pitäen sitä ensin mahalaukun puskurissa, jonka pH-arvo oli 1.2, ja siirtäen se sitten suolen puskuriin.

> * 25 Kuvio 11 esittää hajoamisajankohtia koskevaa käyrää verrattuna päällysteen paksuuteen, kun kysymyksessä olivat pH:n vaikutuksesta laukeavalla 50/50 CA/CAP -membraanilla i · päällystetyt tabletit, jotka tutkittiin pitäen niitä ensin , mahalaukun puskurissa, jonka pH-arvo oli 1,2, ja sitten ;;; 3 0 siirtäen ne suolen puskuriin.

’···’ Kuvio 12 esittää käyrää, joka kuvaa tablettien ha- ; joamisajankohtia suolen puskurissa, kun tablettien päällys- * * · · e**. teet oli valmistettu käyttäen CA:n ja CAP:n eri suhteita.

• * · ’ , Kuvio 13 esittää käyrää, joka kuvaa kapseleiden ha- | 35 joamisajankohtia suolen puskurissa, kun kapselit oli sul- « · 6 113941 jettu tiivisteillä, jotka oli valmistettu käyttäen PMMA-.n ja Eudragit S-100:n eri konsentraatiota.

Kuvio 14 esittää käyrää, joka kuvaa tablettien ha-joamisajankohtia suolen puskurissa, kun tabletit oli pääl-5 lystetty päällysteillä, joilla on erilaiset paksuudet ja CAP-pitoisuudet.

Kuvio 15 esittää käyrää, joka kuvaa tablettien ha-joamisajankohtia, kun tabletit on päällystetty 30/70 CA/ CAP:llä, verrattuna aikaan mahalaukun puskurissa, jonka pH-10 arvo on 1,2, ennen siirtoa suolen puskuriin.

Kuvio 16 esittää käyrää, joka kuvaa helmien ha-joamisajankohtia verrattuna aikaan mahalaukun puskurissa, jonka pH-arvo on 1,2, ennen siirtoa suolen puskuriin.

Kuvio 17 esittää käyrää, joka kuvaa kapseleiden ha-15 joamisajankohtia suolen puskurissa, sen jälkeen kun kapse leita oli pidetty eripituisia aikoja mahalaukun puskurissa, jonka pH-arvo on 1,2.

Kuvio 18 esittää vapautumisnopeutta kuvaavaa käyrää, joka osoittaa, että pseudoefedriiniä ei vapautunut 20 tableteista, jotka oli päällystetty puoliläpäisevällä CA-päällysteellä, ennen hajoamista noin 1,5 tunnin kuluttua.

/· Kuvio 19 esittää käyrää, joka kuvaa tablettien ve- : : den painonlisäystä ajan suhteen, kun kysymyksessä ovat tab- , letit, jotka on päällystetty 30/70 CA/CAP:llä, jolloin 25 tuotteet tutkittiin pitäen niitä ensin mahalaukun puskuris- sa, jonka pH-arvo oli 1,2, ja siirtäen ne sitten suolen • ^ puskuriin.

Kuvio 20 esittää käyrää, joka kuvaa lääkkeen vapautumisen prosenttiosuutta verrattuna aikaan, kun kysymykses-;j 30 sä ovat tavanomainen, enteerisesti päällystetty aspiriini '··' ja kaksi valmistetta, jotka ovat pH:n vaikutuksesta laukea- : valla membraanilla päällystettyjä pseudoefedriinitablette- * * · · ja.

* . Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus [ 35 Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää mitä tahansa puoliläpäisevää membraania (membraanivälinet- 7 113941 tä), joka tuottaa riittävän rakenteellisen tuen ja tuottaa vesipitoisen väliaineen diffuusion ytimeen, samalla estäen hyödyllisen aineen vapautumisen ennen välineen hajoamista. Puoliläpäisevällä tarkoitetaan sitä, että membraani läpäi-5 see vettä vähintään viisi kertaa enemmän kuin puoliläpäisevä membraani läpäisee hyödyllistä ainetta, osmagenttia ja muita täyteaineita. Vesipitoisella väliaineella tarkoitetaan koostumusta, joka sisältää veden pääasiallisena nestemäisenä aineosana (esim. fysiologiset nesteet, orgaanisten 10 tai epäorgaanisten aineiden liuokset, erityisesti elektrolyytit ja aineen seokset vedessä). Vaikka tyypillisesti puoliläpäisevä membraani ympäröi kokonaan hyödyllistä ainetta, puoliläpäisevä membraani voidaan yhdistää läpäisemättömän seinän osan kanssa hyödyllisen aineen ympäröimi-15 seksi kokonaan, mikäli halutaan. Puoliläpäisevällä membraa-nilla on paksuuden ja aineen lujuuden yhdistelmä siten, että heti kun haluttu hydrostaattinen paine on syntynyt (johtuen veden diffuusiosta välineeseen) ytimen sisällä, membraani hajoaa vapauttaen siten hyödyllisen aineen. Edulli-20 sesti membraanin paksuus on 1 μτη - 1 mm. Edullisesti mem-braanin paksuus on 10 - 300 Mm ihmisen terveydenhoitosovel-: lutuksissa. Puoliläpäisevä membraani voi olla tiivis kalvo, : : : komposiitti, se voi olla rakenteeltaan epäsymmetrinen, mik- ; rohuokoinen jne. Koska membraanin täytyy säilyä puoliläpäi- : '·; 25 sevänä, suuren tyhjän tilavuuden omaavilla mikrohuokoisilla membraaneilla on edullisesti pintakalvot tai tiiviit ker- • · rokset, jotka ovat merkkinä epäsymmetrisistä membraaneista, tai ne ovat nestemäistä vettä läpäisemättömiä, mutta lä- , pääsevät vettä kaasufaasissa. Mikrohuokoisten membraanien ;;j 30 tapauksessa tyypillisesti kokona ishuokoisuus (so. tyhjän ’···’ tilan tilavuus) voi vaihdella 20 %:sta 95 %:iin. Edullises- : ti maksimaalinen huokoskoko on 0,01 - 100 Mm halkaisijal- * · · · taan.

* . Edullisesti puoliläpäisevä membraani koostuu poly- * 35 meereista tai vahoista, vaikka voidaan käyttää tarkoituk senmukaisesti käsiteltyjä epäorgaanisia aineita, kuten ke- 8 113941 ramiikkaa, metalleja tai laseja. Seuraavassa esitetään edullinen luettelo puoliläpäisevän membraanin polymeereistä. Polymeerin molekyylipainojen pitäisi olla sellaisia, että polymeeri on kiinteä käyttölämpötilassa ja tarkoituk-5 senmukainen käyttöä varten (esim. farmaseuttisesti hyväk syttävä) .

Selluloosaesterit, kuten selluloosa-asetaatti, sel-luloosa-asetaattiasetoasetaatti, selluloosa-asetaattibent-soaatti, selluloosa-asetaattibutyylisulfonaatti, selluloo-10 sa-asetaattibutyraatti, selluloosa-asetaattibutyraattisul- faatti, selluloosa-asetaattibutyraattivaleraatti, selluloo-sa-asetaattikapraatti, selluloosa-asetaattikaproaatti, sel-luloosa-asetaattikaprylaatti, selluloosa-asetaattikarboksi-metoksipropionaatti, selluloosa-asetaattiklooriasetaatti, 15 selluloosa-asetaattidimetaminoasetaatti, selluloosa-ase- taattidimetyyiaminoasetaatti, selluloosa-asetaattidimetyy-lisulfamaatti, selluloosa-asetaattidipalmitaatti, selluloo-sa-asetaattidipropyylisulfamaatti, selluloosa-asetaatti-etoksiasetaatti, selluloosa-asetaattietyylikarbamaatti, 20 selluloosa-asetaattietyylikarbonaatti, selluloosa-asetaat- tietyylioksalaatti, selluloosa-asetaattifuroaatti, sellu-loosa-asetaattiheptanoaatti, selluloosa-asetaattihepty- : laatti, selluloosa-asetaatti-isobutyraatti, selluloosa-ase- ; taattilauraatti, selluloosa-asetaattimetakrylaatti, sellu- : *. 25 loosa-asetaattimetoksiasetaatti, selluloosa-asetaattimetyy- .·. likarbamaatti, selluloosa-asetaattimetyylisulfonaatti, sel- luloosa-asetaattimyristaatti, selluloosa-asetaattioktano-aatti, selluloosa-asetaattipalmitaatti, selluloosa- , asetaattiftalaatti, selluloosa-asetaattipropionaatti, sel- ;; 30 luloosa-asetaattipropionaattisulfaatti, selluloosa-asetaat- • · ·' tipropionaattivaleraatti, selluloosa-asetaatti-p-tolueeni- : sulfonaatti, selluloosa-asetaattisukkinaatti, selluloosa- - · · asetaattisulfaatti, selluloosa-asetaattitrimellitaatti, * · » • , selluloosa-asetaattitripropionaatti, selluloosa-asetaatti- ! * · I · | 35 valeraatti, selluloosabentsoaatti, selluloosabutyraattinaf- tylaatti, selluloosabutyraatti, selluloosaklooribentsoaat- 9 113941 ti, selluloosasyaaniasetaatit, selluloosadikaprylaatti, selluloosadioktanoaatti, selluloosadipentanaatti, selluloo-sadipentalaatti, selluloosaformaatti, selluloosametakrylaa-tit, selluloosametoksibentsoaatti, selluloosanitraatti, 5 selluloosanitrobentsoaatti, selluloosafosfaatti (natrium- suola) , selluloosafosfinaatit, selluloosafosfiitit, sellu-loosafosfonaatit, selluloosapropionaatti, selluloosapropio-naattikrotonaatti, selluloosapropionaatti-isobutyraatti, selluloosapropionaattisukkinaatti, selluloosastearaatti, 10 selluloosasulfaatti (natriumsuola), selluloosatriasetaatti, selluloosatrikaprylaatti, selluloosatriformaatti, selluloo-satriheptanoaatti, selluloosatriheptylaatti, selluloosatri-lauraatti, selluloosatrimyristaatti, selluloosatrinitraat-ti, selluloosatrioktanoaatti, selluloosatripalmitaatti, 15 selluloosatripropionaatti, selluloosatrisukkinaatti, sellu- loosatrivaleraatti, selluloosavaleraattipalmitaatti.

Selluloosaeetterit, kuten 2-syaanietyyliselluloosa, 2-hydroksibutyylimetyyliselluloosa, 2-hydroksietyylisellu-loosa, 2-hydroksietyyliselluloosa, 2-hydroksietyylimetyyli-20 selluloosa, 2-hydroksipropyyliselluloosa, 2-hydroksipropyy- limetyyliselluloosa, dimetoksietyyliselluloosa-asetaatti, V.: etyyli-2-hydroksyylietyyliselluloosa, etyyliselluloosa, : | : etyyliselluloosasulfaatti, etyyliselluloosadimetyylisulfa- maatti, metyyliselluloosa, metyyliselluloosa-asetaatti, me-25 tyylisyaanietyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyli-2- hydroksietyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa.

Polysulfonit, kuten polyeetterisulfonit.

Polykarbonaatit.

, Polyuretaanit.

;;; 3 0 Polyvinyyliasetaatit.

’·;·* Polyvinyylialkoholit.

! Polyesterit.

» * * «

Polyalkeenit, kuten polyetyleeni, etyleenivinyyli-*. alkoholisekapolymeeri, polypropyleeni, poly(1,2-dimetyyli- 35 1-butenyleeni), poly(1-bromi-1-butenyleeni), poly(1-butee- ni) , poly(1-kloori-1-bytenyleeni), poly(1-dekyyli-l- 10 113941 butenyleeni), poly(1-heksaani), poly(1-isopropyyli-l-butenyleeni), poly(1-penteeni), poly(3-vinyylipyreeni), poly (4-metoksi-1-butenyleeni), poly(etyleeni-ko-metyyli- styreeni), polyvinyylikloridi, poly(etyleeni-ko-tetrafluo-5 rietyleeni), poly(etyleenitereftalaatti), poly(dodekafluo- ributoksyylietyleeni), poly(heksafluoriprolyleeni), poly (heksyylioksietyleeni) , poly(isobuteeni), poly(isobutee-ni-ko-isopreeni), poly(isopreeni), polybutadieeni, poly [(pentafluorietyyli)etyleeni], poly[2-etyyliheksyyli- 10 oksi)etyleeni], poly(butyylietyleeni), poly(tertbutyyli- etyleeni), poly(sykioheksyylietyleeni), poly[(sykloheksyy-limetyyli)etyleeni] , poly(syklopentyylietyleeni), poly-(dekyylietyleeni), poly(dodekyylietyleeni), poly(neopen-tyylietyleeni), poly(propyylietyleeni).

15 Polystyreenit, kuten poly(2,4-dimetyylistyreeni), poly (3-metyylistyreeni) , poly(4-metoksistyreeni), poly(4-metoksistyreeni-stat-styreeni) , poly(4-metyylistyreeni), poly(isopentyylistyreeni), poly(isopropyylistyreeni).

Polyvinyyliesterit tai polyvinyylieetterit, kuten 20 poly(bentsoyylietyleeni), poly(butoksietyleeni), poly(klo- ropreeni), poly(sykioheksoksietyleeni), poly(dedyylioksi-etyleeni), poly(dikloorietyleeni), poly(difluorietyleeni), l poly(vinyyliasetaatti), poly(vinyylitrimetyylistyreeni).

Polysiloksaanit, kuten poly(dimetyylisiloksaani).

25 Polyakryylihappojohdannaiset, kuten polyakrylaatit, :. polymetyylimetakrylaatti, poly(akryylihappo)korkeampi - ·, alkyyliesterit, poly(etyylimetakrylaatti), poly(heksadekyy- limetakrylaatti-ko-metyylimetakrylaatti), poly(metyyli- . akrylaatti-ko-styreeni) , poly(n-butyylimetakrylaatti), po- 30 ly (n-butyyliakrylaatti) , poly(syklododekyyliakrylaatti), ;·* poly (bentsyyliakrylaatti) , poly (butyyliakrylaatti) , poly- : : (sek-butyyliakrylaatti), poly(heksyyliakrylaatti), poly- (oktyyliakrylaatti), poly(dekyyliakrylaatti), poly- ’ , (dodekyyliakrylaatti) , poly(2-metyylibutyyliakrylaatti); 35 poly(adamantyylimetakrylaatti), poly (bentsyy1imetakry- ’ * » » » » · 11 113941 laatti), poly(butyylimetakrylaatti), poly(2-etyyliheksyyli-metakrylaatti), poly(oktyylimetakrylaatti), akryylihartsit.

Polyamidit, kuten poly(iminoadipoyyli-iminodode-kametyleeni), poly(iminoadipoyyli-iminoheksametyleeni).

5 Polyeetterit, kuten poly(oktyylioksietyleeni), poly (oksif enyylietyleeni) , poly(oksipropyleeni), poly(pen- tyylioksietyleeni), poly(fenoksistyreeni), poly(sek-butrok-syylietyleeni), poly(tert-butoksietyleeni).

Esimerkillisiin membraanin vahoihin sisältyvät: 10 hyönteis- ja eläinvahat, kuten kiinalainen hyönteisvaha, mehiläisvaha, valaanpääöljy, rasvat ja villavaha; kasviva-hat, kuten bambuniehtivaha, kandelillavaha, karnaubavaha, japaninvaha, ourikurivaha (ouricury wax), jojobavaha, myrt-tivaha (baymerry wax), douglaskuusivaha, puuvillavaha, kar-15 palovaha, karviaiskoisovaha (cape berry wax), riisinleseva-ha, risiinivaha, maissivaha, hydratut kasviöljyt (esim. risiiniöljy, palmuöljy, puuvillansiemenöljy, soijaöljy), dur-ranjyväöljy, espanjalainen sammalvaha (Spanish moss wax) , sokeriruokovaha, karandavaha, valkaistu vaha, espartovaha, 20 pellavavaha, madagaskarvaha, appelsiininkuorivaha, sellak-kavaha, sisalhamppuvaha ja riisivaha; mineraalivahat, kuten : montanvaha, turvevahat, raakaöljyvahat, raakaöljyseresiini, » : : otsokeriittivaha, mikrokiteinen vaha ja parafiinit; ja syn teettiset vahat, kuten polyetyleenivaha, Fischer-Tropsch- » 25 vaha, kemiallisesti muunnetut hiilivetyvahat ja setyylies-terivahat.

