CN110913841A - 压制片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含3‑硝基氧基丙醇或其衍生物和谷蛋白的压制片剂，并且涉及此类片剂的制备。

Description

压制片剂
本发明涉及包含3-硝基氧基丙醇(3-nitrooxypropanol)或其衍生物和谷蛋白的压制片剂，并且涉及此类片剂的制备。
地球周围空气的温度正在升高，该过程被称为全球变暖。减少这种变暖效应的主要焦点之一是减少排放到大气中的温室气体的量。温室气体从几个不同的天然和人工来源排放；然而，最重要的两个来源是农业和化石燃料行业。在农业中，反刍动物，特别是牛，是生物甲烷形成的主要贡献者，据估计，阻止反刍动物形成甲烷几乎会稳定大气中的甲烷浓度。
反刍动物中的甲烷产生是由于瘤胃中存在产甲烷古生菌，然而所述产甲烷古生菌需要能量、氮和矿物质来生长。因此，饲喂后瘤胃中产甲烷古生菌的数目以及伴随的甲烷排放通常缓慢增加。
已经报道了3-硝基氧基丙醇及其结构类似物抑制产甲烷古生菌的生长并由此显著减少反刍动物中的甲烷产生(WO2012/084629)。迄今为止，将3-硝基氧基丙醇作为二氧化硅上的10％3-硝基氧基丙醇向反刍动物补充，二氧化硅上的10％3-硝基氧基丙醇是一种将活性物立即释放到水性瘤胃液中的产品形式。然而，由于在饲喂后产甲烷古生菌数目的增加缓慢演化(evolving)，因此活性物的立即释放并不特别适合用于实现长期的甲烷减少。
因此，持续需要开发包含3-硝基氧基丙醇或其衍生物的产品形式，所述产品形式在水性介质中在延长的时间段(诸如2-24小时，例如4至8小时)期间显示出无崩解或仅缓慢的崩解和活性物的缓慢释放。
令人惊讶地，已经发现包含3-硝基氧基丙醇和谷蛋白的压制(压实)片剂在长时间段期间保持完整并且显示出无崩解，并且仅缓慢释放活性物到水性介质中，因此适用于克服上述问题。
因此，在第一实施方式中，本发明涉及压制片剂(I)，该压制片剂(I)包含：
(i)基于所述压制片剂的总重量，至少0.01重量％的式(I)化合物
Figure BDA0002354658370000021
其中
n为1到46的整数
R1是H、C1-C6烷基、苯基、-OH、-NH2、-CN、-COOH、-O(C＝O)R8、-NHC(＝O)R8、SO2NHR8、或-ONO2，并且
R8是C1-C6烷基、苯基、吡啶基，诸如优选为2-吡啶基
前提条件是当n>3时，烃链可被-O-或-NH-中断，以及
(ii)基于所述压制片剂的总重量，至少30重量％的谷蛋白。
可以将至少一种式(I)化合物原样掺入到片剂中或吸收在载体上掺入到片剂中。在一个优选的实施方式中，将式(I)化合物吸收在载体上掺入到片剂中。
因此，在第二实施方式中，本发明涉及具有本文给出的所有优选项和定义的压制片剂(II)，其中式(I)化合物吸收在载体上。
在本发明的所有实施方式中，特别有利的式(I)化合物是式(II)化合物，其中n是介于3与9之间的整数，并且R1是OH、COOH或-ONO2。
甚至更有利的式(I)化合物是3-硝基氧基丙醇(CAS-No：100502-66-7)、9-硝基氧基壬醇、5-硝基氧基戊酸(CAS 74754-56-6)、6-硝基氧基己酸(CAS 74754-55-5)、双(2-羟乙基)胺二硝酸酯(CAS 20830-49-3)、1,4-双-硝基氧基丁烷(CAS 3457-91-8)和1,5-双-硝基氧基戊烷(CAS 3457-92-9)。在本发明的所有实施方式中，最优选的是3-硝基氧基丙醇。
根据本发明的化合物是已知的，并且可商购获得或可以类似于例如在WO2012/084629中公开的方法制备。
在根据本发明的片剂中，基于所述片剂的总重量，式(I)化合物的量优选地选自0.01重量％至10重量％的范围，更优选地0.05重量％至5重量％的范围，最优选地0.075重量％至2.5重量％的范围。
谷蛋白是在许多谷类(grains)和谷物(cereals)(诸如小麦、玉米、燕麦、黑麦和大麦)中发现的蛋白质。如本文所用的术语“谷蛋白”是指来自任何可用来源的谷蛋白和来自各种来源的谷蛋白的混合物。优选地，在本发明的所有实施方式中，使用小麦蛋白，更优选地使用活性小麦蛋白(vital wheat gluten)(CAS 93384-22-6)。此类具有至少83％的蛋白质含量的活性小麦蛋白例如可作为
