CN1863515A - 包含以调节活性物质释放的方式而发挥作用的物质的多层药物剂型 - Google Patents

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M·阿斯穆斯
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Abstract

本发明涉及用于控制活性成分释放的多层药物剂型，其包含a)核芯层，其含有对活性成分的释放调节作用性物质，视需要的核芯和/或活性成分，b)内控制层，其影响调节作用性物质和视情况包含的活性成分从核芯层的释放，该层含有药学上可用的聚合物、蜡、树脂和/或蛋白质，c)活性成分层，其含有药物活性成分，视需要调节作用性物质，d)外控制层，其含有至少60重量％的一种或由多种(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的混合物，该混合物由98－85重量％的(甲基)丙烯酸的C1－C4烷基酯和2－15重量％的在烷基上具有季铵基团的甲基丙烯酸酯单体组成，和视需要直至40重量％的药学上可用的其它聚合物，其中这些层可以另外地且以本身已知的方法包含药学上常规辅料。

Description

包含以调节活性物质释放的方式而发挥作用的 物质的多层药物剂型
本发明涉及控制活性成分释放的多层药物剂型。
现有技术
EP-A 0 463 877描述了延迟活性成分释放的药物组合物，其由具有药物活性成分的核芯和单层包衣膜组成，该包衣膜含有疏水性盐和丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯三甲铵氯化物(Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chloid)的水溶性共聚物。疏水性盐例如可以是硬脂酸钙或硬脂酸镁。得到了S形释放曲线。
EP-A 0 225 085、EP-A 0 122 077和EP-A 0 123 470描述了有机酸在药物核芯中的应用，所述核芯包被有来自有机溶液的各种包衣。产生的基本上是S形的释放特征。
EP-A 0 436 370描述了具有延迟活性成分释放的药物组合物，它由具有药物活性成分和有机酸的核芯和外包衣膜组成，外包衣膜通过含水喷雾而被应用，它是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯三甲铵氯化物的共聚物。在这种情况下，同样获得了S形释放曲线。
WO 00/19984描述了一种药物制剂，其由下列成份组成：(a)包含活性成分的核芯，视需要的载体和常规药物添加剂，和比例是核芯重量的2.5-97.5重量％的有机酸盐，和(b)外包衣膜，其由一种或多种(甲基)丙烯酸共聚物组成，以及视需要的常规药物辅料，其中40-100重量％的(甲基)丙烯酸酯共聚物由93-98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和7-2重量％的在烷基上具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成，并且视需要可以与具有1-60重量％的一种或多种另外的(甲基)丙烯酸酯共聚物以混合物存在，其与首先提及的(甲基)丙烯酸酯共聚物不同，并且其由85-100重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯，和视需要直至15重量％的在烷基上具有碱性基团或酸性基团的另外的(甲基)丙烯酸酯单体组成。
WO 00/74655描述了具有由三层结构产生的双释放脉冲的活性成分释放系统。其核芯包含活性成分和在水的存在下能溶胀的物质，例如交联的聚丙烯酸。内包衣由水不溶性载体材料例如阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物组成，并且包含水溶性颗粒材料，例如果胶，从而能够形成孔。外包衣包含同样或不同的活性成分。在胃肠道中，位于外部的活性成分首先被释放，而存在于核芯中的活性成分在经过一段时间延迟之后通过中间层的孔释放。该三层药物剂型也可以任选具有另外的包衣，例如由包含羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的包衣。
US 5,508,040描述了多颗粒药物剂型，其由在粘合剂中结合的大量小丸组成。小丸在核芯中具有活性成分和渗透压活性调节剂，例如NaCl或有机酸。小丸核芯被提供有不同厚度的包衣，例如由带有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的包衣。为降低渗透性，包衣还包含疏水性物质，例如脂肪酸，其量为25重量％或以上。多颗粒药物剂型以许多脉冲来完全释放所包含的活性成分，其中脉冲数相应于具有不同厚度的包衣小丸群体的数量。
EP 1 064 938 A1描述了在核芯中具有活性成分和表面活性物质(表面活性剂)的药物剂型。核芯可以另外包含有机酸并用具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣。获得了“脉冲”释放曲线。通过在一个药物剂型中不同包衣的小丸的联合可以获得呈梯状的释放曲线。
WO 01/13895描述了具有镇静安眠作用的活性成分的双峰释放系统。通过不同小丸群体的混合物实现了释放谱。
WO 01/37815描述了用于控制、脉冲释放活性成分的多层释放系统。在此情况下，存在能被核芯中的活性成分制剂溶解的内膜。还存在外膜，其另外具有形成孔的物质。
WO 01/58433描述了用于控制、脉冲释放活性成分的多层释放系统。在此情况下，活性成分存在于核芯中，并且被能在肠液中溶解的聚合物膜包覆。外部膜由确定范围量的在肠液中能溶解的聚合物和水不溶性聚合物的混合物构成。包含有机酸的中间层可以存在于内膜和外膜之间。
任务和解决办法
从EP-A 0 436 370和WO 00/19984出发应开发允许通过内在调节影响薄膜包衣的渗透性的药剂，以致使零级、一级、具有最初加速相的一级释放曲线、慢-快、快-慢曲线可依靠活性成分和治疗的需要而进行单独的调节。
该任务通过以下手段解决
控制活性成分释放的多层药物剂型，其包含
a)核芯层，其含有对活性成分的释放调节作用性物质，视需要的中性核芯和/或活性成分，
b) 内控制层，其影响调节作用性物质和视情况包含的活性成分从核芯层的释放，该层由药学上可用的聚合物、蜡、树脂和/或蛋白质组成，
c) 活性成分层，其含有药物活性成分，视需要调节作用性物质，
d) 外控制层，其含有至少60重量％的一种或由多种(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的混合物，该混合物由98-85重量％的(甲基)丙烯酸的C1-C4烷基酯和2-15重量％的在烷基上具有季铵基团的甲基丙烯酸酯单体组成，和视需要直至40重量％的药学上可用的其它聚合物，
其中这些层可以另外地且以本身已知的方法包含药学上常规辅料。
本发明的实施
本发明涉及用于控制活性成分释放的药剂，其基本上含有 核芯层 a)和层b)、c)和d)。此外还可以存在常规的外包衣层，其例如可以是被着色的。
核芯层a)
多层药物剂型具有 核芯层a)，其含有对活性成分的释放调节作用性物质，视需要的中性核芯(Nonpareilles)和/或活性成分。
制备 核芯层a)的适宜方法有直接压片、压制干燥、潮湿或熔融的颗粒、挤出和随后的整圆、湿法或干燥制粒或直接制粒(例如在盘上)或将粉末(Powder layering)粘合到不含活性成分的小珠或中性核芯(Nonpareilles)上或包含活性成分的颗粒上。
除了活性成分、对活性成分的释放调节作用性物质，和在视情况存在的中性核芯(Nonpareilles)外， 核芯层a)可以进一步包含制药学辅料：粘合剂例如纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、保湿剂、分解促进剂、润滑剂、崩解剂、淀粉及其衍生物、糖增溶剂或其它物质。
核芯层a)的另一个结构
核芯层可以可选择地并基本上含有以下成分
I.调节作用性物质，例如晶体、颗粒或共沉淀物形式的物质。颗粒或晶体的大小可以为例如0.01-2.5mm，
II.调节作用性物质和活性成分，其可以任何顺序层叠或以混合物的形式存在，
III.中性核芯(Nonpareilles)，其被调节作用性物质包覆，
