CN1098286A - pH引发的渗透破裂释放装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种向含水环境中分散有益试剂
的渗透破裂装置。该装置包括有益试剂和渗透剂,它
们至少部分地被半透膜包围。另外,有益试剂也可以
起渗透剂功能。该半透膜让水透过而基本上不让有
益试剂和渗透剂透过。引发工具与半透膜相连(如结
合两个胶囊部分)。该引发工具被pH3-9活化并引
发有益试剂最终而突然的释放。这些装置使得有益
试剂核以药团形式通过渗透破裂由pH引发释放。
Description
本发明涉及用于向应用环境释放有益试剂的装置。
在等渗装置中,由于该装置核心中水的浓度低于应用环境中水的浓度,使水透过半透膜吸入该装置中。于是该装置核心中产生正水压,导致该核心中所含有益试剂的释放。多数渗透释放系统提供了有益试剂的持续释放(例如,Baker,R.W.,1987,Controlled Release of Biologically Active Agents John Wiley & Sonspp132-155;以及Smith,K.L.和Herbif,S.M.,1992“Controlled Release”in membarane Handbook Ho,W.S.W.,和Sirkar,K.K.,eds.,Van Nostrand Reinhold,pp915-935)。
目前还研制了释放药团形式的有益试剂的渗透装置(渗透破裂系统)(例如US3,247,066;3,952,741;4,016,880;和4,177,256)。一旦释放装置浸入水溶液中即开始释放有益试剂。
在另一种释放有益试剂的方法中,已经研制出了在特定PH下溶解以释放该试剂的装置。通过将肠衣溶于受体溶液以及随后将核心成分溶于和/或扩散于受体溶液中,引起这些制剂中有益试剂的释放。因特定PH下而溶解的材料是制药工业中通常使用的片剂、颗粒和胶囊的包衣。作为包衣使用的PH敏感材料描述于多数讲述药物制剂的参考书中。
通常PH敏感材料已用作包衣,以在通过胃的过程中保护不稳定的有益试剂或者包封有刺激性的有益试剂,然后在进入小肠之后立刻释放有益试剂。已将这些包衣改性以达到释放前更长的时间滞差,这样就可以在小肠的较小端或在结肠中释放该有益成分。然而这些包衣是与普通肠衣功能相似的。在例如US4,910,021和W09001329专利中已描述了达到在结肠中释放的PH敏感包衣。US4,910,021描述了采用PH敏感材料包覆胶囊,并且WO 9001329描述了在含酸珠上的PH敏感包衣。该包珠核中的酸使PH敏感包衣的溶解时间延长。
由于在到达释放部位之前或在所需释放时间之前有益试剂的泄漏问题,单独使用PH敏感材料来达到部位特异性释放是困难的。通常全部有益试剂的10%至30%过早释放。另外,要实现在暴露于高PH后活性成分释放之前的长时间滞差也是困难的(因为PH敏感材料迅速溶解或降解)。
还有杂交系统,它们是将PH敏感材料与渗透释放系统结合。这些装置使有益试剂的持续释放延迟开始。在一个装置中,PH敏感基质或包衣溶于释放渗透装置中,以使有益试剂持续释放(US4,578,075;4,681,583和4,851,231)。第二个装置由半渗透包衣组成,该包衣由不溶性和PH敏感性材料的聚合物混合物制备。随着PH增加包衣的渗透性增加,有益试剂的释放速率增加(US4,096,238;4,503,030;4,522,625和4,587,117)。
另一个系统由“推-拉”渗透装置组成,该装置在半渗透包衣的内侧具有PH敏感屏障。该PH敏感屏障延迟了持续渗透释放,直至其溶于高PH溶液(US4,904,474)。在另一个系统中,该装置具有由半渗透包衣、脂肪酸盐或渗透性溶质包衣和外部肠衣组成的三层包衣。在暴露于高PH溶液之后,由于外部肠衣层溶解,有益试剂开始持续渗透释放(US4,627,851;4,693,895;和4,705,515)。
上述四种具有PH敏感包衣的渗透装置使有益试剂通过渗透泵经药物释放口(port)持续释放。操作这些系统的关键是随着PH敏感包衣的溶解,包衣的渗透性增加。通过控制释放时间和/或释放部位或者释放速率,该PH敏感材料对释放动力学产生影响。
尽管上述装置在渗透释放装置领域中取得了显著的进展,仍在继续研究可替换的渗透释放装置。
本发明的目的是涉及将有益试剂使用于含水环境中的渗透破裂释放装置。该装置包含有益试剂和渗透剂(osmagent)(有益试剂也可以是渗透剂),它们至少部分被半透膜包围。该半透膜可透过水,并且基本上不透过有益试剂和渗透剂。引发工具与半透膜连接。该引发工具被3-9的PH活化,并引发有益试剂最终而突然的释放。
这些装置使得有益试剂核心以药团(例如核)的形式通过渗透破裂经PH引发释放。另外,这些装置能够控制释放前的时间滞差,从而提供了有益试剂的部位专一性的释放。
对于本领域专业人员来说,通过下列详细说明、连同附图和所附权利要求,本发明的其他目的、特征和优点将更为显而易见。
图1是本发明所例举胶囊的剖视图。
图2是本发明所例举片剂的剖视图。
图3是浸于肠缓冲液中的混合的Eudragit RL/Eudragit S-100膜的破裂时间和范围图。
图4是浸于肠缓冲液中的混合的PMMA/Eudragit S-100膜的破裂时间和范围图。
图5是浸于肠缓冲液中的由20%PMMA和80%Eudragit S-100组成的膜的破裂时间和范围图。
图6是释放速率图,它显示了假麻黄碱片剂的破裂,该片剂包有30/70 CA/CAP,并先于PH1.2胃缓冲液中、然后转入肠缓冲液中试验。
图7是包有30/70 CA/CAP的片剂于作为对照的PH 1.2胃缓冲液中试验的释放速率图。
图8是释放速率图,它显示了假麻黄碱从具有20/80 PMMA/Eudragit S-100 PH引发膜封的、于PH1.2胃缓冲液中然后转入肠缓冲液中试验的胶囊中的破裂。
图9是释放速率图,它显示了极少量的假麻黄碱从具有20/80 PMMA/Eudragit S-100 PH引发膜封的、于PH1.2胃缓冲液中试验的胶囊中的释放。
图10是释放速率图,它显示了于PH 1.2胃缓冲液中、然后转入肠缓液中冲试验的、具有50/50 CA/CAP PH引发膜包衣的假麻黄碱的释放。
图11是50/50 AC/CAP PH引发膜包衣片剂于PH1.2胃缓冲液中、然后转入肠缓冲液中试验的破裂时间与包衣厚度的关系图。
图12是具有采用不同CA对CAP比率制备的包衣的片剂于肠缓冲液中的破裂时间图。
图13是具有采用不同浓度PMMA和Eudragit S-100制备的封套的胶囊于肠缓冲液中的破裂时间图。
图14是具有各种厚度及CAP含量包衣的片剂于肠缓冲液中的破裂时间图。
图15是用30/70 CA/CAP包衣的片剂的破裂时间对转入肠缓冲液中之前于PH 1.2胃缓冲液中的时间图。
图16是珠的破裂时间对转入肠缓冲液中之前于PH 1.2胃缓冲液中的时间图。
图17是胶囊在PH 1.2胃缓冲液中不同时间之后于肠缓冲液中的破裂时间图。
图18是释放速率图,它表明在约1.5小时破裂之前没有假麻黄碱从用CA半透包衣包覆的片剂中释出。
图19是用30/70 CA/CAP包衣片剂在PH 1.2胃缓冲液中、然后转入肠缓冲液中试验的水增重与时间的关系图。
图20是常规肠衣阿斯匹林和两种配方的PH引发膜包衣的假麻黄碱片剂的药物释放百分数与时间的关系图。
可以使用任何能够提供足够的结构支持、并使水介质浸入核中、同时抑制该装置破裂前有益试剂释放的半透膜(膜工具)。术语“半透膜”是指该膜的水渗透率比该半透膜的有益试剂、渗透剂和其他赋形剂的渗透率至少大5倍。术语水介质是指含有水作为主要液体成分的组合物(例如,生理液体,有机或无机物特别是电解质及物质混合物在水中的溶液)。尽管通常是半透膜将有益试剂全部包围,但是如果需要,该半透膜可以与不透性壁部分结合,将有益试剂全部包围。该半透膜具有结合的厚度和材料强度,这样一旦在核内产生所需的水压(因为水浸入装置中),该膜即被破坏,于是释放出有益试剂。优选膜厚度为1μm至1mm。对于人体健康应用,优选膜厚度为10μm至300μm。该半透膜可以是一种致密膜、一种复合材料、结构不对称的膜、微孔膜等。由于该膜必需保持半透性,高空隙率微孔膜最好具有外壳或致密层的典型的不对称膜,或者不能透过液态水而能够透过气态水。通常微孔膜的总孔隙度(即空隙率)可以在20%-95%内变化。优选最大孔尺寸为0.01μm-100μm直径。
尽管可以使用适当检测的无机材料如陶瓷、金属或玻璃,但优选的半透膜由聚合物或蜡组成。聚合物的分子量应该是使聚合物在应用温度下为固体并适合于该应用(例如可药用的)。下面列出的是优选的半透膜聚合物:
纤维素酯类,例如乙酸纤维素、乙酸乙酰乙酸纤维素、乙酸苯甲酸纤维素、乙酸丁基磺酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丁酸硫酸纤维素、乙酸丁酸戊酸纤维素、乙酸癸酸纤维素、乙酸乙酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、乙酸羧甲氧基丙酸纤维素、乙酸氯乙酸纤维素、乙酸二甲氨基乙酸纤维素、乙酸二甲基氨基磺酸纤维素、乙酸二棕榈酸纤维素、乙酸二丙基氨基磺酸纤维素、乙酸乙氧基乙酸纤维素、乙酸乙基氨基甲酸纤维素、乙酸乙基碳酸纤维素、乙酸乙基草酸纤维素、乙酸糠酸纤维素、乙酸庚酸纤维素、乙酸异丁酸纤维素、乙酸月桂酸纤维素、乙酸异丁烯酸纤维素、乙酸甲氧乙酸纤维素、乙酸甲基氨基甲酸纤维素、乙酸甲基磺酸纤维素、乙酸肉豆蔻酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、乙酸棕榈酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丙酸硫酸纤维素、乙酸丙酸戊酸纤维素、乙酸对甲苯磺酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸硫酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸三丙酸纤维素、乙酸戊酸纤维素、苯甲酸纤维素、丁酸napthylate纤维素、丁酸纤维素、氯苯甲酸纤维素、氰基乙酸纤维素、二辛酸纤维素、二戊酸纤维素、甲酸纤维素、异丁烯酸纤维素、甲氧基苯甲酸纤维素、硝酸纤维素、硝基苯甲酸纤维素、磷酸纤维素(钠盐)、次膦酸纤维素、亚磷酸纤维素、膦酸纤维素、丙酸纤维素、丙酸巴豆酸纤维素、丙酸异丁酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、硬脂酸纤维素、硫酸纤维素(钠盐)、三乙酸纤维素、三辛酸纤维素、三甲酸纤维素、三庚酸纤维素、三月桂酸纤维素、三肉豆蔻酸纤维素、三硝酸纤维素、三棕榈酸纤维素、三丙酸纤维素、三琥珀酸纤维素、三戊酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素;
纤维素醚类,例如2-氰基乙基纤维素、2-羟丁基甲基纤维素、2-羟乙基纤维素、2-羟乙基乙基纤维素、2-羟乙基甲基纤维素、2-羟丙基纤维素、2-羟丙基甲基纤维素、二甲氧基乙基乙酸纤维素、乙基2-羟乙基纤维素、乙基纤维素、硫酸乙基纤维素、二甲基氨基磺酸乙基纤维素、甲基纤维素、乙酸甲基纤维素、甲基氰基乙基纤维素、羧甲基2-羟乙基纤维素钠、羧甲基纤维素钠;
聚砜类例如聚醚砜类;
聚碳酸酯类;
聚亚胺酯类;
聚乙酸乙烯酯类;
聚乙烯醇类;
聚酯类;
聚烯烃类,如聚乙烯、乙烯乙烯醇共聚物、聚丙烯、聚(1,2-二甲基-1-亚丁烯)、聚(1-溴-1-亚丁烯)、聚(1-丁烯)、聚(1-氯-1-亚丁烯)、聚(1-癸基-1-亚丁烯)、聚(1-已烯)、聚(1-异丙基-1-亚丁烯)、聚(1-戊烯)、聚(3-乙烯基芘)、聚(4-甲氧基-1-亚丁烯)、聚(乙烯-co-甲基苯乙烯)、聚氯乙烯、聚(乙烯-co-四氟乙烯)、聚(乙烯-对苯二甲酸酯)、聚(十二氟丁氧基乙烯)、聚(六氟丙烯)、聚(七氧乙烯)、聚(异丁烯)、聚(异丁烯-co-异戊二烯)、聚(异戊二烯)、聚丁二烯、聚[(五氟乙基)乙烯]、聚[2-乙基庚基氧)乙烯]、聚(丁基乙烯)、聚(叔丁基乙烯)、聚(环庚基乙烯)、聚[(环庚基甲基)乙烯]、聚(环戊基乙烯)、聚(癸基乙烯)、聚(十二基乙烯)、聚(新戊基乙烯)、聚(丙基乙烯);
聚苯乙烯类,例如聚(2,4-二甲基苯乙烯)、聚(3-甲基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯-stat-苯乙烯)、聚(4-甲基苯乙烯)、聚(异戊基苯乙烯)、聚(异丙基苯乙烯);
聚乙烯酯类或聚乙烯醚类,例如聚(苯甲酰乙烯)、聚(丁氧乙烯)、聚(氯丁橡胶)、聚(环已氧乙烯)、聚(癸氧乙烯)聚(二氯乙烯)、聚(二氟乙烯)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(乙烯基三甲基苯乙烯);
聚硅氧烷类,例如聚(二甲基硅氧烷);
聚丙烯酸衍生物类,例如聚丙烯酸酯、聚异丁烯酸甲酯、聚(丙烯酸)高级烷基酯、聚(异丁烯酰乙酯)、聚(十六烷基异丁烯酸酯-co-甲基异丁烯酸酯)、聚(异丁烯酸酯-co-苯乙烯)聚(异丁烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸环十二烷酯)、聚(丙烯酸苄酯)、聚(丙稀酸丁酯)、聚(丙烯酸仲脂)、聚(丙烯酸已酯)、聚(丙烯酸辛酯)、聚(丙烯酸癸酯)、聚(丙烯酸十二酯)、聚(丙烯酸2-甲基丁酯)、聚(异丁烯酸金刚烷酯)、聚(异丁烯酸苄酯)、聚(异丁烯酸丁酯)、聚(异丁烯酸2-乙基已酯)、聚(异丁烯酸辛酯)、丙烯酸树脂;
聚酰胺类,例如聚(亚氨基已二酰亚氨基亚十二烷基)、聚(亚氨基已二酰亚氨基亚已基);
聚醚类,例如聚(辛基氧乙烯)、聚(氧苯基乙烯)、聚(氧丙烯)、聚(戊基氧乙烯)、聚(苯氧苯乙烯)、聚(仲丁氧乙烯)、聚(叔丁氧乙烯)。
例举的膜蜡包括:虫蜡和动物蜡,例如中国蜡、蜂蜡、鲸蜡、脂肪蜡和羊毛蜡;植物蜡例如竹叶蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、小冠巴西棕蜡、西蒙得木蜡、扬梅蜡、花旗松蜡、棉蜡、红莓子蜡、cape berry蜡、米糠蜡、蓖麻蜡、印度玉米蜡、氢化植物油(例如蓖麻、棕榈、棉籽、大豆)、高梁谷粒蜡、寄生藤蜡、甘蔗蜡、棕榈蜡、漂白蜡、西班牙草蜡、亚麻蜡、Madagascar蜡、橙皮蜡、紫胶蜡、剑麻蜡和米蜡;矿物蜡例如褐煤蜡、泥煤蜡、石油蜡、石油地蜡、地蜡、微晶蜡和石蜡;以及合成蜡,例如聚乙烯蜡、Fischet-Tropsch蜡、化学改性的烃蜡和鲸蜡酯蜡。
特别优选的半透膜包括:纤维素酯类和纤维素醚类;聚丙烯酸衍生物类如聚丙烯酸酯;以及聚乙烯醇类和聚烯烃类如乙烯乙醇共聚物。
任何直到被所需PH溶液引发前能保持装置完整性的材料和结构形式均可用作PH敏感引发工具。PH敏感引发工具可以是例如有孔包衣或密实包衣。优选的是该引发工具提供足够的结构支持,以抑制引发前核中的水压从而防止其破裂,或者防止破坏半透膜和释放有益试剂。通常引发PH为约3-9,尽管在某些应用中该PH可以更高或更低。对于人体健康应用来说,优选的引发PH为约6.5-8.5。该引发PH为临界PH值或临界PH值范围,高于或低于该引发PH时,PH敏感材料降解和/或溶解。因此,可以制成在溶液中稳定的装置,并且当PH值升至高于上述引发PH值时,该装置被活化。同样,可以制成在溶液中稳定的装置,并且该装置当PH值降至低于上述引发PH值时被活化。一旦被活化,在所需时间滞差之后便释放出有益试剂。
在一个具体实施方案中,使用了这样的PH敏感引发工具,该引发工具经所需PH溶液(高于或低于引发PH)引发后变得能透过水和/或损失物理强度。渗透率的增加使核内水压更快速地增加,直至半透膜破裂(所增加渗透率的主要贡献是缩短了破裂前的时间滞差)。
在另一个具体实施方案中,使用PH敏感引发工具固定胶囊的两个部分。经所需PH溶液(高于或低于引发PH)引发后,该引发工具会损失其粘结质量或强度(例如降解)。粘结强度降低使得核内水压将由粘结引发工具固定的胶囊的各部分推开,从而释放出内容物。
因此,PH敏感引发工具与半透膜连接(例如结合、镶嵌、磨擦装配、部分镶嵌),例如或者作为半透膜的粘着的连接部分,或者作为外包衣。PH敏感工具的破坏导致水更快地吸入装置中(通过渗透压),造成水压增加以及装置破裂,随后释放出有益试剂。另外,PH敏感工具的破坏足以削弱该装置,因而装置内的水压使装置破裂,并释放出内容物。这样就将这些装置与渗透装置(其中活性试剂的释放经过相当长的时间范围)显著区分开来。在这些装置中活性试剂以药团形式释放。该PH敏感引发工具优选1μm-1mm厚。优选的pH敏感粘结为10μm-500μm厚,pH敏感包衣为10μm-300μm厚。
通常该PH敏感材料在中性或酸性水溶液中是不溶的固体,而当溶液PH升至大于3-9的PH值范围、优选6-8时,它们可以溶解(或者降解与溶解)。例举的PH敏感材料包括聚丙烯酰胺类、邻苯二甲酸衍生物类(即具有共价连接的邻苯二甲酸部分的化合物),例如糖类的酸式苯二酸酯(或盐)、乙酸邻苯二甲酸直链淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素、其他邻苯二甲酸纤维素酯、邻苯二甲酸纤维素醚、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、聚乙酸邻苯二甲酸氢乙烯酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素钠、酸式邻苯二甲酸淀粉、苯乙烯-马来酸邻苯二甲酸二丁酯共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物、甲醛化(formalized)的明胶、谷蛋白、紫胶、萨罗、角蛋白、角蛋白山达脂-妥卢(sandarac-tolu)、氨基化紫胶、水杨酸苯并苯酯、乙酸偏苯三酸纤维素、混有紫胶的乙酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、氧化纤维素、聚丙烯酸衍生物例如丙烯酸与丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸及其酯、乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