Figure BDA0002354658370000031
(超活性小麦蛋白)从Roquette或作为GluVitalTM从Cargill获得。
基于根据本发明的片剂的总重量，所述片剂中的谷蛋白的量为优选地至少40重量％，更优选地至少50重量％，甚至更优选地至少60重量％，最优选地至少70重量％。
如本文所用的术语载体是指适合吸收要补充给动物(包括人)的活性成分的任何载体材料。根据本发明的特别合适的载体包括二氧化硅、麦芽糊精、石灰石、环糊精、小麦、以及它们的混合物。
根据本发明的片剂是压制粉末，该压制粉末取决于生产方法以及贮存条件而可以包含一些水。通常，根据本发明的片剂的水分含量低于12重量％。因此，本发明的另一个实施方式涉及根据本发明的片剂，基于所述片剂的总重量，所述片剂的水分含量为最大12重量％，优选地最大10重量％，更优选地最大8重量％，最优选地最大6重量％。
此外，根据本发明的片剂可包含适于生产压制片剂和用于饲料应用的附加的(活性)成分、赋形剂和/或辅助剂(在下文中称为添加剂)。此类添加剂是本领域技术人员众所周知的。在根据本发明的片剂中这些添加剂的量可以变化并且取决于要生产的压制片剂。
有利地，基于根据本发明的片剂的总重量，所述片剂中存在的一种或多种添加剂的(总)量选自0.1重量％至40重量％的范围，优选地0.1重量％至30重量％的范围，更优选地0.1重量％至20重量％的范围。
因此，在一个特别有利的实施方式中，本发明涉及具有本文给出的所有优选项和定义的压制片剂(III)，所述压制片剂(III)基本上由以下组成：
(i)基于所述压制片剂的总重量，0.01重量％至10重量％，优选地0.05重量％至5重量％，更优选地0.075重量％至2.5重量％的式(I)化合物，所述式(I)化合物任选地吸收在载体上，以及
(ii)基于制剂的总重量，至少50重量％，优选地至少60重量％，更优选地至少70重量％的谷蛋白，以及
(iii)基于压制片剂的总重量，0.1重量％至40重量％，优选地0.1重量％至30重量％，更优选地0.1重量％至20重量％的至少一种添加剂，以及
(iv)基于压制片剂的总重量，0重量％至10重量％，更优选地0重量％至8重量％，最优选地0重量％至6重量％的水。
如在本发明的上下文中使用的术语“基本上由...组成”是指添加的成分(i)至(iv)的重量％总计达100重量％。然而，不能排除可存在少量(诸如小于5重量％，优选小于3重量％的量)的杂质，该杂质经由所用的各原材料或过程引入。
要用于根据本发明的片剂中的特别合适的添加剂包括但不限于填充剂、润滑剂、蛋白质、染料、调味剂、甜味剂、矿物质、维生素和抗氧化剂。
根据本发明的特别合适的填料包括磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、石灰石(碳酸钙)、碳酸镁、硅酸盐化合物(硅酸镁和硅酸铝)、氧化镁、微晶纤维素、蛋白质、二氧化硅以及它们的混合物，诸如更特别地为微晶蜡、微晶纤维素和石灰石以及它们的混合物，最优选地为微晶纤维素。
基于根据本发明的压制片剂的总重量，所述压制片剂中的一种或多种填充剂(如果存在的话)的总量有利地选自0重量％至30重量％的范围，优选地0重量％至20重量％的范围，更优选地0重量％至15重量％的范围。
根据本发明的特别合适的润滑剂是水不溶性润滑剂，包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸，诸如更特别地为硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。
基于根据本发明的压制片剂的总重量，所述压制片剂中一种或多种润滑剂(如果存在的话)的总量有利地选自0.1重量％至5重量％的范围，优选地0.25重量％至3重量％的范围，更优选地0.5重量％至2重量％的范围。
