CN101111230B - 包含对活性成分具有调节释放作用的小丸的多颗粒药用形式 - Google Patents
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Abstract
本发明多颗粒药用形式，含有具有控制活性成分释放的多层结构的小丸，包含：a)核芯层，含有具有调节作用的物质，b)内控制层，其影响具有调节作用的物质和活性成分的递送，是由药学上可用的聚合物、蜡类、树脂类和/或蛋白质类构成，c)活性成分层，含有活性药物成分，而且适当时具有调节作用的物质，d)外控制层，含有至少60％重量的多种(甲基)丙烯酸酯共聚物之一或其混合物，其中层可以另外地和以本身已知的方式含有药学上常见的赋形剂，其中外控制层具有20至小于55μm的厚度，含有0.1-10％重量的单硬脂酸甘油酯，其中多颗粒药用形式含有20-60％重量的小丸，其压缩成具有80-40％重量的外部相的混合物，外部相含有50-100％重量的纤维素或纤维素的衍生物及任选的0-50％重量的另外的药用赋形剂。
Description
本发明涉及包含对活性成分具有调节释放作用的小丸的多颗粒药用形式。
现有技术
EP-A 0 463 877描述了延迟活性成分释放的药物组合物，由含活性药物成分的核芯和含有防水盐和水不溶性的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物的单层包衣膜构成。防水盐可以是例如硬脂酸钙或硬脂酸镁。获得S形的释放曲线。
EP-A 0 225 085、EP-A 0 122 077和EP-A 0 123 470描述了药剂核芯中有机酸的使用，其由有机溶液提供了多种包衣。基本上的S形释放特征结果。
EP-A 0 436 370描述了延迟活性成分释放的药物组合物，由含活性药物成分和有机酸的核芯及外包衣膜组成，通过水性喷雾施以外包衣膜，其是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯氯化物的共聚物。在这样的情况下，同样获得S形释放曲线。
WO 00/19984描述了由(a)和(b)组成的药物制剂，(a)含活性成分的核芯，适当时的载体和常规的药物添加剂，及与核芯量的重量比是2.5-97.5％重量的有机酸的盐，和(b)外包衣膜，其是由一种或多种(甲基)丙烯酸酯共聚物，及适当时常规的药用赋形剂构成，其中40-100％重量的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由93-98％重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯类及7-2％重量的在烷基中具有季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体构成，且适当时于混合物中可存在，具有1-60％重量的一种或多种另外的不同于先前涉及的(甲基)丙烯酸酯共聚物的(甲基)丙烯酸酯共聚物，且是由85-100％重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯类构成，其中适当时多达15％重量的另外的在烷基上具有碱性基团或酸性基团的(甲基)丙烯酸酯单体。
WO 00/74655描述了具有双重释放脉冲的活性成分释放系统，这是通过三层结构带来的。核芯含有活性成分和在水存在下溶胀的物质例如交联的聚丙烯酸。内层包衣是由水不溶的载体物质例如阳离子(甲基)丙烯酸酯共聚物构成，且含有水溶性的颗粒物质例如果胶，借此可以形成孔。外层包衣含有相同或不同的活性成分。在胃肠道中，最初释放外层的活性成分，而在核芯中的活性成分在一段时滞之后通过中间层的孔释放。三层药用形式还可以任选地具有进一步的包衣，例如由含羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物构成。
US 5,508,040描述了由大量的小丸组成的多颗粒药用形式，小丸是在粘合剂中结合在一起。小丸在核芯中具有活性成分和渗压作用调节剂例如NaCl或有机酸。小丸的核芯拥有不同厚度的包衣，例如，由季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成的包衣。为了降低渗透性，包衣还包含25％重量或以上量的疏水性物质，例如脂肪酸。通过所含的活性成分相应于具有不同厚度包衣的小丸的数量的大量脉冲释放多颗粒药用形式。
EP 1 064 938 A1描述了在核芯中具有活性成分和表面活性物质(表面活性剂)的药用形式。该核芯可以另外含有机酸，并且用含季铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物进行包衣。得到“脉冲(Pulsatile)”释放图。在一个药用形式中，通过小丸与不同包衣的组合可以获得分级释放图。
WO 01/13895描述了用于具有镇静安眠作用的活性成分的双峰释放系统。通过不同小丸群的混合得到释放曲线。
WO 01/37815描述了受控的活性成分脉冲递送的多层释放系统。在该情况下，存在可以被核芯中的活性成分制剂溶解的内层膜。还存在另外具有成孔物质的外层膜。
WO 01/58433描述了受控的活性成分脉冲递送的多层释放系统。在这该情况下，活性成分存在于核芯中，并且被聚合物膜包裹，该聚合物膜在肠液中溶解。外层膜由在肠液中可溶解的聚合物和确定量范围的水不溶的聚合物的混合物组成。含有机酸的中间层存在于内层膜和外层膜之间。
US 5,292,522涉及用于固体药剂的水性膜包衣剂。向含甲基丙烯酸型聚合物的聚合物分散液中加入作为润滑剂和分离剂的具有亲水-亲脂平衡(HLB)3.5-7的水溶性亲脂的乳化剂，以防止得到的药物剂型粘结在一起。
WO 02/060415A1涉及药物的多颗粒剂型，其包含至少两种不同的包衣形式的丸剂。一般性地提及单硬脂酸甘油酯和滑石作为分离剂的物质。在实施例中，滑石是用作丸剂的外包衣膜中的分离剂。
问题和解决
本发明的一个目标是开发一种多颗粒药用形式，其在8小时内释放至少50％的活性药物成分，以便在体内获得可接受的药物吸收。本发明的其他目的是从EP-A 0 436 370和WO 00/19984中起步，意欲开发一种用于多颗粒药用形式的丸剂系统，其允许膜包衣的渗透性受内在调节的影响，以便具有零级、一级、具有最初加速相的一级、慢-快、快-慢分布的释放分布，可以取决于活性成分和治疗需要而单独地调节。
通过包含具有控制活性成分释放的多层结构的小丸多颗粒药用形式解决了该问题，该药用形式包含：
a)核芯层，包含有对活性成分的递送具有调节作用的物质，适当时中性核芯和/或活性成分，
b)内控制层，其影响具有调节作用的物质和活性成分的递送，适当时活性成分来自于核芯层，是由药学上可用的聚合物、蜡类、树脂类和/或蛋白质类构成，
c)活性成分层，含有活性药物成分，而且适当时具有调节作用的物质，
d)外控制层，含有至少60％重量的多种(甲基)丙烯酸酯其聚物之一或其混合物，其由98-85％的(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯及2-15％重量的在烷基上有季铵基的甲基丙烯酸酯单体，适当时多达40％重量的另外的药学上可用的聚合物构成。
其中层可以另外地和以本身已知的方式含有药学上常用的赋形剂，其中外控制层具有20至小于55μm的厚度，含有0.1-10％重量的单硬脂酸甘油酯，其中多颗粒药用形式含有20-60％重量的小丸，其压缩成具有80-40％重量的外部相的混合物，所述外部相含有50-100％重量的纤维素或纤维素的衍生物及任选的0-50％重量的另外的药用赋形剂。
发明的实现
本发明涉及多颗粒药用形式，包含具有控制活性成分释放的多层结构的小丸，基本上含有核芯层a)和层b)、c)和d)。除常见的外包衣层之后，其可以是例如存在色素的。
核芯层a)
多层的药用形式具有核芯层a)，含有对活性成分的递送具有调节作用的物质，其中适当地为中性核(nonpareilles)和/或活性成分。
制备核芯层a)的适当方法是直接压缩，干、湿或熔结颗粒的压缩，挤出和随后整圆，湿法或干法造粒或直接丸粒化(例如在板上)，或通过或将粉末(粉制层)粘结在无活性成分的珠或核芯(nonpareilles)或含活性成分的颗粒上。
除活性成分之外，适当时存在对于活性成分递送具有调节作用的物质及中性核(nonpareilles)，核芯层a)可以包含进一步的药用赋形剂：粘合剂如纤维素及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、湿润剂、崩解促进剂、润滑剂、崩解剂、淀粉及其衍生物、糖增溶剂(sugarsolubilizers)或其它。
核芯层a)的结构的可替代方案
核芯层可以可替代地基本上包含以下成分：
I.具有调节作用的物质，例如以结晶、颗粒或共沉淀物的形式。颗粒或晶体的大小可以是例如0.01-2.5mm，
II.具有调节作用的物质和活性成分，其可以任何顺序或以混合物存在连续的层中，
III.用具有调节作用的物质包衣的中性核(nonpareilles)，
IV.用具有调节作用的物质和活性成分包衣的中性核芯，所述具有调节作用的物质和活性成分可以任何顺序或以混合物存在于连续的层中。
具有调节作用的物质