·, Erityisen edullisiin puoliläpäiseviin membraaneihin sisältyvät: selluloosaesterit ja selluloosaeetterit; poly-. akryylihappojohdannaiset, kuten polyakrylaatit ja polyakry- ; 30 laattiesterit; ja polyvinyylialkoholit ja polyalkeenit, ku- '·;·* ten etyleenivinyylialkoholisekapolymeeri.

: Keksinnön mukaisessa menetelmässä mitä tahansa ai- • « · · netta ja rakenteellista muotoa voidaan käyttää pH-herkkänä • · » * . laukaisinvälineenä, joka säilyttää välineen eheänä, kunnes [ 35 sen laukaisee liuos, jolla on haluttu pH-arvo. pH-herkkä > » * * * laukaisinväline voi olla esimerkiksi huokoinen tai tiivis 12 113941 päällyste. Edullisesti laukaisinväline tuottaa riittävän rakenteellisen tuen, jotta estetään, ettei hydrostaattinen paine ytimessä särje tai hajota puoliläpäisevää membraania ja vapauta hyödyllistä ainetta ennen laukaisua. Tyypilli-5 sesti laukaiseva pH-arvo on noin 3 - 9, vaikka joissakin sovellutuksissa se voi olla korkeampi tai matalampi. Edullisesti laukaiseva pH-arvo on noin 6,5 - 8,5 ihmisen terveydenhoitoa koskevissa sovellutuksissa. Laukaiseva pH-arvo on pH-kynnysarvo tai pH-arvojen vaihtelualue, jolloin joko 10 laukaisevan pH-arvon alapuolella tai yläpuolella pH-herkkä aine hajoaa ja/tai liukenee. Siten keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa välineitä, jotka ovat stabiileja liuoksissa ja sitten aktivoituvat, kun pH-arvo nousee laukaisevan pH-arvon yläpuolelle. Samoin voidaan valmistaa 15 välineitä, jotka ovat stabiileja liuoksissa ja sitten aktivoituvat, kun pH-arvo laskee laukaisevan pH-arvon alapuolelle. Aktivoitumisen jälkeen hyödyllinen aine vapautuu halutun aikaviiveen jälkeen.

Yhdessä suoritusmuodossa käytetään pH-herkkää lau-20 kaisinvälinettä, joka kykenee muuttumaan enemmän vettä läpäiseväksi ja/tai menettämään fysikaalista lujuuttaan sen .· jälkeen, kun halutun pH-arvon omaava liuos on laukaissut sen (joko laukaisevan pH-arvon ylä- tai alapuolella). Lä-; : päisyvyyden lisääntyminen tekee mahdolliseksi sen, että i 25 hydrostaattinen paine ytimen sisällä lisääntyy nopeammin, kunnes puoliläpäisevä membraani hajoaa (lisääntyneen lä-·. päisevyyden tärkein tehtävä on lyhentää aikaviivettä ennen hajoamista).

, Toisessa suoritusmuodossa pH-herkkää laukaisinvä- 30 linettä käytetään kapselin kahden osan pitämiseksi yhdessä. Laukaisinväline kykenee menettämään tarttumislaatunsa tai : : : -lujuutensa (esim. se hajoaa), sen jälkeen kun halutun pH- arvon (joka on joko laukaisevan pH-arvon yläpuolella tai • * » * . alapuolella) omaava liuos on laukaissut sen. Tarttumislu- 35 juuden väheneminen tekee mahdolliseksi sen, että hydro- ***** staattinen paine ytimen sisällä työntää erilleen kapselin 13 113941 osat, joita tarttuva laukaisinväline on pitänyt yhdessä, vapauttaen siten kapselin sisällön.

Siten pH-herkkä laukaisinväline on kiinnittynyt (esimerkiksi se on sitoutunut puoliläpäisevään membraaniin, 5 sulkenut sen sisäänsä, kiinnittynyt siihen kitkan avulla, osittain sulkenut sen sisäänsä) puoliläpäisevään membraaniin esimerkiksi joko liimana, liittyneenä puoliläpäisevän membraanin osiin, tai on ulompana päällysteenä. pH-herkän laukaisinvälineen pettäminen aihettaa veden imeytymisen vä-10 lineeseen (osmoottisen paineen avulla) nopeammin, mistä seuraa hydrostaattisen paineen lisääntyminen ja sen tuloksena välineen hajoaminen, josta seuraa hyödyllisen aineen vapautuminen. Lisäksi pH-herkän laukaisinvälineen pettäminen heikentää välinettä riittävästi siten, että hydrostaat-15 tinen paine välineen sisällä hajottaa välineen ja sisältö vapautuu. Merkittävää on, että tämä erottaa nämä välineet osmoottisista välineistä, joista aktiivinen aine vapautuu huomattavan pitkän ajan kuluessa. Näissä välineissä aktiivinen aine vapautuu boluksena. pH-herkkä laukaisinväline on 20 paksuudeltaan edullisesti 1 μτα - 1 mm. Edullisesti pH-herkkä liima on paksuudeltaan 10 - 500 Mm ja pH-herkkä \ .* päällyste on paksuudeltaan 10 - 300 Mm.

k '· Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät pH- : herkät aineet ovat tyypillisesti kiinteitä aineita, jotka ; 25 eivät liukene neutraaleihin tai happamiin vesiliuoksiin, ja liukenevat sitten (tai hajoavat ja liukenevat), kun liuoksen pH-arvo nousee arvon 3 - 9, edullisesti arvon 6 - 8, » yläpuolelle. Esimerkillisiin pH-herkkiin aineisiin sisältyvät polyakryyliamidit, ftalaattijohdannaiset (so. yhdis- • · 30 teet, joissa on kovalenttisesti kiinnittyneet ftalaat- ·;** tiosuudet) , kuten hiilihydraattien happoftalaatit, amyloo- : ; : siasetaattiftalaatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, muut selluloosaesteriftalaatit, selluloosaeetteriftalaatit, hyd-’ . roksipropyyliselluloosaftalaatti, hydroksipropyylietyyli- 35 selluloosaftalaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosafta- •lii» laatti, metyyliselluloosaftalaatti, polyvinyyliasetaatti- 14 113941 ftalaatti, polyvinyyliasetaattivetyftalaatti, natriumsellu-loosa-asetaattiftalaatti, tärkkelyshappoftalaatti, styreeni -maleiinihappodibutyyliftalaattisekapolymeeri, styreeni-maleiinihappopolyvinyyliasetaattiftalaattisekapolymeeri, 5 styreenin ja maleiinihapon sekapolymeerit, formaloitu gelatiini, gluteeni, sellakka, saloli, keratiini, keratiini-sandarak-tolu, ammonoitu sellakka, bentsofenyylisalisylaat-ti, selluloosa-asetaattitrimellitaatti, selluloosa- asetaatti sekoitettuna sellakan kanssa, hydroksipropyylime-10 tyyliselluloosa-asetaattisukkinaatti, hapetettu selluloosa, polyakryylihappojohdannaiset, kuten akryylihapon ja akryy-liesterin sekapolymeerit, metakryylihappo ja sen esterit, vinyyliasetaatin ja krotonihapon sekapolymeerit.

Edullisiin pH-herkkiin aineisiin sisältyvät sellak-15 ka; ftalaattijohdannaiset, erityisesti selluloosa- asetaattiftalaatti, polyvinyyliasetaattiftalaatti ja hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti; polyakryylihappo-johdannaiset, erityisesti polymetyylimetakrylaatti sekoitettuna akryylihapon ja akryyliesterin sekapolymeerien 20 kanssa; ja vinyyliasetaatin ja krotonihapon sekapolymeerit.

Edullisesti pH-herkkä aine sekoitetaan inertin ei-: ,·' liukenevan aineen kanssa. Inertillä tarkoitetaan ainetta, : johon pH-arvon muutos ei vaikuta olennaisesti laukaisevalla alueella. Muuttamalla pH-herkän aineen osuutta inerttiin 25 ei-liukenevaan aineeseen nähden voidaan räätälöidä aikavii-*. ve laukaisun jälkeen ennen vapautumista. Esimerkiksi, kun kysymyksessä ovat kapselivälineet, pH-herkän aineen ja inertin ei-liukenevan aineen seos voidaan räätälöidä säätelemään aikaa, jolloin kapselin puolikkaat eroavat laukaisun ;; 30 jälkeen. Siten käytetään edullisesti pH-herkän aineen ja '>>’ inertin ei-liukenevan aineen suhteellista seosta, joka : ; tuottaa halutun vapautumisen aikaviiveen laukaisun jälkeen.

Voidaan käyttää mitä tahansa inerttiä ei-liukenevaa ainet-' . ta, joka ei reagoi laukaisimen kanssa. Tyypillisesti iner- | 35 tin ei-liukenevan aineen osuuden lisääminen pidentää aika viivettä laukaisun jälkeen sitä seuraavaan hyödyllisen ai- 15 113941 neen vapautumiseen. Edullisesti inertti aine on valittu alueluettelosta, joka on annettu koskien puoliläpäisevää mem-braania (edellä).

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää pH-herkkiä ainei-5 ta, jotka ovat kiinteitä aineita, jotka eivät liukene neut-raaleihin tai emäksisiin liuoksiin ja sitten liukenevat (tai hajoavat ja liukenevat), kun liuoksen pH-arvo putoaa alle pH-arvon vaihtelualueen, joka on 3 - 9. Esimerkkeihin pH-herkistä aineista sisältyvät akrylaattipolymeerien ja 10 aminosubstituenttien ja akryylihappoestereiden muodostamat sekapolymeerit. Muihin pH-herkkiin aineisiin sisältyvät po-lyfunktionaaliset polymeerit, jotka sisältävät monta ryhmää, jotka ionisoituvat pH-arvon laskiessa niiden pKa-arvon alapuolelle. Polymeeriin täytyy sisällyttää riittävä määrä 15 tällaisia ionisoituvia ryhmiä siten, että polymeeri liukenee vesiliuoksissa, joiden pH-arvo on ionisoituvien ryhmien pKa-arvon alapuolella. Näitä ionisoituvia ryhmiä voidaan sisällyttää polymeereihin lohkosekapolymeereina tai ne voivat olla sivuryhmiä, jotka ovat kiinnittyneet polymeerin 20 runkoon, tai ne voivat olla osa aineesta, jota on käytetty polymeeriketjujen silloittamiseksi tai yhdistämiseksi. Esi-merkkeihin tällaisista ionisoituvista ryhmistä sisältyvät ; polyfosfeeni, vinyylipyridiini, vinyylianiliini, polylysii- : ni, polyornitiini, muut proteiinit ja polymeerit, joilla on 25 amino-osuuksia sisältäviä substituentteja.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavassa välineessä puoliläpäisevä membraani ympäröi ainakin osaa välineen ytimestä. Välineen ydin sisältää hyödyllisen aineen. Jos hyödyllinen aine ei ole osmagentti, niin ytimen : 30 täytyy sisältää myös osmagentti. Osmagentti voi olla mikä ’·* tahansa aine, joka lisää ytimen osmoottista painetta lisä- * ten siten hydrostaattista painetta puoliläpäisevän membraa- .1. nin sisäpuolella halutun membraanin hajoamisen saavuttami- • > seksi. Ytimellä täytyy olla tehokas osmoottinen paine, joka 35 on suurempi kuin ympäröivän nesteen osmoottinen paine käyt- ' " töympäristössä (esim. ihmisellä 709 kPa, 7 atm) siten, että 16 113941 vesi pakotetaan saapumaan ytimeen. Osmagentti voi olla joko liukoinen tai turpoava. Esimerkkejä osmoottisesti tehokkaista liuenneista aineista ovat epäorgaaniset ja orgaaniset suolat ja sokerit. Osmoottisesti tehokkaita yhdisteitä 5 voidaan käyttää yksin tai yhdistelmässä ja niihin sisältyvät magnesiumsulfaatti, magnesiumkloridi, natriumkloridi, litiumkloridi, kaliumsulfaatti, natriumkarbonaatti, natri-umsulfiitti, litiumsulfaatti, kaliumkloridi, kalsiumkarbo-naatti, natriumsulfaatti, kalsiumsulfaatti, kaiiumhappofosio faatti, kalsiumlaktaatti, d-mannitoli, urea, inositoli, magnesiumsukkinaatti, viinihappo, vesiliukoiset hapot, alkoholit, pinta-aktiiviset aineet ja hiilihydraatit, kuten raffinoosi, sakkaroosi, glukoosi, laktoosi, fruktoosi, al-giini, natriumalginaatti, kaliumalginaatti, karrageeni, fu-15 koridani, fursellaraani, laminaraani, hypnea, arabikumi, ghattikumi, karayakumi, johanneksenleipäpuukumi, pektiini ja tärkkelys. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia välineitä varten, joita on tarkoitus käyttää lääkkeen vapauttamiseksi ihmiseen tai eläimeen, minkä ta-20 hansa tällaisen liuenneen aineen pitäisi olla farmaseuttisesti hyväksyttävä. Edullinen väline, joka sisältää tällai-: sen liuenneen aineen, sisältää 15 - 95 % osmoottisesti te- ; hokasta liuennutta ainetta (esim. osmagenttia tai hyödyl- listä ainetta, joka on osmagentti).

.· '. 25 Tyypillisesti käytetään vedessä turpoavaa ainetta, kuten hydrogeeliä, kun kysymyksessä ovat välineet, jotka ) ovat kapseleita, jotka on suljettu tiiviisti pH-herkällä aineella. Turpoava täyteaine auttaa pakottamaan kapselin ulos rakenteestaan, kun väline on laukaistu. Vastaavista i * a · 30 syistä turpoavia aineosia lisätään tyypillisesti tablettei- '...· hin ja helmiin. Esimerkkeihin hydrogeeleistä sisältyvät po- : lyakryylihappojohdannaiset (esim. polyakrylaatit, polyme- tyylimetakrylaatti, poly (akryylihappo-korkeampi-alkyylies-•t terit, poly(etyylimetakrylaatti) , poly(heksadekyylimetakry- > i · · » 35 laatti-ko-metyylimetakrylaatti) , poly(metyyliakrylaatti-ko- t 1 * styreeni), poly(n-butyylimetakrylaatti), poly(n-butyyli- 17 113941 akrylaatti), poly(syklododekyyliakrylaatti), poly(bent-syyliakrylaatti), poly(butyyliakrylaatti), poly(sek-butyy-liakrylaatti), poly(heksyyliakrylaatti), poly(oktyyliakry-laatti), poly(dekyyliakrylaatti) , poly(dodekyyliakry- 5 laatti), poly(2-metyylibutyyliakrylaatti), poly(adaman-tyylimetakrylaatti), poly(bentsyylimetakrylaatti), poly (butyylimetakrylaatti) , poly(2-etyyliheksyylimetakry- laatti), poly(oktyylimetakrylaatti), akryylihartsit, poly-akryyliamidit, poly(hydroksietyylimetakrylaatti), poly-10 (vinyylialkoholi) , poly(etyleenioksidi), poly-N-vinyyli-2-pyrrolidoni, luonnossa esiintyvät hartsit, kuten polysakkaridit (esim. dekstraanit, vesiliukoiset kumit, tärkkelykset, kemiallisesti muunnetut tärkkelykset), selluloosajoh-dannaiset (esim. selluloosaesterit, selluloosaeetterit, ke-15 miallisesti muunnettu selluloosa, mikrokiteinen selluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja metyyliselluloosa). Edullisiin hydrogeeleihin sisältyvät etyleenioksidijohdannaiset, kuten polyetyleenioksidi (PEO), koska sillä on suhteellisen suuri kyky imeä vettä ja turvota, se on saatavis-20 sa eri molekyylipainoisena kaupallisessa määrin, se on biologisesti yhteensopiva ja sillä on turvalliset ja suotuisat myrkyllisyysominaisuudet. PEO on kaupallisesti saatavissa : ja sitä voidaan saada eri molekyylipainoisena. Muut edulli- ; set hydrogeelit ovat tärkkelyksiä.