根据本发明的特别合适的矿物质是微量矿物质，诸如锰、锌、铁、铜、碘、硒和钴，以及大量矿物质，诸如钙、磷和钠。根据本发明的片剂中的一种或多种矿物质(如果存在的话)的总量有利地选自0.01重量％至30重量％的范围，优选地0.05重量％至20重量％的范围，最优选地0.1重量％至10重量％的范围。
特别合适的维生素包括脂溶性维生素，诸如维生素A、维生素D3、维生素E和维生素K(例如维生素K3)，以及水溶性维生素，诸如维生素B12、生物素和胆碱、维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酸、叶酸和泛酸盐(例如Ca-D-泛酸盐)。根据本发明的片剂中一种或多种维生素(如果存在的话)的总量有利地选自0.001重量％至10重量％的范围，优选地0.01重量％至8重量％的范围，最优选地0.1重量％至5重量％的范围。
特别合适的蛋白质可以来自植物或动物来源。植物蛋白选自由以下项组成的组：基于豆科的蛋白质、来自proteaginous植物的蛋白和基于谷物的蛋白，它们的杂种以及它们的混合物。来自豆科植物的蛋白质选自由以下项组成的组：来自菜豆(bean)、大豆、豌豆、羽扇豆和苜蓿的蛋白质。proteaginous植物是向日葵、菜籽、亚麻籽和花生。对于本发明，仅对这些proteaginous植物的蛋白质感兴趣。基于谷物的蛋白质是从玉米、小麦、稻、黑麦、燕麦和高粱获得的。优选地，植物蛋白来源于小麦或玉米、以及它们的混合物。
在一个特别有利的实施方式中，本发明涉及具有本文给出的所有优选项和定义的压制片剂(IV)，所述压制片剂(IV)基本上由以下组成：
(i)基于压制片剂的总重量，0.01重量％至10重量％，优选地0.05重量％至5重量％，更优选地0.075重量％至2.5重量％的式(I)化合物，所述式(I)化合物任选地吸收在载体上，以及
(ii)基于压制片剂的总重量，至少50重量％，优选地至少60重量％，更优选地至少70重量％的谷蛋白，优选地为活性小麦蛋白，以及
(iii)基于压制片剂的总重量，0重量％至5重量％，优选地0.25重量％至3重量％，更优选地0.5重量％至2重量％的润滑剂，其中优选地所述润滑剂选自硬脂酸钙和硬脂酸镁，以及
(iv)基于压制片剂的总重量，0重量％至25重量％，优选地0重量％至20重量％，更优选地0重量％至10重量％的至少一种填充剂，其中所述填充剂优选地选自由以下项组成的组：微晶纤维素和石灰石、以及它们的混合物，以及
(iii)基于压制片剂的总重量，0重量％至10重量％，更优选地0重量％至8重量％，最优选地0重量％至6重量％的水。
当然，根据本发明的压制片剂的形状、体积和重量大小的选择将取决于期望的应用。压制片剂的形状可以例如是球状、卵状。本发明的片剂可以是丸粒(pellet)、粒剂(grain)、颗粒(granule)或任何其他类型的微粒(particle)的形式，就迄今为止其涉及压制材料而言。
通常，根据本发明的片剂的大小为几毫米至几厘米(诸如1cm至3cm)。
片剂的重量可根据预期用途而变化，并且可以例如在0.5g至2g的范围内。
在一个优选的实施方式中，将式(I)化合物吸附在载体上(即以粉末制剂的形式)掺入本发明的片剂中。所述粉末制剂优选地基本上由式(I)化合物、食用油和载体组成。
用于吸附式(I)化合物的合适载体包括二氧化硅、麦芽糖糊精、石灰石、环糊精、小麦以及它们的混合物。在所有实施方式中特别优选地使用硅石(二氧化硅)作为载体。
合适的食用油(例如用于在吸收到载体上之前稀释式(I)化合物)包括丙二醇、玉米油、菜籽油、向日葵油、中链甘油三酯(MCT)和甘油以及它们的混合物，诸如更特别地为丙二醇。
此类粉末制剂的制备是本领域技术人员众所周知的。一种示例性的制备方法包括在食用油中稀释式(I)化合物，以及将所得溶液喷到载体上或将所述所得溶液与载体混合。
还可行的是，任选地在食用油存在下，将式(I)化合物在适于制备食品或饲料产品的有机溶剂(诸如二氯甲烷)中稀释，喷到载体上或与载体混合，然后蒸发有机溶剂。