用于本发明的具有调节作用的物质可以具有低于500的分子量，可以是固体形式和离子的。
具有调节作用的物质优选是水溶性的。
具有调节作用的物质可以例如是有机酸，或有机酸盐或无机酸的盐。
具有调节作用的物质可以例如是琥珀酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、十二烷基硫酸、上述酸的盐或以下阴离子的盐：牛磺胆酸盐和其他胆酸盐、氯化物、醋酸盐、乳酸盐、磷酸盐和/或硫酸盐。
在人和动物的胃肠道中，离子的浓度的可以变化至确定的范围，并因此影响调节物质的活性。对于可重现的体内结果，没有或者仅有一点被变化的离子强度影响的具有调节作用的物质是优选的。令人吃惊地发现，在纯化水和pH 6.8的磷酸盐缓冲液中，氯化钠、柠檬酸和琥珀酸钠具有体外几乎相同的活性(欧洲药典)。因此，氯化钠、柠檬酸和琥珀酸钠是最优选的调节物质，以获得重现体内结果。
组分彼此的起作用的模式
多层药用形式中具有调节作用的物质起作用的模式可以大约地如下描述：
琥珀酸钠(琥珀酸)、乙酸钠和柠檬酸增加了活性物质的递送。氯化钠和柠檬酸降低了活性物质的递送。
如果活性成分层c)包含除内核芯层a)外的具有调节作用的物质，该活性成分的递送首先由存在于外层，即活性成分层c)的具有调节作用的物质来决定。如果这种物质实际上基本上耗尽了，在内层即内核芯层a)的具有调节作用的物质的作用开始并决定进一步的活性成分的释放。
通过组合两层中的不同量的同一和/或不同的具有调节作用的物质，可以使多种活性成分的递送曲线适应活性成分和治疗目的。此外，还有内控制层b)的作用，其本身又控制来源于核芯层a)的具有调节作用的物质的递送。
递送的活性成分的量基本上受外控制层d)的控制。如果内控制层另外包含活性成分，该层可以用于调节活性成分的递送分布朝着活性成分递送的结束方向。
如果活性成分本身包含离子的基团或以盐的形式存在，活性成分自身可以影响具有调节作用的一种或多种物质的作用，以便减少或加强后者。这种相互作用可以作为进一步的控制要素利用。例如，这是活性成分为琥珀酸美托洛尔和硫酸特布他林的实例。
内控制层b)
内控制层b)影响具有调节作用的物质和适当时来自核芯层的活性成分的递送。内控制层含有基本上药学上可用的聚合物、蜡类和/或蛋白质类。为了加速形成，有可能掺入进一步的药学上常规的赋形剂诸如，例如粘合剂如纤维素及其衍生物、增塑剂类、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、湿润剂类、崩解促进剂类、润滑剂类、崩解剂类、淀粉及其衍生物类、糖类和/或增溶剂类。
内控制层b)可以是由例如在水中不溶或在水中仅是溶胀的聚合物组成。
适合的聚合物的实例如下：
甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙基酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物，
聚乙烯吡咯烷酮类(PVPs)、聚乙烯醇类、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物
、淀粉及其衍生物类、聚乙烯基醋酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP，
聚乙酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物
VA64)、乙酸乙烯酯∶丁烯酸9∶1共聚物(VAC：CRA，VAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇类、壳聚糖、由20-40％重量的甲基丙烯酸甲酯和60-80％重量的甲基丙烯酸构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物、交联的和/或未交联的聚丙烯酸、藻酸钠和/或果胶。
纤维素诸如，例如阴离子羧甲基纤维素及其盐类(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纤维素(CMEC、
羟乙基纤维素(HEC、Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Pharmacoat，Methocel，Sepifilm，Viscontran，Opadry)、羟甲基乙基纤维素(HEMC)、乙基纤维素(EC，
、甲基纤维素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纤维素酯类、甘醇酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP、Cellulosiacetas、PhEur、醋酸邻苯二甲酸纤维素、NF、
醋酸琥珀酸纤维素(CAS)、醋酸偏苯三甲酸(trimeliate)纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP、HP50、HP55)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-LF，-MF，-HF)。
内控制层可以是由蜡如巴西棕榈蜡和/或蜂蜡组成，或包含后者。
内控制层可以是包含树脂虫胶或其组成。
内控制层可以包含蛋白质如白蛋白、明胶、玉米朊、谷蛋白、胶原和/或外源凝集素，或由其组成。内控制层的蛋白质应该优选没有治疗功能的，当蛋白质或肽活性成分时，有可能的情况下，以便一方面内控制层b)的技术效果和活性成分层c)的技术效果或核芯层层a)(如果后者含有活性成分)的技术效果不重叠。
活性成分层c)
活性成分层c)包含可以是相同或不同于来源于核芯层的活性成分的活性药物成分，及适当时的具有调节作用的物质，其可以是相同或不同于核芯层的具有调节作用的物质。
活性成分
本发明的多层药用形式，原则上适合任何活性成分。所用的医药物质可以在参考手册例如Rote Liste或默克索引中找到。
用于本发明目的的医药物质是意欲依序地用于人或动物的体内或体外。
1.为了治疗、减轻、预防或诊断病症、生理状况、身体损伤或病理症状。
2.为了揭示身体或精神状态的症状、状况或功能，
3.为了代替人或动物体产生的活性物质或体液，
4.为了避开、消除、放弃无害的病原体、寄生虫或外源性物质，或
5.为了影响身体或精神状态的症状、状况或功能。
本发明的制剂是适于原则上的任何活性药物成分或生物学上活性物质的给药，其优选可作为多颗粒药用形式、含小丸的片剂、微片剂、胶囊、囊剂或泡腾片或重建的粉末的成分给药。
治疗药分类
这些药用活性物质属于以下一种或多种活性物质类别，例如ACE抑制剂、肾上腺素能药、肾上腺皮质类固醇类、痤疮治疗药、醛糖还原酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、α-葡糖苷酶抑制药、α1拮抗剂、酒精滥用的药物治疗剂、氨基酸、杀阿米巴剂、同化激素类药、苏醒药、麻醉添加剂(anaesthetic additions)、麻醉剂(非吸入的)、麻醉剂(局部)、镇痛药、雄激素、咽峡炎治疗药、拮抗药、抗变态反应药、如PDE抑制剂的抗变态反应药、治疗哮喘的抗变态反应药、进一步的抗变态反应药(例如，白细胞三烯拮抗药、抗贫血药(antianaemics)、抗雄激素类、抗焦虑药(antianxiolytic)、抗关节炎药、抗心律失常药、抗动脉粥样硬化药、抗生素、抗胆碱能药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、抗利尿药、抗毒剂、止吐药、抗癫痫药、抗纤维蛋白溶解药、抗癫痫药、驱虫药、抗组胺药、抗低血压药、抗高血压药、抗高血压药、抗低血压药、抗凝血药、抗真菌药、抗雌激素药、抗雌激素药(非类固醇类)、抗震颤麻痹药、抗炎剂、抗增殖活性成分、抗原虫活性成分、抗风湿药、抗杀血吸虫药(antischistosomicide)、抗解痉药(antispasmolytic)、抗血栓药、镇咳药、食欲抑制药、动脉硬化治疗药、抑菌剂、β-阻断药、β-受体阻滞剂、支气管扩张药、碳酸酐酶抑制药、化学治疗药、利胆药、胆碱能药、胆碱能药激动剂、胆碱酯酶抑制药、用于溃疡性结肠炎治疗的药、环氧合酶抑制剂(cyclooxygenaze inhibitors)利尿药、杀外寄生虫药、催吐药、酶类、酶抑制剂、酶抑制剂、抗呕吐的活性成分、溶纤维蛋白药、抑制真菌剂、痛风药物、青光眼治疗药、糖皮质激素类、糖皮类固醇类、止血剂、强心苷、H2组胺拮抗剂、激素类及其抑制剂、免疫治疗剂、强心药、抗球虫药、缓泻药、降脂药、胃肠治疗药、疟疾治疗药、偏头痛药物、杀微生物药、节段性回肠炎、转移抑制剂(metastasis inhibitor)、偏头痛药物、矿物制剂、增加动力的活性成分、肌肉松弛药、神经安定药、用于雌激素、骨质疏松治疗的活性成分、耳科药(otologicals)、抗震颤麻痹药、植物药、质子泵抑制剂、前列腺素类、治疗前列腺增生的活性成分、治疗瘙痒的活性成分、治疗银屑病的活性成分、精神药物、自由基清除剂、肾素拮抗药、甲状腺治疗药、治疗皮脂溢的活性成分、抗晕船的活性成分、解痉药、α和β-拟交感神经药、替那拉唑、血小板聚集抑制剂、安定药、溃疡治疗药、重度溃疡治疗药、治疗尿石病的药、抑制病毒的药、维生素类、细胞活素类、与细胞增殖抑制药联合治疗的活性成分、细胞增殖抑制药。