优选的PH敏感材料包括:紫胶;邻苯二甲酸衍生物,特别是乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素;聚丙烯酸衍生物,特别是混有丙烯酸与丙烯酸酯共聚物的聚异丁烯酸甲酯;以及乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。
PH敏感材料最好与惰性不溶性材料混合。惰性是指该材料在引发PH范围内不受到PH变化的实质性影响。通过改变PH敏感材料对惰性不溶性材料的比例,可以控制(tailored)引发后与释放前的时间滞差。例如对于胶囊装置,可以控制混合pH敏感材料与惰性不溶性材料,以控制引发后胶囊对半分开的时间。因此,优选使用一定比例的pH敏感材料与惰性不溶性材料的混合物,该比例的混合物能提供引发后所需的释放时间滞差。可以使用任何不与该引发起作用的惰性不溶性材料。通常,增加惰性不溶性材料的比例将会延长引发后以及随后释放有益试剂的时间滞差。对于半透膜(上述)优选的惰性材料选自下面列出的材料。
可以使用另一种PH敏感材料,该材料在中性或碱性溶液中是不溶性固体,并且当溶液的PH降至低于3-9的PH值范围时,它们会溶解(或者降解与溶解)。例举的PH敏感材料包括具有多氨基取代基的丙烯酸酯聚合物与丙烯酸酯的共聚物。另外的PH敏感材料包括含有多个基团(当PH降至低于其pKa时它们将离子化)的多官能聚合物。必需将足够量的这些可离子化基团引入该聚合物中,使得在具有低于可离子化基团PKa的PH的水溶液中该聚合物溶解。可以将这些可离子化基团引入聚合物中作为嵌段共聚物,或者这些可离子化基团可作为连接于聚合物主链上的侧基,或者可以是用于交联或连接聚合物链的材料的一部分。这些可离子化基团的例子包括聚磷杂环戊二烯、乙烯基吡啶、乙烯基苯胺、聚赖氨酸、聚鸟氨酸。其他蛋白质以及具有含氨基部分的取代基的聚合物。
该半透膜至少部分包围该装置的核。该装置的核含有益试剂。如果有益试剂不是渗透剂,那么该核还必需含有渗透剂。渗透剂可以是任何能增加核的渗透压、从而增加半透膜内的水压以使该膜破裂的材料。该核必需具有大于所应用环境中外周液体渗透压(例如人体内为7个大气压)的有效渗透压,这样就具有了使水进入核的净驱动力。渗透剂可以是可溶性的或可膨胀的。渗透有效的溶质实例是无机和有机盐及糖。
渗透有效的化合物可以单独使用或者结合使用,它们的实例包括:硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钙、硫酸钠、硫酸钙、酸式磷酸钾、乳酸钙、d-甘露糖醇、脲、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、水溶性酸、醇、表面活性剂、和碳水化合物如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾、角叉菜胶、岩藻依聚糖、furcellaran、昆布糖、hypnea、阿拉伯胶、茄替胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、果胶和淀粉等。对于用于给人或动物释放药物的本发明装置,上述任何溶质应该是可药用的。含有这种溶质的优选的装置包含15%-95%渗透有效溶质(例如渗透剂,或者可以是渗透剂的有益试剂)。
对于那些是用PH敏感材料包封的胶囊装置,通常使用水膨胀成分如水凝胶。一旦该装置被引发,可膨胀赋形剂有助于迫使胶囊体开封。基于同样的理由,通常在片剂和珠中加入可膨胀成分。例举的水凝胶包括:聚丙烯酸衍生物例如聚丙烯酸酯、聚异丁烯酸甲酯、聚(丙烯酸)高级烷基酯、聚(异丁烯酸乙酯)、聚(异丁烯酸十六酯-co-异丁烯酸甲酯)、聚(丙烯酸甲酯-co-苯乙烯)、聚(异丁烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸环十二酯)、聚(丙烯酸苄酯)、聚(丙烯酸丁酯)、聚(丙烯酸仲丁酯)、聚(丙烯酸己酯)、聚(丙烯酸辛酯)、聚(丙烯酸癸酯)、聚(丙烯酸十二酯)、聚(丙烯酸2-甲基丁酯)、聚(异丁烯酸金刚烷酯)、聚(异丁烯酸苄酯)、聚(异丁烯酸丁酯)、聚(异丁烯酸2-乙基已酯)、聚(异丁烯酸辛酯)、丙烯酸树脂)、聚丙烯酰胺、聚(异丁烯酸羟乙酯);聚(乙烯醇);聚(环氧乙烷);聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮;天然产生的树脂如多糖(例如葡萄糖、水溶性胶、淀粉、化学改性淀粉)、纤维素衍生物(例如纤维素酯、结维素醚、化学改性纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素)。优选的水凝胶包括环氧乙烷衍生物如聚环氧乙烷(PEO),这是由于其较大的吸水和膨胀力,其各种不同分子量和市售量的可用性、其生物相容性以及其安全性和有利的毒性等性质。可以购得和得到各种不同分子量的PEO。其他优选的水凝胶是淀粉。
所使用的水凝胶可以是例如两种或多种聚合物的混合物。例如可以制备和使用含有不同分子量PEO聚合物的混合物的不同水凝胶。所述混合物可以调节,以助于达到所需的有益试剂释放速率。
本发明装置中使用的有益试剂包括例如任何生理或药物活性物质,它们可以对动物包括哺乳动物(例如人)产生局部或全身作用。
活性物质的例子包括无机和有机化合物,例如作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、神经系统、骨骼肌、心血管平滑肌、血液循环系统、突触位点、神经效应器结合位点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、自体有效物质系统、消化与排泄系统、自体有效物质抑制剂和组胺系统的药物。可作用于这些系统而释放的药剂实例包括:抗抑郁药、安眠药、镇静药、精神兴奋药、安定药、抗惊厥药、肌肉松驰药、抗分泌药、抗帕金森药、止痛药、抗炎药、局部麻醉剂、肌肉收缩药、抗菌素、抗微生物剂、驱肠虫药、抗症药、激素药、避孕药、组胺、抗组胺药、类肾上腺素能药、利尿药、抗疥药、灭虱药、抗寄生虫药、抗肿瘤药、降血糖药、电解质、维生素、诊断试剂和心血管药物等。
上述活性物质中还包括上述药物的前药。这些药物或前药可以是各种形式,例如其可药用盐的形式。
术语“有益试剂”的含义还包括其它物质,控制这些物质向应用环境中放是需要的和/或有利的。这些物质的例子包括:农用化学药例如杀虫剂、除草剂、化肥、杀真菌剂、信息素、杀藻剂、昆虫生长调节剂、植物生长调节剂、反应催化剂、反应原料、PH控制剂、酶、酶抑制剂、消毒剂、吸收剂、调味剂和香料。
除了上述本发明装置的成分之外,可以使用其他常用药物赋形剂。例如它们包括:粘度调节剂、抗氧剂、稳定剂、PH控制剂、调味剂。粘结剂、片剂崩解剂、渗透剂、润滑剂、滑动剂、吸附剂、惰性稀释剂等。典型的例子有:粘结剂如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、瓜耳胶、微晶纤维素、藻酸淀粉钠、聚乙二醇、玉米糖浆、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、磷酸钙和乙基纤维素;片剂崩解剂如淀粉、微晶纤维素、粘土和藻酸钠、聚乙二醇、玉米糖浆、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、磷酸钙和乙基纤维素;润滑剂如滑石、聚乙二醇、玉米淀粉、苯甲酸钠和乙酸钠;滑动剂如微细的硅石、玉米淀粉、微晶纤维素和滑石;吸附剂如硅石和淀粉;惰性稀释剂如乳糖、右旋糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、遮糖、甘露糖醇、高岭土和硫酸铝镁;以及渗透剂和缓冲剂如柠檬酸、磷酸钠、葡萄糖、柠檬酸钾、山梨酸钾、碳酸氢钠、氯化钠和柠檬酸钠。
通过改变该装置引发与有益试剂释放之间的时间滞差,可以有利地制做本发明的装置。因此例如,如果该装置有离开胃后立即被引发,优选1至10小时时间滞差足以使其在十二指肠、回肠、空肠、结肠中释放。通过控制PH引发工具的厚度和/或组成可以制订时间滞差。因此,优选的PH引发工具具有能提供所需时间滞差(例如使其在十二指肠、回肠、结肠和空肠中释放的足够时间滞差)的组成。或者,并且优选该膜具有提供所需时间滞差(例如使其在十二指肠、回肠、结肠和空肠中释放的足够时间滞差)的厚度,因为较薄的膜通常比较厚的膜打开得更快。如实施例7、11和14所示,随着包衣厚度或封套厚度的增加,时间滞差增加。另外,如实施例6、12、13和14所示,时间滞差随着PH引发工具中PH敏感材料含量的下降而增加。因此,通过控制包衣厚度和PH引发工具的组成,可以容易地实现低于1小时至大于10小时的时间滞差(实施例14中所示)。
