JP3090975B2 - マルチリザ−バ−型徐放性顆粒剤およびその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、多層構造の各層の構成
単位が医薬活性成分を含有する粉末コ−ティング薬物層
および該粉末コ−ティング薬物層を被覆する水不溶性フ
ィルム層からなることを特徴とする徐放性顆粒剤および
その製造方法を提供する。よって、本発明は、複数の医
薬活性成分を含有し、それら個別の放出制御を必要とす
る製剤、例えば徐放性総合感冒剤等に適用できる。

【０００２】

【先行技術】医薬活性成分の溶出および吸収を効果的に
制御する徐放化技術は、マトリックス形成法、隔膜分離
法、化学吸着の利用、水溶性ゲルマトリックスの利用
等、多数開示されている。ただし、いずれも単一の医薬
活性成分の徐放化を目的としたものであり、複数種の医
薬活性成分に対して個別に放出制御する試みはなされて
いない。

【０００３】また多層構造を有する徐放性顆粒剤に関す
る技術はいくつか開示されているが、溶出曲線をゼロ次
型とするための技法（特開昭６３−２７４２４）や、同
一医薬活性成分の徐放部と速放部を組み合わせた多層構
造製剤のための技法（特開昭６０−４１２０）であっ
て、複数種の医薬活性成分の溶出特性を個別に制御出来
る徐放化技術に関する記載は見られない。

【０００４】

【発明が解決すべき課題】前記先行技術に基づいて調製
された複数種の医薬活性成分を含有する徐放性顆粒剤で
は、医薬活性成分間の溶解度、配合量、溶解速度等の相
違により、各医薬活性成分は異なる溶出挙動を示すこと
が多く、すべての医薬活性成分に対して合目的な溶出特
性を同時に与えることは極めて困難である。一方、各医
薬活性成分に対して個別に徐放性顆粒を調製し、これら
を混合して一製剤として使用する場合は、周知の如く混
合時の偏析により、目的とする製剤の医薬活性成分の含
量、溶出特性等を精密に制御し管理するのが困難であ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】以上の点に鑑み、本発明
者らは、一顆粒中に医薬活性成分を収納できる複数の薬
物層を設置し、さらに、各薬物層を水不溶性フィルム層
で分離して多層構造とするならば、各医薬活性成分の放
出速度を任意に制御できることを見出し、本発明を完成
した。さらに詳しくは、本発明は、多層構造の各層の構
成単位が医薬活性成分を含有する粉末コ−ティング薬物
層（以下、単に薬物層とも言う）および該粉末コ−ティ
ング薬物層を被覆する水不溶性フィルム層（以下、単に
フィルム層とも言う）からなり、各薬物層がフィルム層
で隔離されたリザ−バ−を形成していることを特徴とす
る徐放性顆粒剤を提供するものである。

【０００６】本製剤の製造方法について以下に説明す
る。本製剤は、下記の２工程を一単位とする操作を複数
回行なうことにより、製造することができる。 ａ工程：医薬活性成分を含有する粉末の粉末コ−ティン
グ工程 ｂ工程：ひき続き行なう水不溶性フィルムコ−ティング
工程各工程について、以下に説明する。

【０００７】（ａ工程）本工程は、結合剤存在下、芯物
質または本製法のｂ工程完了後に得られる粒子の表面
に、医薬活性成分を含有する粉末を、粉末コ−ティング
法によりコ−ティングして、薬物層を形成する工程であ
る。

【０００８】結合剤としては、水不溶性または難溶性の
ものであれば、医薬活性成分およびその溶出性に悪影響
を与えないものである限り幅広く使用可能であり、メチ
ルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセ
ルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、キサンタン
ガム等が例示される。

【０００９】芯物質としては、薬理学的に不活性であり
使用する医薬活性成分となんら相互作用のない物質であ
れば使用可能であり、しょ糖、乳糖、マンニト−ル、果
糖、等の糖類、セルロ−ス類、デンプン類、糖脂肪酸エ
ステル類などが例示され、これらを単独、その結晶、ま
たは混合物として使用すればよい。ただし、水不溶性フ
ィルム基剤によるコ−ティングを、水系のスプレ−を使
用して行なう場合は、芯物質が膨潤して崩壊しやすくな
るので、膨潤による崩壊のない結晶セルロ−ス粒等を使
用するのが好ましい。使用量は、目的とする顆粒の大き
さにより任意に選べる。