活性成分
适合的活性成分的实例是抑葡萄糖甙酶、乙酰水杨酸、阿巴卡韦、醋氯芬酸、阿柔比星、阿昔洛韦、放线菌素、阿达木单抗、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、腺苷蛋氨酸、肾上腺素和肾上腺素衍生物、半乳糖苷酶α(agalsidase alpha)、半乳糖苷酶β(agalsidase beta)、阿仑单抗、阿莫曲坦、alphacept、别嘌呤醇、阿莫曲坦、阿洛司琼、前列地尔、金刚烷胺、氨溴索、氨磺必利、氨氯地平、阿莫西林、5-氨基水杨酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、安泼那韦、阿那白滞素、阿那曲唑、雄激素及其衍生物、阿扑吗啡、阿立哌唑、亚砷酸酐、蒿甲醚、阿替洛尔、阿伐他汀、阿托西班、硫唑嘌呤、壬二酸、巴比妥酸衍生物、巴柳氮、巴利昔单抗、beclapermin、倍氯米松、bemiparin、地西泮、倍他司汀、贝沙罗汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、比马前列素、波生坦、肉毒杆菌毒素、溴莫尼定、布林唑胺、布地奈德、布地品、丁苯羟酸、布美他尼、丁丙诺啡、丁氨苯丙酮、butizine、降钙素、钙拮抗药、钙盐、坎地沙坦、卡培他滨、卡托普利、卡马西平、carifenacin、卡维地洛、卡泊芬净、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、cefalosporins、头孢托仑、头孢丙烯、塞来考昔、cepecitabine、西立伐他汀、西替利嗪、西曲瑞克、西妥昔单抗、鹅去氧胆酸、绒毛膜促性腺激素、环孢素、西多福韦、西咪替丁、环丙沙星、顺铂、克拉屈滨、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、氯吡格雷、可待因、咖啡因、考来烯胺、色甘酸、复方新诺明、香豆素及其衍生物、达贝泊汀(darbepoetin)、巯乙胺、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达(克)珠单抗、达福普汀、达那肝素、达哌唑、达贝泊汀、去铁酮、地昔帕明、地西卢定、desloaratadine、去氨加压素、去氧孕烯、地奈德、右布洛芬、右酮洛芬、双异丙酰氧基甲酯(disoproxil)、安定及其衍生物、双肼屈嗪、地尔硫卓、茶苯海明、二甲亚砜、二甲硅油、双特戊酸氧甲酯(dipivoxil)、dipyridarnoi、多拉司琼、多潘立酮及其衍生物、多那喜(donepzil)、多巴胺、多沙唑嗪、doxorubizin、多西拉敏、双氯芬酸、双丙戊酸钠、屈大麻酚、屈螺酮、替加色罗α(drotrecogin alpha)、度他雄胺、依巴斯汀、益康唑、依法韦仑、依来曲坦、依米地肽、恩曲他滨、依那普利、encepur、恩他卡朋、enfurvirtide、麻黄碱、肾上腺素、依普利酮、epoetin及其衍生物、依普罗沙坦、依替巴肽、厄他培南(ertapenem)、艾美拉唑、雌激素及其衍生物、依那西普、乙水杨胺、ethinestradiol、依托芬那酯、依托贝特、乙羟茶碱、依托孕烯、依托泊苷、依西美坦、exetimib、泛昔洛韦、法莫替丁、法罗培南、达罗塞特、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、氟吡丁、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡素、福米韦生、磺达肝素(fondaparinux)、福莫特罗、磷霉素、夫罗曲普坦、呋塞米、夫西地酸、钆贝酸盐、加兰他敏、戈洛帕米、更昔洛韦、加尼瑞克、加替沙星、吉非替尼(gefitinib)、吉非贝齐、庆大霉素、吉哌隆、孕激素及其衍生物、银杏、格拉默、格列本脲、格列吡嗪、高血糖素、山梨醇及其衍生物、葡糖胺及其衍生物、糖苷抗生素(glycosideantibiotics)、谷胱甘肽、甘油及其衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、格帕沙星、促旋酶抑制剂、胍乙啶、促旋酶抑制剂、氯化血红素、卤泛群、氟哌啶醇、作为口服抗糖尿病药的尿素衍生物、肝素及其衍生物、强心苷、透明质酸、肼屈嗪、氢氯噻嗪及其衍生物、羟基奥美拉唑(hydroxyomeprazole)、羟嗪、替伊莫单抗(ibritumomab)、布洛芬、伊达比星、ifliximab、异环磷酰胺、伊洛前列素、伊马替尼(imatinib)、咪达普利、伊米苷酶、丙米嗪、咪喹莫特、咪达普利、吲哚美辛、吲哚拉明、英夫利昔单抗、胰岛素、长效胰岛素制剂、干扰素类、依贝沙坦、伊立替康、异康唑、异丙肾上腺素、伊曲康唑、伊伐布雷定、碘及其衍生物、贯叶连翘提取物(St.John’s wort)、钾盐、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、重組DNA艾杜糖醛(laronidase)、拉坦前列素、来氟米特、来匹卢定、乐卡地平、来普立宁、来曲唑、左醋美沙朵、左乙拉西坦、左西替利嗪、左旋多巴、levodrpropicin、左美沙酮、力克菲龙(licofelone)、linezolide、lipinavir、硫辛酸及其衍生物、赖诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、洛度沙胺、洛美沙星、洛莫司汀、洛哌丁胺、洛匹那韦、氯雷他定、氯诺昔康、氯沙坦、本芴醇、促黄体素、镁盐、大环内酯类抗生素、锰福地吡、马普替林、甲苯达唑、美贝维林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、美金刚、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、美沙酮、甲氨蝶呤、5-氨基-4-氧戊酸甲酯、甲基纳洛酮、甲基纳洛酮、甲基纳屈酮、哌醋甲酯(methylphenidate)、甲泼尼龙、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪拉地尔、咪康唑、米非司酮、米格列醇、miglustad、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫达非尼、莫昔普利、孟鲁司特、莫罗凝血素、吗啡烷(morphinans)、吗啡及其衍生物、莫西沙星、麦角生物碱类、纳布啡、纳洛酮、萘普生、那拉曲坦、那可丁、那他霉素、那格列奈、奈必洛尔、奈法唑酮、那非那韦、新斯的明、neramexan、奈韦拉平、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、奈西立肽、尼索地平、诺氟沙星、novamine sulphone、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、oktotride、奥氮平、奥美沙坦、奥沙拉嗪、奥塞米韦、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥利司他、奥塞米韦、奥沙西罗、苯唑西林、奥沙利铂、奥沙普嗪、奥卡西平、oxicodone、奥昔康唑、氧甲唑啉、帕利珠单抗、palanosetron、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕瑞考昔、帕罗西汀、培门冬酶、聚乙二醇干扰素(peginterferon)、pegfilgrastrim、喷昔洛韦、口服青霉素、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、肽类抗生素、培哚普利、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、苯丁酸、苯妥英、吩塞嗪、胆碱酯酶抑制药(phenserine)、保泰松、苯妥英、吡美莫司、匹莫齐特、吲哚洛尔、吡格列酮、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡吲哚、吡罗昔康、普拉克索、普兰林肽、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、丙酸衍生物、异丙安替比林、前列腺素类、丙硫异烟胺、羟丙茶碱、喹硫平、喹那普利、quinaprilate、quinupristine、雷米普利、雷尼替丁、雷贝拉唑、雷洛昔芬、雷诺嗪、拉布立酶、瑞波西汀、瑞格列奈、瑞普特罗、利舍平、revofloxacin、利巴韦林、利福平、利鲁唑、利美索龙、利塞膦酸钠(risedronate)、利培酮、利托那韦、利妥昔单抗、rivastimen、risatriptan、罗非考昔、罗匹尼罗、罗哌卡因、罗格列酮、罗沙替丁、罗红霉素、螺可吉宁、罗苏伐他汀、芦丁及其衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、水杨酸酯、沙美特罗、沙康唑、甲状腺激素(thyroid