IV.中性核芯(Nonpareilles)，其被可以以任何顺序层叠或以混合物的形式存在的调节作用性物质和活性成分包覆。
调节作用性物质
根据本发明所使用的调节作用性物质可以具有低于500的分子量，以固态形式存在且是离子型(ionogen)。
调节作用性物质优选是水溶性的。
调节作用性物质可以是例如有机酸或有机酸或无机酸的盐。
调节作用性物质可以是例如琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、月桂基硫酸酯、这些酸的盐或以下阴离子的盐：牛磺胆酸盐或其它的胆酸盐、氯化物、醋酸盐、乳酸盐、磷酸盐和/或硫酸盐。
成分之间的作用方式
多层药物剂型中调节作用性物质的作用方式可以大约被描述如下：
琥珀酸钠(琥珀酸)、醋酸钠和柠檬酸盐提高活性成分的释放速率。
NaCl和柠檬酸钠降低活性成分的释放速率。
如果活性成分层c)含有除内核芯层a)以外的调节作用性物质，那么活性成分的释放就首先由存在于外层、活性成分层c)中的调节作用性物质来决定。如果其基本上耗尽了，那么内层、内核芯层a)中调节作用性物质就开始发挥作用并决定进一步的活性成分释放。
通过在这两层中不同量的一种和/或多种调节作用性物质的联合，使不同的活性成分释放谱符合于活性成分和治疗目的。对此还有内控制层b)的作用，其本身再次控制了调节作用性物质从核芯层a)中的释放。
活性成分的释放量基本上由外控制层d)所控制。如果内控制层另外包含一种活性成分，其可用于调节活性成分的释放曲线直至活性成分的释放结束。
如果活性成分本身含有离子基团或以盐的形式存在，那么活性成分本身就可以影响调节作用性物质的作用，以使后者被减弱或增强。这个相互作用可以被作为进一步的控制要素。例如活性成分美托洛尔琥珀酸盐和特布他林硫酸盐就是这种情况。
内控制层b)
所述 内控制层影响调节作用性物质和视需要包含的活性成分从核芯层中的释放。 内控制层基本上含有药学上可用的聚合物、蜡和/或蛋白质。为了辅助制剂，可以混合制药学上常规的辅料例如粘合剂如纤维素及其衍生物、增塑剂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、保湿剂、分解促进剂、润滑剂、崩解剂、淀粉及其衍生物、糖和/或增溶剂。
内控制层b)可以由例如不溶于水或仅在水中溶胀的聚合物组成。
适宜聚合物的例如：
甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸乙酯三甲铵的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat)、淀粉及其衍生物、聚乙烯醋酞酯(PVAP，Coateric)、聚醋酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)、醋酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮-共聚物(KollidonVA64)、醋酸乙烯酯：巴豆酸9∶1共聚物(VAC：CRA，KollicoatVAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇、壳聚糖、由20-40重量％的甲基丙烯酸甲酯和60-80重量％的甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物、交联的和/或未交联的聚丙烯酸、海藻酸钠，和/或果胶，
纤维素例如有阴离子羧甲基纤维素及其盐(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纤维素(CMEC，Duodcell)、羟乙基纤维素(HEC，Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Pharmacoat、Methocel、Sepifilm、Viscontran、Opadry)、羟甲基乙基纤维素(HEMC)、乙基纤维素(EC、Ethocel、Aquacoat、Surelease)、甲基纤维素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纤维素酯、纤维素甘醇酸酯、醋酞纤维素(CAP、Cellulosi acetas、PhEur、醋酞纤维素、NF，Aquateric)、醋酸纤维素琥珀酸酯(CAS)、醋酸纤维素trimeliat(CAT)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP、HP50、HP55)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS-LF、-MF、-HF)。
内控制层可以包含蜡或由其构成，例如巴西棕榈蜡和/或蜂蜡。
内控制层可以包含树脂虫胶或由其构成。
内控制层可以包含蛋白质例如白蛋白、明胶、玉米蛋白、谷蛋白、胶原和/或凝集素，或由其构成。 内控制层的蛋白质应该优选没有治疗功能，如其在蛋白质或肽活性成分的情况下，以使一方面内控制层b)的技术效果，另一方面活性成分层c)或含有活性成分的核芯层a)的技术效果尽可能地不叠加。
活性成分层c)
活性成分层c)，其含有可以与核芯层的活性成分相同或不同的药物活性成分，以及视需要的可以与核芯层的调节作用性物质相同或不同的调节作用性物质。
活性成分
本发明多层药物剂型原则上适合于任何活性成分。使用的药物能在参考文献例如红色列表(Der Roten Liste)或默克索引(MerckIndex)中找到。
用于本发明目的的药物能用于人或动物体上或体内，以便
1.治愈、减轻、预防或诊断疾病、病症、身体损伤或病理症状。
2.识别身体或精神状态的疾病、状态或功能。
3.取代由人或动物体产生的活性物质或体液。
4.避免、消除或使病原体、寄生虫或外源性物质无害，或
5.影响身体或精神状态的疾病、状态或功能。
本发明的制剂原则上适合用于给予任何药物活性成分或生物活性成分，其优选能作为多微粒药剂、包含小丸的片剂、微型片、胶囊、小药囊、泡腾片或用于重构的粉末中的成分而被给予。
治疗类别
这些药学活性成分可以属于以下活性成分类别中的一个或多个：例如ACE抑制剂、肾上腺素能药物、肾上腺皮质类固醇、痤疮治疗剂、醛糖还原酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、α-糖苷酶抑制剂、α1拮抗剂、用于酗酒的药物、氨基酸、杀变形虫剂、同化剂(Anabolika)、强壮剂、麻醉添加剂、麻醉剂(非-吸入的)、麻醉剂(局部)、镇痛药、雄激素、咽峡炎治疗剂、拮抗剂、抗变态反应药、如PDE抑制剂的抗变态反应药、治疗哮喘的抗变态反应药、其它的抗变态反应药(例如白细胞三烯拮抗剂、抗贫血剂、抗雄激素物质、抗焦虑剂、抗关节炎药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗生素、抗胆碱能药、抗惊厥剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗痢疾药、抗利尿剂、解毒剂、止吐药、抗癫痫药、抗纤维蛋白溶解药、抗癫痫药、驱虫药、抗组胺剂、抗低血压药、抗高血压药、抗高血压药、抗低血压药、抗凝血剂、抗真菌药、抗雌激素药、抗雌激素药(非类固醇类)、抗震颤麻痹药、抗炎剂、抗增殖的活性成分、抗原虫的活性成分、抗风湿剂、抗吸血虫剂、抗解痉剂、抗血栓药、镇咳药、食欲抑制剂、动脉硬化药物治疗剂、抑菌剂、β-阻断剂、β-受体阻断剂、支气管扩张剂、碳酸酐酶抑制剂、化疗剂、利胆剂、胆碱能药物、胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、用于治疗溃疡性结肠炎的药剂、环氧合酶抑制剂、利尿剂、杀体外寄生虫药、催吐药、酶、酶抑制剂、酶抑制剂、抗呕吐的活性成分、溶纤维蛋白药、抑制真菌剂、痛风药物治疗剂、青光眼治疗剂、糖皮质激素、糖皮质类固醇、止血剂、强心苷、H2组胺拮抗剂、激素类及其抑制剂、免疫治疗剂、强心剂、抗球虫药、缓泻药、降低脂质的药剂、胃肠治疗剂、疟疾治疗剂、偏头痛药物治疗剂、杀微生物剂、克罗恩氏疾病、转移抑制剂、偏头痛药物治疗剂、矿物制剂、提高活力的活性成分、肌松药、安定药、用于治疗雌激素的活性成分、用于治疗骨质疏松的活性成分、耳科药、抗震颤麻痹剂、植物药、质子泵抑制剂、前列腺素、用于治疗良性前列腺增生的活性成分、用于治疗瘙痒的活性成分、牛皮癣活性成分、精神药物、自由基清除剂、肾素拮抗剂、甲状腺治疗剂、用于治疗皮脂溢的活性成分、抗晕船的活性成分、解痉药、α-和β-拟交感神经药、替那拉唑、血小板凝集抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、镇定剂、溃疡治疗剂、其它的溃疡治疗剂、治疗尿石病的药剂、病毒抑制剂、维生素、细胞因子、用于和细胞生长抑制剂联合治疗的活性成分、细胞生长抑制剂。