【００１０】医薬活性成分を含有する粉末とは、コ−テ
ィングの操作性を向上させるための適当な賦形剤やその
他の添加剤と医薬活性成分との混合末である。

【００１１】医薬活性成分としては、水溶解性のもので
あれば特に限定されないが、例えばマレイン酸クロルフ
ェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、フマ
ル酸クレマスチン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸
プロメタジン、ジフェンヒドラミン、テルフェナジン等
の抗ヒスタミン剤、アスピリン、サルチルアミド、エテ
ンザミド、アセトアミノフェン、ジクロフェナクナトリ
ウム、リン酸ジヒドロコデイン、硫酸モルヒネ、塩酸モ
ルヒネ、リン酸コデイン等の解熱鎮痛または鎮痛剤、メ
シル酸ビトルテロ−ル等の気管支拡張剤、臭化水素酸デ
キストロメトルファン、塩酸クロペラスチン、塩酸フェ
ニルプロパノ−ルアミン、メチルエフェドリン、硫酸カ
リウムクレゾ−ル、ベラドンナ総アルカロイド等の鎮咳
去痰剤、セトラキサ−ト、ラニチジン、ファモチジン等
の抗潰瘍剤、ピンドロ−ル、プロプラノロ−ル、アルプ
レノロ−ル、オキシプリノ−ル、ジルチアゼム、ピナシ
ジル等の循環器系薬剤、５−フルオロウラシル、テガフ
−ル等の抗腫瘍剤、シノキサシン、エノキサシン、ロメ
フロキサシン等の抗菌剤、セファレキシン、セファクロ
ル等の抗生物質等が例示される。賦形剤は特に限定され
ず、乳糖やコ−ンスタ−チ等の有機物、リン酸カルシウ
ム等の無機物等一般的に使用されるものならば幅広く使
用可能である。使用量も必ずしも限定されないが、配合
量が少なくかつ溶解度の大きな医薬活性成分即ち中心部
近くに配合される医薬活性成分については、出来るだけ
使用量を減ずることが好ましい。

【００１２】添加剤としては、増粘剤、滑沢剤、保水剤
等が使用される。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネ
シウム、グリセリン脂肪酸エステル等が例示される。保
水剤としては、コ−ンスタ−チ、結晶セルロ−ス、部分
アルファ−化デンプン等が例示される。ただし、いずれ
の添加剤の場合も、医薬活性成分を含有する粉末の粉末
コ−ティングの操作性を高めるために使用されるので、
種類や使用量は必ずしも限定されない。

【００１３】（ｂ工程）本工程は、ａ工程で得られる粒
子（以下、素顆粒という）の表面に水不溶性フィルムコ
−ティング基剤をコ−ティングして、フィルム層を形成
する工程である。所望により、腸溶性コ−ティング基
剤、水溶性コ−ティング基剤、滑沢剤、増量剤、可塑剤
等の添加剤を添加して使用してもよい。

【００１４】本工程で使用され得る水不溶性フィルムコ
−ティング基剤としては、エチルセルロ−ス、メタアク
リル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニ
ウム共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ル共重合体の乳濁液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ、３０
％水エマルジョン、樋口商会（株））、セラック、高重
合度ポリビニルアルコ−ル、水不溶性ポリビニルピロリ
ドン、ポリ塩化ビニル、セルロ−スアセテ−ト、ポリウ
レタン、テトラフルオロエチレン、ポリスチレン、ポリ
プロピレン、乳酸重合体、ヒドロキシエチルメタアクリ
レ−ト、グルコ−ル酸重合体、ポリエチレンテレフタレ
−ト、ポリエチレン、ポリアミド、ポリアクリロニトリ
ル、ポリカルボン酸、シアノアクリレ−ト重合体等が例
示される。

【００１５】本発明では、特に水浸透性が高く、薄膜で
緻密なフィルムが要求されるので、可塑性に富みシ−ム
レス化が容易でかつ水浸透性が高い前記オイドラギット
ＮＥ３０Ｄが好ましい。また、水不溶性フィルムコ−テ
ィング基剤には、必要により添加剤を加えても良いが、
上記の理由により造膜性や、水の浸透性に悪影響を及ぼ
さない範囲で極力使用量を減ずるのが好ましい。