hormones)、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、司维拉姆、西布曲明、昔多芬、硅酸盐、辛伐他汀、西罗莫司、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、硫胺类、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒马曲坦、依酚氯铵、他克林、他克莫司、他达拉非(tadalafil)、taliolol、他沙利定、他莫昔芬、他索纳明、他扎罗汀、替加氟、替加色罗、泰利霉素、替米沙坦、替莫泊芬、替莫唑胺、替那拉唑、替奈普酶、替尼泊苷、替诺福韦、替诺昔康、特立帕肽、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特立帕肽、特利加压素、特他洛尔、睾酮及其衍生物、四环素、四氢唑林、替唑生坦、可可碱、茶碱、茶碱衍生物、噻唑、塞替派、thr.growth factors、噻加宾、硫必利、替勃龙、噻氯匹定、替利定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、替托品、噻克索酮、tirazetam、苯酰胺桂胺、替罗非班(trofiban)、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托特罗定、托吡酯、托泊替康、托塞米、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲妥单抗、曲伏前列素、曲唑酮、trepostinil、曲安西龙及其衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌多、曲氟尿苷、曲美他嗪、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、三磷酰胺(trifosfamide)、曲金刚胺、氨丁三醇、tropalpine、曲伐沙星、曲克芦丁、妥洛特罗、胰蛋白酶、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、茶碱熊去氧胆酸、伐昔洛韦、伐地考昔、缬更昔洛韦、丙戊酸、缬沙坦、万古霉素、伐地那非、维库溴铵氯化物、文拉法辛、维拉帕米、维替泊芬、阿糖腺苷、氨己烯酸(vigabatrine)、维洛沙嗪、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西丁、维喹地尔、维生素D及其衍生物、伏立康唑、华法林、尼可占替诺、希美加群(ximelagatran)、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、扎来普隆、扎那米韦、齐多夫定、齐拉西酮、唑来膦酸、佐米曲坦、唑吡坦、佐匹克隆(zoplicone)、佐替平，等等。
特别优选的活性成分
特别优选的活性成分的实例是琥珀酸美托洛尔和硫酸特布他林。
如果需要，所述活性成分还可以其药学上可接受的盐或衍生物的形式使用，在手性活性成分的情况下，有可能使用旋光异构体和外消旋体或非对映异构体的混合物。如果需要，本发明的组合物也可以含两种或多种活性药物成分。
外控制层d)
外控制层d)含有至少60％、优选至少80％，特别优选是90-100％重量的多种(甲基)丙烯酸酯共聚物之一或混合物，其由98-85％的(甲基)丙烯酸的C1-C4烷基酯和2-15％重量的在烷基上含季铵基的甲基丙烯酸酯单体构成，且适当时多达40％、优选多达20％、特别是0-10％重量的进一步的药学上可用的聚合物。然而，特别优选地是不存在另外的药学上可用的聚合物。关于上述外控制层d)中聚合物的％重量的数据此外是没有考虑另外存在的任何药学上常用的赋形剂计算的。
本发明的一个目的是开发多颗粒药用形式，其在8小时内释放至少50％的活性药物成分。为了达到这个目的，据发现外控制层d)必须是相对薄的。层厚度必须是20至小于55μm，尤其是25-50μm，特别优选是30-45μm。可以例如通过小丸结构的电子显微镜法确定层厚度。
外控制层d)含有0.1-10％，优选是1-6％重量的单硬脂酸甘油酯。0.1-10％重量的单硬脂酸甘油酯的含量对于提供相对薄厚度的20至小于55μm的外控制层d)及压缩过程中的足够的稳定性而言是重要的。令人吃惊地发现，当其他分离剂如滑石用于这个厚度范围的外控 制层d)中，在具有外部相成分的小丸的压缩过程中包衣变得有漏洞或局部损坏。通过比较已经压缩的小丸与没有被压缩的小丸的活性成分释放分布，可以检测损坏的或有漏洞的包衣。如果小丸在压缩的过程中没有变得有漏洞，释放分布几乎是相同或完全一致的。如果小丸变得有漏洞，其释放分布是比非压缩的小丸的快15％。具有损坏或有漏洞的小丸的包衣，可以期待的是所得到的多颗粒药用形式不再受控地释放。
单硬脂酸甘油酯
市场上单硬脂酸甘油酯产品的化学组成常常不确切地对应于所指的化学名称。那么单硬脂酸甘油酯产品可能含有至少40、50、75、90、95或99或甚至99.9％重量的纯单硬脂酸甘油酯，但还可以含有或多或少的脂肪酸的单-或二甘油酯或脂肪酸以及甘油或游离的脂肪酸等。适合的单硬脂酸甘油酯产品可以具有例如3.5-3.8范围内的亲水-亲脂平衡(HLB)。然而，要求保护的单硬脂酸甘油酯的含量指的是在多颗粒药用形式的小丸的外控制层d)中存在的和例如通过气相色谱(GPC)、HPLC或NMR或其他适合的分析方法可检测的纯单硬脂酸甘油酯。
亲水-亲脂平衡(HLB)是由Griffin在1950提出的非离子表面活性剂的分别的亲水性和亲脂性的量度。其可以通过根据Marszall[参见Parf ümerie Kosmetik，60卷，1979年，第1979页及其后]的滴定法实验测定，另外的书目例如参见
Chemie-Lexikon，第8版，第3卷(1983年)。
适当的(甲基)丙烯酸酯共聚物是例如EP-A 181 515或DE专利1617 751中公开的。其是与pH无关的可溶或可溶胀的聚合物，而且适于药剂的包衣。涉及的可能的生产方法是引发剂存在下的本体聚合作用，引发剂形成自由基并溶解于单体混合物中。聚合物同样可以是通过溶解或沉淀聚合作用制得。聚合物可以这样的方式以细粉的形式得到，在本体聚合的情况下通过磨碎获得，而且在溶液和沉淀聚合作用的情况下例如通过喷雾干燥。
(甲基)丙烯酸酯共聚物由85-98％重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯及15-2％重量的在烷基上含季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体构成。
优选的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。
特别优选的含季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物。
适当的共聚物可以是例如由50-70％重量的甲基丙烯酸甲酯、20-40％重量的丙烯酸乙酯和7-2％重量的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物构成。
特别适合的共聚物含有65％重量的甲基丙烯酸甲酯、30％重量的丙烯酸乙酯和5％重量的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物
RS)。
进一步适合的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以是例如由85至小于93％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯，及大于7-15％重量的在烷基上含季铵基的(甲基)丙烯酸酯单体。这样的(甲基)丙烯酸酯单体是商购可得的，早已用于缓释包衣。
特别适合的共聚物含有例如60％重量的甲基丙烯酸甲酯、30％重量的丙烯酸乙酯和10％重量的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物
RL)。
适当时，可能多达40％，优选多达20％，尤其是0-10％重量的进一步的药学上可用的聚合物存在于外控制层d)。
适合的聚合物的实例是如下：
甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙基酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物，
聚乙烯吡咯烷酮类(PVPs)、聚乙烯醇类、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物
淀粉及其衍生物类、聚乙烯基醋酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP，聚乙酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物
VA64)、乙酸乙烯酯∶丁烯酸9∶1共聚物(VAC：CRA，
VAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇类、壳聚糖、由20-40％重量的甲基丙烯酸甲酯和60-80％重量的甲基丙烯酸组成的(甲基)丙烯酸酯共聚物、交联的和/或未交联的聚丙烯酸、藻酸钠和/或果胶。