活性成分
适宜活性成分的实例有阿卡波糖、乙酰水杨酸、阿巴卡韦、醋氯芬酸、阿柔比星、阿昔洛韦、放线菌素、阿达木单抗、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、腺苷蛋氨酸、肾上腺素和肾上腺素衍生物、Agalsidase alpha、Agalsidase beta、阿伦单抗、阿莫曲坦、Alphacept、别嘌呤醇、阿莫曲坦、阿洛司琼、前列地尔、金刚烷胺、氨溴索、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西林、5-氨基水杨酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、安泼那韦、阿那白滞素、阿那曲唑、雄激素和雄激素衍生物、阿朴吗啡、阿立哌唑、三氧化二砷、蒿甲醚、阿替洛尔、阿伐他汀、阿托西班、硫唑嘌呤、壬二酸、巴比妥酸衍生物、巴柳氮、巴利昔单抗、Beclapermin、倍氯米松、贝米肝素、地西泮、倍他司汀、贝沙罗汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、比马前列素、波生坦、肉毒毒素(Botulinumtoxim)、溴莫尼定、布林唑胺、布地奈德、布地品、丁苯羟酸、布美他尼、丁丙诺菲、丁氨苯丙酮、Butizin、降钙素、钙拮抗剂、钙盐、坎地沙坦、卡培他滨、卡托普利、卡马西平、Carifenacin、卡维地洛、卡泊芬净、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄Cefalosporine、头孢托仑、头孢罗齐、塞来考昔、Cepecitabin、西立伐他汀、西替利嗪、西曲瑞克、西妥昔单抗、鹅去氧胆酸、绒毛膜促性腺激素、环孢素、西多福韦、西咪替丁、环丙沙星、顺铂、克拉屈滨、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、氯吡格雷、可待因、咖啡因、考来烯胺、色甘酸、磺胺甲基异噁唑、香豆素和香豆素衍生物、Darbepoetin、巯乙胺、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达珠单抗、达福普汀、达那肝素、达哌唑、Darbepoetin、Defepripron、地昔帕明、地西卢定、Desloaratadin、去氧加压素、去氧孕烯、地奈德、右布洛芬、右酮洛芬、Disoproxil、地西泮和地西泮衍生物、双肼苯哒唑、地尔硫卓、茶苯海明、二甲亚砜、二甲硅油、Dipivoxil、Dipyridarnoi、多拉司琼、多潘立酮和多潘立酮衍生物、Donepzil、多巴胺、多沙唑嗪、Doxorubizin、多西拉敏、双氯芬酸、双丙戊酸钠、屈大麻酚、屈罗酮、Drotrecoginalpha、度他雄胺、依巴斯汀、益康唑、依法韦仑、依立曲坦、Emidastin、恩曲他滨、依那普利、Encepur、恩他卡朋、Enfurvirtid、麻黄碱、肾上腺素、依普利酮、红细胞生成素和红细胞生成素衍生物、依普沙坦、依替巴肽、Ertapenem、艾美拉唑、雌激素和雌激素衍生物、依那西普、乙水杨胺、Ethinstradiol、依托芬那酯、依托贝特、乙羟茶碱、依托孕烯、依托泊苷、依西美坦、Ezetimib、泛西洛韦、法莫替丁、Faropenandaloxat、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟达拉滨、氟苯桂嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟吡洛芬、氟吡汀、氟他胺、氟伐他汀、促滤泡素、福米韦生、Fondaparinux、氟莫特罗、磷霉素、夫罗曲普坦、呋塞米、夫西地酸、钆贝酸盐、加兰他敏、加洛帕米、更昔洛韦、加尼瑞克、加替沙星、Gefitinib、吉非贝齐、庆大霉素、吉哌隆、孕激素和孕激素衍生物、银杏、格拉默、格列本脲、格列吡嗪、高血糖素、山梨醇和山梨醇衍生物、葡糖胺和葡糖胺衍生物、糖苷抗生素、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、格帕沙星、促旋酶抑制剂、胍乙啶、促旋酶抑制剂、氯化血红素、卤泛群、氟哌啶醇、尿素衍生物作为口服降血糖药、肝素和肝素衍生物、强心苷、透明质酸、肼曲嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、羟基奥美拉唑、羟嗪、Ibritumomab、布洛芬、伊达比星、Ifliximab、异磷酰胺、伊洛前列素、Imatinib、咪达普利、依米苷酶、丙咪嗪、咪喹莫特、咪达普利、吲哚美辛、吲哚拉明、英夫利昔单抗、胰岛素、长效胰岛素制剂、干扰素、依贝沙坦、伊立替康、异康唑、异丙肾上腺素、依曲康唑、依伐布雷定、碘和碘衍生物、圣约翰麦芽汁、钾盐、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、Laronidase、拉坦前列素、来氟米特、米匹卢定、乐卡地平、来普立宁、来曲唑、左醋美沙朵、左乙拉西坦、左西替利嗪、左旋多巴、Levodrpropicin、左美沙酮、Licofelone、Linezolide、Lipinavir、硫辛酸和硫辛酸衍生物、籁诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、洛度沙胺、洛美沙星、洛莫司汀、洛哌丁胺、洛匹那韦、氯雷他定、氯诺昔康、氯沙坦、本芴醇、Lutropine、镁盐、大环内酯类抗生素、锰福地吡、马普替林、甲苯达唑、美贝维林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、美金刚、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、美沙酮、甲氨喋呤、甲基-(5-氨基-4-氧代戊酸酯)、甲基纳洛酮、甲基纳曲酮、哌甲酯、甲泼尼龙、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、灭滴灵、米安色林、咪拉地尔、咪康唑、米非司酮、米格列醇、Miglustad、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫达非尼、莫昔普利、孟鲁司特、莫罗凝血素、吗啡南、吗啡和吗啡衍生物、莫西沙星、麦角生物碱、纳布啡、纳洛酮、萘普生、那拉曲坦、那可丁、那他霉素、纳列格奈、奈比洛尔、奈法唑酮、那非那韦、新斯的明、Neramexan、奈韦拉平、麦角溴烟酯、尼可刹米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、奈西立肽、尼索地平、诺氟沙星、Novaminsulfon、那可丁、制霉素、氧氟沙星、Oktotride、奥氮平、奥美沙坦、奥沙拉秦、奥塞米韦、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥利斯特、奥塞米韦、奥沙西罗、苯唑西林、奥沙利铂、奥沙普泰、奥卡西平、Oxicodon、奥昔康唑、羟甲唑啉、帕利珠单抗、Palonosetron、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕瑞考昔、帕罗西汀、培门冬酶、Peginterferon、Pegfilgrastrim、喷昔洛韦、口服青霉素类、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、肽类抗生素、培哚普利、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、苯丁酸、苯妥英、酚噻嗪系、Phenserin、保泰松、苯妥英、吡美莫司、匹莫齐特、吲哚洛尔、吡格列酮、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡吲哚、吡罗昔康、普拉克索、普兰林肽、