*. 25 Käytettävä hydrogeeli voi olla esimerkiksi kahden tai useamman polymeerin sekoitus. Esimerkiksi voidaan val-i mistaa ja käyttää erilaisia hydrogeelejä, jotka sisältävät eri molekyylipainoisten PEO-polymeerien seoksia. Tällaiset seokset voidaan säätää siten, että ne auttavat saavuttamaan —: 30 hyödyllisten aineiden halutut vapautumisnopeudet.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistet-; tavissa välineissä käytettyihin hyödyllisiin aineisiin si- i · » · sältyvät esimerkiksi mikä tahansa fysiologisesti tai farma- * · • § kologisesti aktiivinen aine, joka tuottaa paikallisen tai 35 systemaattisen vaikutuksen eläimissä, mukaan luettuna ni-·”* säkkäät (esim. ihmiset).

18 113941

Esimerkkeihin aktiivisista aineista sisältyvät epäorgaaniset ja orgaaniset yhdisteet, kuten lääkkeet, jotka vaikuttavat ääreishermoihin, adrenergisiin reseptoreihin, kolinergisiin reseptoreihin, hermojärjestelmään, luuranko-5 lihaksiin, kardiovaskulaarisiin sileisiin lihaksiin, verenkiertojärjestelmään, synaptisiin paikkoihin, neuroefektori-en risteyskohtiin, umpieritys- ja hormonijärjestelmiin, immuunijärjestelmään, suvunjatkamisjärjestelmään, autakoidi-järjestelmiin, ruuansulatus- ja eritysjärjestelmiin, auto-10 koidien estäjiin ja histamiinijärjestelmiin. Farmaseuttinen aine, joka voidaan vapauttaa vaikuttamaan näihin järjestelmiin, sisältää masennusta estävät aineet, unilääkkeet, se-datiivit, masennuslääkkeet, rauhoittavat lääkkeet, kouristuksia estävät aineet, lihaksia rentouttavat aineet, eri-15 tystä estävät aineet, Parkinsonin tautia vastustavat aineet, kipulääkkeet, tulehdusta estävät aineet, paikalliset puudutusaineet, lihaksia supistavat aineet, antibiootit, antimikrobiset aineet, matolääkkeet, malarialääkkeet, hormonaaliset aineet, hedelmöitystä ehkäisevät aineet, hista-20 miinit, antihistamiinit, adrenergiset aineet, virtsaneritystä lisäävät aineet, syyhylääkkeet, täilääkkeet, loisia vastustavat aineet, kasvainsoluja vastustavat aineet, hypo-: glykeemiset aineet, elektrolyytit, vitamiinit, diagnostiset aineet ja kardiovaskulaariset lääkkeet.

« 25 Tällaisiin aktiivisiin aineisiin sisältyvät myös ;t edellä mainittujen lääkkeiden esilääkkeet. Tällaiset lääk- ! keet tai esilääkkeet voivat olla eri muodoissa, kuten nii- den farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina.

Termi hyödyllinen aine on tarkoitettu sisältämään 30 myös muut aineet, joiden vapautumista käyttöympäristöön ha- ' lutaan säädellä tai se on edullista. Esimerkkeihin tällai- 1 sista aineista sisältyvät: maatalouskemikaalit, kuten hyön- teismyrkyt, rikkakasvimyrkyt, lannoitteet, fungisidit, fe-* , romonit, levämyrkyt, hyönteisten kasvunsääteet, kasvin kas- 35 vunsääteet, reaktiokatalyytit, reaktion raaka-aineet, pH- * » » * · arvoa säätelevät aineet, entsyymit, entsyymien estäjät, 19 113941 desinfioimisaineet, absorbentit, makuaineet ja tuoksuai-neet.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen välineiden edellä mainittujen aineiden lisäksi läsnä 5 voi olla muita yleisiä farmaseuttisia täyteaineita. Esimerkkeihin sisältyvät viskositeettia muuntavat aineet, ha-pettumisenestoaineet, stabilointiaineet, pH-arvoa säätelevät aineet, makuaineet, sideaineet, tablettia hajottavat aineet, osmoottiset aineet, voiteluaineet, liukastusaineet, 10 adsorbentit, inertit laimennusaineet jne. Tyypillisiä esimerkkejä ovat: sideaineet, kuten karboksimetyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, arabikumi, guarkumi, mikrokiteinen selluloosa, tärkkelysnatriumalginaatti, polyetyleeni-glykolit, maissisiirappi, sakkaroosi, laktoosi, mannitoli, 15 kalsiumfosfaatti ja etyyliselluloosa; tablettia hajottavat aineet, kuten tärkkelys, mikrokiteinen selluloosa, savet ja natriumalginaatti, polyetyleeniglykolit, maissisiirappi, sakkaroosi, laktoosi, mannitoli, kalsiumfosfaatti ja etyyliselluloosa; voiteluaineet, kuten talkki, polyetyleenigly-20 köli, maissitärkkelys, natriumbentsoaatti ja natriumase-taatti; liukastavat aineet, kuten mikrohienot piidioksidit, ; maissitärkkelys, mikrokiteinen selluloosa ja talkki; adsor- , bentit, kuten piidioksidit ja tärkkelykset; inertit laimen- nusaineet, kuten laktoosi, dekstroosi, tärkkelys, mikroki-25 teinen selluloosa, kalsiumfosfaatti, kalsiumsulfaatti, sak-. karoosi, mannitoli, kaoliini ja magnesiumalumiinisulfaatti; ja osmoottiset aineet ja puskuriaineet, kuten sitruunahap- po, natriumfosfaatti, glukoosi, kaliumsitraatti, kaliumsor-baatti, natriumbikarbonaatti, natriumkloridi ja natriumsit- > < » 30 raatti.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistet-:tavat välineet voidaan räätälöidä edullisesti muuttamalla .·*. aikaviivettä välillä, jolloin väline joutuu laukaisulle • , alttiiksi ja hyödyllinen aine vapautuu. Siten esimerkiksi 35 edullisesti 1-10 tunnin aikaviive on riittävä tuottamaan vapautumisen pohjukaissuoleen, sykkyräsuoleen, tyhjäsuoleen 20 113941 tai paksusuoleen, jos väline laukaistaan välittömästi sen poistuttua mahalaukusta. Aikaviive voidaan räätälöidä säätelemällä pH-herkän laukaisinvälineen paksuutta ja/tai koostumusta. Siten edullisesti pH-herkällä laukaisinväli-5 neellä on koostumus, joka tuottaa halutun aikaviiveen (esim. riittävän aikaviiveen vapautumisen tuottamiseksi pohjukaissuoleen, sykkyräsuoleen, paksusuoleen ja tyh-jäsuoleen). Vaihtoehtoisesti ja edullisesti membraanilla on paksuus, joka tuottaa halutun aikaviiveen (esim. riittävän 10 aikaviiveen aineen vapautumisen tuottamiseksi pohjukaissuoleen, sykkyräsuoleen, paksusuoleen tai tyhjäsuoleen), koska ohuemmat membraanit avautuvat tyypillisesti nopeammin kuin paksummat membraanit. Aikaviive pätenee päällysteen paksuuden lisääntyessä tai tiivisteen paksuuden lisääntyes-15 sä, kuten on esitetty esimerkeissä 7, 11 ja 14. Lisäksi aikaviive pätenee, kun pH-herkän aineen pitoisuus pH-herkässä laukaisinvälineessä vähenee, kuten on esitetty esimerkeissä 6, 12, 13 ja 14. Siten säätämällä päällysteen paksuutta ja pH-herkän laukaisinvälineen koostumusta aikaviiveet, jotka 20 ovat yhdestä tunnista yli 10 tuntiin, voidaan saavuttaa vaivatta (esitetty esimerkissä 14).

Vaikka voidaan käyttää edellä esitettyjen ainesten mitä tahansa seosta, joka vapauttaa tyydyttävästi hyödylli-sen aineen, tyypillisesti pH-herkkä laukaisinväline käsit-25 tää 0,01 - 30 paino-% välineen painosta ja membraani, mu-kaan luettuna pH-herkkä laukaisinväline, käsittää tyypilli-sesti 1 - 30 % välineestä. Edullisesti pH-herkkä laukaisin-väline käsittää 0,1 - 20 % välineestä, ja membraani, mukaan luettuna pH-herkkä laukaisinväline, käsittää 1 - 20 % väli- f * · 30 neestä. Hyödyllisen aineen määrä on määrä, joka on riittävä '* halutun vaikutuksen (esimerkiksi hoidollisen vaikutuksen) * saavuttamiseksi. Jäljelle jäävä paino voi koostua mistä ta- * * · · .*·. hansa halutuista valmisteen aineksista (kuvattu edellä) ja • muista lisäaineista.

35 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistet- ’ * tavat välineet voidaan antaa potilaalle kapselissa, joka 21 113941 käsittää vesiliukoisen kuoren. Esimerkiksi välineet voidaan valmistaa sopivan kokoisiksi sisällytettäväksi joko yhtenä kappaleena tai monena kappaleena gelatiinikapseliin siten, että kun kapseli liukenee, väline (välineet) vapautuu (va-5 pautuvat) käyttöympäristöön. Vaikka kapseliin sisällytettävät välineet voivat olla eri muotoisia, tällaisten välineiden edullinen muoto on pallomainen tai pääasiassa pallomainen. Tällaisten välineiden tarkka lukumäärä ja koko voidaan määrittää ja määritetään erilaisten hyvin tunnettujen teki-10 joiden mukaan. Esimerkiksi käyttöympäristö, hyödyllinen aine tai hyödylliset aineet, hyödyllisen aineen määrä ja va-pautumisnopeus ovat kaikki tekijöitä, jotka on otettava huomioon määrättäessä tällaisiin kapseleihin sisällytettävien välineiden kokoa, muotoa ja lukumäärää sekä kapselin 15 koostumusta.

Jakeluvälineen muoto ja dimensiot voivat vaihdella perustuen nimenomaiseen sovellutukseen (esim. tabletit, helmet tai kapselit). Yleisiä esimerkillisiä muotoja ovat pallomainen muoto, sylinterimäinen muoto, tabletin ja kap-20 selin muoto. Jakeluvälineen dimensiot voivat vaihdella halutun sovellutuksen mukaan (esimerkiksi nautakarjalle tar-: koitetut tabletit, ihmiselle tarkoitetut tabletit). Muoto ja koko voivat myös vaihdella riippuen sovellutuksesta siten, että esimerkiksi tabletti on sopiva riippuen hyödylli-25 sen aineen vapautumisen laadusta ja nopeudesta, jotka vaih- , televat perustuen sovellutukseen. Edullisesti tabletti on halkaisijaltaan 2 - 20 mm ja helmet ovat halkaisijaltaan 0,1-5 mm. Kuitenkin tyypilliset kapselin dimensiot ovat noin 1 - 2,5 cm:n pituus ja noin 0,3 - 1 cm:n halkaisija - 30 ihmisen terveydenhoitosovellutuksia varten. Eläinsovellu- tuksia varten, kuten esimerkiksi aineen vapauttamiseksi pötsissä nautakarjalla, tyypilliset dimensiot ovat noin 5 - I · ·’·. 10 cm:n pituus ja noin 1-3 cm:n halkaisija. Muita käyttö- • t tarkoituksia varten, joita ovat esimerkiksi maatalouskemi- 35 kaalit, kemialliset reaktiot, makuaineet ja tuoksuaineet, » » « » » * * · 22 113941 muodot ja koot määräytyvät käyttömenetelmän mukaan ja ne voivat poiketa edellä esitetyistä.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavien välineiden ymmärtämiseksi paremmin voidaan viitata 5 kuvioihin 1 ja 2. Kuviossa 1 hyödyllinen aine 3 ja muut täyteaineet ovat puoliläpäisevän membraanin 9 muodostamien kapselin puolikkaiden ympäröimiä. Liittyneenä puoliläpäisevän membraanin 9 muodostamiin kapselin puolikkaisiin on pH-herkän laukaisinvälineen 12 nauha. Välineen 1 ulkopuolella 10 on käyttöympäristö 15, joka sisältää vesiliuoksen, jossa on tarkoituksenmukainen pH-arvo. Kuviossa 2 hyödyllinen aine 20 ja muut täyteaineet ovat puoliläpäisevän membraanin 23 ympäröimiä. Puoliläpäisevää membraania 23 ympäröi pH-herkän laukaisuvälineen muodostama päällyste 26. Välineen 30 ulko-15 puolella on käyttöympäristö 33, joka sisältää vesiliuoksen, jossa on tarkoituksenmukainen pH-arvo.

Tämän keksinnön mukaisesti välineet, joilla on edellä kuvatut halutut ominaisuudet, voidaan valmistaa käyttäen edellä kuvattuja aineita seuraavien menetelmien ja 20 muiden tavanomaisten menetelmien avulla.

Kapselivalmisteet voidaan valmistaa muodostamalla !,'} hattuosa ja runko-osa edellä kuvatuista polymeereistä. Ta- : vanomaisella tavalla polymeerit voidaan valaa haluttuihin ; muotoihin ja sintrata tai kastopäällystää (samalla tavalla 25 kuin kovagelatiinikapselit valmistetaan). Vaihtoehtoisesti kovagelatiinikapselit voidaan päällystää puoliläpäisevällä ! päällysteellä. Nämä puoliläpäisevät kapselin runko-osat ja » hattuosat täytetään sitten hyödyllisellä aineella ja muilla täyteaineilla (esim. osmagentilla, turpoavalla aineosalla) 30 käyttäen tavanomaista kapselintäyttötekniikkaa. Sitten kap-seli suljetaan tiiviisti halutulla pH-herkällä aineella.

Tämä voidaan toteuttaa käyttäen tavanomaista välinettä kap- s * · selin sulkemiseksi tiiviisti.

• § Tabletit voidaan valmistaa käyttäen tavanomaisia 35 menetelmiä ja tavanomaista tabletinvalmistus- ja tabletin-’ ’ päällystysvälinettä. Tablettiytimet voidaan valmistaa pu- 23 113941 ristamalla suoraan hyödyllinen aine ja muut halutut täyteaineet (esim. osmagentti, turpoava aine) tai käyttämällä muita yleisiä tabletinvalmistusmenetelmiä. Tabletit voidaan ensin päällystää vesiliukoisella esipäällysteellä yhteenso-5 pimattomuuksien minimoimiseksi tai sopivan substraatin tuottamiseksi puoliläpäisevälle päällysteelle. Esipäällyste voi koostua sokereista, suoloista, liukoisista selluloosa-johdannaisista tai muista vesiliukoisista aineista.

Tablettiytimet päällystetään joko tiiviillä tai 10 mikrohuokoisella puoliläpäisevällä membraanilla käyttäen tavanomaista päällystystekniikkaa. Mikrohuokoiset päällysteet voidaan myös tehdä käyttäen erilaisia menetelmiä, kuten vaiheenkääntöä, sintrausta, huuhtomista ja säteilytys-tä. Nämä kalvot voidaan levittää käyttäen tavanomaista vä-15 linettä, kuten leijupetipäällystimiä, pannupäällystimiä, sumutuskuivaimia, tai kastopäällystämällä. Mikrohuokoisten päällysteiden muodostamiseksi voidaan käyttää useita erilaisia vaiheenkääntömenetelmiä, kuten höyrykarkaisumenetel-mää, kuivaprosessia, nestekarkaisuprosessia ja lämpöproses-20 siä.

Höyrykarkaisuprosessissa membraanin muodostaminen toteutetaan antamalla polymeerin saostusaineen tunkeutua I · liuoskalvoon höyryfaasista, joka voi olla kyllästetty käy- - · tettävällä liuottimella. Tuotetaan huokoinen membraani, 25 jossa on pintakerros tai sitä ei ole ja jossa on tyypilli- ! sesti tasainen huokosjakautuma koko membraanin paksuudelta.