纤维素诸如，例如阴离子羧甲基纤维素及其盐类(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纤维素(CMEC、
羟乙基纤维素(HEC、Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Pharmacoat，Methocel，Sepifilm，Viscontran，Opadry)、羟甲基乙基纤维素(HEMC)、乙基纤维素(EC，
甲基纤维素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纤维素酯类、甘醇酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP、Cellulosiacetas、PhEur、醋酸邻苯二甲酸纤维素、NF、
醋酸琥珀酸纤维素(CAS)、醋酸苯三甲酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP、HP50、HP55)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-LF，-MF，-HF)。
层厚度和重量比例
核芯层a)
核芯层a)(无中性核)可以具有约100-800μm的平均直径，优选是250-500μm(相当于约60-40目的范围)。
内控制层b)
内控制层b)可以基于核芯层a)的重量百分比计具有0.5-80％的重量比例，优选是2.5-50％，特别优选是5-40％。层厚度有利地是约1-100μm，优选是5-50μm，尤其是10-40μm。
活性成分层c)
活性成分层c)可以基于核芯层a)和内控制层b)的重量百分比计为10-400％，优选是50-200％。
外控制层d)
本发明的一个目的是开发多颗粒药用形式，其在8小时内释放至少50％的活性药物成分。为了达到这个目的，据发现外控制层d)必须是相对薄的。层厚度必须是20至小于55μm，尤其是25-50μm，特别优选是30-45μm。可以例如通过小丸结构的扫描电子显微镜法(SEM)确定层厚度。
外控制层d)基于核芯层a)、内控制层b)和活性成分层c)的重量百分比计可以具有的重量比例为2.5-100％，优选是10-70％，特别优选是20-50％。
药学中常规赋形剂
层a)、b)、c)和d)可以另外地及以本身已知的方式含有药学上常规的赋形剂。
把药学中常规的赋形剂，有时也涉及如常规添加剂，优选在生产颗粒或粉末时加入本发明的制剂中。当然，所有使用的物质，总是需要所有的物质是毒理学上可接受的，并且特别是在药物可使用的而对患者没有危险。
采用的量和在药学中常规的赋形剂用于药剂包衣或层的用途，对本领域技术人员来讲是熟悉的。可能的药学中常规的赋形剂或添加剂的实例是分离剂(release agents)、颜料、稳定剂、抗氧化剂、致孔剂、渗透促进剂、光泽剂、芳香化物质或调味剂。它们用作加工中的助剂，意欲确保生产过程的可靠性和再现性以及良好的长期贮藏稳定性，或它们在药用形式方面取得额外的有利性质。在加工前，将它们加入到聚合物制剂中，可以影响包衣的渗透性，适当时作为另外的控制参数有可能利用它。
分离剂：
分离剂通常具有亲脂的特性，并一般加入到喷雾悬浮液中。在薄膜包衣时防止核芯的结块。优选采用滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硅土、高岭土或HLB为3-8的非离子乳化剂。分离剂通常使用的量基于核芯重量计是0.5-100％重量。
颜料：
与包衣剂不相容的颜料特别是那些颜料，如果直接加进(甲基)丙烯酸酯共聚物分散液中，例如，搅拌进入，以常用量如基于(甲基)丙烯酸酯共聚物的干重计20-400％重量的量，导致该分散液不稳定、凝固作用、不均一性或类似不希望的效果的迹象。此外，待使用的颜料当然是无毒的并适于药用目的。关于这种情况，还参见，例如：Deutsche Forschungsgemeinschaft，Farbstoffe für Lebensmittel，Harald，Boldt Verlag KG，Boppard(1978年)；DeutscheLebensmittelrundschau 74，第4期，第156页(1978年)；Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV(1980年8月25日)。
例如，与包衣剂不相容的颜料可以是氧化铝颜料。不相容的颜料的实例是橙黄、胭脂红色淀(cochineal red lake)、以氧化铝或偶氮染料为基础的有色颜料、磺酸染料、橙黄S(E110，C.I.15985，FD&C Yellow 6)、靛蓝胭脂红(E132，C.I.73015，FD&C Blue 2)、酒石黄(E 102，C.I.19140，FD&C Yellow 5)、大红(Ponceau 4R)(E 125，C.I.16255，FD&C Cochineal Red A))、喹啉黄(E 104，C.I.47005，FD&C Yellow 10)、藻红(E 127，C.I.45430，FD&C Red3)、偶氮玉红(E 122，C.I.14720，FD&C Carmoisine)、苋菜红(E 123，C.I.16185，FD&C Red 2)、酸性亮绿(E 142，C.I.44090，FD&C Green S)。
用于表示颜料的E数目涉及EU编号。关于此，还参见“DeutscheForschungsgemeinschaft，Farbstoffe f ür Lebensmittel，HaraldBoldt Verlag KG，Boppard(1978年)；Deutsche Lebensmittelrund-schau 74，第4期，156页(1978)；1980年8月25日的Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbv。”。FD&C号涉及美国食品药物管理局(FDA)批准的食品、药物和化妆品，描述于美国食品和药物管理局，食品安全和营养应用中心，化妆品和色泽办公室：Codeof Federal Regulations-Title 21Color Additive Regulations Part82，Listing of Certified Provisionally Listed Colors andSpecifications(CFR 21Part 82)。
增塑剂类
进一步的添加剂还可以是增塑剂类。例如，基于外层d)的(甲基)丙烯酸酯共聚物的重量百分比计，通常的量是0-50％，优选5-20％。
增塑剂类取决于类型(亲脂或亲水)和添加的量可以影响聚合物层的功能。增塑剂通过与聚合物间的物理相互作用，降低了玻璃转化温度，并取决于加入量而促进成膜。适合的物质一般具有100-20 000的分子量，分子中含有一个或多个亲水基团，例如羟基、酯基或氨基。
适合的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、甘油酯类、邻苯二甲酸烷基酯类、癸二酸烷基酯类、蔗糖酯类、山梨聚糖酯类、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200-12 000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。此外值得一提的酯类是一般在室温下为液态的酯如柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸和癸二酸的酯类。
增塑剂按熟知方式直接，在水溶液中或在混合物热预处理之后加入制剂。还可能使用增塑剂的混合物。
多颗粒药用形式
多颗粒药用形式含有20-60％，优选是40-55％重量的多层的小丸。多层小丸是压缩在具有80-40％，优选是60-45％重量的外部相的混合物中，外部相包含50-100％，优选是70-90％重量的纤维素或纤维素衍生物。纤维素或纤维素衍生物具有高压缩能力的优点。因此，通过压缩小丸成具有不造成小丸包衣的损坏的外部相的混合物，这种分别的这些成分有助于获得多颗粒药用形式。加压可以在5-40，优选是10-20kN的压力下进行。
纤维素应当意指基本上由没有分支的直链纤维素分子组成的纤维素，例如排除交联纤维素的微晶纤维素。
纤维素衍生物应当意指基本上由没有分支的直链纤维素分子组成的纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素，或者排除交联纤维素的纤维素衍生物。
除了纤维素或纤维素衍生物，在外部相中可以任选存在另外的药用赋形剂，量是0-50％，优选是20-40％重量。外部相中的另外的药用赋形剂可以是不限制本发明，例如用作为崩解剂的分支的或交联的纤维素、作为润滑剂支持压缩过程的滑石，等等。
另外的外层聚合物膜包衣
多颗粒药用形式可以负载额外的外层聚合物膜包衣，其可以作为颜料的载体起作用，作为防潮层，用于味觉掩蔽或提供对抗胃液影响的阻力。用于这样的外层包衣的聚合物的实例是作为颜料载体的羟丙基纤维素或作为防潮层和/或味觉掩蔽的含甲基丙烯酸二甲胺乙酯单体残基的(甲基)丙烯酸聚合物
E型聚合物)，及用于对抗胃液影响的含(甲基)丙烯酸残基的(甲基)丙烯酸聚合物