尽管使用上述成分的任何混合物都可以令人满意地释放有益试剂,但是通常PH引发工具占该装置的0.01%-30%(重量),而包括PH引发工具的膜通常占该装置的1%-30%。优选PH引发工具占该装置0.1%-20%,而包括PH引发工具的膜占该装置的1%-20%。有益试剂的量是足以达到所需效果(例如治疗效果)的量。剩余物重量可以由任何所需制剂成分(上述)和其他添加剂组成。
本发明装置也可以装入含水溶性壁的胶囊中施用。例如,该装置可以制成在明胶胶囊内的适宜大小装置,包括单剂的和多剂的,这样当胶囊溶解时,该装置被释放到应用环境中。尽管包含在胶囊中的该装置可以是各种形状的,但对于该装置,优选的形状是球形或基本上为球形该装置准确的数目和大小将可以通过各种公知的因素确定。例如,应用环境、有益试剂、有益试剂的量和释放速率是确定包含在该胶囊中的装置大小、形状和数目以及胶囊组成所需考虑的全部因素。
所用装置的形状和尺寸可以根据具体应用而变化(例如片剂、珠或胶囊)。通常例举的形状是球柱形、片形和胶囊形。所用装置的尺寸可以随所需应用(例如牲口用片剂、人用片剂)而变化。形状和大小也可以根据应用而变化,例如使得该片剂根据有益试剂的释放量与释放速率来考虑是适合的,而释放量与释放速率根据应用而变化。优选片剂为5-20mm直径,而珠为0.1-5mm直径。但是对于人体健康应用来说,典型的胶囊尺寸为长约1cm至约2.5cm,直径约0.3cm至约1cm。对于动物应用,例如牛反释放,典型的尺寸为长约5cm至约10cm,直径约1cm至约3cm。对于其他应用,例如农用化学品、化学反应、调味剂和香料,形状和大小将根据使用方法来确定,并且与上面所列那些不同。
参照图1和2可以更清楚地理解本发明的装置。图1中有益试剂3和其他赋形剂被半透膜9胶囊的两部分包围。连接半透膜9胶囊两部分的是PH敏感引发带12。装置1外部是包括合适PH水溶液的应用环境15。图2中有益试剂20和其他赋形剂被半透膜23包围,围绕半透膜23的是PH敏感引发包衣26。装置30外部是包括合适PH水溶液的应用环境33。
具有上述所需特征的本发明装置可以采用下列方法和其他常规方法用上述材料制备。
通过形成上述聚合物的胶囊帽和胶囊体可以制备胶囊制剂。按常规方式,将聚合物模制成所需形状并熔结或浸涂(采用与制备硬明胶胶囊相似的方式)。或者可以将硬明胶囊用半透包衣包覆。然后采用标准胶囊装填技术向这些半透胶囊体和帽中填入有益试剂和其他赋形剂(例如渗透剂、可膨胀成分)。然后用所需PH敏感材料将胶囊密封并装配。该过程可采用常规的胶囊密封装置进行。
片剂可以采用常规方法和常规制压与片包衣装置制备。通过将有益试剂和其他所需赋形剂(例如渗透剂,可膨胀成分)直接压片或通过其他常规压片方法可以制备片芯。为了将不匹配性减至最低或者为了给半透包衣提供合适的基底,可以将该片剂首先用水溶性预涂层包衣。预涂层可以由糖、盐、可溶性纤维素衍生物或其他水溶性材料组成。
片芯用致密的或微孔的半透膜采用常规包衣技术包衣,微孔包衣也可以采用各种方法(如相转化、熔结、浸提和照射)制备。这些膜可以采用常规装置(如流化床包衣机、盘包衣机、喷雾干燥机)或通过浸涂使用。几种不同的相转化方法如蒸汽处理法、干燥法、液体处理法和温热法可用于形成微孔包衣。
在蒸汽处理方法中,膜形成是通过聚合物沉淀从蒸汽相渗透至溶液膜中实现的,蒸汽相是用所用溶剂饱和的。有孔膜可制成有或没有外壳的,并且通常其孔甚至分布于整个膜厚度中。
在干燥法中,聚合物溶于溶剂和非溶剂的混合物中,其中溶剂更具挥发性。当蒸发至较高的非溶剂含量期间该混合物的组成改变时,聚合物沉淀。可以得到有外壳或无外壳的微孔膜。
在液体处理方法中,通过将聚合物膜浸入非溶剂中导致膜形成。由于溶剂丧失和非溶剂渗透(溶剂与非溶剂交换)导致聚合物沉淀。可以得到有外壳或无外壳的微孔膜。
在温热法中,经冷却步骤将濒于沉淀的在混合溶剂中的聚合物溶液进行相分离。可以得到有外壳或无外壳的微孔膜。
通过在包衣配方中夹入可浸提成分也可以制备微孔包衣。例如可将少量糖、盐或水溶性聚合物颗粒悬浮或溶解于包衣溶液中。一旦使用包衣,即可通过浸入水中将水溶性物质浸提出来,形成微孔结构。
在片剂的半透包衣上施用第二层或PH敏感材料的包衣。该包衣可以采用与上述使用半透包衣类似的标准包衣方法使用。
珠、颗粒或多层颗粒可以通过与用于制片的那些方法相似的方法制备。
优选的装置包括下面一般性描述的实施例12、13和14中所述的那些装置。具体优选的胶囊包括具有包围有益试剂的乙烯醇、乙酸纤维素或乙基纤维素的半透膜,并且片芯中含有可膨胀物质如羧甲基纤维素钠的那些胶囊、胶囊的两部分用PH敏感粘合剂密封在一起,该粘合剂由聚异丁烯酸甲酯与丙烯酸/丙煅酸酯共聚物的混合物组成,优选约5-50%(重量)聚异丁烯酸甲酯和50-95%(重量)丙烯酸/丙烯酸酯共聚物,特别是约15-25%(重量)聚异丁烯酸甲酯和75-85%(重量)丙烯酸/丙烯酸酯共聚物。使用足够的PH敏感聚合物以提供20μm至100μm的密封厚度。
特别优选的片剂包括这样的片剂,它们具有有益试剂,渗透剂(优选乳糖)和水可膨胀性物质(优选羧甲基纤维素钠)的片芯。所述片剂具有乙酸纤维素半透膜,优选约20-100μm厚。该半透膜被PH敏感包衣包围。该包衣是由掺有0-75%(重量)乙酸纤维素的乙酸邻苯二甲酸纤维组成,优选约5-75%(重量)乙酸纤维素和25-95%(重量)乙酸邻苯二甲酸纤维素,特别优选约25-35%(重量)乙酸纤维素和65-75%(重量)乙酸邻苯二甲酸纤维素。使用足够的PH敏感聚合物以提供20μm-150μm厚度。
特别优选的多层颗粒珠是下述的多层颗粒珠,它们具有与上述片剂所述相同的芯。同样,该珠具有乙酸纤维素半透包衣,优选约15-50μm厚。该半透膜用PH敏感涂层包衣,该包衣层由掺有0-75%(重量)乙酸纤维素的乙酸邻苯二甲酸纤维素制成,优选约5-75%(重量)乙酸纤维素和25-95%(重量)乙酸邻苯二甲酸纤维素,特别优选约40-60%(重量)乙酸纤维素和40-60%(重量)乙酸邻苯二甲酸纤维素。优选使用足够的PH敏感聚合物以提供15μm-120μm厚度。
应该理解,本发明并不局限于本文所示出和描述的具体实施方案,可以进行各种变化和修改而不背离下述权利要求所定义的本发明精神和范围。
在下面的实施例中使用了下列物质。在实施例中除非另外说明,所有的百分比均为重量百分比。
乙酸纤维素398-10聚合物 Eastman Chemical Products,lnc.
Kingsport,TN
乙酸纤维素398-3聚合物 Eastman Chemical Products,lnc.
Kingsport,TN
乙酸丁酸纤维素381-20 Eastman Chemical Products,lnc.
Kingsport,TN
乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)聚合物 Eastman Chemical Product,lnc.
Kingsport,TN
乙酸邻苯二甲酸纤维素 FMC Corp.,New York,NY
CD-910聚合物
乙酸偏苯三酸纤维素 Eastman Chemical Product,lnc.
Kingsport,TN
微晶体纤维素 FMC Corp.,New York,NY
Avicel pH101
羧甲基纤维素钠 FMC Corp.,New York,NY
Ac-Di-Sol
甲基纤维素钠 Methocel 6 premium Dow Chemical Co.,Midland,Ml
甲基纤维素钠 Methocel E3 premium Dow Chemical Co.,Midland,Ml
聚异丁烯酸甲酯 V-920 Rohm & Haas,Philadelphia,PA
丙烯酸/丙烯酸酯共聚物 Rohm Pharma.,Darmstadt,Germany
Eudragit S-100
丙烯酸/丙烯酸酯共聚物 Rohm Pharma.,Darmstadt,Germany
Eudragit L
丙烯酸/丙烯酸酯共聚物 Rohm Pharma.Darmstadt,Germany
Eudragit RS
丙烯酸/丙烯酸酯共聚物 Rohm Pharma.,Darmstadt,Germany
Eudragit RL
聚乙烯醇 Elvanol 51-05 DuPont Co.,Wilmington,DE
乙烯乙烯醇共聚物 EVAL-F Eval Co.,of America(Lisle,lL)
Nupareils(蔗糖珠) lngredient Technology Corp.
