CN1399544A - 以受控和脉动方式传递活性物质的多层制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于以受控和脉动方式释放活性物质的多层制剂，本发明制剂的进一步特征在于它包括至少四层，且其中至少两个不相邻的层含有任意的活性物质A。

Description

以受控和脉动方式传递活性物质的多层制剂

发明领域

本发明涉及以受控和脉动方式传递活性物质的多层制剂。

背景技术

对于活性物质的大多数剂量形式，尤其是药物形式，总是希望活性物质的释放时程尽可能地均匀。然而存在这样的使用情况，其中如此均匀的活性物质释放颇不方便，因此，必需寻找能够周期性和脉动性释放活性物质的方法。

例如，在用于戒烟的尼古丁替代品以及能够替代其它上瘾物的药物中，使用具有脉动性释放特征的剂量形式特别方便。

尼古丁的消费，尤其是香烟的形式的消费逐渐成为公众关心的中心议题，不只是因为其对吸烟者本身健康的有害作用，还因为被动吸烟并损害其它与之有关的人员的健康的问题。因此，在市场上存在活性物质和剂量形式，其目的在于使吸烟者逐步戒除其每目的尼古丁需要量。对于其它产品，其主要目的不是达到戒除的效果，相反却是打算以能够消费且无不舒服和吸烟对健康的有害副作用的方式提供所需量的尼古丁。这种形式的已知代表物为尼古丁贴片和尼古丁口香糖。

要使尼古丁替代品治疗成功，很重要的是不能忽略乐趣层面。在此，重要的部分是通过脉动方式给用尼古丁，就如同抽香烟时所发生的一样。很显然，决定乐趣的并不是稳定持续地吸入尼古丁，而是不连续地间歇地以一定时间间隔地给用可能不同剂量的尼古丁。吸烟者通过每次吸烟之间的适当时间间隔及其持续时间产生这种效果。

相反，迄今为止所公开的剂量形式的尼古丁替代品不是以脉动的活性物质峰的顺序提供活性物质尼古丁的，恰恰相反，而是以稳定的活性物质流的方式提供活性物质尼古丁的。虽然这样获得了基本上稳定的活性物质水平，然而却忽略了乐趣层面。可以推测，产生脉动性尼古丁释放的剂型，将具有更成功的替代作用和实现戒除的效果。这种推测得到了调查研究的支持，该调查研究表明，除通过皮肤贴片稳定吸收尼古丁之外，脉动性地给用含有尼古丁的鼻喷剂显著地改善了尼古丁的戒除(Medical Tribune，16Apr.1999，“Abschied vom blauen Dunst”；and Blondal，T.，Stapleton，J.，BritishMedical Joumal，Vol.318，No.7179(1999)，p.285-289)。

US 5783207描述含尼古丁的安慰剂(dummy)，其由两层或多层含有尼古丁的层组成。这些层可能具有不同的溶解速度，尤其是最外层可能设计成快速释放层。但是，由于所有的层中均存在尼古丁，所以不能产生所需的脉动释放。

在US 5525351中公开了另一含有尼古丁的剂型。该剂型由两层含有尼古丁的层组成，自第一层的尼古丁释放迅速而自第二层的尼古丁释放缓慢。这种情况下也不能实现重复的、脉动性的释放。

除了这些含有尼古丁的剂型外，从现有技术中还已知的是其它剂型，其具有多层结构，并且原则上适于逐步提供活性物质。

EP 0384683描述一种由三层组成的片剂。该片剂在两层中含有两种互相不兼容的活性物质。在这两层之间存在第三层，其无药理活性，仅用作隔离层。在该事例中，层状结构仅专门用于两种互不相容的活性物质的隔离。

US 5560169同样公开了一种三层的片剂，其中在两个含有活性物质的层之间存在一层障碍层。该片剂除一小面积外，完全被不透性的聚合物层所覆盖。而且，该层结构不是同心的。