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、丙酸衍生物、异丙安替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、羟丙茶碱、喹硫平、喹那普利、Quinaprilat、Quinupristin、雷米普利、雷尼替丁、雷贝拉唑、雷洛昔芬、雷诺嗪、拉布立酶、瑞波西汀、Repaclinide、瑞普特罗、利舍平、Revofloxacin、利巴韦林、利福平、利鲁唑、利美索龙、利塞膦酸盐、利培酮、利托那韦、美罗华、Rivastimen、Risatriptan、罗非考昔、罗匹尼罗、洛哌卡因、罗西格列酮、罗沙替丁、罗红霉素、鲁斯可皂甙元、罗苏伐他汀、芦丁和芦丁衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、水杨酸盐、沙美特罗、沙康唑、甲状腺激素、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、司维拉姆、西布曲明、昔多芬、硅酸盐、辛伐他汀、西罗莫司、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、硫胺、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒马普坦、氯琥珀胆碱、他克林、他克莫司、Tadalafil、Taliolol、他沙利定、他莫昔芬、他索钠明、他佐罗汀、替加氟、替加色罗、泰利霉素、替米沙坦、替莫泊芬、替莫唑胺、替那拉唑、替奈普酶、替尼泊苷、替诺福韦、替诺昔康、特立帕肽、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特立帕肽、特利加压素、特他洛尔、睾酮和睾酮衍生物、四环素类、四氢唑林、替唑生坦、可可碱、茶碱、茶碱衍生物、甲巯咪唑、塞替派、Thr.生长因子、噻加宾、硫必利、替勃龙、噻氯匹定、替利定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、Tiotropium、噻克索酮、Tirazetam、苯酰胺桂胺、Trofiban、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托特罗定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲妥单抗、曲伏前列素、曲唑酮、Trepostinil、曲安西龙和曲安西龙衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、三氟尿苷、三甲氧苄嗪、甲氧苄啶、三甲丙咪嗪、曲吡那敏、曲普利啶、Trifosfamid、曲金刚胺、氨丁三醇、Tropalpin、曲伐沙星、曲克芦丁、妥洛特罗、胰蛋白酶、酯胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、茶碱熊去氧胆酸、伐昔洛韦、伐地考昔、缬更昔洛韦、丙戊酸、缬沙坦、万古霉素、伐地那非、Vecuroniumchlorid、文法拉辛、维拉帕米、维替泊芬、阿糖腺苷、Vigabatrin、维洛沙秦、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西丁、维喹地尔、维生素D和维生素D衍生物、伏立康唑、华法林、尼可占替诺、Ximelagatran、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、扎来普隆、扎那米韦、齐多夫定、齐拉西酮、唑来膦酸、佐米曲坦、唑吡坦、Zoplicon、佐替平及其等同物。
特别优选的活性成分
特别优选的活性成分的实例有美托洛尔琥珀酸盐和特布他林硫酸盐。
如果希望的话，活性成分也可以以其药学上可接受的盐或衍生物的形式使用，在手性活性成分的情况下，能使用光学活性的异构体和外消旋物或非对映体的混合物。如果希望的话，本发明的组合物也可以含有两个或多个药物活性成分。
外控制层d)
外控制层d)含有至少60，优选至少80，特别优选90-100重量％的-种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，其中(甲基)丙烯酸酯共聚物由98-85重量％的(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯和2-15重量％的在烷基上具有季铵基团的甲基丙烯酸酯单体组成，以及，如果视需要，还有直至40，优选直至20，特别优选直至0-10重量％的另外的药学上可用的聚合物。然而，特别优选不存在另外的药学上可用的聚合物。此外， 外控制层d)中的上述聚合物的重量％数据是不考虑可能额外包含的药学上常规的辅料而计算出的。
适宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物公开在例如EP-A 181 515或DE专利1 617 751中。它们涉及适用于药剂包衣的、与pH无关的水溶性或可溶胀的聚合产物。可能的生产方法是，在单体混合物中溶解的形成自由基的引发剂的存在下进行物质聚合反应。聚合产物同样可以通过溶液或沉淀聚合反应生成。以这种方式可以获得细粉形式的聚合产物，其在物质聚合反应中通过研磨，在溶液和沉淀聚合反应中通过例如喷雾干燥而实现。
(甲基)丙烯酸酯共聚物由85-98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和15-2重量％的在烷基上具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯组成。
优选的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。
特别优选的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体是2-三甲铵甲基丙烯酸乙酯氯化物(2-Trimethylammoniumethylammoniumethyl-methacrylat-Chloid)。
相应的共聚物可以由例如50-70重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-40重量％的丙烯酸乙酯和7-2重量％的2-三甲铵甲基丙烯酸乙酯氯化物构成。
一种具体的适宜的共聚物由65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的2-三甲铵甲基丙烯酸乙酯氯化物(EUDRAGITRS)构成。
另一种适宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以由例如85至小于93重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和大于7-15重量％的在烷基上具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体构成。这种(甲基)丙烯酸酯单体在商业上可获得并且已经长期用于缓释包衣。
一种具体的适宜的共聚物含有例如60重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和10重量％的2-三甲铵甲基丙烯酸乙酯氯化物(EUDRAGITRL)。
视需要 外控制层d)中可以包含直至40，优选直至20，特别是0-10重量％的其它药学上可用的聚合物。适宜聚合物例如有：
甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸乙酯三甲铵的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物。
聚乙烯吡咯酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat)、淀粉及其衍生物、聚乙烯醋酞酯(PVAP，Coateric)、聚醋酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)、醋酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮-共聚物(KollidoneVA64)、醋酸乙烯酯：巴豆酸9∶1共聚物(VAC：CRA，KollicoatVAC)、分子量在1000(g/mol)以上的聚乙二醇、壳聚糖、由20-40重量％的甲基丙烯酸甲酯和60-80重量％的甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物，交联和/或未交联的聚丙烯酸、海藻酸钠和/或果胶，