在一个特别有利的实施方式中，包含式(I)化合物的粉末制剂基本上由硅石、丙二醇和式(I)化合物组成。更优选地，所述粉末制剂基本上由5-20重量％的式(I)化合物、20重量％至50重量％的丙二醇和30重量％至60重量％的硅石组成，最优选地基本上由8-12重量％的式(I)化合物、35重量％至45重量％的丙二醇和45重量％至55重量％的硅石组成。
硅石(也称为二氧化硅)是饲料和食品行业中众所周知的载体，是指无定形硅石的白色微球。根据本发明的特别合适的硅石是无定形的沉淀硅石，例如可在IQE Group作为Ibersil D-250、在Evonik作为Sipernat 2200或在Solvay作为Tixosil 68购得。
优选地，基于根据本发明的压制片剂，要掺入所述压制片剂中的粉末制剂的量选自1重量％至30重量％的范围，优选地5重量％至20重量％的范围，最优选地7重量％至15重量％的范围，诸如7重量％至12重量％的范围。
在非常特别的实施方式中，本发明涉及具有本文给出的所有优选项和定义的压制片剂(V)，所述压制片剂(V)基本上由以下组成：
(i)基于压制片剂的总重量，5重量％至20重量％，优选地7重量％至12重量％的粉末制剂，所述粉末制剂基本上由5重量％至20重量％的式(I)化合物、20重量％至50重量％的丙二醇和30重量％至60重量％的硅石组成，以及
(ii)基于压制片剂的总重量，至少60重量％，优选地至少70重量％的活性小麦蛋白，以及
(iii)基于压制片剂的总重量，0.25重量％至2重量％，优选地0.5重量％至1.5重量％的硬脂酸钙和/或硬脂酸镁，以及
(iv)基于压制片剂的总重量，0重量％至25重量％，优选地0重量％至20重量％，更优选地0重量％至10重量％的微晶纤维素/或石灰石，以及
(v)基于压制片剂的总重量，0重量％至8重量％，最优选地0重量％至6重量％的水。
根据本发明使用的术语“基本上由...组成”是指各成分的总量理想地总计达100重量％。然而，不排除可存在少量杂质或添加剂，前提条件是此类杂质或添加剂的总量优选小于3重量％，更优选小于2重量％，最优选小于1重量％，并且是例如经由各原材料引入的。
根据本发明的片剂可以根据本领域中的标准方法通过以至少5KN至100kN的压力压制混合的成分来制备。
因此，本发明还涉及一种制备根据本发明的压制片剂的方法，其中将基本上由式(I)化合物、谷蛋白和任选存在的一种或多种添加剂组成的混合物以至少5KN，优选地在50kN至100kN的范围内，更优选地在20kN至100kN的范围内，最优选地在50kN至100kN的范围内的压力进行压制。
在一个特别有利的实施方式中，根据本发明的片剂是饲料丸粒，所述饲料颗粒是通过以下方式生产的：
a)将式(I)化合物、谷蛋白和任选存在的一种或多种添加剂进料到合适的设备中，
b)向所述设备中提供加热的空气或蒸汽，以提高成分混合物的温度和/或水分含量，将加热的成分混合物通过模具倒入以获得丸粒，
c)干燥并收集丸粒。
在一个优选的实施方式中，任选存在的添加剂选自由以下项组成的组：用于饲料目的的蛋白质源，诸如大豆粉和/或菜籽粉、磷酸盐、玉蜀黍、酵母、微量矿物质、盐和维生素。
根据本发明的压制片剂可另外用本领域中的常规包衣(诸如蜡或脂肪)包被。此类包衣(如果存在的话)通常以基于片剂的总重量，5重量％至50重量％的量施加。有利地，包衣包含滴点为30℃至85℃的至少一种蜡和/或至少一种脂肪。
如本文所用的材料的滴点是指当材料在标准条件下开始熔化时的温度(以℃计)。因此，材料被长时间加热，直到所述加热将物质状态从固态变为液态。滴点是当从材料中释放出第一滴时的温度。滴点(Tropfpunkt)的确定如标准规范DIN ISO 2176中所述进行。
在本发明的上下文中，用作包衣的特别合适的蜡包括由以下组成的有机化合物：长烷基链；天然蜡(植物蜡、动物蜡)，其通常是脂肪酸和长链醇的酯；以及合成蜡，其为缺乏官能团的长链烃。
在本发明的上下文中，用作包衣的特别合适的脂肪包括多种可溶于有机溶剂并且基本上不溶于水的化合物，诸如氢化脂肪(或饱和脂肪)，所述氢化脂肪(或饱和脂肪)通常是甘油和脂肪酸的三酯。合适的脂肪可以具有天然或合成来源。可以氢化(多)不饱和脂肪以获得氢化(饱和)脂肪。