(Pennsauken,NJ)
实施例1
采用喷干法形成PH-引发膜片包衣
PH-引发包衣溶液由1.8%乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)和4.2%乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp.)溶于丙酮中形成。该溶液于室温储存在一密封容器中直到使用。对该实施例所述的包衣而言据引发-PH的范围为5.5至7.5。
通过标准直接压制技术制造假麻黄碱片,该片由14%假麻黄碱,41%乳糖,40%Avicel PH101(FMC Corp.)和5%AcDiSol(FMC Corp.)组成(总重350mg),用溶于去离子水的5%蔗糖和5%Methocel E6 Premiuin(Dow Chemical Co.)溶液预包衣,并用STREA-1(Aeromatic)喷雾包衣机喷干(总片重388mg)。然后使用STREA-1,用溶于丙酮的5%乙酸纤维素398-3(Eastman Chemical Products,Inc.)溶汇喷雾包衣该预包衣片,形成半透包衣(总片重量392.7mg)。最后使用STREA-1,用上述PH-引发包衣溶液喷雾包衣该片(总片重418.1mg)。
装置:STREA-1带有预包衣用有机玻璃碗、半透膜和PH-引发包衣用不锈钢沃斯特(Wurster)碗(没有管支撑)、1mm喷嘴,蠕动泵、天平、和90psi室内空气供给(Aeromatic,Inc.,Columbia,MD)。
预包衣的 半透的 pH引发的
喷雾条件:
样品大小 28.93g 31.74g 31.74g
加热器温度设置 97℃ 52℃ 52℃
喂入溶液
喷速 10g/分 10g/分 10g/分
雾化气压 2.4巴 2.2巴 2.2巴
回吹气压 0巴 0巴 0巴
流化空气速率 140m3/小时 140m3/小时 140m3/小时
按上述方法形成的包衣是致密的。130μm乳糖/Methocal E6预包衣为实施半透乙酸纤维素包衣提供了平滑的基底。半透乙酸纤维素包衣约25μm厚,它可防止药物过早泄漏。PH-引发膜包衣约100μm厚并且当被PH引发时以可预见的速率降解。由于PH敏感包衣的降解,片包衣破裂并释放片剂内容物。
实施例2
采用喷干法形成PH-引发膜片包衣
PH-引发包衣溶液由2.25%聚异丁烯酸甲酯V920(Rohm Haas),1.5%Eudragit S-100(Rohm Pharma),和3.75%柠檬酸溶于丙酮形成。该溶液于室温储存在一密封容器中直到使用。
通过标准Z直接压制技术制造假麻黄碱片,该片由7%甲麻黄碱、48%乳糖、40%Avicel PH101(FMC Corp.)和5%AcDisol(FMC Corp)组成(总重350mg),使用STREA-1(Aeromatic)喷雾包衣机并用溶于去离子水的5%乳糖和5%Methocel E3 Premium(DOM Chemical Co.)溶液预包衣该片(总片重426mg)。然后使用STREA-1,用溶于丙酮的5%乙酸丁酸纤维素381-20(Eastman Chemical Product,Inc.)溶液喷雾包衣该预包片(总片重516mg)。最后,使用STREA-1,用上述PH-引发包衣溶液喷雾包衣该片(总片重603mg)。
装置:STREA-1带有预包衣用有机玻璃碗、半透膜和PH-引发包衣用不锈钢沃斯特碗(没有管支撑)、0.8mm喷嘴、蠕动泵、天平和90psi室内空气供给。
预包衣的 半透的 PH-引发的
喷雾条件:
样品大小 17.6g 10.7g 12.6g
加热器温度设置 100℃ 40℃ 40℃
喂入溶液
喷速 10g/分 10g/分 3g/分
雾化气压 2-3巴 2.2巴 2.0巴
回吹气压 0巴 0巴 0巴
流化空气速率 120m3/小时 120m3/小时 120m3/小时
按上述方法形成的包衣是致密的。蔗糖/Methocel预包衣285μm厚,半透膜乙酸丁酸纤维素730μm厚,而PH引发包衣460μm厚。
实施例3
采用浸涂法形成PH-引发膜片包衣
PH引发包衣溶液由3.2%聚异丁烯酸甲酯V920(Rohm Haas),12.8%Eudragit S-10°(Rohm Pharma.)和16%柠檬酸溶于丙酮形成。该溶液于室温被储存在一密封容器中直到使用。
通过标准直接压制技术制造假麻黄碱片,该片由7%假麻黄碱片、40%乳糖、40%Avicel PH101(FMC Corp.),5%AcDiSol(FMC Corp)组成(总重350mg),通过将它们浸入包衣溶液并慢慢抽出(完全抽出一片约需要3秒钟)对它们进行反复浸涂包衣。每次包衣都让片剂在室温空气干燥。由溶于乙醇的15%Eudragit L(Rohm Pharma)包衣层开始反复浸涂该片剂。将该Eudragit L层施于片上是为了防止聚乙烯醇预包衣溶液使片芯膨胀。在Eudragit L包衣后,可对片进行预包衣。该预包衣由两层溶于去离子水的20%聚乙烯醇(ELranol 51-05,Dupont Co.,Wilmington,DE)包衣层和接着的一层溶于丙酮的15%乙酸纤维素398-10(Eastman Cheinical Products,Inc.)半透包衣层组成。再涂上一层聚乙烯醇以避免PH-引发包衣溶汇再溶解半透包衣层。用上述PH-引发包衣溶液进行最后三层包衣。
按上述方式形成的包衣是致密的。聚乙烯醇预包衣(120μm厚)为接下来的包衣层(75μm乙酸纤维素半透层)提供了平滑的基底。再施以75μm厚聚乙烯醇包衣,以避免PH-引发包衣溶液溶解半透包衣层。这是必需的,因为在浸涂法中前面的包衣层与下一个包衣层的溶剂接触相当长的时间。最后,施以三层PH-引发膜包衣,每层厚约130μm。
实施例4
PH-引发胶囊封套的形成
用PH-引发封套制造胶囊。将溶于丙酮的4.8%聚异丁烯酸甲酯V920(Rohm Haas),19.0%Eudragit S-100(Rohm Pharma.)和微量的Bordeaux红染料(Atlantic)的封套溶汇储存在室温密封容器中直到使用。对于该实施例所述的胶囊密封材料而言据信其引发PH为6.5至7.5。
通过用聚合物溶液浸涂铝心轴形成胶囊,然后将溶液骤冷使聚合物沉淀。这些胶囊由乙烯乙稀醇共聚物(EVAL-F Co.of Ametica)制成并由具有薄的、致密外层的多孔基底(即不对称型胶囊壁)构成。这些胶囊是半透的,即它们可透过水而基本上不透过胶囊核中的赋形剂和药物。EVAL-F胶囊由溶于65%乙醇和35%水溶液中的15%EVAL-F溶液制成。将上述心轴浸入包衣溶液并慢慢抽出(完全帛出心轴约需7秒钟),接着空气干燥7秒钟,随后在25℃水浴中骤冷30分钟。然后在施以外层的薄致密EVAL-F包衣之前将包衣空气干燥2小时。该薄的、致密EVAL-F包衣由溶于65%乙醇和35%水溶液中的7.5%EVAL-F溶液制成,并保持在40℃。将包涂的心轴浸入包衣溶液,然后空气干燥至少15小时。干燥并切成一定长度后将胶囊从心轴上取下。在胶囊体内装入由50%AcDiSol,45%右旋糖、和5%葡聚糖组成的核。
用上述PH-引发膜溶液密封胶囊。随着从注射针头喷出的密封材料细流(thin stream)转动胶囊使胶囊密封。对整个结合部一圈进行密封并在室温空气干燥。由该工艺形成的胶囊的重量在3至6mg。
实施例4演示了在浸涂法制成的半透不对称胶囊上形成PH-引发膜封套。胶囊体还可用乙酸纤维素和聚亚胺酯制成(采用相同的浸涂工艺)。采用相似工艺过程用1:9、1:5和1:4比例的PMMA V-920和Eudragit S-100也可制成封套。
实施例5
采用喷涂法形成PH-引发膜珠包衣
PH-引发包衣溶液由2.5%乙酸纤维素
398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)和2.5%乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp.)溶于丙酮组成。该溶液于室温储存在一封溶器中直至使用。对该实施例所述包衣而言,其引发PH为5.5至7.5。
用STREA-1喷雾包衣机(Aeromatic)在16-20目Nu-Pareils(Ingredient Technology Corporation)上包衣药物浆料,制成假麻黄碱珠。该药物料浆由1.4%假麻黄碱、2.05%蔗糖,2.05% Methocel E6 Premium(Dow Chemical Co.),4.0%Avicel PH101(FMCCORP.)和0.5%ACD;Sol(FMC Corp.)溶于和悬浮于去离子中组成。然后采用STREA-1,用溶于丙酮的5%乙酸纤维素398-3(Eastman Chemical Products,Inc.)溶液喷物包衣药物浆料包衣珠(形成半透包衣)。最后采用STREA-1、用上述PH-引发包衣溶液喷雾包衣该珠。PH-引发包衣珠包含具有12.5%半透包衣和38.8%PH-引发包衣的1.8%假麻黄碱。
装置:STREA-1带有预包衣用有机玻璃碗、半透和PH引发包衣用不锈钢沃斯碗(没有管支撑)、1mm喷嘴、蠕动泵、天平和90psi室内空气供给。
预包衣的 半透的 PH-引发的
喷雾条件:
样品大小 200.07g 266.10g 115.07g