【００１６】水不溶性フィルムコ−ティング基剤の被覆
量は、該基剤の種類、薬物層中の医薬活性成分の配合
量、溶解度、裸顆粒の表面積および目的とする溶出特性
等によって変化するので一概には規定できないが、一般
的には素顆粒に対して１〜５０％重量増、好ましくは１
〜２０％重量増の範囲である。上限以上では、中心部に
近い薬物層に配合された医薬活性成分の放出制御に著し
い悪影響を及ぼし、下限以下では、フィルム層は放出制
御膜として有効ではなく、含有医薬活性成分の徐放化が
十分に達成されない。尚、各工程で得られた粒子に対し
て、若干の乾燥を行なった後、次の工程へ進むのが望ま
しい。

【００１７】腸溶性コ−ティング基剤としてはヒドロキ
シプロピルメチルセルロ−スフタレ−ト（ＨＰＭＣ
Ｐ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スアセテ−ト
サクシネ−ト（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、メタアクリル酸・メ
タアクリル酸メチル共重合体、セルロ−スアセテ−トフ
タレ−ト（ＣＡＰ）などが例示される。水溶性コ−ティ
ング基剤としては、メチルセルロ−ス（ＭＣ）、ヒドロ
キシプロピルセルロ−ス（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリ
ドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコ−ル（ＰＶＡ）、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス（ＨＰＭ
Ｃ）、ポリカルボン酸、澱粉、アルギン酸ナトリウムな
どが例示される。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸等が例示される。増量剤として
は、タルク、炭酸カルシウム等が例示される。可塑剤と
しては、トリアセチン、クエン酸トリエチル等が例示さ
れる。

【００１８】本発明製剤は、上記２工程を一単位とする
操作（以下、単にコ−ティング操作という）を複数回行
なうことにより製造出来る。よって、例えば２層構造よ
りなる製剤は、コ−ティング操作を２回行なうことによ
り、３層構造よりなる製剤であれば、３回行なうことに
より製造でき、さらに４層、５層構造の製剤も同様の方
法により製造可能である。つまり、目的とする薬物層の
数に応じて、コ−ティング操作を反復すれば、さらに多
層の構造を有する製剤も製造可能である。

【００１９】本発明製剤は、複数の医薬活性成分の個別
の放出制御を可能とする。この作用機構は以下のように
説明される。投与された製剤が胃内に到達した後、胃内
の水分は最外層のフィルム層を通過して内部へ浸透し、
各薬物層中に充満する。薬物層中に充満した水は、薬物
層中の各医薬活性成分の一部を溶解した後、各フィルム
層を拡散透過しつつ放出される。

【００２０】この時、溶出の律速段階になるのは、医薬
活性成分の溶解およびフィルム層における拡散透過であ
る。よって、溶解速度および拡散透過速度を制御するこ
とにより、該医薬活性成分に目的とする溶出特性を与え
ることができる。溶解速度は、各医薬活性成分の薬物層
の容積を変化させることにより、また拡散透過速度は、
フィルム層の組成および厚さを変化させることによりそ
れぞれ制御可能である。

【００２１】一般的に、医薬活性成分を溶解律速によっ
て徐放化するためには、その医薬活性成分のリザ−バ中
の配合密度を高くする方が望ましいことが知られてい
る。よって、溶解度が大きくかつ配合量が少ない医薬活
性成分ほど、顆粒の中心部近くに配合しかつ薬物層の容
積を小さくするのが好ましく、このためには医薬活性成
分以外の添加剤を出来るだけ減ずることが好ましい。

【００２２】また、各医薬活性成分の溶出特性が各薬物
層を直接被覆するフィルム層のみに依存し、これより外
部のフィルム層には実質的に影響されないことが好まし
い。このためには、各フィルム層が出来るだけ薄く、緻
密でかつ水浸透性が良好である方が好ましいので、水不
溶性フィルムコ−ティング基剤にタルク等の増量剤を添
加しない方が望ましい。

【００２３】本発明により、目的とする徐放化に応じ
て、各医薬活性成分の溶出特性を各個にかつ任意に制御
することができる。また、医薬活性成分の溶解度または
配合量等を考慮すれば、例えば、各医薬活性成分の溶出
特性をほぼ同一にすることも可能である。なお、各薬物
層中の医薬活性成分は、必ずしもすべて異種のものであ
る必要はなく、徐放化剤の目的に応じて、一部またはす
べて同種のものであっても、何等不都合は生じない。