纤维素例如有阴离子羧甲基纤维素及其盐(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纤维素(CMEC、Duodcell)、羟乙基纤维素(HEC，Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Pharmacoat、Methocel、Sepifilm、Viscontran、Opadry)、羟甲基乙基纤维素(HEMC)、乙基纤维素(EC、Ethocel、Aquacoat、Surelease)、甲基纤维素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纤维素酯、纤维素甘醇酸酯、醋酞纤维素(CAP、Cellulosi acetas、PhEur、醋酞纤维素、NF，Aquateric)、纤维素乙酸琥珀酸酯(CAS)、纤维素乙酸trimeliat(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP、HP50、HP55)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCAS-LF、-MF、-HF)。
层厚和重量份
核芯层a)
核芯层a)(无中性核芯)可以具有约100-800，优选250-500μm(相应于60-40目)的平均直径。
内控制层b)
内控制层b)可以具有基于核芯层a)为0.5-80，优选2.5-50，特别优选5-40重量％的重量份。有利的层厚为约1-100，优选5-50，特别优选10-40μm。
活性成分层c)
活性成分层c)可以基于核芯层a)和内控制层b)为10-400，优选50-200重量％。
外控制层d)
外控制层d)可以基于核芯层a)、内控制层b)和活性成分层c)为2.5-100，优选10-70，特别优选20-60重量％的重量份。层厚约为4-150，尤其是15-75，特别优选30-70μm。
药学中的常规辅料
层a)、b)、c)和d)可以附加地且以本身已知的方法包含药学常规辅料。
在制备粒剂或粉剂的情形下，优选向本发明的制剂中加入药学常规辅料，有时也指常规的添加剂。当然始终必须的是所有使用的物质在使用中都是毒理学上可接受的而且特别是在药剂中的对患者没有危险的物质。
药剂包衣或层中的药学常规辅料的用量和使用是技术人员所熟知的。药学常规辅料或添加剂可以例如是隔离剂、色素、稳定剂、抗氧剂、致孔剂、渗透促进剂、光泽剂、芳香物或调味剂。它们可作为加工助剂而且能确保可靠的和可重现的生产过程和良好的长期贮存稳定性，或者它们能使药物剂型获得其它有利的性质。在加工前将它们加入到聚合物配料中并影响包衣的渗透性，其视情况可用作为另外的控制参数。
隔离剂：
隔离剂通常具有亲脂性并通常被加入到喷雾混悬液中。它们能防止核芯在膜包衣期间结块。优选使用滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、磨碎的硅石、高岭土或HLB为3-8的非离子乳化剂。隔离剂的常用量为核芯重量的0.5-100重量％。
色素：
与包衣剂不相容的色素尤其是这样的色素，即如果将其以常用量例如基于(甲基)丙烯酸酯共聚物干重的20-400％直接加入(例如通过搅拌)到(甲基)丙烯酸酯共聚物分散物中导致分散物不稳定、凝结、使混合物脱离混合或类似的不期望的性质。此外使用的色素当然是无毒的且适于药学目的的物质。关于此，另外参见例如：DeutscheForschungsgemeinschaft，Farbstoffefür Lebensmittel，Harald，Boldt Verlag KG，Boppard (1978)；Deutsche Lebensmittel-rundschau 74，No.4，p.156(1978)；Arzneimittelfarbstoff-Verordnung AmFarbV of 25.08.1980。
与包衣剂不相容的色素可以是例如氧化铝色素。不相容色素是例如黄橙色、胭脂红色淀(Cochenillerotlack)、基于氧化铝或偶氮染料的彩色颜料、磺酸染料、黄橙S(E110、C.I.15985、FD&C Yellow 6)、靛胭脂(E132、C.I.73015、FD&C Blue 2)、酒石黄(E102、C.I.19140、FD&C Yellow 5)、大红4R(E125、C.I.16255、FD&C Cochineal RedA)、喹啉黄(E104、C.I.47005、FD&C Yellow 10)、藻红(E127、C.I.45430、FD&C Red 3)、偶氮玉红(E122、C.I.14720、FD&C Carmoisine)、紫红色(E123、C.I.16185、FD&C Red 2)、亮酸绿(E142、C.I.44090、FD&C Green S)。
编号E表示涉及的是用EU编号的色素。对于此，另外参见“Deutsche Forschungsgemeinschaft，Farbstoffefür Lebensmittel，Harald Boldt Verlag KG，Boppard (1978)；DeutscheLebensmittelrundschau 74，No.4，p.156(1978)；Arzneimittel-farbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980。编号FD&C涉及美国食品和药品管理局(FDA)认可的食物、药物和化妆品，记载在以下文件中：U.S.Food and Drug Administration，Center for Food safetyand Applied Nutrition，Office of Cosmetics and Colors：Code ofFederal Regulations-Title 21 Color Additive Regulations Part82，Listing of Certified Provisionally Listed Colors andSpecifications (CFR 21 Part 82)
增塑剂
另外的添加剂也可以是增塑剂。常用量为基于例如外层d)的(甲基)丙烯酸酯共聚物的0-50，优选5-20重量％。
增塑剂可以分别依据类型(亲脂或亲水)和加入量影响聚合物层的功能。增塑剂通过与聚合物的物理作用来实现玻璃转化温度的降低并取决于加入量促进膜形成。适宜的物质通常具有100-20000的分子量并且在分子中含有一个或多个亲水基，例如羟基、酯或氨基。
适宜增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、甘油酯、酞酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、山梨坦酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200-12000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。另外应该提及的是通常在室温下为液态的酯，例如柠檬酸酯、酞酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸和癸二酸的酯。
向制剂中添加增塑剂可以用已知的方法进行，直接加入到水溶液中或在对混合物进行热预处理后加入。还能使用增塑剂的混合物。
多层药物剂型的制备方法
多层药物剂型可以本身已知的方法通过常规制药学方法制备，例如直接压片、压制干燥、潮湿或熔结的颗粒、挤出和随后的整圆、干法或湿法制粒或直接造粒(例如在盘上)或将粉末(Powder layering)粘结到不含活性成分的小珠上或核粒(Nonpareilles)上或包含活性成分的颗粒上，通过喷雾工艺或流化床制粒。内和外控制层b)和d)的涂覆可以通过已知和常规的方法进行，例如喷雾涂覆聚合物溶液或聚合物分散物。
示例性标准工艺参数
以下的标准工艺参数意在示例性解释生产过程中可能的步骤。
步骤1：(配制核芯层a))
选择400μm-800μm的晶体核芯用于该实验。
步骤2：(涂覆内控制层b))