加热器温度设置 92℃ 54℃ 55℃
喂入溶液
喷速 13.5g/分 10g/分 11g/分
雾化气压 2.0巴 2.2巴 2.2巴
回吹气压 0巴 0巴 0巴
流化空气速率 140m3/小时 140m3/小时 140m3/小时
按上述方法形成的包衣是致密的。药物层约100μm厚,半透包衣60μm厚,而PH-引发包衣约125μm厚。
实施例6
PH-引发膜平片的形成
通过将PH-敏感聚合物与不溶性材料混合制备PH-引发聚合物溶液。所实验的PH-敏感聚合物是Eudragit S-100(Rohm Pharma)。所实验的不溶性聚合物是Eudragit RL(Rohm Pharma)和聚异丁烯酸甲酯PMMA V920(Rohm Haas)。通过将这些材料溶于丙酮,并将该溶液浇注于玻璃板,然后使丙酮挥发,将这些材料制成薄膜。该实施例中所述的全部薄膜的引发PH约为4.5至7。
将聚合物薄膜(50μm厚)切成1至2cm宽的条并用一个所附的重物施加10psi张应力使其垂直悬挂在缓冲液中。不搅拌缓冲液使薄膜上的附加应力最小。通过肉眼观察测定薄膜断裂所需时间(断裂时间)。这些薄膜在肠缓冲液中伸长和断裂,而不是象常规肠包衣薄膜一样落解。将薄膜置于含有氯化钠、盐酸和氢氧化钠、并渗透压为7个大气压的胃缓冲液(PH1.5)中20小时,测示聚合物薄膜的稳定性。在稳定性试验中没有薄膜破裂。然后在含磷酸二氢钾、和氢氧化钠的肠缓冲液(PH7.5;渗透压为7个大气压)中对薄膜进行测示并记录破裂时间。
对这些平片进行筛选试验,测定在暴露在PH变化时聚合物或聚合物混合物作为可降解封套(胶囊)的功能。
通过不同量的PH敏感聚合物与不溶性聚合物混合制成溶液,制备几种PH引发聚合物薄膜。薄膜由PH-敏感聚合物制成,所说的聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT),和Eudgragit S-100。薄膜还可由下列聚合物混合物组成的材料制造:1)CAP和乙酸纤维素(CA398-10)混合物,比例为60/40 80/20,85/15和90/10;2)CAT和398-10混合物,比例为80/20,85/15.90/10和95/5;3)Eudragit S-100和CA398-10混合物,比例为70/30,80/20和90/10;4)Eudragit S-100和Eudragit RL混合物,比例为80/20和90/10;5)Eudragit S-100和Eudragit RS混合物,比例为70/30,80/20,和90/10;和6)Eudragit S-100和PMMA V920混合物,比例为50/50,70/30,80/20和90/10。
在胃缓冲液中对薄膜进行测示,测定破裂时间。这些试验的结果表明:破裂时间随不溶性聚合物含量的增加而提高。破裂时间示于图3和图4,其中破裂时间(小时)(Y)分别对在Eudragit RL和Eudragit S-100聚合物混合物中的Eudragit RL的百分重量、和在PMMA V920和Eudragit S-100聚合物混合物中的PMMA V920的百分重量(X)作图。对于其它聚合物观察到了相似的结果。随着CA398-10的含量由10%增加到40%,破裂时间从低于1小时增加到21小时。同样的,含20%CA398-10的CA398-10/CAT,薄膜的破裂时间大于3小时。由CA398-10和Eudragit S-100构成的薄膜非常碎弱而且在高CA398-10含量时不相容。这些薄膜的破裂时间是不寻常的,在含0%至30%CA398-10薄膜)。由Eudragit RS和Eudragit S-100构成的薄膜的破裂时间与图3中所示的Eudragit RL/Eudragit S-100薄膜的破裂时间相似。
对聚合物薄膜的测示结果表明通过PH-敏感聚合物与不溶性聚合物的比例可以控制破裂时间和相应的释放。
实施例7
破裂时间可通过PH引发膜的厚度来控制
用80%Eudragit S-100(Rohm Pharma)和20%聚异丁烯酸甲酯PMMA V-920(Rohm Haas)制造PH引发聚合物薄膜。对该实施例所述的薄膜的引发PH应为6.5至7.5。通过实施例6的工艺方法以各种不同厚度制造PH-引发聚合物薄膜。破裂时间和相应的薄膜厚度示于图5,其中破裂时间Y(小时)相对于薄膜厚度X(μm)作图。通过PH引发包衣的厚度可以控制破裂时间和相应的肠释放部位。如该实施例所示,薄膜的破裂时间与厚度成比例。
实施例8
从PH引发膜包衣片中释放假麻黄碱
将通过标准直接压片技术制备的假麻黄碱片总重350mg,并且由14%假麻黄碱,41%乳糖、40%Avicel PH101(FMC Corp.)和5%AcDiSol(FMC corp.)组成。用如实施例1所述的由CA398-3构成的半透包皮将这些片包衣。然后用与实施例1所述包衣类似的PH引发膜包衣对这些片进行包衣。
在以150rpm连续搅拌和37℃下,于胃和肠缓冲液中进行释放速率试验。胃和肠缓冲溶液描述于实施例6中。假麻黄碱在胃和肠缓冲液中的溶解度均大于500mg/ml。将片剂置于350ml胃缓冲液中2小时,然后转入400ml肠缓冲液中。在转入肠缓冲液后约2小时片剂破裂,实际上释放出片中所含的所有假麻黄碱。在整个试验过程中将同样的片剂保留在350ml胃缓冲液中作为对照。这些片在至少23小时不释放假麻黄碱。图6示出了由五种符号表示的五次重复相对于时间(以小时计)(X)的假麻黄碱总体释放百分数(Y)。图7示出了三次胃对照重复相对于时间(以小时计)(X)的假麻黄碱总体释放百分数(Y)。
实施例8证明了从PH引发膜包衣包覆的片剂中引发释放。由于这些包衣,药物可以释放到特定的肠部位。
实施例9
从具有PH引发膜封套的胶囊中释放假麻黄碱
如实施例4所述制备胶囊体和密封溶液。该胶囊装有75/25AcDiSol(FMC Corp.)/右旋糖填料和形成栓的50/50可可脂/假麻黄碱混合物,并用乙酸偏苯三酸(Eastman Chemical Products,Inc.)和Eudragit S-100(Rohm Pharma.)包衣。
在连续搅拌的37℃下,于胃和肠缓冲液中进行释放速率试验。胃和肠缓冲液描述于实施例6中。在胃和肠缓冲液中假麻黄碱的溶解度均大于500mg/ml。将胶囊置于100ml肠缓冲液中。在转入肠缓冲液后约2小时胶囊破裂,实际上释放出了胶囊中所含的所有假麻黄碱。在整个试验过程中将同样的胶囊保留在100ml胃缓冲液中作为对照。这些胶囊直到在胃缓冲中保留5小时后仍未开始释放假麻黄碱。图8示出了由三种符号表示的三次重复相对于时间(以小时计)(X)的假麻黄碱总体释放百分数(Y)。图9示出了三次胃对照相对于时间(以小时计)(X)的假麻黄碱总体释放百分数(Y)。图9示出了三次胃对照重复相对于时间(以小时计)(X)的假麻黄碱总体释放百分比(Y)。
实施例9证明了从具有PH引发膜封套的胶囊中引发释放。由于该包衣,药物可以释放到特定的肠部位。
实施例10
从PH引发膜包衣珠中释放假麻黄碱
通过将药物浆料喷涂至16-20目Nu-Pareils(Ingredient Technology Corporation)(如实施例5所述)上制备假麻黄碱珠。采用与实施例5中所述相似的方法用PH引发膜包衣包覆这些珠。该PH引发包衣珠含有的假麻黄碱为18.5mg/g珠,该珠具有12.5%由CA398-3构成的半透包衣和39%由CAP和CA398-10以1:1的比率构成的PH引发包衣。
在连续搅拌和37℃下,于胃和肠缓冲液中进行释放速率试验。实施例6中描述了胃和肠缓冲溶液。在胃和肠缓冲液中假麻黄碱的溶解度均大于500mg/ml。在转入肠缓冲液后约1.5-2小时该珠破裂。图10示出了以三种符号表示重复三次的复假麻黄碱对时间(以小时计)(X)的总体释放%(Y)。
实施例10证明了从PH引发膜密封的珠中引发释放。由于这些包衣,药物可以释放到特定的肠部位。
实施例11
片剂破裂时间可以通过PH引发膜包衣厚度控制
将用溶于丙酮中的50/50乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)/乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp.)制成的PH引发包衣溶液在室温贮存在密封容器中直至使用。对于该实施例所述的包衣,据信引发PH5.5-7.5。
采用标准直接压片技术制备的假麻黄碱片总重350mg,并且由14%假麻黄碱、40%乳糖、40%Avicel PH101(FMC Corp.)5%AcDiSol(FMC Corp.)和1%酸性黑组成。用如实施例1所述的由CA398-3构成的半透包衣(9mg/片)对这些片进行包衣。上述PH引发包衣溶液以70μm、125μm和170μm的不同厚度(通过扫描电子显微镜(SEM)观测来确定)使用。将另一批以同样方法制备的,但是由14%假麻黄碱、41%乳糖、40%Avicel PH101(FMC Corp.)和5%AcDiSol(FMC Corp.)和5%AcDiSol(FMC Corp.)组成的假麻黄碱片用4mg/片半透包衣包覆。用上述PH引发包衣溶液将这些片包衣,得到约35μm的包衣厚度。