【００２４】以下に、本発明をさらに詳細に説明するた
めに各実施例および各参考例を示すが、これらは何等本
発明を制限するものではない。

【００２５】（本発明製剤の一般的調製法）遠心転動造
粒機（ＣＦ−３６０，フロイント産業（株））を使用
し、転動を止めずに前記ａ工程およびｂ工程を以下のよ
うに繰り返して被覆操作を行なう。

【００２６】ａ工程：粉末コ−ティング工程 ５０％平均粒子径が３２０μｍφである結晶セルロ−ス
粒（アビセルＳＰ，旭化成（株））または、ｂ工程完了
後に得られる粒子を中心核となりうる物質とし、結合剤
スプレ−液を噴霧しつつ、粉末コ−ティング薬物第ｎ層
（以下、単に薬物第ｎ層という，ｎは１以上の整数を表
わす）を形成する混合末を中心核となりうる物質の表面
にコ−ティングする。次いで、約５０℃、約３００ＮＬ
／ｍｉｎの空気を底部より約１５分間送風して、若干の
乾燥を行なう。

【００２７】ｂ工程：水不溶性フィルムコ−ティング工
程 ａ工程で得られた素顆粒に対して、約４０℃、約２００
ＮＬ／ｍｉｎの空気を送風しつつ、アクリル酸エチル・
メタアクリル酸メチル共重合体乳濁液（オイドラギット
ＮＥ３０Ｄ，３０％水エマルジョン，樋口商会（株））
を、約１０ｇ／ｍｉｎの速度で所定量コ−ティングす
る。次いで少量のタルクを散布して水不溶性フィルム第
ｎ層（以下、単にフィルム第ｎ層という，ｎは１以上の
整数を表わす）を形成させた後、約５０℃、約３００Ｎ
Ｌ／ｍｉｎの空気を送風して若干の乾燥を行なう。

【００２８】例えば、３層構造よりなる本発明製剤を製
造する場合には、下記の６工程を行なう。第一工程：薬
物第一層形成 前記結晶セルロ−ス粒を芯物質として、ａ工程を行ない
薬物第一層を形成する。第二工程：フィルム第一層形成 第一工程で得られた素顆粒に対して、ｂ工程を行ないフ
ィルム第一層を形成する。

【００２９】第三工程：薬物第二層形成 第二工程で得られた粒子に対して、ａ工程を行ない薬物
第二層を形成する。第四工程：フィルム第二層形成 第三工程で得られた素顆粒に対して、ｂ工程を行ないフ
ィルム第二層を形成する。

【００３０】第五工程：薬物第三層形成 第四工程で得られた粒子に対して、ａ工程を行ない薬物
第三層を形成する。第六工程：フィルム第三層形成 第五工程で得られた素顆粒に対して、ｂ工程を行ないフ
ィルム第三層を形成させた後、転動を中止し、得られる
粒子を取りだす。

【００３１】なお、最終工程で得られた粒子を流動乾燥
機（ＷＳＧ５型，グラット社）により約５０℃で約１ｈ
ｒ乾燥させることにより、目的のマルチリザ−バ−型徐
放性顆粒剤を得る。次に、使用した各医薬活性成分の水
溶解度を表１に示す。

【表１】

【００３２】実施例１ 一般的調製法に準じ、下記の工程により２層構造の顆粒
を調製した。第一工程：薬物第一層形成 芯物質として、５０％平均粒子径が３２０μｍΦである
結晶セルロ−ス粒（アビセルＳＰ，旭化成（株））を１
０００ｇ使用し、その表面に、結合剤として２％メチル
セルロ−ス２５ｃｐｓ １５％エタノ−ル水溶液３４０
ｇを噴霧しつつ、臭化水素酸デキストロメトルファン８
８．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム４．４ｇからなる
混合末を粉末コ−ティングし、薬物第一層を形成する。
次いで、約５０℃、約３００ＮＬ／ｍｉｎの空気を底部
より約１５分間送風して、若干の乾燥を行なう。