在US 4865849或EP 0274734中描述了上述剂型的一种变体。在该事例中，障碍层以及第二含有活性物质层涂覆了不渗透的非水溶性涂层，但该涂层却可溶于碱性介质。这使得这些层只有在该涂层被破坏或溶解之后才是生理上可以接近的。同样，在该涂层内部可以存在两层以上的层。如US 5650169中所描述的多层体系一样，该结构也不是同心的。

US 5575819公开了一种具特殊性质的多层剂型。这包括填充了活性物质的花粉粒，然后涂覆多层涂层，周围的层同样可以含有活性物质。为了给药，将这些花粉粒导入胶囊、片剂等。它们尤其在兽医部门使用。

US 5011692描述了一种多层剂型，其中仅每个第二层含有活性物质。这些层的侧面上覆盖了水不溶层；后者同样覆盖这些层的一侧。

举例来说，为了实现戒除尼古丁或其它可以比拟的用途所需的周期性和脉动性释放特征，并非或仅以上述多层剂型来实现。

发明内容

因此，本发明的目的是为活性物质设计一种剂型，该剂型使活性物质的受控、脉动释放成为可能。具体地，本发明的目的是设计一种含有尼古丁的制剂，该制剂因其脉动式释放的特征而特别适于实现尼古丁的戒除。

举例来说，该目的是根据主权利要求的多层制剂来实现的，该制剂至少具有四层，其中的两个不相邻的层含有任何的活性物质A。按这种方式，依据层的数目与构造，就能够在整个所需周期内脉动性地释放活性物质A。

可能而且优选不含活性物质A的层或至少这些层中的一些层具有这样的构造，使得它们比含有活性物质的层溶解或销蚀得更缓慢。这可以通过不同的层厚度以及不同的个别层的组成或者藉由二者来实现。不含活性物质A的层的溶解或销蚀所需要的时间可能为溶解或销蚀含有活性物质A的层所需要的时间的1.01～100000倍，优选为1.2～1000倍，特别优选为2～100倍。依据本发明的实施方案，个别层的溶解或销蚀速度可以为1秒至高达1个月。优选溶解速度为1秒至1天，特别优选为1秒至10分钟。

还可以将含有活性物质的层或至少其中的一些层设计成迅速崩解、销蚀或溶解的层，这导致活性物质的释放速度相应地增加(“快速释放”)。

可以通过适当地选择层的溶解性、销蚀性或崩解性来控制释放特性，特别是活性物质峰之间的时间间隔长度和脉动的形状。

具体实施方式

在优选的实施方案中，本发明的制剂具有同心的或中心对称的结构，例如球形或近似球形的结构(图1)，或者具有轴对称结构(图2及图3)，优选扁长的椭圆形或圆柱形结构。在这些情况下，这些层象洋葱层那样绕位于中央的代表最内层的核心排列。同样，该最内层可以根据需要含有或者不含活性物质A或其它活性物质。

在另一实施方案中，个别层被设计成片状的叠层物，以便不存在同心结构。在此事例中，两层含有活性物质A的层之间也存在至少一层另外的不含活性物质的层。然而，这并不妨碍其它活性物质或助剂存在于所需要的层中。图4显示了这一实施方案的剖面图(图4A)和平面图(图4B)，叠层物可以具有圆形或角状的结构特征。在该事例中，这些层中至少一层可以是将个别层结合在一起的接触粘合剂。为了防止有效成分自图4A剖面图中所示的片状叠层物中的几何体侧面逃逸，这些表面可以装备至少一层水不渗透层(4)。

此外，还提供了具有片状结构和同心结构的具体实施方案，其中的多层制剂具有安慰剂的形式。另外，本发明的制剂可以制成未涂覆的片剂，薄膜涂覆的片剂，可吸入的片剂或糖衣片剂的形式。