通过如实施例8所述在胃和肠缓冲液中进行释放速率试验,测定这些片的破裂时间。具有各种厚度PH引发膜包衣的片剂破裂时间示于图11中。最后数据点的破裂时间在11-24小时之间。破裂时间随包衣厚度的增加而增加。图11中,以破裂时间(以小时计)(Y)对包衣厚度(以μm计)(X)作图。
实施例11证明了破裂时间和相应的肠释放部位可以通过PH引发包衣的厚度控制。
实施例12
片剂破裂时间可以通过PH引发膜包衣中的
PH敏感聚合物与不溶性物质的比例来控制
将用溶于丙酮中的乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)和乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp.)制成的PH引发包衣溶液在室温贮存于密封容器中直至使用。对于该实施例所述的包衣,据信引发PH为5.5-7.5。
将通过如实施例11所述的标准直接压片技术制备的、并用CA398-3半透包衣包覆的假麻黄碱片,用溶于丙酮中的乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)和乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp.)的PH引发包衣溶液(其中PH敏感聚合物对不溶性物质的比例可以变化)进行包衣。上述片剂用如实施例1所述的PH引发包衣溶液进行包衣。
通过如实施例8所述在胃和肠缓冲液中进行释放速率试验;测定破裂时间。具有各种比例PH敏感聚合物的片剂破裂时间示于图12中。破裂时间随包衣中PH敏感材料含量的下降而下降。图12中,以破裂时间(以小时计)(Y)对乙酸邻苯二甲酸纤维素的含量%(X)作图。
实施例12证明了破裂时间和相应的肠释放部位可以通过PH引发包衣中PH敏感聚合物与不溶性物质的比例来控制。
实施例13
胶囊破裂时间可以通过PH引发膜封套中的
PH敏感聚合物与不溶性物质
的比例来控制
用实施例4中所述的PH引发膜封套制备胶囊。制备密封溶液,其中PH敏感聚合物(Eudragit S-100,Rohm Pharma.)对不溶性物质(聚异丁烯酸甲酯,PMMA V-920,Rohm Haas)的比例是变化的。
如实施例9所述进行释放速率试验,以测定胶囊破裂时间。具有各种比例PH敏感聚合物的PH引发膜密封胶囊的破裂时间示于图13中。图13示出了相对于胶囊封套中PMMA V920的百分数(X),在肠缓冲液中的破裂时间(以小时计)(Y)。
实施例13证明了破裂时间和相应的肠释放部位可以通过PH引发胶囊封套中pH敏感聚合物与不溶性物质的比例来控制。
实施例14
片剂破裂时间可以通过包衣厚度和PH
引发膜包衣中的PH敏感聚合物与不
溶性物质的比例来控制
将用溶于丙酮中的乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)和乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp.)制成的PH引发包衣溶液在室温贮存于密封容器中直至使用。
将通过标准直接压片技术制备并如实施例11所述用CA398-3半透包衣包覆的假麻黄碱片,用溶于丙酮中的乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)和乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp.)的PH引发包衣溶液进行包衣,其中包衣厚度和PH敏感聚合物对不溶性物质的比例是变化的。如实施例1所述用PH引发包衣溶液对该片剂进行包衣。
通过如实施例8所述在胃和肠缓冲液中进行释放速率试验,测定这些片剂的破裂时间。具有各种厚度和PH敏感聚合物比例的片剂破裂时间示于图14中。图14示出了与乙酸邻苯二甲酸的重量%(X)相对的、与包衣厚度(μm)(Z)相对的破裂时间(以小时计)(Y)。
实施例14证明了破裂时间和相应的肠释放部分可以通过包衣厚度和PH引发包衣中的PH敏感聚合物与不溶性物质的比例来控制。
实施例15
转入肠缓冲液中后片剂的破裂时间不
依赖于在胃缓冲液中所停留的时间
将通过标准直接压片技术制备的、并如实施例11中所述用CA398-3半透包衣包覆的假麻黄碱片,用溶于丙酮中的30%乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)和70%乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp.)的PH引发包衣溶液进行包衣。对于本实施例中所述的包衣,据信引发PH为5.5-7.5。如实施例1所述用PH引发包衣溶液对该片剂进行包衣。
通过如实施例7所述在胃和肠缓冲液中进行释放速率试验(只是片剂在胃缓冲液中保留的时间从0小时至8小时变化,然后将该片剂转入肠缓冲液中),测定这些片剂的破裂时间。具有同胃缓冲液接触持续时间的片剂破裂时间示于图15中。图15示出了相对于在胃缓冲液中的时间(以小时计)(X)片剂在肠缓冲液中的破裂时间(以小时计)(Y)。
实施例15证明了破裂时间和相应的肠释放部位不依敕于片剂在胃中保留时间的长短。
实施例16
转入肠缓冲液中后珠的破裂时间不依
赖于在胃缓冲液中所停留的时间
如实施例5所述,通过将药物浆料喷涂在16-20目Nu-Pareils(Ingredient Technology Corporation)上制备假麻黄碱珠。该PH引发包衣珠含有的假麻黄碱为18.5mg/g珠,该珠具有12.5%由CA398-3构成的半透包衣和39%由50/50CAP与CA398-10的混合物构成的PH引发包衣。对于该实施例中所述的包衣,据信引发PH为5.5-7.5。
通过如实施例15所述在胃和肠缓冲液中进行释放速率试验,测定这些珠的破裂时间。具有不同胃缓冲液接触持续时间的珠在肠缓冲液中的破裂时间示于图16中。图16示出了相对于在胃缓冲的时间(以小时计)(X)珠的破裂时间(以小时计)(Y)。实施例16证明了破裂时间和相应的肠释放部位不依赖于该珠在胃中保留的时间长度。
实施例17
转入肠缓冲液中后胶囊的破裂时间不
依赖于在胃缓冲液中所停留的时间
用实施例4所述的由20/80PMMA V920和Eudragit S-100混合物组成的PH引发膜封套制备胶囊。胶囊体由实施例4所述的EVAL-F制成。通过如实施例15所述在胃和肠缓冲液中进行释放速率试验(只是胶囊在胃缓冲液中保留的时间在0小时至4小时变化),测定这些胶囊的破裂时间。具有不同胃缓冲液接触持续时间的胶囊破裂时间示于图17中。图17示出了相对于在胃缓冲液中的时间(以小时计)(X),胶囊在肠缓冲液中的破裂时间(以小时计)(Y)。
图17证明了破裂时间和相应的肠释放部位不依赖于胶囊在胃中保留的时间长度。
实施例18
在肠缓冲液中的片剂破裂时间
不依赖于胃缓冲液的PH
将通过标准直接压片技术制备、并用CA398-3半透包衣(如实施例11所述)包覆的假麻黄碱片,用如实施例11所述的、溶于丙酮中的30%乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Ine.)和70%乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp)的PH引发包衣溶液进行包衣。
通过如实施例8所述在胃和肠缓冲液中进行释放速率试验,测定这些片剂的破裂时间。还针对胃缓冲液PH高达6的释放速率,进行破裂时间测定。在上述两种情况中,破裂时间大都约是两小时。片剂的破裂时间不依赖于胃缓冲液的PH。
实施例18证明了破裂时间相应的肠释放部位不依赖于胃的酸度。这证明该实施例所述包衣的引发PH大于6并且小于7.5。
实施例19
在肠缓冲液中的珠破裂时间不
依赖于胃缓冲液的PH
制备假麻黄碱珠并如实施例5所述用同样的半透PH引发膜包衣包覆。通过如实施例15所述在胃和肠缓冲液中进行释放速率试验,测定这些珠的破裂时间。还测定置于PH5.5的胃缓冲液中,然后置于肠缓冲液中的珠的破裂时间。在上述两种情况中,在肠缓冲液中的破裂时间均在1.5-2小时之间。珠的破裂时间不依赖于胃缓冲液的酸度。
实施例19证明破裂时间和相应的肠释放部位不依赖于胃的酸度。这证明该实施例所述包衣的引发PH大于5.5并且小于7.5。
实施例20
证明半透包衣必需防止药物过早泄漏
将含有14%假麻黄碱、41%乳糖、40%Avicel PH101(FMC Corp.)和5%AcDiSol(FMC Corp)的片剂(总重350mg)用蔗糖/Methocel E6预包衣包覆,然后用如实施例1所述的乙酸纤维素398-3半透包衣包覆。
该半透包衣必需防止药物过早泄漏。在释放前药物泄漏是常规肠衣普遍存在的问题。这种半透包衣可使水渗入片中,而与此同时在片芯内含有赋形剂和药物。在肠缓冲液中于37℃测定这些半透包衣片的药物释放速率情况。该肠缓冲液含有磷酸二氢钾和氢氧化钠,其PH为7.5,渗透压为7个大气压。在约1.5小时半透包衣裂开前没有药物释放出来(图18)。图18示出了三种不同符号所示三个片剂相对于时间(以小时计)(X)的药物总体释放%。实施例20证明该半透包衣有利于防止药物过早泄漏。
实施例21
由PH变化引发的包衣渗透性和
强度变化测定片剂的破裂时间