【００３３】第二工程：フィルム第二層形成 第一工程で得られた素顆粒に対して、約４０℃、約２０
０ＮＬ／ｍｉｎの空気を送風しつつ、オイドラギットＮ
Ｅ３０Ｄ ７４０ｇを、約１０ｇ／ｍｉｎの速度で所定
量コ−ティングする。次いでタルク７４ｇを散布してフ
ィルム第二層を形成させた後、約５０℃、約３００ＮＬ
／ｍｉｎの空気を送風して若干の乾燥を行なう。

【００３４】第三工程：薬物第二層形成 第二工程で得られた粒子に対して、その表面に、結合剤
として２％メチルセルロ−ス２５ｃｐｓ １５％エタノ
−ル水溶液６１６ｇを噴霧しつつ、アセトアミノフェン
１６６５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０．０ｇ、メ
チルセルロ−ス２５ｃｐｓ １４．０ｇからなる混合末
を粉末コ−ティングし、薬物第二層を形成する。次い
で、約５０℃、約３００ＮＬ／ｍｉｎの空気を底部より
約１５分間送風して、若干の乾燥を行なう。

【００３５】第四工程：フィルム第二層形成 第三工程で得られた素顆粒に対して、約４０℃、約２０
０ＮＬ／ｍｉｎの空気を送風しつつ、オイドラギットＮ
Ｅ３０Ｄ １０００ｇを、約１０ｇ／ｍｉｎの速度で所
定量コ−ティングする。次いでタルク１１０ｇを散布し
てフィルム第二層を形成させた後、約５０℃、約３００
ＮＬ／ｍｉｎの空気を送風して若干の乾燥を行なう。

【００３６】転動を中止し、得られる粒子を取りだして
流動乾燥機（ＷＳＧ５型，グラット社）により約５０℃
で約１ｈｒ乾燥させる。このようにして、１服用単位
１０３８ｍｇ中に臭化水素酸デキストロメトルファン２
４ｍｇ、アセトアミノフェン４５０ｍｇを含有し、５０
％平均粒子径約６２０μｍφの顆粒を得る。

【００３７】実施例２〜３および参考例１〜５ 前記一般調製法に準じ、各工程共、表２に示す配合量に
基づいて調製した。

【表２】 実施例２〜３は、実施例１と同様の２層構造の顆粒であ
り、参考例１〜５は、通常の隔膜分離型の顆粒（以下、
シングルリザ−バ−型顆粒と言う）である。なお、いず
れの場合も芯物質には前記結晶セルロ−ス粒を１０００
ｇ使用した。

【００３８】また、各使用物質を以下の略記号で表わす
こともある。結晶セルロ−ス粒：ａ，臭化水素酸デキス
トロメトルファン：ｂ，アセトアミノフェン：ｃ，エテ
ンザミド：ｄ，ステアリン酸マグネシウム：ｅ，メチル
セルロ−ス２５ｃｐｓ：ｆ，２％メチルセルロ−ス２５
ｃｐｓ １５％エタノ−ル水溶液：ｇ，オイドラギット
ＮＥ３０Ｄ：ｈ，タルク：ｉ

【００３９】各実施例および各参考例で得られた各顆粒
中の医薬活性成分の組成を表３に示す。

【表３】 各実施例で得られた各顆粒の粒度分布、収量、および収
率を表４に示す。

【表４】

【００４０】実施例４〜７ 実施例１の第四工程で水不溶性フィルムコ−ティング基
剤に使用したオイドラギットＮＥ３０Ｄ（ｈ）の被覆量
を、表５に示す通り変化させて調製した。

【表５】

【００４１】実施例８〜１１実施例２の第四工程で水不
溶性フィルムコ−ティング基剤に使用したオイドラ ギットＮＥ３０Ｄ（ｈ）の被覆量を、表６に示す通り変
化させて調製した。

【表６】

【００４２】（溶出試験）試験方法 試験は、第１１改正日本薬局方の一般試験法、溶出試験
の項に準じ、パドル法（１００ｒｐｍ）により行ない、
試験液には第１液（Ｆｌｕｉｄ）、第２液（Ｆｌｕｉ
ｄ）、または水を使用した。

【００４３】実験例１ 実施例１のマルチリザ−バ−型徐放性顆粒に関して、上
記溶出試験を行なった。試験液には、第１液（Ｆｌｕｉ
ｄ）、第２液（Ｆｌｕｉｄ）を使用し、顆粒は、臭化水
素酸デキストロメトルファン（ｂ）２４ｍｇ、アセトア
ミノフェン（ｃ）４５０ｍｇ相当量のものを使用した。
結果を図１に示す。いずれの医薬活性成分もほぼ同程度
の溶出特性を示し、ｐＨ依存性はほとんど見られなかっ
た。