L，S，L100-55或FS型聚合物)。
生产多层药用形式(小丸)的方法
多层药用形式可以以本身已知的方式采用常规药学方法如直接压缩，干、湿或熔结颗粒的压缩，挤出和随后整圆，湿法或干法造粒或直接丸粒化(例如在板上)或将粉末(粉制层)粘结在无活性成分的珠或中性核(nonpareilles)或含活性成分的颗粒上，或采用喷雾方法或流化床造粒法。可通过熟知和常用的方法诸如聚合物溶液或聚合物分散液的喷雾施以内和外控制层b)和c)。
标准加工参数的实例
以下标准的加工参数是用以解释生产过程中可能的操作的实例。
阶段1：(核芯层a)的制备)
选择400μm-800μm范围内的晶体核芯用于实验。
阶段2：(施以内控制层b))
含
NE(50％重量的甲基丙烯酸甲酯和50％重量的丙烯酸乙酯的共聚物)的调节层
使用20％w/w
NE 30D混悬液作为大多数实验的基本的调节层。制剂在含20％聚合物、5％单硬脂酸甘油酯(GMS-900)、2％Tween 80和0.5％的颜料的分散液中含有15％固体。
使用流化床设备把该层施于晶体核芯。
加工参数：
进气温度： 32℃
生产温度： 30℃
出气温度： 23℃
泵转速： 8-10(5-10g/min)
加工时间： 120-160分钟
干燥加工： 在40℃的对流烘箱中2小时
阶段3(施以活性成分层c))
活性成分可以施加于简单的晶体核芯或经具有调节作用的物质包衣的晶体核芯，直至获得100-200％的重量增加。活性成分的施加还可以与加入另外的盐整合完成，以增加小丸中的盐浓度。活性成分的施加例如是在包衣锅中使用已知的“粉制层”方法完成。
施加活性成分的一般加工参数：
喷雾时间 90分钟
总量 543g
分份的粉末的重量 15g
喷嘴 1.00mm
喷雾压力 低
包衣锅速度 24-25rpm
泵速 12rpm(9g/min)
设备中的干燥 5分钟
对流烘箱中最后干燥 40℃下12小时
出气口空调开
以这种方式获得的活性成分包衣小丸在大小上可以是600-1200μm，可以用于
RS(65％重量的甲基丙烯酸甲酯、30％重量的丙烯酸乙酯和5％重量的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物的共聚物)的进一步的包衣。
阶段4(施加外控制层d)，由
RS)的缓释包衣构成
经活性成分包衣的小丸，例如可以是用
RS包衣，在流化床设备中施用多种量(10-50％)。制剂可以包含有例如：含50％滑石、20％柠檬酸三乙酯、0.5％颜料的
RS分散液中20％固体。
加工参数：
进气温度： 35℃
生产温度： 32℃
出气温度： 24℃
泵转速： 8-16(4-8g/min)
加工时间： 120-180分钟
干燥加工： 在40℃的对流烘箱中2小时
生成多颗粒药用形式的方法
本发明的多颗粒药用形式可以这样生产，首先制备多层结构的小丸，以本身已知的方式通过药学上常规的方法，如通过直接压缩，干、湿或熔结颗粒的压缩，挤出和随后整圆，湿法或干法造粒或直接丸粒化(例如在板上)或将粉末(粉制层)粘结在无活性成分的珠或中性核(nonpareilles)或含活性成分的颗粒上，或采用喷雾方法或流化床造粒法，第二步制备多颗粒药用形式，通过压缩20-60％重量的具有多层结构的小丸成具有80-40％重量的外部相的混合物，所述外部相含有50-100％重量的纤维素或纤维素衍生物及任选的0-50％重量的另外的药用赋形剂。
纤维素应当意指基本上由没有分支的直链纤维素分子组成的纤维素，例如排除交联纤维素的微晶纤维素。
纤维素衍生物应当意指基本上由没有分支的直链纤维素分子组成的纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素，或者排除交联纤维素的纤维素衍生物。
除了纤维素或纤维素衍生物，在外部相中可以任选存在另外的药用赋形剂，量是0-50％，优选是20-40％重量。外部相中的另外的药用赋形剂可以是不限制本发明，例如用作为崩解剂的分支的或交联的纤维素、作为润滑剂支持压缩过程的滑石。
压缩过程可以是在单冲压机或具有不同形状的冲头的旋转的压机上完成，压力是5-40kN，优选是10-20kN。
特别的实施例
实施例I
调剂层浓度高达10％w/w：
柠檬酸三钠晶体是用10％w/w的
NE 30D包衣。茶碱施用于该层，直至重量增加是200％。这些经包衣的核芯进一步用20-40％w/w的RS30D包衣。
实施例II
调剂层浓度高达20％w/w：
柠檬酸三钠晶体是用20％w/w的
NE 30D包衣。茶碱施加于该层，直至重量增加是200％。这些经包衣的核芯进一步用20-40％w/w的
RS30D包衣。
实施例III
增加制得的小丸中的盐浓度：
首先用多达20％w/w的
NE 30D的调节层包衣氯化钠核芯。茶碱和磨细的氯化钠晶体施加于该层，直至重量增加是200％。这些经包衣的小丸进一步用20-40％w/w的RS30D包衣。
实施例IV
不同盐类的作用：
首先用多达20％w/w的
NE 30D包衣氯化钠和乙酸钠晶体。茶碱施加于该层，直至重量增加是200％。这些经包衣的小丸进一步用20-40％w/w的
RS30D包衣。
可能的释放特征
多层药用形式特别适于取得特定的活性成分释放特征。活性成分释放特征值得一提的是零级别(线性)、一级(加速)、快-慢、慢-快释放特征。
活性成分琥珀酸美托洛尔的药用形式
活性成分琥珀酸美托洛尔，可应用于治疗高血压和心绞痛，有利地配制成这样的药用形式，其可以在睡觉前服用，最初以线性方式释放活性成分，但是在4-6小时之后改变成加速的活性成分释放。因此，有可能阻遏高血压和心肌梗塞的风险，这样的风险在早晨是特别地高。
根据本发明公开，四种可能变型可以达到活性成分琥珀酸美托洛尔的所期望的释放特征。
NE＝50％重量的甲基丙烯酸甲酯和50％重量的丙烯酸乙酯的共聚物。
实施例M4的小丸的释放特征是在USP<711>溶出度试验、装置1、pH 6.8的磷酸盐缓冲液中检测。在这种情况下，发现约11％的包含的活性成分在每个情形下释放长达2小时，且从2小时至4小时。从第4小时至第6小时观察到的是加速活性成分递送约15％，和从第6小时至第8小时且从第8小时至第10小时在各个情形下是20％。从第10小时向后又减慢了活性成分递送。
活性成分硫酸特布他林的药用形式
活性成分硫酸特布他林是β2激动剂，其可以用于治疗哮喘。根据本发明制得以大约恒定速率活性成分递送的制剂。吸入药用形式之后，借此可以立刻减轻急性哮喘症状。因此，递送均匀量的活性成分以抑制进一步的症状的再次发作。因此，没有必要如大多数现有技术药用形式的情形，重复地和几乎按时地在一天内数次单剂量给药。总体而言，这是更加便利、更加可接受(患者的顺应性)，在很多情况下对于患者也是更加可忍受的。
根据本发明公开的两种可能的变型，可以获得活性成分硫酸特布他林的所期望的释放特征。
RS＝65％重量的甲基丙烯酸甲酯、30％重量的丙烯酸乙酯和5％重量的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物的共聚物。
实施例T2的小丸的释放特征是在USP<711>溶出度试验、装置1、pH 6.8的磷酸盐缓冲液中检测的。据发现，在这种情况下，在2小时的间隔内释放大约恒量的活性成分。
根据治疗学的观点，直至8小时的几乎恒定的释放分布是重要的。
剂型/用途
本发明的多层药用形式最初是片剂或小丸的形式。其又可用作含小丸的片剂、微片剂、胶囊剂、囊剂、泡腾片或用于重建的粉末的原料的多颗粒药用形式原料。根据本发明，用于多颗粒药用形式有可能还包括尤其是含不同活性成分的经配制的小丸的混合物。对于本发明的多颗粒药用形式，进一步的可能性是包含小丸群，其负载一种或同样的但配制不同的活性成分，并显示了不同的释放分布。可能以这种方式获得对于一种或多种活性成分的混合的释放分布和通过混合物的施用达到对于所期望的治疗更精致的适应。
实施例
实施例1-5(不根据本发明)
为了检查具有调节作用的不同物质对外控制层d)的影响，制备无内控制层b)的小丸。没有具有调节作用的物质但是含有微晶纤维素(实施例5)的小丸用于对照。以这种方法，有可能确定效果，如与内控制层无关的加速或延缓的活性成分递送。
在包衣锅中，把1290g的茶碱粉、65g的Kollidon 25和6.5g的Aerosil 200的混合物喷洒700g的核芯物质上，而且通过同时喷雾含33g的茶碱、10g的Kollidon 25的500g去离子水溶液，粘合在核芯物质上。在流化床装置中，把400g的RS 30D(相当于120g聚合物)、60g的滑石、24g的柠檬酸三乙酯、0.6g的黄色氧化铁以及538.3g的去离子水的喷雾悬浮液施用于600g的以这种方式制得的具有非缓释调节剂的核芯的茶碱小丸。因此，使用的聚合物的量相当于20％起始原料。
在USP溶液试验装置中的pH值为6.8的PhEur磷酸盐溶液中，研究实施例1-5生产的小丸的活性成分的递送。
释放值表现了扩散过程的一级释放分布特征。因此，没有调节剂释放的控制，平衡很快导致经包衣的小丸，其在释放的开始时决定性地调节最终包衣的渗透性。
含微晶纤维素的小丸(实施例5)的释放分布，介于含乙酸钠和氯化钠的小丸释放分布之间。因此，乙酸钠、柠檬酸和琥珀酸钠产生加速效应，而氯化钠产生减缓效应。
实施例6-10
(根据本发明，“线性”零级释放特征)