将通过标准直接压片技术制备、并用CA398-3半透包衣包覆的假麻黄碱片,如实施例1中所述的、溶于丙酮中的30%乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)和70%乙酸邻苯二甲酸纤维素CD910(FMC Corp.)的PH引发包衣溶液进行包衣。
将假麻黄碱片置于胃缓冲液中2小时,然后将一部分药片转入肠缓冲液中(该缓冲溶液描述于实施例6中)。另外的药片在整个试验中保留在胃缓冲液中。在整个过程中监测药片的水增重以得到有关的膜渗透性。留在胃缓冲液中的片剂比转入肠缓冲液中的片剂水渗透性低7倍,并且直到整个药物负荷释放于肠缓冲液中后约23小时(即在胃缓冲液中约29小时后)仍然没有开始释放假麻黄碱。在胃和肠缓冲液中的水抑制速率可见于图19。如同所见到的,在胃缓冲液中的片剂以缓慢的恒定速率增加水,而转入肠缓冲液中的片剂立即开始更快地增加水重。
在浸入同样的水重后,胃和肠缓冲液中的片剂都开始释放药物,但释放机理完全不同。因肠缓冲液PH降解的片剂破裂,而包衣未受影响的片剂仅仅是泄漏。这是因为破裂时间和破裂机理是通过因包衣层中PH敏感聚合物的降解所引起的渗透性变化和包衣强度变化测定的。
实施例21证明了PH引发膜片包衣的计时机理是由于受体溶液PH变化所引起的膜渗透性变化和/或由于包衣的削弱。这显然表明该片剂在肠缓冲液中破裂,而在胃缓冲液中当浸入250-300mg水/片后该片剂几乎没有泄漏。
实施例22
证明PH引发膜包衣在控制受体溶液PH改变
后的破裂时间方面优于常规的肠包衣
将通过标准压片技术制备、并用CA398-3半透包衣包覆的假麻黄碱片,用两种不同的PH引发包衣溶液进行包衣。制备两种不同的包衣溶液:一种含有30%乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)和70%乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp);另一种含有5%(重量)乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)和95%(重量)乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp)。将其都溶于丙酮中,并如实施例1所述对其进行包衣。
如实施例8所述进行释放速率试验,以测定片剂破裂时间。也对常规阿斯匹林肠衣片(Ecotrin)进行释放速率试验。在转入肠缓冲液后肉眼观察Ecotrin的破裂时间为小于0.5小时。Ecotrin片完全崩解,因此假定全部药物释放。5/95CA398-10/CAP PH引发膜包衣片在转入肠缓冲液后大约2小时破裂。30/70CA389-10/CAP PH引发膜包衣在转入肠缓冲液后大约2小时破裂,证明了PH引发膜包衣片能够确定在肠中的释放部位(图20)。图20示出了下列三种片剂与时间(以小时计)(X)的药物总体释放%(Y)的关系:diamond-Ecotrin;square-5/95,CA 398-10/CAP;和triangle-30/70,CA 398-10 CAP。
实施例23
证明PH引发膜包衣比常规肠包衣
在胃缓冲溶液(PH高达6)中更牢固
将通过标准直接压片技术制备、并用CA 398-3半透包衣包覆的假麻黄碱片,用实施例1中所述的、溶于丙酮中的30%(重量)乙酸纤维素398-10(Eastman Chemical Products,Inc.)和70%乙酸邻苯二甲酸纤维素CD-910(FMC Corp.)的PH引发包衣溶液进行包衣。
在连续搅拌下,在PH为6.0和渗透压为7个大气压的磷酸钾和氢氧化钠缓冲液中进行释放速率试验。所试验的片剂是上述PH引发膜包衣片和常规肠衣阿斯匹林片(Ecotrin)。肉眼观察所试片剂的破裂时间。Ecotrin片在30分钟内崩解,而所有PH引发膜包衣片在2小时后是完整的。
实施例23证明PH引发膜包衣在胃中高PH条件下更坚固。这证明该实施例所述包衣的引发PH大于6并且小于7.5。
Claims (33)
1、一种用于向含水环境中分散有益试剂的渗透装置,它包括:
a,有益试剂;
b.渗透剂;
c.围绕所述有益试剂和渗透剂的壁,所述壁至少形成部分半透膜,该半透膜对含水环境是具渗透性的,而对有益试剂和渗透剂基本上不具有渗透性;以及
d.用于引起该装置破裂并释放有益试剂的pH敏感的引发工具,所述引发工具与所述半透膜相连,并且所述引发工具被预定的3-9的pH活化。
2、如权利要求1所述的装置,其中所述有益试剂是药剂或兽药。
3、如权利要求2所述的装置,它包括水可膨胀物质。
4、如权利要求3所述的装置,其中所述装置是一种胶囊,所述胶囊由各部分胶囊形成,所述胶囊各部分所述PH敏感引发工具结合在一起。
5、如权利要求4所述的装置,其中所述胶囊各部分包括所述半透膜,并且其中所述半透膜是纤维素酯类、纤维素醚类、聚丙烯酸衍生物类、聚乙烯醇类或聚烯烃类。
6、如权利要求5所述的装置,其中所述半透膜是乙烯乙烯醇共聚物类、乙酸纤维素类或乙基纤维素类。
7、如权利要求5所述的装置,其中所述PH敏感引发工具是邻苯二甲酸衍生物类、丙烯酸与丙烯酸酯共聚物类、乙酸乙烯酯与巴豆酸共聚物类或紫胶。
8、如权利要求5所述的装置,其中所述PH敏感引发工具包括一种混合物,该混合物含有:选自纤维素酯类、纤维素醚类、聚丙烯酸衍生物类、聚乙烯醇类和聚烯烃类的一种聚合物;以及选自邻苯二甲酸衍生物类、丙烯酸与丙烯酸酯共聚物类、乙酸乙烯酯与巴豆酸共聚物类和紫胶的一种聚合物。
9、如权利要求5所述的装置,其中所述PH敏感引发工具是5-50%(重量)聚异丁烯酸甲酯和50-95%(重量)丙烯酸/丙烯酸酯共聚物。
10、如权利要求7所述的装置,其中所述可膨胀物质是纤维素酯类、纤维素醚类、聚丙烯酸衍生物类、环氧乙烷类、水溶性胶类或淀粉类。
11、如权利要求10所述的装置,其中所述可膨胀物质是羧甲基纤维素钠。
12、如权利要求2所述的装置,其中所述装置为用PH敏感引发工具包衣的片剂。
13、如权利要求12所述的装置,其中所述半透膜是纤维素酯类、纤维素醚类、聚丙烯酸衍生物类、聚乙烯醇类或聚烯烃类。
14、如权利要求13所述的装置,其中所述PH敏感引发工具是邻苯二甲酸衍生物类、丙烯酸与丙烯酸酯共聚物类、乙酸乙烯酯与巴豆酸共聚物类或紫胶。
15、如权利要求13所述的装置,其中所述PH敏感引发工具包括一种混合物,该混合物含有一种选自纤维素酯类、纤维素醚类、聚丙烯酸衍生物类、聚乙烯醇类和聚烯烃类的聚合物,以及一种选自邻苯二甲酸衍生类、丙烯酸与丙烯酸酯共聚物类、乙酸乙烯酯与巴豆酸共聚物类和紫胶的聚合物。
16、如权利要求14所述的装置,其中所述半透膜是乙酸纤维素或乙基纤维素。
17、如权利要求16所述的装置,其中所述PH敏感引发工具是5-75%乙酸纤维素和25-95%乙酸邻苯二甲酸纤维素。
18、如权利要求16所述的装置,其中所述可膨胀物质是纤维素酯类,纤维素醚类、聚丙烯酸衍生物类、环氧乙烷类、水溶性胶类或淀粉类。
19、如权利要求18所述的装置,其中所述可膨胀物质是羧甲基纤维素钠。
20、如权利要求2所述的装置,其中所述装置为包有PH敏感引发工具的珠。
21、如权利要求20所述的装置,其中所述半透膜是纤维素酯类、纤维素醚类、聚丙烯酸衍生物类、聚乙烯醇类或聚烯烃类。
22、如权利要求21所述的装置,其中所述半透膜是乙酸纤维素或乙基纤维素。
23、如权利要求21所述的装置,其中所述PH敏感引发工具是邻苯二甲酸衍生物类、丙烯酸与丙烯酸酯共聚物类、乙酸乙烯酯与巴豆酸共聚物类或紫胶。
24、如权利要求21所述的装置,其中所述PH敏感引发工具包括一种混合物,该混合物含有选自纤维素酯类、纤维素醚类、聚丙烯酸衍生物类、聚乙烯醇类和聚烯烃类的一种聚合物以及选自邻苯二甲酸衍生物类、丙烯酸与丙烯酸酯共聚物类、乙酸乙烯酯与巴豆酸共聚物类的一种聚合物。
25、如权利要求23所述的装置,其中所述PH敏感引发工具是5-75%乙酸纤维素和25-95%乙酸邻苯二甲酸纤维素。
26、如权利要求2所述的装置,其中所述破裂发生在暴露于预定PH条件下从后的预定时间。
27、如权利要求2所述的装置,其中所述PH敏感引发工具能够引起该装置破裂,使得有益试剂在人的十二指肠中释放。
28、如权利要求2所述的装置,其中所述PH敏感引发工具能够引起该装置破裂,使得有益试剂在人的回肠中释放。
29、如权利要求2所述的装置,其中所述PH敏感引发工具能够引起该装置破裂,使得有益试剂在人的结肠中释放。
30、如权利要求2所述的装置,其中所述PH敏感引发工具能够引起该装置破裂,使得有益试剂在人的空肠中释放。
31、控制有益试剂向含水应用环境中释放的方法,该方法包括将权利要求1的装置放入含水的应用环境中。
32、一种向含水环境中分散有益试剂的渗透装置,它包括:
a.渗透的有益试剂;
b.围绕所述有益试剂的壁,所述的壁至少形成部分半透膜,该半透膜可使含水环境的水渗透而基本上不能透过有益试剂;以及
c.用于引起该装置破裂并释放有益试剂的PH敏感引发工具,所述引发工具与所述半透膜相连,并且所述引发工具被预定的3-9的PH活化。
33、控制有益试剂向含水的应用环境中释放的方法,该方法包括将权利要求32的装置放入含水的应用环境中。
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