» «

Kuivaprosessissa polymeeri liuotetaan seokseen, jossa on liuotin ja ei-liuotin, joista liuotin on haihtu-vampi. Polymeeri saostuu, kun seoksen koostumus siirtyy 30 haihduttamisen aikana suurempaan ei-liuottimen pitoisuu- :,,,ί teen. Tuloksena voi olla mikrohuokoinen membraani, jossa on : ,·, pintakerros tai sitä ei ole.

> · t f...t Nestekarkaisuprosessissa kalvon muodostaminen saa- » · daan aikaan kastamalla polymeerikalvo ei-liuotinkylpyyn.

'·"· 35 Polymeeri saostuu liuottimen häviämisen ja ei-liuottimen » Ί“ί sisääntunkeutumisen tuloksena (liuottimen vaihto ei- 24 113941 liuottimeen). Tuloksena voi olla mikrohuokoinen membraani, jossa on pintakerros tai pintakerrosta ei ole.

Lämpöprosessissa polymeerin liuos lähellä saostumista liuotinseoksessa saatetaan faasin erottumiseen jääh-5 dytysvaiheen avulla. Tuloksena voi olla mikrohuokoinen membraani, jossa on pintakerros tai pintakerrosta ei ole.

Mikrohuokoiset päällysteet voidaan myös valmistaa sisällyttämällä huuhtoutuva aineosa päällystevalmisteeseen. Esimerkiksi päällystelluokseen voitaisiin suspendoida tai 10 liuottaa pieniä sokerin, suolan tai vesiliukoisen polymeerin hiukkasia. Kun päällyste on levitetty, vesiliukoiset aineet voidaan huuhtoa pois upottamalla tuote veteen, jolloin muodostuu mikrohuokoinen rakenne.

Tablettien pinnalle puoliläpäisevän päällysteen 15 päälle levitetään toinen pH-herkän aineen kerros tai päällyste. Tämä päällyste voidaan levittää käyttäen tavanomaisia päällystysmenetelmiä, jotka ovat vastaavia kuin menetelmät, jotka on kuvattu puoliläpäisevän päällysteen levittämisen tapauksessa.

20 Helmet, rakeet tai moninkertaiset hiukkaset voidaan valmistaa käyttäen vastaavia menetelmiä kuin tablettien valmistuksessa.

: Edullisiin välineisiin sisältyvät välineet, jotka *: on kuvattu esimerkeissä 12, 13 ja 14, jotka kuvataan ylei- 25 sesti seuraavasssa. Erityisen edullisiin kapseleihin sisäl- tyvät kapselit, joilla on puoliläpäisevä membraani, joka on muodostettu etyleenivinyylialkoholista, selluloosa- asetaatista tai etyyliselluloosasta ja joka ympäröi hyödyl- , listä ainetta ja sisältää vesipitoisen turpoavan aineen, ;; 30 kuten natriumkarboksimetyyliselluloosan ytimessä. Kapselin '··*' puolikkaat on suljettu tiiviisti yhteen pH-herkän liiman ; avulla, joka koostuu polymetyylimetakrylaatin ja akryyli- > > * * happo/akryyliesteri-sekapolymeerin seoksesta, jossa on ’ , edullisesti noin 5-50 paino-% polymetyylimetakrylaattia * * » « * [ 35 ja 50 - 75 paino-% akryylihappo/akryyliesteriseka-

i t l ( I

polymeeriä, ja erityisesti noin 15 - 25 paino-% polymetyy- 25 113941 limetakrylaattia ja 75 - 85 paino-% akryylihap- po/akryyliesteri-sekapolymeeria. Käytetään riittävästi pH-herkkää polymeeriä, jotta saadaan tiivisteen paksuus, joka on 20 - 100 μπι.

5 Erityisen edullisiin tabletteihin sisältyvät table tit, joilla on ydin, jossa on hyödyllinen aine, osmagentti (edullisesti laktoosi) ja vesipitoinen turpoava aine (edullisesti natriumkarboksimetyyliselluloosa). Tableteilla on selluloosa-asetaatin muodostama puoliläpäisevä membraani, 10 jonka paksuus on edullisesti noin 20 - 100 μιη. Puoliläpäisevää membraania ympäröi pH-herkkä päällyste, joka on valmistettu selluloosa-asetaattiftalaattipäällysteseoksesta, jossa on 0 - 75 paino-% selluloosa-asetaattia, edullisesti noin 5-75 paino-% selluloosa-asetaattia ja 25 - 95 paino-15 % selluloosa-asetaattiftalaattia ja erityisesti noin 25 - 35 paino-% selluloosa-asetaattia ja 65 - 75 paino-% selluloosa-asetaattif talaattia . Käytetään riittävästi pH-herkkää polymeeriä, jotta saadaan 20 - 150 μηΐ:η paksuus.

Erityisen edullisia monihiukkashelmiä ovat helmet, 20 joissa on samat ytimet kuin edellä tablettien yhteydessä on kuvattu. Samoin helmillä on selluloosa-asetaatista muodostuva puoliläpäisevä päällyste, jonka paksuus on noin 15 -: 50 μιη. Puoliläpäisevä membraani on päällystetty pH-herkällä päällysteellä, joka on valmistettu selluloosa-asetaatti-25 ftalaattiseoksesta, jossa on 0 - 75 paino-% selluloosa- r. asetaattia, edullisesti noin 5-75 paino-% selluloosa- •t asetaattia ja 25 - 95 paino-% selluloosa-asetaatti- ftalaattia ja erityisesti noin 40 - 60 paino-% selluloosa-, asetaattia ja 40 - 60 paino-% selluloosa-asetaatti- ;;; 30 ftalaattia. Edullisesti käytetään riittävästi pH-herkkää ··’ polymeeriä, jotta saadaan 15 - 120 μπΐ:η paksuus.

: Pitäisi ymmärtää, että keksintöä ei ole rajoitettu erityisiin tässä esitettyihin ja kuvattuihin suoritusmuo-

• · I

• . töihin, vaan että erilaisia muutoksia ja muunnelmia voidaan j 35 tehdä poikkeamatta keksinnön hengestä ja piiristä, kuten ne on määritelty seuraavien patenttivaatimusten mukaisesti.

26 113941

Seuraavia aineita käytettiin esimerkeissä (jäljempänä) .

Selluloosa-asetaatti, 398-10-polymeeri; Eastman Chemical Products, Inc., Kingsport, TN; 5 Selluloosa-asetaatti, 398-3-polymeeri; Eastman

Chemical Products, Inc., Kingsport, TN;

Selluloosa-asetaattibutyraatti, 381-20; Eastman

Chemical Products, Inc., Kingsport, TN;

Selluloosa-asetaattiftalaatti, (CAP)-polymeeri; 10 Eastman Chemical Products, Inc., Kingsport, TN;

Selluloosa-asetaattiftalaatti, CD-910-polymeeri; FMC Corp., New York, NY;

Selluloosa-asetaattitrimellitaatti; Eastman Chemical Products, Inc., Kingsport, TN; 15 Mikrokiteinen selluloosa, Avicel pHIOI; FMC Corp.,

New York, NY;

Natriumkarboksimetyyliselluloosa, Ac-Di-Sol; FMC Corp., New York, NY;

Metyyliselluloosa, Methocel E6 premium; Dow Chemi- 20 cal Co., Midland, MI;

Metyyliselluloosa, Methocel E3 premium; Dow Chemical Co., Midland, MI;

Polymetyylimetakrylaatti, V-920; Rohm & Haas, Phi-ladelphia, PA; * 25 Akryylihappo/akryyliesterisekapolymeeri, Eudragit S-100; Rohm Pharma., Darmstadt, Saksa;

Akryylihappo/akryyliesterisekapolymeeri, Eudragit L, Rohm Pharma., Darmstadt, Saksa;

Akryylihappo/akryyliesterisekapolymeeri; Eudragit y 30 RS; Rohm Pharma., Darmstadt, Saksa; ·..* Akryylihappo/akryyliesterisekapolymeeri, Eudragit : RL; Rohm Pharma., Darmstadt, Saksa;

Polyvinyylialkoholi, Elvanol 51-05; DuPont Co., • , Wilmington, DE; 35 Etyleenivinyylialkoholisekapolymeeri, EVAL-F; Eval * * Co., of America (Lisle, IL); 27 113941

Nupareil (sakkaroosihelmet); Ingredient Technology Corp., (Pennsauken, NJ).

Esimerkki 1

Sumutuskuivaarnalla levitettävien, pH:n vaikutukses-5 ta laukeavan membraanin käsittävien tablettipääl- lysteiden muodostaminen pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuos valmistettiin 1,8 paino-%:sta 398-10-selluloosa-asetaattia (Eastman Chemical Products, Inc.) ja 4,2 paino-%:sta CD-10 910-selluloosa-asetaattiftalaattia (FMC Corp.) liuottamalla ne asetoniin. Liuosta varastoitiin tiiviisti suljetussa säiliössä huoneenlämpötilassa, kunnes se käytettiin. Tässä esimerkissä kuvatun päällysteen laukaisevan pH-arvon uskotaan olevan 5,5 - 7,5.

15 Pseudoefedriinitabletit, jotka oli valmistettu ta vanomaisella suorapuristustekniikalla ja koostuivat 14 pai-no-%:sta pseudoefedriiniä, 41 paino-%:sta laktoosia, 40 paino-%:sta Avicel PH101 -tuotetta (FMC Corp.) ja 5 pai-no-%:sta AcDiSol-tuotetta (FMC Corp.) (kokonaispaino 350 20 mg), esipäällystettiin liuoksella, jossa oli 5 paino-% sakkaroosia ja 5 paino-% Methocel E6 Premium -tuotetta (Dow Chemical Co.) liuotettuna deionisoituun veteen ja joka le-l vitettiin sumutuskuivaamalla käyttäen STREA-1 (Aeromatic) - *: suihkupäällystysvälinettä (tabletin kokonaispaino 388 mg) .

25 Esipäällystetyt tabletit suihkupäällystettiin sitten käyt-,·. taen STREA-1-välinettä liuoksella, jossa oli 5 paino-% 398- ·. 3-selluloosa-asetaattia (Eastman Chemical Products, Inc.) liuotettuna asetoniin, puoliläpäisevän päällysteen muodos-. tamiseksi (tabletin kokonaispaino 392,7 mg). Lopuksi table- ;;; 30 tit suihkupäällystettiin käyttäen STREA-1-välinettä pH:n ’···* vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuoksella, joka on ku- : : : vattu edellä (tabletin kokonaispaino 418,1 mg) .

» » * · Väline: STREA-1, jossa pleksilasimalja esipäällys- ’ . tettä varten ja ruostumattomasta teräksestä valmistettu 35 wurstermalja (ilman putken tukea) puoliläpäiseviä ja pH:n vaikutuksesta laukeavia päällysteitä varten, 1 mm:n suutin, 28 113941 peristalttinen pumppu, tasapaino ja huoneilmansyöttö 620 kPa:n (90 psi) paineessa. (Aeromatic, Inc., Columbia, MD).

Esipääl- Puolilä- pH:n vai- lyste päisevä kutukses- ta laukeava

Suihkutusolosuhteet: Näytteen koko 28,93 g 31,74 g 31,74 g

Lämmön asetus 97 °C 52 °C 52 °C

Syöttöliuoksen suihku- 10 g/min 10 g/min 10 g/min tusnopeus

Sumuttaminen 0,24 MPa 0,22 MPa 0,22 MPa

Ilman paine 2,4 baa- 2,2 baa- 2,2 baaria ria ria

Takaisin puhallettavan 0 MPa 0 MPa 0 Mpa ilman paine 0 baaria 0 baaria 0 baaria

Fluidisaatio .* Ilman nopeus 140 m3/h 140 m3/h 140 m3/h ‘ .· 5 Päällysteet, jotka oli muodostettu edellä kuvatulla tavalla, olivat tiiviitä. Esipäällyste, joka oli muodostet-h tu sakkaroosista/Methocel E6 -tuotteesta ja jonka paksuus oli 130 μπρ tuotti tasaisen substraatin puoliläpäisevän selluloosa-asetaattipäällysteen levittämiseksi. Puoliläpäi-10 sevän selluloosa-asetaattipäällysteen paksuus oli 25 μσι ja se esti lääkkeen vuotamisen ennenaikaisesti. pH:n vaikutuk-• sesta laukeava membraanipäällyste oli noin 100 μτη:η paksui- : nen ja hajosi ennustetulla nopeudella, kun pH-arvon muutos laukaisi sen. pH-herkän päällysteen hajoamisesta johtuen 15 tabletin päällyste hajosi ja vapautti tabletin sisällön.

> t « « $ * $ 29 113941

Esimerkki 2

Sumutuskuivaarnalla levitettävien, pH:n vaikutuksesta laukeavan membraanin käsittävien täbletinpääl-lysteiden muodostaminen 5 pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuos val mistettiin 2,25 paino-%:sta V920-polymetyylimetakrylaattia (Rohm Haas), 1,5 paino-%:sta Eudragit S-100 -tuotetta (Rohm Pharma) ja 3,75 paino-%:sta sitruunahappoa liuottamalla ne asetoniin. Liuosta varastoitiin tiiviisti suljetussa säili-10 össä huoneenlämpötilassa, kunnes se käytettiin.

Pseudoefedriinitabletit, jotka oli valmistettu tavanomaisella suorapuristustekniikalla ja koostuivat 7 pai-no-%:sta pseudoefedriiniä, 48 paino-%:sta laktoosia, 40 paino-%:sta Avicel PH101 -tuotetta (FMC Corp.) ja 5 pai-15 no-%:sta AcDiSol-tuotetta (FMC Corp.) (kokonaispaino 350 mg), esipäällystettiin sumutuskuivaamalla liuoksella, jossa oli 5 paino-% sakkaroosia ja 5 paino-% Methocel E3 Premium -tuotetta (Dow Chemical Co.) liuotettuna deionisoituun veteen, käyttäen STREA-1 (Aeromatic) -suihkupäällystin-2 0 välinettä (tabletin kokonaispaino 426 mg) . Esipäällystetyt tabletit suihkupäällystettiin sitten käyttäen STREA-1-välinettä liuoksella, jossa oli 5 paino-% 381-20 -selluloosa-asetaattibutyraattia (Eastman Chemical Pro-ducts, Inc.) liuotettuna asetoniin (tabletin kokonaispaino ·. 25 516 mg) . Lopuksi tabletit suihkupäällystettiin käyttäen STREA-1-välinettä pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen ! liuoksella, joka on kuvattu edellä (tabletin kokonaispaino 603 mg).

Väline: STREA-1, jossa pleksilasimalja esipäällys- • 30 tettä varten ja ruostumattomasta teräksestä valmistettu wurstermalja (ilman putken tukea) puoliläpäiseviä ja pH:n • vaikutuksesta laukeavia päällysteitä varten, 0,8 mm:n suu- » * » · ,··. tin, peristalttinen pumppu, tasapaino ja huoneilmansyöttö • _ 620 kPa:n (90 psi) paineessa.

35 30 113941

Esipäal- Puolilä- pH:n vai- lyste päisevä kutuksesta laukeava

Suihkutusolosuhteet: Näytteen koko 17,6 g 10,7 g 12,6 g

Lämmön asetus 100 °C 40 °C 40 °C

Syöttöliuoksen suihku- 10 g/min 10 g/min 3 g/min tusnopeus

Sumuttaminen 0,2 - 0,22 MPa 0,20 MPa 0,33 MPa

Ilman paine 2 - 3 2,2 baaria 2,0 baaria baaria

Takaisin puhallettavan 0 MPa 0 MPa 0 Mpa ilman paine 0 baaria 0 baaria 0 baaria

Fluidisaatio

Ilman nopeus 12 0 m3/h 120 m3/h 120 m3/h

Edellä kuvatulla tavalla muodostetut päällysteet ,· olivat tiiviitä. Sakkaroosi/Methocel-esipäällysteen paksuus / 5 oli 285 μτη, puoliläpäisevän selluloosa-asetaattibutyraatin paksuus oli 730 Mm ja pH-päällysteen paksuus oli 460 Mm.