【００４４】実験例２ 実施例２のマルチリザ−バ−型徐放性顆粒に関して、上
記溶出試験を行なった。試験液には、第１液、第２液を
使用し、顆粒は、アセトアミノフェン１２５ｍｇ、エテ
ンザミド３７５ｍｇ相当量のものを使用した。結果を図
２に示す。いずれの医薬活性成分もほぼ同程度の溶出特
性を示し、ｐＨ依存性はほとんど見られなかった。

【００４５】実験例３ 実施例３のマルチリザ−バ−型徐放性顆粒に関して、上
記溶出試験を行なった。試験液には、水を使用し、顆粒
は、臭化水素酸デキストロメトルファン２４ｍｇ、アセ
トアミノフェン１２５ｍｇ、エテンザミド３７５ｍｇ相
当量のものを使用した。結果を図３に示す。いずれの医
薬活性成分もほぼ同程度の溶出特性を示した。

【００４６】実験例４ 参考例１、２、４のシングルリザ−バ−型顆粒に関し
て、上記溶出試験を行なった。試験液には、水を使用
し、顆粒は、臭化水素酸デキストロメトルファン２４ｍ
ｇ、アセトアミノフェン４５０ｍｇ相当量のものを使用
した。結果を図４に示す。シングルリザ−バ−内に単一
の医薬活性成分を含有する参考例１、２の顆粒の場合に
は、それぞれ合目的な溶出特性が得られた。これに対し
て、シングルリザ−バ−内に、溶解度はほぼ同程度であ
るが配合量が大きく異なる２種の医薬活性成分を含有す
る参考例４の場合には、それぞれは全く異なる溶出挙動
を示し、個別の溶出制御は達成できなかった。

【００４７】実験例５ 参考例２、３、５のシングルリザ−バ−型顆粒に関し
て、上記溶出試験を行なった。試験液には、水を使用
し、顆粒は、アセトアミノフェン１２５ｍｇ、エテンザ
ミド３７５ｍｇ相当量のものを使用した。結果を図５に
示す。シングルリザ−バ−内に単一の医薬活性成分を含
有する参考例２，３の顆粒の場合には、それぞれ合目的
な溶出特性が得られた。これに対して、シングルリザ−
バ−内に、溶解度および配合量が異なる２種の医薬活性
成分を含有する参考例５の場合には、それぞれは全く異
なる溶出挙動を示し、個別の溶出制御は達成できなかっ
た。

【００４８】実験例６ 実施例１、４、５、６、７のマルチリザ−バ−型徐放性
顆粒に関して、上記溶出試験を行ない、約３時間後の溶
出率を求めて、フィルム第二層の被覆率による影響を調
べた。試験液には、水を使用し、顆粒は、臭化水素酸デ
キストロメトルファン２４ｍｇ、アセトアミノフェン４
５０ｍｇ相当量のものを使用した。結果を図６に示す。
フィルム第二層の被覆率の増大に伴い、薬物第二層（以
下、外部層とも言う）に配合されたアセトアミノフェン
の溶出率はなめらかに減少する。一方、薬物第一層（以
下、内部層とも言う）に配合された臭化水素酸デキスト
ロメトルファンの溶出率は、該被覆率が１０．９％以下
の場合は、フィルム第一層によって制御された値にほぼ
等しい値を示すが、同値を越えると減少傾向を示す。よ
って、フィルム第二層の被覆率を０〜１０．９％の間で
任意に変化させることにより、内部層の臭化水素酸デキ
ストロメトルファンの溶出特性に影響を及ぼすことな
く、外部層のアセトアミノフェンの溶出制御が行なえ
る。