用作根据本发明的包衣的蜡和脂肪的优选示例为甘油单硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、甘蔗蜡、棕榈酸、硬脂酸氢化棉籽油、氢化棕榈油和氢化菜籽油，以及它们的混合物。
根据本发明的片剂可以原样施用，或者可以与用于反刍动物的常规饲料组合物混合。
至于用于反刍动物(诸如牛)的饲料组合物以及其成分，反刍动物的饮食通常由易降解部分(命名为精饲料(concentrate))和富含纤维的不易降解部分(命名为干草、草料或粗饲料)组成。
干草由干燥过的草、豆类或全谷物制成。草包括梯牧草、黑麦草、羊茅牧草等。豆类包括三叶草、苜蓿或紫花苜蓿、豌豆、蚕豆和野豌豆等。全谷物包括大麦、玉蜀黍(玉米)、燕麦、高粱等。其他草料作物包括甘蔗、芥兰、芸苔和白菜。此外，块根作物如萝卜、瑞典甘蓝(swede)、饲料甜菜(mangles)、饲用甜菜(fodder beet)、和甜菜(包括甜菜浆和甜菜糖蜜)被用来饲喂反刍动物。其他作物还有块茎，例如土豆、木薯和甘薯。青贮饲料为富含纤维部分(例如来自草、豆类或全谷物)的青贮形式，从而用受控的厌氧发酵过程(自然发酵或添加剂处理)处理具有高水含量的材料。
精饲料主要由谷物(诸如大麦(包括啤酒粕和蒸馏酒粕)、玉蜀黍、小麦、高粱)制成，而且常含有富含蛋白质的饲料成分，例如大豆、菜籽、棕榈仁、棉籽和向日葵。
还可以用全混合日粮(TMR)饲喂牛，其中所有的膳食组分(例如草料、青贮饲料、精饲料和片剂)在使用前混合。
通过以下实施例来说明本发明。所有温度均以℃给出，并且所有份数和百分比均与重量有关。
实施例
1a：制备粉末制剂(形式(I))
在室温(±20℃)下在温和搅拌下将50g的20重量％的3-硝基氧基丙醇的丙二醇溶液加入到置于烧杯中的50g硅石中。搅拌5分钟后，吸附完成，获得了自由流动的粉末。然后在使用前将粉末制剂在室温下再放置一个小时。
1b：制备片剂：
如表2中概述的，通过将所列成分逐步加入1L塑料容器中来制备300g包含形式(I)的粉末混合物。使用Bachofen Turbula混合器T2C将粉末混合物以63rpm混合10min，然后通过1.25mm筛子进行筛分，然后再次以63rpm混合10min，然后再次通过1.25mm的筛子进行筛分，最后以63rpm混合另外10min。在如上所述混合后，使用压片机Korsch XP1来压制松散的粉末混合物，以便以98kN的压制力产生1g片剂。
1c：片剂分散特性
为了测试片剂的崩解特性，将表2中概述的一种片剂加入100ml的自来水中。在初始和24小时后进行视觉观察。其结果概述在表1和图1至图4中。
Figure BDA0002354658370000111
1d：释放研究：
然后在室温下将各片剂置于装有100ml脱矿质水的烧杯中。每个实验重复进行两次。在5分钟、15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、2小时、6小时和24小时后，从烧杯中取出1mL溶液，并分析其3-硝基氧基丙醇含量(HPLC)。表2中给出了50％释放的时间(通过对所获得的数据点进行数学外推计算的)。
表2
Figure BDA0002354658370000112
1)如实施例1所述制备的形式
2)Avicel PH 102/FMC生物聚合物
3)Parteck LUB硬脂酸镁/Merck
4)硬脂酸钙/Riebel-de Haen
5)磷酸一钙/Sigma-Aldrich
6)Avicarb/OMYA
7)
Figure BDA0002354658370000121
/Roquette(活性小麦蛋白)
从表2中可以得出，根据本发明的片剂显示出显著增加的活性物保留。

Claims (15)

1.一种压制片剂，所述压制片剂包含
(i)基于所述压制片剂的总重量，至少0.01重量％的式(I)化合物
Figure FDA0002354658360000011
其中
n为1到46的整数
R1是H、C1-C6烷基、苯基、-OH、-NH2、-CN、-COOH、-O(C＝O)R8、-NHC(＝O)R8、SO2NHR8、或-ONO2，并且
R8为C1-C6烷基、苯基、吡啶基诸如优选地2-吡啶基
前提条件是当n>3时，烃链可被-O-或-NH-中断，以及