· Esimerkki 3

Kastopäällystämällä levitettävien, pH: n vaikutuksesta laukeavan membraanin käsittävien tabletti- 10 päällysteiden muodostaminen ! pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuos vai- » mistettiin 3,2 paino-%:sta V920-polymetyylimetakrylaattia · (Rohm Haas), 12,8 paino-%:sta Eudragit S-100 -tuotetta : (Rohm Pharma.) ja 16 paino-%:sta sitruunahappoa liuottamal- ’(ij 15 la ne asetoniin. Liuosta varastoitiin tiiviisti suljetussa säiliössä huoneenlämpötilassa, kunnes se käytettiin.

31 113941

Tavanomaisella suorapuristustekniikalla valmistetut pseudoefedriinitabletit, jotka koostuivat 7 paino-%:sta pseudoefedriiniä, 40 paino-%:sta laktoosia, 40 paino-%:sta Avicel PH101 -tuotetta (FMC Corp.), 5 paino-%:sta AcDiSol-5 tuotetta (FMC Corp.) ja 8 paino-%:sta Remazol-keltaista (American Hoechst Corp.) (kokonaispaino 350 mg), kastopääl-lystettiin upottamalla ne toistuvasti päällysteliuokseen ja ottamalla ne pois hitaasti (tabletin ottaminen kokonaan takaisin kesti noin kolme sekuntia). Jokaisen päällysteen 10 osalta tablettien annettiin kuivua ilmassa huoneenlämpötilassa. Tabletit kastopäällystettiin toistuvasti aloittaen päällysteestä, jossa oli 15 paino-% Eudragit L -tuotetta (Rohm Pharma.) liuotettuna etanoliin. Tämä Eudragit L -päällyste levitettiin tablettien pinnalle, jotta estettiin, 15 ettei polyvinyylialkoholi-esipäällysteliuos turvottanut tabletin ydintä. Eudragit L -päällysteen jälkeen tabletti oli valmis esipäällystettä varten. Esipäällyste koostui kahdesta päällysteestä, jotka koostuivat 20 paino-%:sta po-lyvinyylialkoholia (Elvanol 51-05, DuPont Co., Wilmington, 20 DE) liuotettuna deionisoituun veteen, sitten levitettiin yksi puoliläpäisevä päällyste, joka koostui 15 paino-%:sta /· 398-10-selluloosa-asetaattia (Eastman Chemical Products,

Inc.) liuotettuna asetoniin. Toinen polyvinyylialkoholi-päällyste levitettiin, jotta estettiin, ettei pH:n vaiku- ·. 25 tuksesta laukeavan päällysteen liuotin liuottanut uudelleen puoliläpäisevää päällystettä. Loput kolme päällystettä le- t ^ vitettiin käyttäen edellä kuvattua pH:n vaikutuksesta lau- keavan päällysteen liuosta.

Edellä kuvatulla tavalla muodostetut päällysteet > · ; 30 olivat tiiviitä. Polyvinyylialkoholi-esipäällyste (paksuus ·<* 120 μιη) tuotti tasaisen substraatin seuraavalle kerroksel- : le, joka oli 75 μπΐ:η paksuinen, puoliläpäisevä selluloosa- I » · asetaattikerros. Toinen 75 μπΐ:η paksuinen polyvinyylialko- I ( » * , holipäällyste levitettiin, jotta estettiin, ettei pH:n vai- < I « I t 35 kutuksesta laukeavan päällysteen liuotin liuottanut puoli- j * · * * ‘ * läpäisevää päällystettä. Tämä oli välttämätöntä, koska käy- 32 113941 tettäessä kastopäällystysmenetelmää edellinen päällyste on kosketuksessa seuraavan päällysteen liuottimen kanssa merkittävän pitkän aikaa. Lopuksi levitettiin kolme pH:n vaikutuksesta laukeavaa membraanipäällystettä, jolloin jokai-5 nen näistä kolmesta päällysteestä oli suunnilleen 130 μτηζη paksuinen.

Esimerkki 4 pH:n vaikutuksesta laukeavan kapselitiivisteen muodostaminen 10 Valmistettiin kapselit, joissa oli pH:n vaikutuk sesta laukeava tiiviste. Tiivisteen liuosta, jossa oli 4,8 paino-% V920-polymetyylimetakrylaattia (Rohm Haas), 19,0 paino-% Eudragit S-100 -tuotetta (Rohm Pharma.) ja hiukan Bordeaux Red -väriainetta (Atlantic) liuotettuna 15 asetoniin, varastoitiin tiiviisti suljetussa säiliössä huoneenlämpötilassa, kunnes se käytettiin. Tässä esimerkissä kuvatun kapselin tiivistemateriaalin laukaisevan pH-arvon uskotaan olevan pH-alueella 6,5 - 7,5.

Kapselit muodostettiin kastopäällystämällä alumii-20 nikehykset polymeeriliuoksella ja sitten jäähdyttämällä liuos polymeerin saostamiseksi. Nämä kapselit valmistettiin ί etyleenivinyylialkoholisekapolymeerista (EVAL-F Co. of Ame- rica) ja koostuivat huokoisesta substraatista, jolla oli » ohut, tiivis ulkokerros (so. asymmetristä tyyppiä olevat * 25 kapselin seinät). Nämä kapselit olivat puoliläpäiseviä si- » ten, että ne olivat vettä läpäiseviä, mutta eivät läpäis-! seet olennaisesti ytimessä olevia täyteaineita ja lääkettä.

EVAL-F-kapselit valmistettiin liuoksesta, jossa oli , 15 paino-% EVAL-F-tuotetta liuotettuna liuokseen, jossa oli t · j 30 65 paino-% etanolia ja 35 paino-% vettä. Kehys kastettiin päällysteliuokseen ja otettiin pois hitaasti (kehyksen ot-taminen pois kokonaan kesti noin 7 sekuntia), sitten sen » annettiin kuivua ilmassa 7 sekunnin ajan, ennen kuin tuo- ' t tetta karkaistiin (quench) 25 °C:isessa vesihauteessa 30 ‘ ‘ 35 minuutin ajan. Sitten päällysteen annettiin kuivua ilmassa >>*»· ' ' 2 tunnin ajan, ennen kuin ulompi, ohut, tiivis EVAL-F- 33 113941 päällyste levitettiin. Ohuet, tiiviit EVAL-F-päällysteet valmistettiin liuoksesta, jossa oli 7,5 paino-% EVAL-F-tuotetta liuotettuna liuokseen, jossa oli 65 paino-% etanolia ja 35 paino-% vettä, ja mainittua liuosta pidettiin 5 40 °C:n lämpötilassa. Päällystetty kehys kastettiin pääl- lysteliuokseen, sitten sitä kuivattiin ilmassa vähintään 15 tunnin ajan. Kapselit otettiin pois kehyksistä, kun ne olivat kuivia ja leikattiin sopivan pituisiksi. Ydin, joka koostui 50 paino-%:sta AcDiSol-tuotetta, 45 paino-%:sta 10 dekstroosia ja 5 paino-%:sta dekstraanisinistä, pantiin kapselin runko-osaan.

Kapselit suljettiin tiiviisti edellä kuvatulla pH:n vaikutuksesta laukeavan membraanin liuoksella. Kapselit tiivistettiin pyörittämällä kapseleita samalla kun tiivis-15 temateriaalin ohut virta pakotettiin ulos ruiskun neulasta.

Tiiviste levitettiin täydellisesti liitoksen ympärille ja sen annettiin kuivua ilmassa huoneenlämpötilassa. Tämän menetelmän avulla muodostetut kapselitiivisteet olivat painoltaan 3 - 6 mg.

20 Esimerkki 4 kuvaa pH:n vaikutuksesta laukeavan mem- braanitiivisteen muodostamista kastopäällystämällä valmis- ,·* tetun, puoliläpäisevän, epäsymmetrisen kapselin pinnalle.

: Kapselin runko-osat valmistettiin myös selluloosa- asetaatista ja polyuretaanista (muodostettu käyttäen samaa 25 kastopäällystysmenetelmää). Tiiviste valmistettiin myös käyttäen vastaavia menetelmiä PMMA V-920:n ja Eudragit S- ·. 100 :n suhteiden ollessa 1:9, 1:5 ja 1:4.

»

Esimerkki 5 . Suihkupäällystämällä levitettävien, pH:n vaikutuk- • · ; 30 sesta laukeavan membraanin käsittävien helmipääl- ;·’ lysteiden muodostaminen : Valmistettiin pH: n vaikutuksesta laukeavan päällys- teen liuos 2,5 paino-%:sta 398-10-selluloosa-asetaattia

» · I

• , (Eastman Chemical Products, Inc.), ja 2,5 paino-%:sta CD- [ 35 910-selluloosa-asetaattiftalaattia (FMC Corp.) liuottamalla « > « I · ne asetoniin. Liuosta varastoitiin tiiviisti suljetussa 113941 34 säiliössä huoneenlämpötilassa, kunnes se käytettiin. Tässä esimerkissä kuvatun päällysteen laukaisevan pH-arvon uskotaan olevan pH-alueella 5,5 - 7,5.

Pseudoefedriinihelmet valmistettiin päällystämällä 5 lääkelietteellä 16 - 20 mesh-yksikön suuruiset Nu-Pareils-tuotteet (Ingredient Technology Corporation) käyttäen STREA-l-suihkupäällystintä (Aeromatic). Lääkeliete koostui 1,4 paino-%:sta pseudoefedriiniä, 2,05 paino-%:sta sakkaroosia, 2,05 paino-%:sta Methocel E6 Premium -tuotetta (Dow 10 Chemical Co.), 4,0 paino-%:sta Avicel PH101 -tuotetta (FMC Corp.) ja 0,5 paino-%:sta AcDiSol-tuotetta (FMC Corp.) liuotettuna ja suspendoituna deionisoituun veteen. Lääkelietteellä päällystetyt helmet suihkupäällystettiin sitten käyttäen STREA-l-välinettä liuoksella, jossa oli 5 paino-% 15 398-3-selluloosa-asetaattia (Eastman Chemical Products,

Inc.) liuotettuna asetoniin (muodostaa puoliläpäisevän päällysteen). Lopuksi helmet suihkupäällystettiin käyttäen STREA-l-välinettä edellä kuvatulla pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuoksella. pH:n vaikutuksesta laukea-20 valla päällysteellä päällystetty helmi sisälsi 1,8 paino-% pseudoefedriiniä ja 12,5 paino-% puoliläpäisevää päällys-' .1 tettä ja 38,8 paino-% pH:n vaikutuksesta laukeavaa päällys- tettä.

Väline: STREA-1, jossa pleksilasimalja esipäällys- t ·. 25 tettä varten ja ruostumattomasta teräksestä valmistettu wurstermalja (ilman putken tukea) puoliläpäiseviä ja pH:n ! vaikutuksesta laukeavia päällysteitä varten, 1 mm:n suutin, peristalttinen pumppu, tasapaino ja huoneilmansyöttö 620 kPa:n (90 psi) paineessa.

I » · t # 35 113941

Esipääl- Puolilä- pH:n vai- lyste päisevä kutuksesta laukeava

Suihkutusolosuhteet: Näytteen koko 200,07 g 266,10 g 115,07 g

Lämmön asetus 92 °C 54 °C 55 °C

Syöttöliuoksen suihku- 13,5 10 g/min 11 g/min tusnopeus g/min

Surmattaminen 0,2 MPa 0,22 MPa 0,22 MPa

Ilman paine 2,0 baa- 2,2 baaria 2,2 baaria ria

Takaisin puhallettavan 0 MPa 0 MPa 0 Mpa ilman paine 0 baaria 0 baaria 0 baaria

Fluidisaatio

Ilman nopeus 140 m3/h 140 m3/h 140 m3/h

Edellä kuvatulla tavalla muodostetut päällysteet olivat tiiviitä. Lääkekerroksen paksuus oli suunnilleen 100 * μπι, puoliläpäisevän päällysteen paksuus oli 60 μπι ja pH:n 5 vaikutuksesta laukeavan päällysteen paksuus oli noin 125 .* Mm.

: Esimerkki 6 » !* pH:n vaikutuksesta laukeavan membraanin käsittävien välineiden levyjen muodostaminen 10 pH:n vaikutuksesta laukeavien polymeerien liuokset valmistettiin sekoittamalla pH-herkät polymeerit ei-. liukenevien aineiden kanssa. Tutkittava pH-herkkä polymeeri ')* oli Eudragit S-100 (Rohm Pharma). Tutkittavat ei-liukenevat :,· · polymeerit olivat Eudragit RL (Rohm Pharma.) ja polymetyy- : 15 limetakrylaatti PMMA V920 (Rohm Haas) . Näistä aineista val- mistettiin kalvot liuottamalla ne asetoniin, valamalla liu- • · t . os lasilevylle ja sitten antamalla asetonin haihtua. Kaik-

• I

36 113941 kien tässä esimerkissä kuvattujen kalvojen osalta laukaisevan pH-arvon uskotaan olevan pH-alueella 4,5 - 7.

Polymeerikalvot (paksuus « 50 μτη) leikattiin 1-2 cm:n levyisiin suikaleisiin ja ne ripustettiin pystysuoraan 5 puskuriliuokseen kiinnittäen ne painon avulla siten, että saatiin 69 kPa:n (10 psi) vetorasitus. Puskuria ei sekoitettu kalvoihin kohdistuvan ylimääräisen rasituksen minimoimiseksi. Aika, joka tarvittiin kalvojen murtumiseksi (murtumisaika), määritettiin havainnoimalla silmämääräises-10 ti. Nämä kalvot pitenivät ja murtuivat suolen puskurissa pikemmin kuin liukenivat, kuten tavanomaiset enteeriset päällystekalvot olisivat tehneet. Polymeerikalvojen stabiilisuus tutkittiin saattamalla kalvot alttiiksi mahalaukun puskurille (pH-arvo 1,5), joka sisälsi natriumkloridia, 15 suolahappoa ja natriumhydroksidia, osmoottisen paineen ollessa 707 kPa (7 atm), 20 tunnin ajaksi. Mikään kalvoista ei murtunut stabiilisuuskokeen aikana. Kalvot tutkittiin sitten suolen puskurissa (pH-arvo 7,5), joka sisälsi kaliumfosfaattia, yksiemäksistä, ja natriumhydroksidia, os-20 moottisen paineen ollessa 707 kPa (7 atm), ja murtumisajat rekisteröitiin.

ί Nämä litteät levyt valmistettiin seulomistestinä määritettäessä, kuinka polymeerit tai polymeeriseokset toi-*j mivat hajoavina tiivisteinä (kapseleita varten), kun ne . 25 saatetaan alttiiksi pH-arvon muutoksille.

Valmistettiin useita pH:n vaikutuksesta laukeavia ’ polymeerikalvoja liuoksista, jotka oli valmistettu vaihte lemalla pH-herkkien polymeerien määriä sekoittamalla ne ei-liukenevien polymeerien kanssa. Kalvot valmistettiin pH-30 herkistä polymeereistä, mukaan luettuna selluloosa-asetaattiftalaatti (CAP), selluloosa-asetaattitri- • mellitaatti (CAT) ja Eudragit S-100. Valmistettiin myös » * » · kalvot, jotka koostuivat seuraavista polymeeriseoksista: • t 1) CAP:n ja selluloosa-asetaatin (CA 398-10) seok- 35 set suhteissa 60/40, 80/20, 85/15 ja 90/10; » » » i » * · 37 113941 2) CAT: n ja CA 398-10:n seokset suhteissa 80/20, 85/15, 90/10 ja 95/5; 3) Eudragit S-100:n ja CA 398-10:n seokset suhteissa 70/30, 80/20 ja 90/10; 5 4) Eudragit S-100:n ja Eudragit RL:n seokset suh teissa 80/20 ja 90/10; 5) Eudragit S-100:n ja Eudragit RS:n seokset suhteissa 70/30, 80/20 ja 90/10 ja 6) Eudragit S-100:n ja PMMA V920:n seokset suhteis-10 sa 50/50, 70/30, 80/20 ja 90/10.