【００４９】実験例７ 実施例２、８、９、１０、１１のマルチリザ−バ−型徐
放性顆粒に関して、上記溶出試験を行ない、約３時間後
の溶出率を求めて、フィルム第二層の被覆率による影響
を調べた。試験液には、水を使用し、顆粒はアセトアミ
ノフェン１２５ｍｇ、エテンザミド３７５ｍｇ相当量の
ものを使用した。結果を図７に示す。フィルム第二層の
被覆率の増大に伴い、外部層に配合されたエテンザミド
の溶出率はなめらかに減少する。一方、内部層に配合さ
れたアセトアミノフェンの溶出率は、該被覆率が１０．
８％以下の場合は、フィルム第一層によって制御された
値にほぼ等しい値を示すが、同値を越えると減少傾向を
示す。よって、フィルム第二層の被覆率を０〜１０．８
％の間で任意に変化させることにより、内部層のアセト
アミノフェンの溶出特性に影響を及ぼすことなく、外部
層のエテンザミドの溶出制御が行なえる。

【００５０】

【発明の効果】本発明により、単一顆粒中に、複数の医
薬活性成分を収納させ、各活性成分の放出速度を任意に
制御することが可能である。よって、本製剤は徐放性総
合感冒剤等、複数種の医薬活性成分の徐放化を必要とす
る徐放性顆粒剤に好適である。また、本製剤は、徐放化
剤として水不溶性フィルムコ−ティング基剤を使用して
いるので、ｐＨ非依存性の溶出特性を示し、老人や低
酸、無酸症の人に対しても、通常の健常者に投与した場
合と同様の徐放化が期待される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、実施例１より得られた顆粒に含有され
る医薬活性成分の溶出試験の結果を示す。縦軸は、溶出
率（％）、横軸は、時間（ｈｒ）を表わす。

【図２】図２は、実施例２より得られた顆粒に含有され
る医薬活性成分の溶出試験の結果を示す。縦軸は、溶出
率（％）、横軸は、時間（ｈｒ）を表わす。

【図３】図３は、実施例３より得られた顆粒に含有され
る医薬活性成分の溶出試験の結果を示す。縦軸は、溶出
率（％）、横軸は、時間（ｈｒ）を表わす。

【図４】図４は、参考例１、２、４より得られた顆粒に
含有される医薬活性成分の溶出試験の結果を示す。縦軸
は、溶出率（％）、横軸は、時間（ｈｒ）を表わす。

【図５】図５は、参考例２、３、５より得られた顆粒に
含有される医薬活性成分の溶出試験の結果を示す。縦軸
は、溶出率（％）、横軸は、時間（ｈｒ）を表わす。

【図６】図６は、実施例１、４、５、６、７より得られ
た顆粒に含有される医薬活性成分の溶出試験の結果を示
す。縦軸は、溶出率（％）、横軸は、水不溶性フィルム
第二層の被覆率（％）を表わす。

【図７】図７は、実施例２、７、８、９、１０より得ら
れた顆粒に含有される医薬活性成分の溶出試験の結果を
示す。縦軸は、溶出率（％）、横軸は、水不溶性フィル
ム第二層の被覆率（％）を表わす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−27424（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/16,47/32

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】医薬活性成分を含有する粉末コーティング
   薬物層および該粉末コーティング薬物層を被覆する水不
   溶性フィルム層からなる層を、２層以上有することを特
   徴とする徐放性顆粒剤。
2. 【請求項２】医薬活性成分を含有する粉末コーティング
   薬物層および該粉末コーティング薬物層を被覆する水不
   溶性フィルム層からなる層を、２層有する請求項１記載
   の徐放性顆粒剤。
3. 【請求項３】医薬活性成分を含有する粉末コーティング
   薬物層および該粉末コーティング薬物層を被覆する水不
   溶性フィルム層からなる層を、３層有する請求項１記載
   の徐放性顆粒剤。
4. 【請求項４】該水不溶性フィルム層がアクリル酸エチル
   ・メタアクリル酸メチル共重合体よりなる請求項１〜３
   のいずれかに記載の徐放性顆粒剤。
5. 【請求項５】下記の２工程を一単位とする操作を複数回
   行なうことを特徴とする徐放性顆粒剤の製造方法。 ａ工程：医薬活性成分を含有する粉末の粉末コーティン
   グ工程 ｂ工程：ひき続き行なう水不溶性フィルムコーティング
   工程
6. 【請求項６】ｂ工程にアクリル酸エチル・メタアクリル
   酸メチル共重合体を水不溶性フィルムコーティング基剤
   として使用する請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】請求項５に記載の操作を２回以上行うこと
   により得られる、請求項１〜４のいずれかに記載の徐放
   性顆粒剤。