(ii)基于所述压制片剂的总重量，至少30重量％的谷蛋白。
2.根据权利要求1所述的压制片剂，其中所述式(I)化合物吸收在载体上。
3.根据权利要求1或2所述的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量，所述压制片剂包含至少40重量％，更优选地至少50重量％，甚至更优选地至少60重量％，最优选地至少70重量％的谷蛋白。
4.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，基于所述压制片剂的总重量，所述压制片剂包含0.01重量％至10重量％、优选地0.05重量％至5重量％、最优选地0.075重量％至2.5重量％的式(I)化合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述谷蛋白是小麦蛋白，优选地为活性小麦蛋白。
6.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中n为介于3与9之间的整数，并且R1为OH、COOH或-ONO2。
7.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述式(I)化合物选自由以下项组成的组：3-硝基氧基丙醇、9-硝基氧基壬醇、5-硝基氧基戊酸、6-硝基氧基己酸、双(2-羟乙基)胺二硝酸酯、1,4-双-硝基氧基丁烷和1,5-双-硝基氧基戊烷，优选地为3-硝基氧基丙醇。
8.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，所述压制片剂还包含至少一种添加剂，基于所述片剂的总重量，所述至少一种添加剂的量选自1重量％至40重量％的范围，优选地1重量％至30重量％的范围，更优选地1重量％至20重量％的范围。
9.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述添加剂选自由以下项组成的组：填充剂、润滑剂、蛋白质、染料、调味剂、甜味剂、矿物质、维生素、以及抗氧化剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，所述压制片剂基本上由以下组成：
(i)基于所述压制片剂的总重量，0.01重量％至10重量％，优选地0.05重量％至5重量％，更优选地0.075重量％至2.5重量％的式(I)化合物，以及
(ii)基于制剂的总重量，至少50重量％，优选地至少60重量％，更优选地至少70重量％的谷蛋白，以及
(iii)基于所述压制片剂的总重量，1重量％至40重量％，优选地1重量％至30重量％，更优选地1重量％至20重量％的至少一种添加剂，以及
(iv)基于所述压制片剂的总重量，0重量％至12重量％，优选地0重量％至10重量％，更优选地0重量％至8重量％，最优选地0重量％至6重量％的水。
11.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述式(I)化合物作为基本上由式(I)化合物、食用油和载体组成的粉末制剂掺入到所述片剂中。
12.根据权利要求11所述的压制片剂，其中所述粉末制剂基本上由5-20重量％的式(I)化合物、20重量％至50重量％的丙二醇和30重量％至60重量％的硅石组成。
13.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述片剂包含附加的包衣。
14.根据权利要求13所述的压制片剂，其中所述包衣选自由以下项组成的组：甘油单硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、甘蔗蜡、棕榈酸、硬脂酸氢化棉籽油、氢化棕榈油和氢化菜籽油，以及它们的混合物。
15.一种制备根据权利要求1至14中任一项所述的压制片剂的方法，所述方法包括混合各成分，以及以至少5KN的压力压制所述各成分。
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