Nämä kalvot tutkittiin mahalaukun puskurissa murtu-misaikojen määrittämiseksi. Näisen kokeiden tulokset osoittivat, että murtumisajat pitenevät, kun ei-liukenevan polymeerin pitoisuus lisääntyy. Murtumisajat esitetään kuviois-15 sa 3 ja 4, joissa murtumisaika tunteina (Y) on piirretty verratuna Eudragit RL:n paino-%:iin Eudragit RL- ja Eudragit S-100 -polymeeriseoksissa, ja verrattuna PMMA

V920:n paino-%:iin PMMA V920:n ja Eudragit S-100:n polymeeriseoksissa (X) , vastaavassa järjestyksessä. Muiden poly-20 meeriseosten tapauksessa havaittiin samanlaiset tulokset.

Kun CA 398-10:n pitoisuus lisääntyi 10 paino-%:sta 40 paino-%:iin, murtumisajat pitenivät alle tunnista yli 21 : tuntiin. Samoin CA 398-10/CAT-kalvot, jotka sisälsivät 20 paino-% CA 398-10 -tuotetta, osoittivat yli 3 tunnin 25 murtumisaikoja. Kalvot, jotka koostuivat Ca 398-10:stä ja

Eudragit S-100:sta, olivat hyvin hauraita ja olivat yhteen-·, sopimattomia, kun Ca 398-10:n pitoisuus oli suuri. Näiden kalvojen murtumisajat olivat epätavallisia siinä mielessä, , että ilmeni 2 tunnin paikallinen maksimaalinen (kalvojen > · ; 30 tapauksessa, jotka sisälsivät 0-30 paino-% CA 398-10:ntä) murtumisaika, kun kysymyksessä olivat kalvot, jotka sisäl-; sivät 10 paino-% CA 398-10 :ntä. Eudragit RS:stä ja Eudragit S-100:sta koostuvien kalvojen murtumisajat olivat samanlai-‘ , set kuin Eudragit RL/Eudragit S-100 -kalvojen murtumisajat, ’ 35 jotka esitetään taulukossa 3.

38 113941 Näistä polymeerikalvoja koskevista kokeista saadut tulokset osoittavat, että murtumisaikaa ja vastaavaa vapau-tumispaikkaa voidaan säädellä pH-herkän polymeerin ja ei-liukenevan polymeerin välisen suhteen avulla.

5 Esimerkki 7

Murtumisaikaa voidaan säädellä pH:n vaikutuksesta laukeavan membraanin paksuuden avulla pH: n vaikutuksesta laukeavat polymeerikalvot valmistettiin käyttäen 80 paino-% Eudragit S-100 -tuotetta 10 (Rohm Pharma.) ja 20 paino-% PMMA V-920 polymetyylimetakrylaattia (Rohm Haas). Tässä esimerkissä kuvattujen kalvojen laukaisevan pH-arvon uskotaan olevan 6,5 - 7,5. pH: n vaikutuksesta laukeavat polymeerikalvot valmistettiin eripaksuisiksi käyttäen esimerkissä 6 kuvat -15 tua menetelmää. Murtumisajat ja vastaavat kalvon paksuudet esitetään kuviossa 5, jossa murtumisaika (h) Y on piirretty suhteessa kalvon paksuuteen (μιη) X. Murtumisaikaa ja vastaavaa vapautumispaikkaa suolessa voidaan säädellä pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen paksuuden avulla. Kuten 20 tässä esimerkissä on esitetty, kalvojen hajoamisajankohta on suhteessa paksuuteen.

Esimerkki 8

Pseudoefedriinin vapautuminen pH:n vaikutuksesta laukeavalla membraanilla päällystetyistä tableteis- \ 25 ta

Tavanomaisella suorapuristustekniikalla valmistet-! tujen pseudoefedriinitablettien kokonaispaino oli 350 mg ja ne koostuivat 14 paino-%:sta pseudoefedriiniä, 41 pai-no-%:sta laktoosia, 40 paino-%:sta Avicel PH101:tä (FMC 30 Corp.) ja 5 paino-%:sta AcDiSolia (FMC Corp.). Nämä table-·* tit päällystettiin puoliläpäisevällä päällysteellä, joka ' koostui CA 398-3 :sta, kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Nämä tabletit päällystettiin sitten pH:n vaikutuksesta laukea-* , valla membraanipäällysteellä vastaten esimerkissä 1 kuvat- 35 tua päällystystä.

* · 39 113941

Vapautumisnopeutta koskevat kokeet toteutettiin mahalaukun ja suolen puskureissa 37 °C:n lämpötilassa sekoittaen jatkuvasti kierrosnopeudella 150 rpm. Mahalaukun ja suolen puskuriliuokset on kuvattu esimerkissä 6. Pseu-5 doefedriinin liukoisuus oli yli 500 mg/ml sekä mahalaukun että suolen puskurissa. Tabletit pantiin 350 ml:aan mahalaukun puskuria kahden tunnin ajaksi ja sitten ne siirrettiin 400 ml:aan suolen puskuria. Tabletit hajosivat suunnilleen 2 tunnin kuluttua niiden siirtämisestä suolen pus-10 kuriin vapauttaen käytännöllisesti katsoen kaiken tablet-teihin sisältyneen pseudoefedriinin. Samanlaiset tabletit pidettiin 350 ml:ssa mahalaukun puskuria koko kokeen ajan kontrolleina. Nämä tabletit eivät vapauttaneet pseudoefedriiniä vähintään 23 tuntiin. Kuvion 6 käyrä esittää vapau-15 tuneen pseudoefedriinin kokonaismäärää prosentteina (Y) ajan (h) suhteen (X) koskien viittä toistoa, jotka on esitetty vastaavasti viidellä symbolilla. Kuvion 7 käyrä esittää vapautuneen pseudoefedriinin kokonaismäärää prosentteina (Y) ajan (h) suhteen (X) koskien kolmea mahalaukun pus-20 kurissa toteutetun kontrollin toistoa.

Esimerkki 8 osoittaa aineen laukaistua vapautumista : #ί pH:n vaikutuksesta laukeavalla membraanipäällysteellä pääl- : lystetyistä tableteista. Näitä päällysteitä käytettäessä lääkkeet voidaan vapauttaa spesifisiin kohtiin suolessa.

25 Esimerkki 9

Pseudoefedriinin vapautuminen pH:n vaikutuksesta •( laukeavan membraanitiivisteen omaavista kapseleista

Kapselin runko-osat ja tiivisteliuokset valmistettiin, kuten esimerkissä 4 on kuvattu. Kapseleihin pantiin : 30 75/25 AcDiSol (FMC Corp.)/dekstroosi -täyteaine ja 50/50 kaakaovoi/pseudoefedriiniseos muodostettiin hattuosaan ja : päällystettiin selluloosa-asetaattitrimellitaatilla (East- » · man Chemical Products, Inc.) ja Eudragit S-100:lla (Rohm • , Pharma.) .

35 Vapautumisnopeutta koskevat kokeet toteutettiin ma halaukun ja suolen puskureissa 37 °C:n lämpötilassa sekoit- 40 113941 taen jatkuvasti. Mahalaukun ja suolen puskuriliuokset on kuvattu esimerkissä 6. Pseudoefedriinin liukoisuus on yli 500 mg/ml sekä mahalaukun että suolen puskuriin. Kapselit pantiin 100 ml:aan suolen puskuria. Kapselit hajosivat 5 suunnilleen 2 tunnin kuluttua niiden siirtämisestä suolen puskuriin vapauttaen käytännöllisesti katsoen kaiken kapse-leihin sisältyneen pseudoefedriinin. Samanlaisia kapseleita pidettiin 100 ml:ssa mahalaukun puskuria koko kokeen ajan kontrolleina. Nämä kapselit eivät alkaneet vapauttaa pseu-10 doefedriiniä, ennen kuin ne olivat olleet mahalaukun puskurissa 5 tuntia. Kuvion 8 käyrä esitää vapautuneen pseudoefedriinin kokonaismäärää prosentteina (Y) ajan (h) suhteen (X) koskien kolmea toistoa, jotka on nimetty vastaavasti kolmella symbolilla. Kuvion 9 käyrä esittää vapautu-15 neen pseudoefedriinin kokonaismäärää prosentteina (Y) ajan (h) suhteen (X) koskien kolmea mahalaukun puskurissa olleen kontrollin toistoa.

Esimerkki 9 kuvaa aineen laukaistua vapautumista kapseleista, joilla on pH:n vaikutuksesta laukeava membraa-20 nitiiviste. Näitä päällysteitä käytettäessä lääkkeet voidaan vapauttaa spesifisiin kohtiin suolessa.

: Esimerkki 10 »

Pseudoefedriinin vapautuminen pH:n vaikutuksesta laukeavalla membraanilla päällystetyistä helmistä > ·. 25 Pseudoefedriinihelmet valmistettiin suihkutuspääl- lystämällä lääkelieteellä 16 - 20 mesh-yksikön suuruiset

Nu-Pareil-helmet (Ingredient Technology Corporation), kuten esimerkissä 5 on kuvattu. Nämä helmet päällystettiin pH:n vaikutuksesta laukeavalla membraanipäällysteellä käyttäen ; 30 vastaavaa menetelmää, joka on kuvattu esimerkissä 5. pH:n vaikutuksesta laukeavalla aineella päällystetyt helmet si-sälsivät pseudoefedriiniä 18,5 mg/g helmiä, joilla oli 12,5 paino-% puoliläpäisevää päällystettä, joka koostui CA398-' . 3:sta, ja 39 paino-% pH:n vaikutuksesta laukeavaa päällys- ‘ 35 tettä, joka sisälsi CAP:ia ja CA 398-10:ntä suhteessa 1:1.

***** 41 113941

Vapautumisnopeutta koskevat kokeet toteutettiin mahalaukun ja suolen puskureissa 37 °C:n lämpötilassa sekoittaen jatkuvasti. Mahalaukun ja suolen puskuriliuokset on kuvattu esimerkissä 6. Pseudoefedriinin liukoisuus on yli 5 500 mg/ml sekä mahalaukun että suolen puskuriin. Helmet ha josivat suunnilleen 1,5 - 2 tunnin kuluttua niiden siirtämisestä mahalaukun puskuriin. Kuvion 10 käyrä esittää vapautuneen pseudoefedriinin kokonaismäärää prosentteina (Y) ajan (h) suhteen (X) koskien kolmea toistoa, jotka on osoi-10 tettu vastaavasti kolmella symbolilla.

Esimerkki 10 osoittaa laukaistua vapautumista hel-mistä, joilla on pH:n vaikutuksesta laukeavat membraanitii-visteet. Näitä päällysteitä käytettäessä lääkkeet voidaan vapauttaa spesifisiin kohtiin suolessa.

15 Esimerkki 11

Tabletin hajoamisajankohtaa voidaan säädellä pH:n vaikutuksesta laukeavan mexnbraanipäällysteen paksuuden avulla pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuoksia, 20 jotka oli valmistettu 50/50 398-10-selluloosa-asetaatista (Eastman Chemical Products, Inc.)/CD-910 -selluloosa-: asetaattiftalaatista (FMC Corp.) liuottamalla ne asetoniin, *: varastoitiin tiiviisti suljetussa säiliössä huoneenlämpöti lassa, kunnes ne käytettiin. Tässä esimerkissä kuvatun *. 25 päällysteen laukaisevan pH-arvon uskotaan olevan 5,5 - 7,5.

Tavanomaisen suorapuristustekniikan avulla valmis-! tettujen tablettien kokonaispaino oli 350 mg ja ne koostui vat 14 paino-%:sta pseudoefedriiniä, 40 paino-%:sta laktoosia, 40 paino-%:sta Avicel PH101:tä (FMC Corp.), : 30 5 paino-%:sta AcDiSolia (FMC Corp.) ja 1 paino-%:sta happo- mustaa. Nämä tabletit päällystettiin puoliläpäisevällä päällysteellä, jonka määrä oli 9 mg/tabletti ja joka koos-tui CA 398-3:sta, kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Edellä • > kuvattu pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuos le- lllt 35 vitettiin 70 μτη:η, 125 μπηη ja 170 μτη:η paksuudelta määri- ; * » » ' * tettynä pyyhkäisyelektronimikroskoopin (SEM) avulla. Samal- 42 113941 la tavalla valmistettu toinen sarja pseudoefedriinitabletteja, jotka koostuivat 14 paino-%:sta pseudoefedriiniä, 41 paino-%:sta laktoosia, 40 paino-%:sta Avicel PH101:tä (FMC Corp.) ja 5 paino-%:sta AcDiSolia (FMC Corp.), pääl-5 lystettiin puoliläpäisevällä päällysteellä, jonka määrä oli 4 mg/tabletti. Nämä tabletit päällystettiin käyttäen pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuosta, joka on kuvattu edellä, jolloin päällysteen paksuudeksi saatiin noin 35 μπι.

10 Näiden tablettien hajoamisajankohdat määritettiin toteuttamalla vapautumisnopeutta koskevat kokeet mahalaukun ja suolen puskureissa, kuten esimerkissä 8 on kuvattu. Kuviossa 11 esitetään tablettien hajoamisajankohdat, kun tabletit oli päällystetty pH:n vaikutuksesta laukeavilla mem- 15 braaneilla, joiden paksuudet vaihtelivat. Viimeisen tutkimuskohteen hajoamisajankohta oli 11 - 24 tuntia. Ha joamisajankohdat pitenivät päällysteen paksuuden lisääntyessä. Kuvion 11 käyrä esittää hajoamisajankohtaa tunteina (Y) päällysteen paksuuden (μτη) suhteen (X) .

20 Esimerkki 11 osoittaa, että hajoamisajankohtaa ja vastaavaa vapautumispaikkaa suolessa voidaan kontrolloida : pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen paksuuden avulla.

Esimerkki 12

Tabletin hajoamisajankohtaa voidaan säädellä pH-·. 25 herkän polymeerin ja ei-liukenevan aineen välisen suhteen avulla pH:n vaikutuksesta laukeavassa mem-braanipäällysteessä

pH: n vaikutuksesta laukeavia liuoksia, jotka oli valmistettu 398-10-selluloosa-asetaatista (Eastman Chemical : 30 Products) ja CD-910-selluloosa-asetaattiftalaatista (FMC

Corp.) liuottamalla ne asetoniin, varastoitiin tiiviisti suljetussa säiliössä huoneenlämpötilassa, kunnes ne käytettiin. Tässä esimerkissä kuvatun päällysteen laukaisevan pH- • _ arvon uskotaan olevan 5,5 - 7,5.

* 35 Pseudoefedriinitabletit, jotka oli valmistettu ta- * * * vanomaisen suorapuristustekniikan avulla, kuten esimerkissä 43 113941 11 on kuvattu, ja päällystetty puoliläpäisevällä CA 398-3-päällysteellä, päällystettiin pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuoksilla, jotka oli valmistettu 398-10-selluloosa-asetaatista (Eastman Chemical Products, Inc.) ja 5 CD-910-selluloosa-asetaattiftalaatista (FMC Corp.) liuottamalla ne asetoniin ja joissa pH-herkän polymeerin suhde ei-liukenevaan aineeseen vaihteli. Tabletit päällystettiin pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuoksella, kuten esimerkissä 1 on kuvattu.

10 Näiden tablettien hajoamisajankohdat määritettiin toteuttamalla vapautumisnopeutta koskevat kokeet mahalaukun ja suolen puskureissa, kuten esimerkissä 8 on kuvattu. Kuviossa 12 esitetään tablettien hajoamisajankohdat pH-herkän polymeerin suhteiden vaihdellessa. Hajoamiajät lyhenevät, 15 kun pH-herkän aineen pitoisuus päällysteessä lisääntyy. Kuvion 12 käyrä esittää hajoamisajankohtaa tunteina (Y) sel-luloosa-asetaattiftalaatin pitoisuuden (%) suhteen (X).