1000g的核芯物质在流化床系统中采用喷雾666g的EUDRAGIT NE30D(相当于200g的聚合物)、4g的聚山梨酯80、10g的单硬脂酸甘油酯、1g的黄色氧化铁和720g的去离子水的混悬液来包衣。因此，聚合物的使用量相当于20％的起始物质。
在包衣锅中，把1290g的茶碱粉、65g的Kollidon 25和6.5g的Aerosil 200的混合物喷洒在700g的以这种方式制得的具有缓释调节剂递送的核芯上，而且通过同时喷雾含33g的茶碱、10g的Kollidon25的500g去离子水溶液，粘合在核芯物质上。
在流化床装置中，把400g的
RS 30D(相当于120g聚合物)、60g的滑石、24g的柠檬酸三乙酯、0.6g的黄色氧化铁以及538.3g的去离子水的喷雾悬浮液施用于600g的这种方法制得的具有缓释调节剂核芯的茶碱小丸。因此，聚合物的使用量相当于20％的起始物质。
在USP溶液试验装置中，在pH值为6.8的PhEur磷酸盐溶液中，研究实施例6-10生产的小丸的活性成分的递送。
释放值显示了零级分布，即它们实际上是线性的。因此，在琥珀酸钠和柠檬酸的情况下，来自核芯层a)的调节剂释放防止了活性成分从系统中早期释放，因此在较长的周期内保持加速效应。在柠檬酸钠和乙酸钠的情况下，由于延迟调节剂供给，
RS包衣的膜渗透性的最高可能的增加是不达不到的，因此同实施例1和3中未受控制的调节剂相比，连续的再供给导致较长和线性的释放曲线。在氯化钠核芯的情况下，由于连续的再供给保持更长的降低效应，因此取得了较缓慢的线性释放。
实施例11(未根据本发明)
为了检查控制概率建立的理论需要使用离子包衣物质，含有中性包衣物质的小丸在以下的实施例中研究：
在包衣锅中，把1290g的茶碱粉、65g的Kollidon 25和6.5g的Aerosil 200的混合物喷洒在700g的乙酸钠晶体上，而且通过同时喷雾含33g的茶碱、10g的Kollidon 25的500g去离子水溶液，粘合在核芯物质上。
在流化床系统中，把400g的
NE 30D(相当于120g聚合物)、2.4g的聚山梨酯80、6g的单硬脂酸甘油酯、0.6g的黄色氧化铁及432g的去离子水的喷雾悬浮液施加于600g的以这种方法制得的具有非缓释调节剂的核芯的茶碱小丸。
实施例12(未根据本发明)
在包衣锅中，把1290g的茶碱粉、65g的Kollidon 25和6.5g的Aerosil 200的混合物喷洒在700g的氯化钠晶体上，而且通过同时喷雾含33g的茶碱、10g的Kollidon 25的500g去离子水溶液，粘合在核芯物质上。
在流化床系统中，把400g
NE 30D(相当于120g聚合物)、2.4g的聚山梨酯80、6g的单硬脂酸甘油酯、0.6g的黄色氧化铁及432g的去离子水的喷雾悬浮液施加于600g的以这种方式制得的具有非缓释调节剂的茶碱小丸。
·基于实施例1和6的对比，内控制层b)的效果是明显的。
·基于实施例1和11的对比，实施例1中本发明的外控制层d)的效果是明显的。
·基于实施例11和12的对比，不考虑内控制层b)的存在，缺乏本发明的外控制层d)的效果是明显的。
实施例13(加速)
在流化床系统中，1000g的乙酸钠晶体是用666g的
NE30D(相当于200g的聚合物)、4g的聚山梨酯80、10g的单硬脂酸甘油酯、1g的黄色氧化铁及720g的去离子水的喷雾混悬液包衣。因此，聚合物的施用量相当于20％的起始物质。
在包衣锅中，760g的茶碱粉、560g的氯化钠、65g的Kollidon25及6.5g的Aerosil 200的混合物喷洒在700g的以这样方式制得的含有缓释调节剂的核芯上，通过同时喷雾10g的Kollidon 25的500g的去离子水溶液结合于该核芯。
在流化床系统中，400g的
RS 30D(相当于120g的聚合物)、60g的滑石、24g的柠檬酸三乙酯、0.6g的黄色氧化铁及538.3g的去离子水的喷雾混悬液施用于600g的以这种方式制得的在核芯层a)含有调节剂的茶碱小丸。因此，聚合物的施用量相当于20％的起始物质。
在USP溶液试验装置中的pH值为6.8的PhEur磷酸盐溶液中，研究实施例13生产的小丸的活性成分的递送。以下的缓释规则将能够以这样的方式查明：
活性成分是在10小时之内释放的，最初释放是非常弱。随着观察的时间，将看到释放的连续加速。
标准加工参数的实施例
以下的标准加工参数是用来解释生产过程中的可能操作的实例。
阶段1：(核芯层a)的配制剂)
选择400μm-800μm范围内的氯化钠晶体核芯用于实验。
阶段2：(施加内控制层b))
含
NE(50％重量的甲基丙烯酸甲酯和50％重量的丙烯酸乙酯的共聚物)的调节层
包衣混悬液是这样制得，在65℃-70℃的热水中分散聚山梨酯80和单硬脂酸甘油酯，冷却乳液至室温，将其倾入温和搅拌的
NE 30D中。在存储和喷雾的过程中，继续搅拌。
使用流化床装置(GLATT 3.1，顶喷雾)把该层施用于晶体核芯。
加工参数(大约的)：
进气温度： 30-32℃
生产温度： 24-27℃
出气温度： 25-30℃
喷雾速率： 2-4g/kg*分
干燥加工： 在40℃的对流烘箱中2小时
阶段3(施加活性成分层c))
活性成分覆在来自阶段2包衣涉及的水性混悬液的、具有400-1000μm粒径的阶段2的经包衣的氯化钠的核芯上。100％重量增加是通过含33％重量的琥珀酸美托洛尔、1.6％重量的聚维酮K-30及0.2％重量的AEROSILTM200的水性分散液达到的。在GLATT 3.1底喷雾模式(bottom spray mode)下完成活性成分的施加，随后进行已知为“混悬液成层”的加工。
活性成分应用的近似的加工参数：
喷嘴 1.5mm
喷雾压力 3巴
喷雾速率 1-15g/kg*min
进气温度 40-60℃
生产温度 35-45℃
出气温度 50-55℃
设备中的干燥 5分钟
对流烘箱中的最后干燥 40℃下12小时
出气口空调 开
以这种方式获得的经活性成分包衣的小丸在大小上可以是600-1700μm，可以用于
RS(65％重量的甲基丙烯酸甲酯、30％重量的丙烯酸乙酯和5％重量的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物的共聚物)的进一步的包衣。
阶段4(施加外控制层d)，由含
RS)的缓释包衣组成
来自阶段3的经活性成分包衣的小丸在流化床装置(GLATT 3.1，顶喷雾)中使用
RS 30D包衣，使用不同量的聚合物以提供不同厚度的包衣(20-80μm)，通过SEM研究。
应用以下两种配制剂：
制剂4A：
水性包衣混悬液配制剂，在分散液中含8.5％重量的固体聚合物、4.2％重量的滑石、1.7％重量的柠檬酸三乙酯。
包衣混悬液是这样制得的，将柠檬酸三乙酯和滑石单独地分散在水中，将其倾入
RS 30D中并温和地搅拌。在存储和喷雾过程中继续搅拌。
制剂4B：
水性包衣混悬液配制剂，在分散液中含8.5％重量的固体聚合物、0.21％重量的单硬脂酸甘油酯(＝0.43％的IMVITOTTM 900，含大约45％的单硬脂酸甘油酯)，及1.7％重量柠檬酸三乙酯。
包衣混悬液是这样制得的，将柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油酯分散于65℃-70℃的热水中，冷却乳液至室温，将其倾入RS 30D中并温和地搅拌。在存储和喷雾过程中继续搅拌。
大约的加工参数：
进气温度： 30-40℃
生产温度： 24-27℃
出气温度： 24-30℃
喷雾速率 10g/kg*min)
干燥加工： 在40℃下流化60分钟，在40℃的对流烘箱中
24小时
阶段5：制备崩解性多颗粒片剂
1kg的含50％重量的来自阶段4的包衣小丸、43.5％重量的微晶纤维素(VivapurTM 102)、5％重量的Ac-Di-Sol、0.5％重量的AEROSILTM200、2％重量的滑石及0.5％重量的硬脂酸镁的混合物是这样制备的，通过混合原料(除了硬脂酸镁)20分钟，加入硬脂酸镁并再混合1分钟。
混合物在使用2长方形冲头(9x 12mm，标准凹面的)的16rpm下的旋转压机中压缩。获得415mg-450mg的片剂，硬度大于100N且脆碎度小于1％。
溶出度方法学
使用100rpm的吊篮装置(USP型I)进行溶出度研究是，使用pH6.8的EP磷酸盐缓冲液(欧洲药典)作为实验介质。从不同的时期取得样品，溶解的美托洛尔通过在275nm下的UV分光光度计或通过HPLC检测。
特别实施例：
实施例I(未根据本发明)
小丸是根据阶段1-4制得，使用外包衣制剂4A，为75-80μm厚。片剂是根据阶段5制得。
以下的溶出度数据是从小丸(阶段4)和片剂(阶段5)得到：
| 时间[h] | 小丸中的药物释放[％] | 多颗粒剂型(片剂)中的药物释放[％] |
| 1 | 0.65 | 7.65 |
| 2 | 1.13 | 9.44 |
| 4 | 3.48 | 12.00 |
| 6 | 11.98 | 17.99 |
| 8 | 31.64 | 29.42 |
| 10 | 59.59 | 42.63 |
实施例II(未根据本发明)
小丸是根据阶段1-4制得，使用外包衣制剂4A，为55-60μm厚。片剂是根据阶段5制得。
以下的溶出度数据是从小丸(阶段4)和片剂(阶段5)得到：
| 时间[h] | 小丸中的药物释放[％] | 多颗粒剂型(片剂)中的药物释放[％] |
| 1 | 1.76 | 5.80 |