具有EUDRAGITNE(50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的丙烯酸乙酯共聚物)的调节层。
使用20％w/w的EUDRAGITNE 30D混悬液作为基础调节层用于大多数实验。制剂含有位于分散物中的15％的固体，其具有20％的聚合物，5％的单硬脂酸甘油酯(GMS-900)，2％的吐温80和0.5％的色素。
使用流化床设备将这个层涂覆到晶体核芯上。
工艺参数：
入口空气温度：     32℃
产物温度：         30℃
出口空气温度：     23℃
泵转速(转/分)：    8-10(5-10g/分)
处理时间：         120-160分钟
干燥处理：         在对流烘箱中于40℃下进行2小时
步骤3(施用活性成分层c))
活性成分可以在单一的晶体核芯上或在用调节作用性物质包覆的晶体核芯上涂覆，直至获得100-200％的重量增加。活性成分的涂覆也可以与另外的盐结合来进行以便提高小丸中盐的浓度。活性成分的涂覆例如在包衣盘中以已知的“粉末成层”方法进行。
涂覆活性成分的一般工艺参数
喷雾时间                    90分钟
总容量                      543g
重量/粉末以份计             15g
喷嘴                        1.00mm
喷雾压力                    低
包衣盘速度                  24-25转/分
泵速                        12转/分(9g/分钟)
在装置中干燥                5分钟
在对流烘箱中的最后干燥      12小时，40℃
出口空气情况                开启
如此获得的包覆有活性成分的小丸的粒径范围可以为600-1200μm，并且用EUDRAGITRS(65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的2-三甲铵甲基丙烯酸乙酯氯化物的共聚物)进一步包衣。
步骤4(涂覆由(EUDRAGITRS)缓释包衣组成的外控制层d))
包覆了活性成分的小丸可以例如用EUDRAGITRS以不同的涂覆量(10-50％)在流化床设备中进行包衣。制剂可以例如含有：在EUDRAGITRS分散物中的20％的固体，其为50％的滑石粉、20％的柠檬酸三乙酯、0.5％的色素。
工艺参数：
入口空气温度：        35℃
产物温度：            32℃
出口空气温度：            24℃
泵转速(转/分)：           8-116(4-8g/分钟)
处理时间：                120-180分钟
干燥处理：                在对流烘箱中于40℃下进行2小时
具体的实施例：
实施例I
调节层浓度至10％w/w：
用10％w/w的EUDRAGITNE 30D对柠檬酸三钠晶体进行包覆。将茶碱涂覆该层上直至重量增量为200％。用20-40％w/w的EUDRAGITRS30D对所述经涂覆的核芯进行进一步的包衣。
实施例II
调节层浓度至20％w/w：
用20％w/w的EUDRAGITNE 30D对柠檬酸三钠晶体进行包覆。将茶碱涂覆该层上直至重量增量为200％。用20-40％w/w的EUDRAGITRS30D对所述经涂覆的核芯进行进一步的包衣。
实施例III
提高最终小丸中盐的浓度：
首先用直至20％w/w的EUDRAGITNE 30D调节层对氯化钠核芯进行包衣。将茶碱和磨碎的氯化钠晶粒涂覆到该层上直至重量增量为200％。用20-40％w/w的EUDRAGITRS30D对所述经涂覆的小丸进行进一步的包衣。
实施例IV
各种盐的作用：
首先用直至20％w/w的EUDRAGITNE 30D对氯化钠和醋酸钠晶体进行包衣。将茶碱涂覆到该层上直至重量增量为200％。用20-40％w/w的EUDRAGITRS30D对所述经涂覆的小丸进行进一步的包衣。
可能的释放特征
多层药物剂型特别适于实现具体的活性成分释放特征。应提及的有活性成分的零级(线性)、一级(加速)释放特征，快-慢、慢-快释放特征。
用于活性成分美托洛尔琥珀酸盐的药物剂型
能用于治疗高血压和心绞痛的活性成分美托洛尔琥珀酸盐被有利地制成以下药剂：其能在上床睡觉前摄取，最初以线性方式释放活性成分，但是在4-6小时后变化成加速的活性成分释放。由此对抗高血压和心肌梗塞的危险，其在早晨的危险特别高。
根据本发明公开了活性成分美托洛尔琥珀酸盐的四个可能变体，使其达到所希望的释放特征。
  实施例M1   实施例M2   实施例M3   实施例M4
  核芯层a)   醋酸钠晶体   NaCl晶体   NaCl晶体   NaCl晶体
  内控制层b)[基于a)的wt％]   20wt％EUDRAGITNE   20wt％EUDRAGITNE   40wt％EUDRAGITNE   20wt％EUDRAGITNE
  活性成分层c)[基于a)+b)的wt％]   200wt％美托洛尔琥珀酸盐   200wt％美托洛尔琥珀酸盐   200wt％美托洛尔琥珀酸盐   200wt％美托洛尔琥珀酸盐+NaCl
  外控制层d)[基于a)，b)+c)的wt％]   40wt％EUDRAGITRS   50wt％EUDRAGITRS   50wt％EUDRAGITRS   50wt％EUDRAGITRS
EUDRAGITRS＝65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的2-三甲铵甲基丙烯酸乙酯氯化物的共聚物。
EUDRAGITNE＝50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的丙烯酸乙酯共聚物。
在USP<711>溶解实验中，装置1，pH为6.8的磷酸盐缓冲液，测定实施例M4中小丸的释放特征。由此确定，直至第二个小时以及从第二个小时至第四个小时各约11％的所包含的活性成分被释放。观察到从第四个小时至第六个小时有约15％的加速的活性成分释放，并且从第六个至第八个小时以及第八个小时至第十个小时都各有20％的加速的活性成分释放。活性成分从第十个小时以后缓慢释放。
  实施例M4小丸的美托洛尔琥珀酸盐的释放(USP I，100转/分，pH 6.8)
  小时  在2小时时间间隔内活性成分的释放   活性成分的累积释放
  2  11   11
  4  11   22
  6  15   37
  8  20   57
  10  20   77
  12  11   88
活性成分特布他林硫酸盐的药物剂型
活性成分特布他林硫酸盐是能用于治疗哮喘的β2激动剂。根据本发明制备以近乎恒定速率释放活性成分的制剂。急性哮喘的症状能通过摄入该药剂而即刻减轻。此后，就释放相同量的活性成分以抑制进一步症状的再次突发。因此就不需要一天多次、重复和或多或少地按时给予一个剂量，这是大多数现有技术的药物剂型所具有的情况。对患者来说，这全部都是更加方便、更加可接受(患者的顺应性)和在许多情况下也是更加可忍受的。
根据本发明公开了活性成分美托洛尔琥珀酸盐的两个可能的变体，使其达到所希望的释放特征。
  实施例T1   实施例T2
 核芯层a)   醋酸钠晶体   NaCl晶体
 内控制层b)[基于a)的wt％]   20wt％EUDRAGITNE   20wt％EUDRAGITNE
 活性成分层c)[基于a)+b)的wt％]   200wt％特布他林硫酸盐   200wt％特布他林硫酸盐+NaCl
 外控制层d)[基于a)，b)+c)的wt％]   30％wt％EUDRAGITRS   30％wt％EUDRAGITRS
EUDRAGITRS＝65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的2-三甲铵甲基丙烯酸乙酯氯化物的共聚物。
EUDRAGITNE＝50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的丙烯酸乙酯的共聚物。
在USP<711>溶解实验中，装置1，pH为6.8的磷酸盐缓冲液，测定实施例M4中小丸的释放特征。由此确定在2小时的时间间隔内，有约恒量的活性成分被释放。
  实施例T2小丸的特布他林硫酸盐的释放(USP I，100rpm，pH 6.8)
  小时  在2小时时间间隔内活性成分的释放   活性成分释放的累积％