Esimerkki 12 osoittaa, että hajoamisajankohtaa ja vastaavaa vapautumispaikkaa suolessa voidaan säädellä pH-20 herkän polymeerin ja ei-liukenevan aineen suhteen avulla pH:n vaikutuksesta laukeavassa päällysteessä. a: Esimerkki 13 : Kapselin hajoamisajankohtaa voidaan säädellä pH- herkän polymeerin ja ei-liukenevan aineen suhteen 25 avulla pH:n vaikutuksesta laukeassa membraanitii- :. visteessä

Valmistettiin kapselit, joissa oli pH:n vaikutuk-sesta laukeavat membaanitiivisteet, kuten esimerkissä 4 on kuvattu. Valmistettiin tiivisteen liuokset, joissa pH-• 30 herkän aineen (Eudragit S-100, Rohm Pharma.) ja ei- liukenevan aineen (polymetyylimetakrylaatti, PMMA V-920,

Rohm Haas) välinen suhde vaihteli.

• * »

Vapautumisnopeutta koskevat kokeet toteutettiin, * , kuten esimerkissä 9 on kuvattu, kapseleiden hajoamisajan- 35 kohtien määrittämiseksi. Kuviossa 13 esitetään pH-herkällä M | I | ' * membraanilla tiiviisti suljettujen kapseleiden hajoamis- 44 113941 ajankohdat, kun tiivisteessä pH-herkän polymeerin suhteet vaihtelivat. Kuvion 13 käyrä esittää hajoamisajankohtaa suolen puskurissa tunteina (Y) PMMA V920:n paino-%:n suhteen kapselin tiivisteissä (X).

5 Esimerkki 13 osoittaa, että hajoamisajankohtaa ja vastaavaa vapautumispaikkaa suolessa voidaan säädellä pH-herkän polymeerin ja ei-liukenevan aineen suhteen avulla pH:n vaikutuksesta laukeavassa kapselin tiivisteessä.

Esimerkki 14 10 Tabletin hajoamisajankohtaa voidaan säädellä sekä päällysteen paksuuden että pH-herkän polymeerin ja ei-liukenevan aineen suhteen avulla pH:n vaikutuksesta laukeavassa membraanipäällysteessä pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuokset, 15 jotka oli valmistettu 398-10-selluloosa-asetaatista (Eastman Chemical Products, Inc.) ja CD-910-selluloosa-asetaattiftalaatista (FMC Corp.) liuottamalla ne asetoniin, varastoitiin tiiviisti suljetussa säiliössä huoneenlämpötilassa, kunnes ne käytettiin.

20 Tavanomaisen suorapuristustekniikan avulla valmis tetut pseudoefedriinitabletit, jotka oli päällystetty puo-liläpäisevällä CA 398-3 -päällysteellä, kuten esimerkissä : 11 on kuvattu, päällystettiin pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuoksilla, jotka koostuivat 398-10-selluloosa- 25 asetaatista (Eastman Chemical Products, Inc.) ja CD-910- selluloosa-asetaattiftalaatista (FMC Corp.) liuotettuna •t asetoniin, jolloin sekä päällysteen paksuus ja pH-herkän polymeerin ja ei-liukenevan aineen suhde vaihtelivat. Tabletit päällystettiin pH:n vaikutuksesta laukeavan päällys-• 30 teen liuoksilla, kuten esimerkissä 1 on kuvattu.

Näiden tablettien hajoamisajankohdat määritettiin *: toteuttamalla kokeet, joissa tutkittiin aineen vapautumisen nopeus sekä mahalaukun että suolen puskurissa, kuten esi-* ( merkissä 8 on kuvattu. Kuviossa 14 esitetään tablettien ha- - i * I » 35 joamisajankohdat, kun tableteissa päällysteen paksuus ja i » · » » ‘ ’ pH-herkän polymeerin suhteet vaihtelivat. Kuvion 14 käyrä 45 113941 esittää hajoamisajankohtaa tunteina (Y) verrattuna sellu-loosa-asetaattiftalaatin paino-%:iin (X) ja päällysteen paksuuteen (μιη) (Z) .

Esimerkki 14 osoittaa, että hajoamisajankohtaa ja 5 vastaavaa vapautumispaikkaa suolessa voidaan säädellä sekä päällysteen paksuuden että pH-herkän polymeerin ja ei-liukenevan aineen välisen suhteen avulla pH:n vaikutuksesta laukeavassa päällysteessä.

Esimerkki 15 10 Suolen puskuriin siirretyn tabletin hajoamisajan koilta on riippumaton mahalaukun puskurissa vietetystä ajasta

Pseudoefedriinitabletit, jotka oli valmistettu tavanomaisen suorapuristustekniikan avulla ja päällystetty 15 puoliläpäisevällä CA 398-3 -päällysteellä, kuten esimerkissä 11 on kuvattu, päällystettiin pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuoksilla, jotka koostuivat 30 paino-%:sta 398-10-selluloosa-asetaattia (Eastman Chemical Products,

Inc.) ja 70 paino-%:sta CD-910-selluloosa-asetaattiftalaat- 20 tia (FMC Corp.) liuotettuna asetoniin. Tässä esimerkissä kuvatun päällysteen laukaisevan pH-arvon uskotaan olevan ' /· 5,5-7,5. Tabletit päällystettiin pH:n vaikutuksesta lau- keavan päällysteen liuoksilla, kuten esimerkissä 1 on ku-vattu.

25 Näiden tablettien hajoamisajankohdat määritettiin toteuttamalla vapautumisnopeutta koskevat kokeet mahalaukun ’ ja suolen puskureissa, kuten esimerkissä 7 on kuvattu, paitsi että aika, jonka tabletit olivat mahalaukun puskurissa, vaihteli 0 tunnista 8 tuntiin ja sitten tabletit * · 30 siirrettiin suolen puskuriin. Kuviossa 15 esitetään tablet-tien hajoamisajankohdat, kun tabletteja oli pidetty eripi-:‘j tuisia aikoja mahalaukun puskurissa. Kuvion 15 käyrä esit tää hajoamisajankohtaa suolen puskurissa tunteina (Y) maha-• _ laukun puskurissa vietetyn ajan (h) suhteen (X).

46 113941

Esimerkki 15 osoittaa, että hajoamisajankohta ja vastaava vapautumispaikka suolessa on riippumaton ajasta, jonka tabletti on mahalaukussa.

Esimerkki 16 5 Suolen puskuriin siirretyn helmen hajoamisajankohta on riippumaton mahalaukun puskurissa vietetystä ajasta

Pseudoefedriinihelmet valmistettiin suihkupäällys-tämällä lääkelietteellä 16 - 20 mesh-yksikön suuruiset Nu-10 Pareil-helmet (Ingredient Technology Corporation), kuten esimerkissä 5 on kuvattu. pH:n vaikutuksesta laukeavalla päällysteellä päällystettyjen helmien pseudoefedriinipitoi-suus oli 18,5 mg/g helmiä, joissa oli 12,5 paino-% puoliläpäisevää päällystettä, joka koostui CA 398-3:sta, ja 15 39 paino-% pH:n vaikutuksesta laukeavaa päällystettä, joka koostui CAP:n ja CA 398-10:n 50/50-seoksesta. Tässä esimerkissä kuvatun päällysteen laukaisevan pH-arvon uskotaan olevan 5,5 - 7,5.

Näiden helmien hajoamisajankohdat määritettiin to-20 teuttamalla vapautumisnopeutta koskevat kokeet, joissa tutkittiin vapautuminen mahalaukun ja suolen puskureihin, ku- 5 ten esimerkissä 15 on kuvattu. Kuviossa 16 esitetään helmi- » en hajoamisajankohdat suolen puskurissa helmien oltua ensin > alttiina eripituisia aikoja mahalaukun puskurille. Kuvion 25 16 käyrä esittää hajoamisajankohtaa tunteina (Y) suhteessa mahalaukun puskurissa vietettyyn aikaan tunteina (X) . Esi- ^ merkki 16 osoittaa, että hajoamisajankohta ja vastaava va pautumispaikka suolessa ovat riippumattomia mahalaukussa vietetyn ajan pituudesta.

> · 30 Esimerkki 17

Suolen puskuriin siirretyn kapselin hajoamisajan- : kohta on riippumaton mahalaukun puskurissa viete- » . tystä ajasta ( Valmistettiin kapselit, joissa oli pH:n vaikutuk- 35 sesta laukeavasta membraanista valmistetut tiivisteet, jot- » ‘ ‘ ka koostuivat PMMA V920:n ja Eudragit S-100:n 20/80- 47 113941 seoksesta, kuten esimerkissä 4 on kuvattu. Kapseleiden runko-osat oli valmistettu Eval-F:stä, kuten esimerkissä 4 on kuvattu. Näiden kapseleiden hajoamisajankohdat määritettiin toteuttamalla vapautumisnopeutta koskevat kokeet mahalaukun 5 ja suolen puskureissa, kuten esimerkissä 15 on kuvattu, paitsi että aika, jonka kapselit olivat mahalaukun puskurissa, vaihteli 0 tunnista 4 tuntiin. Kuviossa 17 esitetään kapseleiden hajoamisajankohdat, kun kapselit olivat olleet eripituisia aikoja mahalaukun puskurissa. Kuvion 17 käyrä 10 esittää hajoamisajankohtaa suolen puskurissa tunteina (Y) mahalaukun puskurissa vietetyn ajan (h) suhteen (X).

Esimerkki 17 osoittaa, että hajoamisajankohta ja vastaava vapautumispaikka suolessa ovat riippumattomia kapseleiden mahalaukussa viettämän ajan pituudesta.

15 Esimerkki 18

Tabletin hajoamisajankohta suolen puskurissa on riippumaton mahalaukun puskurin pH-arvosta Pseudoefedriinitabletit, jotka oli valmistettu tavanomaisen suorapuristustekniikan avulla ja päällystetty 20 puoliläpäisevällä CA 398-3 -päällysteellä (kuvattu esimer kissä 11), päällystettiin pH:n vaikutuksesta laukeavan :.· päällysteen liuoksella, jossa oli 30 paino-% 398-10-

selluloosa-asetaattia (Eastman Chemical Products, Inc.) ja : 70 paino-% CD-910-selluloosa-asetaattiftalaattia (FMC

25 Corp.) liuotettuna asetoniin, kuten on kuvattu esimerkissä l.

» ·. Näiden tablettien hajoamisajankohdat määritettiin toteuttamalla vapautumisnopeutta koskevat kokeet mahalaukun . ja suolen puskurissa, kuten esimerkissä 8 on kuvattu. Ha- ; 30 joamisajankohdat määritettiin myös koskien vapautumisnope- uksia mahalaukun puskurissa, jonka pH-arvo oli enintään 6.

, : Molemmissa tapauksissa hajoamisajankohdat olivat noin 2 ;tuntia. Tablettien hajoamisajankohdat ovat riippumattomia ‘ . mahalaukun puskuriliuosten pH-arvosta.

> » · · | 35 Esimerkki 18 osoittaa, että hajoamisajankohta ja vastaava vapautumispaikka suolessa ovat riippumattomia ma- 48 113941 halaukun happamuudesta. Tämä osoittaa, että tässä esimerkissä kuvatun päällysteen laukaiseva pH-arvo on yli 6 ja vähemmän kuin 7,5.

Esimerkki 19 5 Helmen hajoamisajankohta suolen puskurissa on riip pumaton mahalaukun puskurin pH-arvosta

Pseudoefedriinihelmet valmistettiin ja päällystettiin samoilla puoliläpäisevillä, pH:n vaikutuksesta laukeavilla membraanipäällysteillä kuin esimerkissä 5 on kuvattu.

10 Näiden helmien hajoamisajankohdat määritettiin toteuttamalla vapautumisnopeutta koskevat kokeet mahalaukun ja suolen puskureissa, kuten esimerkissä 15 on kuvattu. Hajoamisajankohdat määritettiin myös koskien helmiä, jotka oli pantu mahalaukun puskuriin, jonka pH-arvo oli 5,5, ja sitten suo-15 Ien puskuriin. Molemmissa tapauksissa hajoamisajankohdat suolen puskurissa olivat 1½ - 2 tuntia. Helmien ha joamisajankohdat ovat riippumattomia mahalaukun puskurin happamuudesta.

Esimerkki 19 osoittaa, että hajoamisajankohta ja 20 vastaava vapautumispaikka suolessa ovat riippumattomia mahalaukun happamuudesta. Tämä osoittaa, että tässä esimer-,· kissä kuvatun päällysteen laukaiseva pH-arvo on yli 5,5 ja _: vähemmän kuin 7,5.

: Esimerkki 20 25 Osoitetaan, että puoliläpäisevä päällyste on vält- tämätön lääkkeen ennenaikaisen vuotamisen estämi-*. seksi

Tabletit, jotka sisälsivät 14 paino-% pseudoefed-. riiniä, 41 paino-% laktoosia, 40 paino-% Avicel PH101:tä ; 30 (FMC Corp.) ja 5 paino-% AcDiSolia (FMC Corp.) (kokonais- paino 350 mg), päällystettiin sakkaroosi/Methocel E6 -esi- ; päällysteellä ja sitten puoliläpäisevällä 398-3-päällys- * * * ♦ teellä, kuten esimerkissä 1 on kuvattu.

’. Puoliläpäisevä päällyste on välttämätön lääkkeen 35 ennenaikaisen vuotamisen estämiseksi. Lääkkeen vuotaminen ennen vapautumista on yleinen ongelma käytettäessä tavan- 49 113941 omaisia enteerisiä päällysteitä. Puoliläpäisevä päällyste sallii veden tunkeutumisen tablettiin, mutta pitää samanaikaisesti täyteaineet ja lääkkeen tabletin ytimessä. Lääkkeen vapautumisnopeuden profiili näistä puoliläpäisevällä 5 päällysteellä päällystetyistä tableteista määritettiin suolen puskurissa 37 °C:n lämpötilassa. Suolen puskuri sisälsi kaliumfosfaattia, yksiemäksistä, ja natriumhydroksidia ja sen pH-arvo oli 7,5 ja osmoottinen paine 707 kPa (7 atm) .

Yhtään lääkettä ei vapautunut ennen puoliläpäisevän pääl-10 lysteen halkeamista noin 1¾ tunnin kuluttua (kuvio 18). Kuvion 18 käyrä esittää vapautuneen lääkkeen kokonaismäärää prosentteina (Y) ajan (h) suhteen (X) koskien kolmea tablettia, jotka on nimetty kolmella erilaisella symbolilla. Esimerkki 20 osoittaa, että puoliläpäisevä päällyste hel-15 pottaa lääkkeen ennenaikaisen vuotamisen estämistä.

Esimerkki 21

Tabletin hajoamisajankohta määritetään pH-arvon muutoksen laukaiseman päällysteen läpäisyvyyden ja lujuuden muutoksen avulla 20 Pseudoefedriinitabletit, jotka oli valmistettu ta vanomaisen suorapuristustekniikan avulla ja päällystetty ’ .· puoliläpäisevällä CA 398-3 -päällysteellä, päällystetiin pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuoksilla, joissa oli 30 paino-% 398-10-selluloosa-asetaattia (Eastman Chemi-25 cal Products, Inc.) ja 70 paino-% CD-910-selluloosa-asetaattiftalaattia (FMC Corp.) liuotettuna asetoniin, ku-*. ten esimerkissä 1 on kuvattu.