| 2 | 2.35 | 7.07 |
| 4 | 3.90 | 9.71 |
| 6 | 5.95 | 13.65 |
| 8 | 19.63 | 25.67 |
| 10 | 49.83 | 51.30 |
实施例III(未根据本发明)
小丸是根据阶段1-4制得，使用外包衣制剂4A，为30-35μm厚。片剂是根据阶段5制得。以下的溶出度数据是从小丸(阶段4)和片剂(阶段5)得到：
| 时间[h] | 小丸中的药物释放[％] | 多颗粒剂型(片剂)中的药物释放[％] |
| 1 | 0.28 | 27.04 |
| 2 | 0.99 | 32.22 |
| 4 | 3.68 | 40.05 |
| 6 | 11.98 | 50.24 |
| 8 | 33.94 | 67.32 |
| 10 | 66.97 | 83.00 |
实施例IV(根据本发明)
小丸是根据阶段1-4制得，使用外包衣制剂4B，为20-25μm厚。片剂是根据阶段5制得。
以下的溶出度数据是从小丸(阶段4)和片剂(阶段5)得到：
| 时间[h] | 小丸中的药物释放[％] | 多颗粒剂型(片剂)中的药物释放[％] |
| 1 | 11.84 | 25.10 |
| 2 | 26.88 | 39.18 |
| 4 | 94.79 | 93.93 |
| 6 | 100.45 | 104.07 |
| 8 | 100.31 | 103.18 |
| 10 | 100.40 | 99.30 |
实施例V(根据本发明)
小丸是根据阶段1-4制得，使用外包衣制剂4B，为30-35μm厚。片剂是根据阶段5制得。
以下的溶出度数据是从小丸(阶段4)和片剂(阶段5)得到：
| 时间[h] | 小丸中的药物释放[％] | 多颗粒剂型(片剂)中的药物释放[％] |
| 1 | 1.55 | 9.37 |
| 2 | 6.44 | 11.78 |
| 4 | 34.28 | 36.58 |
| 6 | 84.06 | 80.84 |
| 8 | 97.28 | 93.76 |
| 10 | 100.14 | 96.01 |
实施例VI(根据本发明)
小丸是根据阶段1-4制得，使用外包衣制剂4B，为45-50μm厚。片剂是根据阶段5制得。
以下的溶出度数据是从小丸(阶段4)和片剂(阶段5)得到：
| 时间[h] | 小丸中的药物释放[％] | 多颗粒剂型(片剂)中的药物释放[％] |
| 1 | 0.42 | 2.61 |
| 2 | 0.86 | 3.60 |
| 4 | 5.35 | 6.47 |
| 6 | 41.37 | 30.68 |
| 8 | 79.92 | 75.03 |
| 10 | 93.22 | 93.12 |
Claims (14)
1.含有具有控制活性成分释放的多层结构的小丸的多颗粒药用形式，包含：
a)核芯层，包含有对活性成分的递送具有调节作用的物质，适当时核芯和/或活性成分，
b)内控制层，其影响具有调节作用的物质和活性成分的递送，适当时活性成分来自于核芯层，是由药学上可用的聚合物、蜡类、树脂类和/或蛋白质类构成，
c)活性成分层，含有活性药物成分，而且适当时具有调节作用的物质，
d)外控制层，含有至少60％重量的多种(甲基)丙烯酸酯共聚物之一或其混合物，其由98-85％的(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯及2-15％重量的在烷基上有季铵基的甲基丙烯酸酯单体，适当时多达40％重量的另外的药学上可用的聚合物构成。
其中所述具有调节作用的物质具有低于500的分子量，是固体形式且是可电离的，所述层可以另外地和以本身已知的方式含有药学上常用的赋形剂，其中外控制层d)具有20至小于55μm的厚度，含有0.1-10％重量的单硬脂酸甘油酯，其中多颗粒药用形式含有20-60％重量的小 丸，其压缩成具有80-40％重量的外部相的混合物，所述外部相含有50-100％重量的纤维素或纤维素的衍生物及任选的0-50％重量的另外的药用赋形剂。
2.权利要求1的多颗粒药用形式，特征在于核芯层a)可替代地且基本上含有以下的成分：
I.具有调节作用的物质，例如以结晶、颗粒或共沉淀物的形式，
II.具有调节作用的物质和活性成分，其可以任何顺序或以混合物存在连续的层中，
III.用具有调节作用的物质包衣的中性核，
IV.用具有调节作用的物质和活性成分包衣的中性核芯，所述具有调节作用的物质和活性成分可以任何顺序或以混合物存在于连续的层中。
3.权利要求1或2的多颗粒药用形式，特征在于内控制层b)是由在水中不溶或仅是溶胀的聚合物组成。
4.权利要求3的多颗粒药用形式，特征在于聚合物是选自：
甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙基酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸的共聚物，
聚乙烯吡咯烷酮类(PVPs)、聚乙烯醇类、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物
淀粉及其衍生物类、聚乙烯基醋酸酯邻苯二甲酸酯(PVAP，
、聚乙酸乙烯酯(PVAc，Kollicoat)、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物(
VA64)、乙酸乙烯酯∶丁烯酸9∶1共聚物(VAC：CRA，
VAC)、分子量高于1000(g/mol)的聚乙二醇类、壳聚糖、由20-40％重量的甲基丙烯酸甲酯和60-80％重量的甲基丙烯酸构成的(甲基)丙烯酸酯共聚物、交联的和/或未交联的聚丙烯酸、藻酸钠和/或果胶，
纤维素诸如，例如阴离子羧甲基纤维素及其盐类(CMC、Na-CMC、Ca-CMC、Blanose、Tylopur)、羧甲基乙基纤维素(CMEC、
)、羟乙基纤维素(HEC、Klucel)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Pharmacoat，Methocel，Sepifilm，Viscontran，Opadry)、羟甲基乙基纤维素(HEMC)、乙基纤维素(EC，
)、甲基纤维素(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、纤维素酯类、甘醇酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP、Cellulosiacetas、PhEur、醋酸邻苯二甲酸纤维素、NF、
)、醋酸琥珀酸纤维素(CAS)、醋酸偏苯三甲酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP、HP50、HP55)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-LF，-MF，-HF)。
5.权利要求1或2的多颗粒药用形式，特征在于内控制层b)是由蜡如巴西棕榈蜡和/或蜂蜡组成。
6.权利要求1或2的多颗粒药用形式，特征在于内控制层b)的基质含有树脂虫胶。
7.权利要求1或2的多颗粒药用形式，特征在于内控制层b)是由蛋白质如白蛋白、明胶、谷蛋白、胶原和/或玉米朊组成。
8.权利要求1或2的多颗粒药用形式，特征在于具有调节作用的物质是在水中可溶的。
9.权利要求8的多颗粒药用形式，特征在于具有调节作用的物质是有机酸或者有机酸或无机酸的盐。
10.根据权利要求9的一种或多种多颗粒药用形式，特征在于具有调节作用的物质是琥珀酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、十二烷基硫酸、上述酸的盐或以下阴离子的盐：牛磺胆酸盐和其他胆酸盐、氯化物、醋酸盐、乳酸盐、磷酸盐和/或硫酸盐。
11.根据权利要求1-10任一项的多颗粒药用形式，特征在于活性 成分层c)含有琥珀酸美托洛尔，而且根据USP在100rpm和pH 6.8下测量的活性成分释放在直至第4小时的2小时间期是慢于第4小时至第10小时的2小时间期的。
12.根据权利要求1-10任一项的多颗粒药用形式，特征在于适性 成分层c)含有硫酸特布他林，而且根据USP在100rpm和pH 6.8下测量的活性成分释放是在直至第8小时的2小时间期大约是常量。
13.根据权利要求1-12任一项的多颗粒药用形式，特征在于其负载另外的外层聚合物膜包衣，其可以用作色素的载体、防潮层、味觉掩蔽或对胃液的影响提供抵抗力。
14.制备权利要求1-13任一项多颗粒药用形式的方法，首先制备多层结构的小丸，以本身已知的方式通过药学上常规的方法，通过直接压缩，干、湿或熔结颗粒的压缩，挤出和随后整圆，湿法或干法造粒或直接丸粒化或将粉末(粉制层)粘结在无活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒上，或采用喷雾方法或流化床制粒，第二步通过压缩20-60％重量的具有多层结构的小丸成具有80-40％重量的外部相的混合物制备多颗粒药用形式，所述外部相基于外部相含有50-100％重量的纤维素或纤维素衍生物及任选地含有0-50％重量的另外的药用赋形剂。
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