  2  14   14
  4  17   31
  6  14   45
  8  10   55
  10  9   64
  12  10   74
剂型/应用
本发明的多层药物剂型首先是片剂或小丸的形式。这些能再度用作多层药物剂型、包含小丸的片剂、微型片、胶囊、小药囊、泡腾片或用于重构的粉末的成分。根据本发明的多层药物剂型还能特别包括含有不同活性成分的经配制小丸的混合物。另外根据本发明的多层药物剂型可以包含具有负载有一种且是相同的活性成分的小丸群体，所述小丸群体被不同地配制且具有不同释放曲线。以这种方式可以实现一种或多种活性成分的混合释放曲线，并能通过混合对所希望的治疗进行更精确的配合。
实施例
EUDRAGITRS＝65重量％的甲基丙烯酸甲酯、30重量％的丙烯酸乙酯和5重量％的2-三甲铵甲基丙烯酸乙酯氯化物的共聚物。
EUDRAGITNE＝50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的丙烯酸乙酯的共聚物。
实施例1-5(不根据本发明)
为了检测各种调节作用性物质对外控制层d)的影响，制备了没有内控制层b)的小丸。没有调节作用性物质而具有微晶纤维素(实施例5)的小丸用于对照。以这种方法可以确定在不依赖于内控制层的情况下例如加快或减慢活性成分释放的效果。
在包衣锅中，在700g核芯材料上喷洒1290g茶碱粉末、65gKollidon 25和6.5g Aerosil 200的混合物，并通过同时喷雾33g茶碱和10Kollidon25在500g软化水中的溶液而结合到核芯材料上。在流化床设备中将400g EUDRAGITRS 30 D(相应于120g聚合物)、在如此制备的具有无缓释调节的核芯的600g茶碱小丸上涂覆由60g滑石粉、24g柠檬酸三乙酯、0.6g黄色氧化铁和538.3g软化水组成的喷雾混悬液。经涂覆的聚合物用量相应于起始材料的20％。
在USP溶解实验中，在pH为6.8的PhEur磷酸盐缓冲液内检验在实施例1-5中生成的小丸：
  实施例   1   2   3   4   5
  核芯层a)   醋酸钠晶体   氯化钠晶体   琥珀酸钠晶体   柠檬酸晶体   微晶纤维素颗粒
  内控制层b)   -   -   -   -   -
  活性成分层c)   茶碱   茶碱   茶碱   茶碱   茶碱
  外控制层d)   EUDRAGITRS 30 D   EUDRAGITRS 30 D   EUDRAGITRS 30 D   EUDRAGITRS 30 D   EUDRAGITRS 30 D
  时间[小、时]
  0   0   0   0   0   0
  0.5   3.1   0.4   7.0   6.3   1.8
  1   5.4   1.1   13.2   10.2   3.0
  2   9.2   2.1   28.2   18.1   5.2
  4   14.8   3.9   65.9   35.1   11.6
  6   20.1   5.5   77.9   51.0   20.7
8 25.0 7.1 89.7 66.8 30.9
  10   29.1   8.4   96.3   80.0   42.7
释放值显示扩散过程的一级曲线特征。没有调节剂的控制释放，在包衣小丸中很快就达到了平衡，这在开始释放时就决定性地设定了最终包衣的渗透性。
具有微晶纤维素的小丸(实施例5)的释放曲线在醋酸钠和氯化钠小丸之间。由此醋酸钠、柠檬酸和琥珀酸钠产生了加速效果，而氯化钠产生了减速效果。
实施例6-10
(根据本发明，“线性”零级释放特征)
在流化床设备中用喷雾混悬液对1000g核芯材料进行包覆，所述混悬液由666g EUDRAGIT NE 30 D(相应于200g聚合物)、4g聚山梨酯80、10g的单硬脂酸甘油酯、1g黄色氧化铁和720g的软化水构成。所涂覆的聚合物用量相应于起始材料的20％。
在包衣锅中，在700g如此制备的具有缓释调节剂的核芯上喷洒1290g茶碱粉末、65g Kollidon 25和6.5g Aerosil 200的混合物，并通过同时喷雾33g茶碱和10Kollidon 25在500g软化水中的溶液而结合到核芯材料上。
在流化床设备中，在600g如此制备的具有缓释调节剂的核芯的茶碱小丸上涂覆由400g EUDRAGITRS 30 D(相应于120g聚合物)、60g滑石粉、24g柠檬酸三乙酯、0.6g黄色氧化铁和538.3g软化水组成的喷雾混悬液。所涂覆的聚合物用量相应于起始材料的20％。
在USP溶出实验装置中于pH为6.8的PhEur磷酸盐缓冲液内对实施例6-10中生成的小丸进行检测。
  实施例   6   7   8   9   10
  核芯层a)   醋酸钠晶体   氯化钠晶体   柠檬酸钠晶体   琥珀酸钠晶体   柠檬酸晶体
  内控制层b)   EUDRAGITNE 30 D   EUDRAGITNE 30 D   EUDRAGITNE 30 D   EUDRAGITNE 30 D   EUDRAGITNE 30 D
  活性成分层c)   茶碱   茶碱   茶碱   茶碱   茶碱
  外控制层d)   EUDRAGITRS 30 D   EUDRAGITRS 30 D   EUDRAGITRS 30 D   EUDRAGITRS 30 D   EUDRAGITRS 30 D
                                                 时间[h]活性成分的释放[％]
  0   0   0   0   0   0
  0.5   1.7   3.2   6.7   11.6   29.3
  1   3.1   6.3   16.4   21.9   57.7
  2   6.4   14.5   39.2   75.9   87.9
  4   16.1   27.5   75.4   99.0   94.3
  6   23.2   40.0   90.4
  8   29.9   48.6
  10   38.2   63.6
释放值显示了零级曲线，即它们接近于线性。在琥珀酸钠和柠檬酸的情形下，从核芯层a)释放的调节剂能防止活性成分过早地从系统中释放，因此加速效果就能持续较长的时间。在柠檬酸钠和醋酸钠的情形下，由于调节剂提供的延缓使EUDRAGITRS包衣的渗透性增加始终不能达到最大的可能，因而由此与没有调节剂控制的实施例1和3相比，恒定的供给导致了较长的且是线性的释放曲线。在氯化钠核芯的情形下，通过恒定的供给保持了较长的减弱的作用，由此实现了缓慢的线性释放。
实施例11(不根据本发明)
为了检测所开发的控制可能性需要使用离子性包衣材料这一理论，在以下实施例中研究了具有中性包衣材料的小丸：
在包衣锅中，在700g醋酸钠晶体上喷洒1290g茶碱粉末、65gKollidon 25和6.5g Aerosil 200的混合物，并通过同时喷雾33g茶碱和10Kollidon 25在500g软化水中的溶液而结合到核芯材料上。
在流化床设备中，在600g如此制备的具有无缓释调节剂的核芯的茶碱小丸上涂覆由400g EUDRAGITNE 30 D(相应于120g聚合物)、2.4g聚山梨酯80、6g单硬脂酸甘油酯、0.6g黄色氧化铁和432g软化水组成的喷雾混悬液。
实施例12(不根据本发明)
在包衣锅中，将1290g茶碱粉末、65g Kollidon 25和6.5gAerosil 200的混合物喷洒到700g氯化钠晶体上，并通过同时喷雾33g茶碱和10Kollidon 25在500g软化水中的溶液而结合到核芯材料上。
在流化床设备中，在600g如此制备的具有无缓释调节剂的核芯的茶碱小丸上涂覆由400g EUDRAGITNE 30 D(相应于120g聚合物)、2.4g聚山梨酯80、6g单硬脂酸甘油酯、0.6g黄色氧化铁和432g软化水组成的喷雾混悬液。
  实施例   1   6   11   12
  核芯层a)   醋酸钠晶体   醋酸钠晶体   醋酸钠晶体   醋酸钠晶体
  内控制层b) -   EUDRAGITNE 30 D -   EUDRAGITNE 30 D
  活性成分层c)   茶碱   茶碱   茶碱   茶碱
  外控制层d)   EUDRAGITRS 30 D   EUDRAGITRS 30 D   EUDRAGITNE 30 D   EUDRAGITNE 30 D