Pseudoefedriinitabletit pantiin mahalaukun puskuriin kahden tunnin ajaksi, sitten osa tableteista siirret- I » ; 30 tiin suolen puskuriin (puskuriliuokset on kuvattu esimer- ;·* kissä 6) . Muut tabletit jätettiin mahalaukun puskuriin koko : kokeen ajaksi. Tablettien sisältämän veden painon lisäänty- I · ; mistä seurattiin ajan kuluessa membraanin suhteellisen lä- * . päisyvyyden saamiseksi. Mahalaukun puskuriin jätettyjen 35 tablettien vedenläpäisyvyys oli 7 kertaa pienempi kuin tab- • » » » ♦ leteillä, jotka oli siirretty suolen puskuriin, eivätkä ne 50 113941 alkaneet vapauttaa pseudoefedriiniä ennen kuin 23 tunnin kuluttua, jolloin koko lääkeannos vapautui suolen puskurissa (so. noin 29 tunnin kuluttua mahalaukun puskurissa). Veden imeytymisnopeudet mahalaukun ja suolen puskurissa voi-5 daan nähdä kuviosta 19. Kuten voidaan nähdä, mahalaukun puskurissa tabletit ottavat vettä hitaalla vakionopeudella, kun taas suolen puskuriin siirretyt tabletit alkavat välittömästi saada vesipainoa paljon nopeammin. Suolen puskurissa tabletit hajosivat auki kahden tunnin kuluttua vapautta-10 en kaiken lääkkeen kerralla, kun taas mahalaukun puskurissa tabletit eivät vapauttaneet yhtään lääkettä kunnes vasta 29 tunnin kuluttua ja silloinkin ne alkoivat vain vuotaa lääkettä hitaasti. Kuvion 19 käyrä esittää veden painonlisäys-tä milligrammoina (Y) ajan (h) suhteen (X) koskien kuutta 15 toistoa, jotka on osoitettu vastaavasti kuudella symbolilla. Kolme toistoista siirrettiin suolen puskuriin kahden tunnin kuluttua; näillä toistoilla ilmeni merkitsevä lisäys käyrän kaltevuudessa kuviossa 19.

Sekä tabletit mahalaukun puskurissa että suolen 20 puskurissa alkoivat vapauttaa lääkettä sen jälkeen kun ne olivat imeneet saman määrän vettä, mutta vapauttamismeka-nismi oli täysin erilainen. Tabletit, jotka olivat hajon-' ί neet suolen puskurin pH-arvosta johtuen, hajosivat, kun *; taas tabletit, joiden päällyste oli vahingoittumaton, vain 25 vuotivat. Tämä johtuu siitä, että hajoamisajakohdan ja ha- joamismekanismin määräävät sekä läpäisyvyyden muutos että ·. päällysteen lujuuden muutos johtuen päällysteessä olevan pH-herkän polymeerin hajoamisesta.

Esimerkki 21 osoittaa, että pH:n vaikutuksesta lau-;; 30 keavan membraanin käsittävien tabletin päällysteiden ajoi- tusmekanismi johtuu vastaanottavan liuoksen pH-arvon muu-toksen aiheuttamasta membraanin läpäisyvyyden muutoksesta ja/tai päällysteen heikkenemisestä. Tämä on ilmeistä, koska

* » I

* . suolen puskurissa tabletit hajosivat, kun taas mahalaukun 35 puskurissa tabletit pelkästään vuotivat imettyään 250 - 300 mg vettä/tabletti.

51 113941

Esimerkki 22 pH:n vaikutuksesta laukeavan membraanin käsittävän päällysteen edun osoittaminen verrattuna tavanomaisiin enteerisiin päällysteisiin hajoamisajankohdan 5 säätelemiseksi vastaanottavan liuoksen pH-arvon muutoksen jälkeen

Pseudoefedriinitabletit, jotka oli valmistettu tavanomaisen suorapuristustekniikan avulla ja päällystetty puoliläpäisevällä CA 398-3 -päällysteellä, päällystettiin 10 kahdella erilaisella pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuoksella. Valmistettin kaksi erilaista päällysteen liuosta: toisen sisälsi 30 paino-% 398-10-selluloosa- asetaattia (Eastman Chemical Products, Inc.) ja 70 paino-% CD-910-selluloosa-asetaattiftalaattia (FMC Corp.), ja toi-15 nen sisälsi 5 paino-% 398-10-selluloosa-asetaattia (Eastman Chemical Products, Inc.) ja 95 paino-% CD-910-selluloosa-asetaattiftalaattia (FMC Corp.). Molemmat oli liuotettu asetoniin ja tabletit päällystettiin, kuten esimerkissä 1 on kuvattu.

20 Vapautumisnopeutta koskevat kokeet toteutettiin, kuten esimerkissä 8 on kuvattu, tablettien hajoamisajankoh- tien määrittämiseksi. Vapautumisnopeutta koskevat kokeet '· toteutettiin myös koskien tavanomaista enteerisesti pääl- lystettyä Ecotrin-aspiriinia. Silmämääräisesti havaittiin, *; 25 että Ecotrin-aspiriinin hajoamisajankohdat olivat alle 0,5 tuntia niiden siirtämisen jälkeen suolen puskuriin. Oletet- ·. tiin, että lääke oli täydellisesti vapautunut, kun Ecotrin- tabletti oli täydellisesti hajonnut. Tabletti, joka oli . päällystetty pH:n vaikutuksesta laukeavalla 5/95 CA 398- ; 30 10/CAP -mernbraanilla, hajosi suunnilleen 2 tunnin kuluttua 0 sen siirtämisestä suolen puskuriin. Tabletti, joka oli : : päällystetty pH:n vaikutuksesta laukeavalla 30/70 CA 398- ; 10/CAP -mernbraanilla, hajosi suunilleen kahden tunnin ku luttua sen siirtämisestä suolen puskuriin osoittaen, että , 35 pH:n vaikutuksesta laukeavalla mernbraanilla päällystetyillä * » * * * tableteilla oli kyky suunnata vapautumispaikkaan suolessa 52 113941 (kuvio 20) . Kuvion 2 0 käyrä esittää vapautuneen lääkkeen kokonaismäärää prosentteina (Y) ajan (h) suhteen (X) koskien kolmea tablettia, jotka olivat seuraavat: timantti Ecot-rin, neliö 5/95 CA 398-10/CAP ja kolmio 30/70 CA 398-5 10/CAP.

Esimerkki 23

Osoitetaan, että pH:n vaikutuksesta laukeavan mem- braanin käsittävä päällyste on kestävämpi mahalaukun puskuriliuoksissa (pH-arvo jopa 6) kuin ta-10 vanomaiset enteeriset päällysteet

Pseudoefedriinitabletit, jotka oli valmistettu tavanomaisen suorapuristustekniikan avulla ja päällystetty puoliläpäisevällä CA 398-3 -päällysteellä, päällystettiin pH:n vaikutuksesta laukeavan päällysteen liuoksella, jossa 15 oli 30 paino-% 398-10-selluloosa-asetaattia (Eastman Chemi cal Products, Inc.) ja 70 paino-% CD-910-selluloosa-asetaattiftalaattia (FMC Corp.) liuotettuna asetoniin, kuten esimerkissä 1 on kuvattu.

Vapautumisnopeutta koskevat kokeet toteutettiin ka-20 liumfosfaattia ja natriumhydroksidia sisältävässä puskuris sa, jonka pH-arvo oli 6,0 ja osmoottinen paine 707 kPa (7 ;.· atm), sekoittaen jatkuvasti. Tutkitut tabletit olivat tab- t· lettejä, jotka oli päällystetty edellä kuvatulla, pH:n vai- kutuksesta laukeavalla membraanilla, ja tavanomaisia entee-25 risesti päällystettyjä aspiriinitabletteja (Ecotrin). Tut- j. kittavien tablettien hajoamisajankohdista tehtiin havainnot silmämääräisesti. Ecotrin-tabletit hajosivat 30 minuutissa, kun taas kaikki pH:n vaikutuksesta laukeavalla membraanilla . päällystetyt tabletit olivat vahingoittumattomia 2 tunnin • · ,) 3 0 kuluttua.

Esimerkki 23 osoittaa, että pH:n vaikutuksesta lau-keavat membraanipäällysteet ovat luotettavampia olosuhteis-sa, joissa mahalaukussa on korkea pH. Tämä osoittaa, että ’ . tässä esimerkissä kuvatun päällysteen laukaiseva pH-arvo on 35 yli 6 ja vähemmän kuin 7,5.

» ·

Claims (31)

113941

1. Menetelmä osmoottisen välineen valmistamiseksi hyödyllisen aineen jakamiseksi vesipitoiseen ympäristöön 5 boluksena, joka väline käsittää: a. hyödyllisen aineen; b. osmagentin; c. mainittua hyödyllistä ainetta ja osmagenttia ympäröivän seinän, joka on muodostettu ainakin osittain puo- 10 liläpäisevästä membraanista, joka on vesipitoista ympäristöä läpäisevä ja olennaisilta osin hyödyllistä ainetta ja osmagenttia läpäisemätön ja d. pH-herkän laukaisinvälineen välineen hajoamisen laukaisemiseksi ja hyödyllisen aineen vapauttamiseksi, jol- 15 loin mainittu laukaisinväline on kiinnitetty mainittuun puoliläpäisevään membraaniin ja mainitun laukaisinvälineen aktivoi ennalta määrätty pH-arvo, joka on 3 - 9, tunnettu siitä, että ympäröidään mainitun hyödyllisen aineen ja mainitun osmagentin käsittävä ydin 20 ainakin osittain mainitulla seinällä ja kiinnitetään mainittu pH-herkkä laukaisinväline mainittuun seinään.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyödyllinen aine on farmaseutti tinen tai eläinlääkinnällinen aine. '•25

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se sisältää vesipitoisen tur-·. poavan aineen.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu väline on kapseli, ; 30 joka muodostetaan kapselin osista, jotka on liitetty yhteen toistensa kanssa mainitun pH-herkän laukaisinvälineen avul-: la.

;5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, • . tunnettu siitä, että mainitut kapselin osat sisäl- 3. tävät mainitun puoliläpäisevän membraanin ja että mainittu puoliläpäisevä membraani muodostetaan selluloosaestereistä, 113941 selluloosaeettereistä, polyakryylihappojohdannaisista, po-lyvinyylialkoholeista tai polyalkeeneista.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu puoliläpäisevä mem- 5 braani on etyleenivinyylialkoholisekapolymeeri, selluloosa-asetaatti tai etyyliselluloosa.

7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin-väline käsittää ftalaattijohdannaiset, akryylihapon ja ak- 10 ryyliesterin sekapolymeerit, vinyyliasetaatin ja krotoniha-pon sekapolymeerit tai sellakan.

8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin-väline käsittää seoksen, joka sisältää polymeerin, joka on 15 valittu ryhmästä, joka koostuu selluloosaestereistä, selluloosaeettereistä, polyakryylihappojohdannaisista, polyvi-nyylialkoholeista ja polyalkeeneista, ja polymeerin, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu ftalaattijohdannaisista, akryylihapon ja akryyliesterin sekapolymeereista, vinyyli- 20 asetaatin ja krotonihapon sekapolymeereista ja sellakasta.

9. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, >/· tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin- väline käsittää 5-50 paino-% polymetyylimetakrylaattia ja 50 - 95 paino-% akryylihappo/akryyliesteri-sekapolymeeria.

10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu turpoava aine käsit- ;·. tää selluloosaesterit, selluloosaeetterit, polyakryylihap- pojohdannaiset, etyleenioksidit, vesiliukoiset kumit tai , tärkkelykset. * » · ;;; 30

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, '··* tunnettu siitä, että mainittu turpoava aine on nat- ; riumkarboksimetyyliselluloosa.

12. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu väline on tabletti, [ 35 joka on päällystetty pH-herkällä laukaisinvälineellä. 113941

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu puoliläpäisevä mem-braani käsittää selluloosaesterit, selluloosaeetterit, po-lyakryylihappojohdannaiset, polyvinyylialkoholit tai poly- 5 alkeenit.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin-väline käsittää ftalaattijohdannaiset, akryylihapon ja ak-ryyliesterin sekapolymeerit, vinyyliasetaatin ja krotoniha- 10 pon sekapolymeerit ja sellakan.

15. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin-väline käsittää seoksen, joka sisältää polymeerin, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu selluloosaestereistä, sellu- 15 loosaeettereistä, polyakryylihappojohdannaisista, polyvi-nyylialkoholeista ja polyalkeeneista, ja polymeerin, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu ftalaattijohdannaisista, akryylihapon ja akryyliesterin sekapolymeereista, vinyyliasetaatin ja krotonihapon sekapolymeereista ja sellakasta.

16. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu puoliläpäisevä mem-braani on selluloosa-asetaatti tai etyyliselluloosa.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, *: tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin- 25 väline käsittää 5 - 75 % selluloosa-asetaattia ja 25 - 95 % selluloosa-asetaattiftalaattia.

·, 18. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu turpoava aine käsit-, tää selluloosaesterit, selluloosaeetterit, polyakryylihap- ; 30 pojohdannaiset, etyleenioksidit, vesiliukoiset kumit tai tärkkelykset.

19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu turpoava aine on nat- I · · • , riumkarboksimetyyliselluloosa. 35 * I > » · * · 113941

20. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu väline on helmi, joka on päällystetty pH-herkällä laukaisinvälineellä.

21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että mainittu puoliläpäisevä raem- braani käsittää selluloosaesterit, selluloosaeetterit, po-lyakryylihappojohdannaiset, polyvinyylialkoholit tai poly-alkeenit.

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että mainittu puoliläpäisevä mem- braani on selluloosa-asetaatti tai etyyliselluloosa.

23. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin-väline käsittää ftalaattijohdannaiset, akryylihapon ja ak- 15 ryyliesterin sekapolymeerit, vinyyliasetaatin ja krotoniha-pon sekapolymeerit tai sellakan.

24. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin-väline käsittää seoksen, joka sisältää polymeerin, joka on 20 valittu ryhmästä, joka koostuu selluloosaestereistä, sellu-loosaeettereistä, polyakryylihappojohdannaisista, polyvi-nyylialkoholeista ja polyalkeeneista, ja polymeerin, joka on valittu ryhmästä, joka koostuu ftalaatti johdannaisista, » akryylihapon ja akryyliesterin sekapolymeereista, vinyyli- ·. 25 asetaatin ja krotonihapon sekapolymeereista.

25. Patenttivaatimuksen 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin-väline käsittää 5 - 75 % selluloosa-asetaattia ja 25 - 95 % selluloosa-asetaattiftalaattia. * 30

26. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, • .* tunnettu siitä, että mainittu hajoaminen tapahtuu ennalta määrättynä aikana välineen jouduttua alttiiksi en-naita määrätylle pH: lie. 113941

27. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin-väline kykenee laukaisemaan välineen hajoamisen siten, että hyödyllinen aine vapautuu boluksena ihmisen pohjukais- 5 suolessa.

28. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin-väline kykenee laukaisemaan välineen hajoamisen siten, että hyödyllinen aine vapautuu boluksena ihmisen sykkyräsuoles- 10 sa.

29. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin-väline kykenee laukaisemaan välineen hajoamisen siten, että hyödyllinen aine vapautuu boluksena ihmisen paksusuolessa.

30. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu pH-herkkä laukaisin-väline kykenee laukaisemaan välineen hajoamisen siten, että hyödyllinen aine vapautuu boluksena ihmisen tyhjäsuolessa.

31. Menetelmä osmoottisen välineen valmistamiseksi 20 hyödyllisen aineen jakamiseksi vesipitoiseen ympäristöön boluksena, joka väline käsittää: a. osmoottisen, hyödyllisen aineen; b. mainittua hyödyllistä ainetta ympäröivän seinän, joka on muodostettu ainakin osittain puoliläpäisevästä mem- 25 braanista, joka on vesipitoista ympäristöä läpäisevä ja olennaisilta osin hyödyllistä ainetta läpäisemätön ja ! c. pH-herkän laukaisinvälineen välineen hajoamisen laukaisemiseksi ja hyödyllisen aineen vapauttamiseksi, jolloin mainittu laukaisinväline on kiinnitetty mainittuun - · - 30 puoliläpäisevään membraaniin ja mainitun laukaisinvälineen aktivoi ennalta määrätty pH-arvo, joka on 3 - 9, tunnettu siitä, että ympäröidään mainitun t · ", hyödyllisen aineen ja mainitun osmagentin käsittävä ydin • ainakin osittain mainitulla seinällä ja kiinnitetään mai- 35 nittu pH-herkkä laukaisinväline mainittuun seinään. • % i * » t 113941