  时间[h]                      活性成分的释放[％]
  0   0   0   0   0
  0.5   3.1   1.7   8.96   6.74
  1   5.4   3.1   14.66   11.56
  2   9.2   6.4   22.61   18.67
  4   14.8   16.1   38.33   32.11
  6   20.1   23.2   58.51   48.90
  8   25.0   29.9   73.78   66.01
  10   29.1   38.2   82.35   75.74
·对比实施例1和6，展示内控制层b)的作用。
·对比实施例1和11，展示实施例1中根据本发明的外控制层d)的作用。
·对比实施例11和12，展示没有根据本发明的外控制层d)的作用，不依赖于内控制层b)的存在。
实施例13(加速)
在流化床设备中，在1000g醋酸钠晶体上涂覆666g EUDRAGIT NE30D(相应于200g聚合物)、4g聚山梨酯80、10g of单硬脂酸甘油酯、1g黄色氧化铁和720g of软化水构成的喷雾混悬液。所涂覆的聚合物用量相应于起始材料的20％。
在包衣锅中，在700g如此制备的具有缓释调节剂的核芯上喷洒760g茶碱粉末、560g氯化钠、65g Kollidon 25和6.5g Aerosil 200的混合物，并通过同时喷雾10Kollidon 25在500g软化水中的溶液而结合到核芯材料上。
在流化床设备中，在600g如此制备的具有缓释调节剂的茶碱小丸的核芯层a)上涂覆由400g EUDRAGITRS 30 D(相应于120g聚合物)、60g滑石粉、24g柠檬酸三乙酯、0.6g黄色氧化铁和538.3g软化水组成的喷雾混悬液。所涂覆的聚合物用量相应于起始材料的20％。
在USP溶出实验装置中于pH为6.8的PhEur磷酸盐缓冲液内对实施例13制备的小丸检验其活性成分的释放。以下的缓释规则得以确定：
活性成分在10小时内释放，最初释放得非常少。在整个检测期间都能观察到持续的加速释放。

Claims (15)

1.用于控制活性成分释放的多层药物剂型，其包含
a) 核芯层，其含有对活性成分的释放调节作用性物质，视需要的核芯和/或活性成分，
b) 内控制层，其影响调节作用性物质和视情况包含的活性成分从核芯层的释放，该层含有药学上可用的聚合物、蜡、树脂和/或蛋白质，
c) 活性成分层，其含有药物活性成分，视需要调节作用性物质，
d) 外控制层，其含有至少60重量％的一种或由多种(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的混合物，该混合物由98-85重量％的(甲基)丙烯酸的C1-C4烷基酯和2-15重量％的在烷基上具有季铵基团的甲基丙烯酸酯单体组成，和视需要直至40重量％的药学上可用的其它聚合物，
其中这些层可以另外地且以本身已知的方法包含药学上常规辅料。
2.根据权利要求1的多层药物剂型，其特征在于， 核芯层a)可选择地且基本上含有以下成分：
I.调节作用性物质，其以晶体、颗粒或共沉淀物形式，
II.调节作用性物质和活性成分，其可以任何顺序层叠或以混合物的形式存在，
V.中性核芯(Nonpareilles)，其被调节作用性物质包覆，
VI.中性核芯(Nonpareilles)，其被可以以任何顺序层叠或以混合物的形式存在的调节作用性物质和活性成分包覆。
3.根据权利要求1或2的多层药物剂型，其特征在于， 内控制层由不溶于水或仅在水中可溶胀的聚合物组成。
4.根据权利要求3的多层药物剂型，其特征在于，聚合物选自：
甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸乙酯三甲铵的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物，
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat)、淀粉及其衍生物、聚乙烯醋酞酯(PVAP，Coateric)、聚醋酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)、醋酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮共聚物(KollidonVA64)、醋酸乙烯酯∶巴豆酸9∶1共聚物(VAC：CRA，KollicoatVAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇、壳聚糖、由20-40重量％的甲基丙烯酸甲酯和60-80重量％的甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物、交联的和/或未交联的聚丙烯酸、海藻酸钠，和/或果胶，
纤维素例如有阴离子羧甲基纤维素及其盐(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纤维素(CMEC，Duodcell)、羟乙基纤维素(HEC，Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Pharmacoat、Methocel、Sepifilm、Viscontran、Opadry)、羟甲基乙基纤维素(HEMC)、乙基纤维素(EC、Ethocel、Aquacoat、Surelease)、甲基纤维素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纤维素酯、纤维素甘醇酸酯、醋酞纤维素(CAP、Cellulosi acetas、PhEur、醋酞纤维素、NF，Aquateric)、纤维素乙酸琥珀酸酯(CAS)、醋酸纤维素trimeliat(CAT)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP、HP50、HP55)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS-LF、-MF、-HF)。
5.根据权利要求1或2的多层药物剂型，其特征在于， 内控制层由蜡例如巴西棕榈蜡和/或蜂蜡组成。
6.根据权利要求1或2的多层药物剂型，其特征在于， 内控制层的基质包含树脂虫胶。
7.根据权利要求1或2的多层药物剂型，其特征在于， 内控制层由蛋白质例如白蛋白、明胶、谷蛋白、胶原和/或玉米蛋白组成。
8.根据权利要求1至6中的一种或多种多层药物剂型，其特征在于，具有调剂作用的物质具有低于500的分子量并且以固态形式存在且是离子型。
9.根据权利要求7的多层药物剂型，其特征在于，调节作用性物质是水溶性的。
10.根据权利要求7或8的多层药物剂型，其特征在于，调节作用性物质是有机酸或有机酸或无机酸的盐。
11.根据权利要求1至9中的一项或多项多层药物剂型，其特征在于，调节作用性物质是琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、月桂基硫酸、这些酸的盐或以下阴离子的盐：牛磺胆酸盐和其它的胆酸盐、氯化物、醋酸盐、乳酸盐、磷酸盐和/或硫酸盐。
12.根据权利要求1至10中的一项或多项多层药物剂型，其特征在于，活性成分层c)含有美托洛尔琥珀酸盐，且根据USP，100转/分，pH 6.8测定的活性成分的释放直至第四小时内的2小时间隔内的释放低于在第四小时至第十小时内的2小时间隔内的释放。
13.根据权利要求1至10中的一项或多项多层药物剂型，其特征在于，活性成分层c)含有特布他林硫酸盐，且根据USP，100转/分，pH 6.8测定的活性成分的2小时间隔内的释放在直至第十二小时内都是接近恒定的。
14.制备根据权利要求1至12中的一项或多项多层药物剂型的方法，以本身已知的方法，通过制药学常规方法制备，例如直接压片、压制干燥、潮湿或熔结的颗粒、挤出和随后的整圆、干法或湿法制粒或直接造粒或通过将粉末(Powder layering)粘结到不含活性成分的小珠上或中性核芯(Nonpareilles)上或包含活性成分的颗粒上来制备，或通过喷雾工艺或流化床制粒制备。
15.根据权利要求1至12中的一项或多项多层药物剂型作为多微粒药剂、包含小丸的片剂、微型片、胶囊、小药囊、泡腾片或用于重构的粉末中的成分的用途。
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