特别优选的实施方案是其中的活性物质A代表尼古丁的实施方案。在该事例中，多层片剂被设计成可吸入的片剂，其每一含尼古丁的层具快速释放的特性，紧接着是溶解十分缓慢的不含尼古丁的层。当吸入时，这导致先释放活性物质峰，然后需要通过吮吸溶解接续的不含尼古丁的层，直至达到下一个含有尼古丁的层，才可以传送另一个活性物质峰。因此，可以通过多个此类的层模拟香烟的尼古丁剂量方案。这种类型的结构以最可能的方式满足以一定的时间间隔脉动式地释放尼古丁的要求，进而获得最佳戒除效果。当然，本发明还包括刚刚叙述过的其中的尼古丁被其它活性物质替代的实施方案。

个别层不管其是否含有活性物质可以额外地含有香料，着色剂，崩解促进添加剂，吸收促进剂或甜味剂。而且，所有的层包括需要时的核心层，可以具有相同的添加剂。但是，本发明还包括其中各层及合适时的核心层的添加剂含量不同的实施方案。

特别优选的本发明的变体是其中每一第二层含有活性物质A的变体，且位于每个第二层之间的层不含活性物质A，从而得到含有活性物质的层和不含活性物质的层交替出现的顺序。另外，本发明还包括在含有活性物质A之间存在两层或多层不含该活性物质层的实施方案。而且，可以具有交替的顺序(图5)，但其它类型的排列(图6)可能更有利。同样，制剂的最外层可以含有活性物质A和/或至少一种其它活性物质，有利时，可为没有活性物质。

多层制剂可能而且优选具有高达60层的含有活性物质A的层，更优选由5～30层这种层组成的结构，特别优选由6～15层这种层组成的结构。根据主权利要求，层的总数至少为4层，优选至少为5层，且特别优选的实施方案具有至少10层。

各层的厚度为1～5000微米，优选为10～2000微米，特别优选为20～500微米。如上所述，所选择的层厚度特别取决于所需的销蚀或溶解速度。提供其中所有层具有大约相同厚度的实施方案，以及其中至少有一层具有与其它层不同的厚度的实施方案。

在其它优选的实施方案中，这些层无论其是否含有活性物质A，均可含有一种或多种其它类型的活性物质。特别是那些不含活性物质A的层中可以含有至少一种不同类型的其它活性物质。在该事例中，同样可以存在交替的顺序，而且也可以使用其它的排列方式。含有不同于A的活性物质或数种此类活性物质的层也可以设计成快速释放层。

该制剂还可以包含两种或多种活性物质，其在口服后经过特定的时间后释放出来。因此，多层制剂，例如含有三种活性物质且每种活性物质位于单独的含有活性物质的层中的多层制剂，可以在摄取(例如在早上)之后的很短时间内释放第一种活性物质，待经过一定时间之后(例如在中午)释放第二种活性物质，再过一定时间之后(例如在黄昏)释放第三种活性物质。

各层中，活性物质的浓度可以位于相同的水平，但是在某些事例中，这些层或至少一些层可能需要具有不同的活性物质浓度。具有同心结构的多层制剂所带来的问题在于，越往中央半径越小，导致每层的活性物质含量连续降低。为了补偿这种降低，可能适当的做法是，例如，适当地增加这些层中的活性物质浓度，或者改变这些层的厚度或其溶解度，或者添加适当的添加剂如增强剂。各层中活性物质浓度的差异不仅可以补偿因几何设计而导致活性物质含量不同的区域，而且可以调节活性物质以所需的方式释放。

除尼古丁之外，另一种特别优选使用的活性物质A是阿司匹林。另外，可以作为活性物质A或另外的活性物质添加到该制剂的层中且特别合适的活性物质如下：

该活性物质来自，副交感神经阻滞药(例如东茛菪碱，阿托品，苯乃嗪)，(一种安神剂)，胆碱能药物(例如毒扁豆碱，尼古丁)，精神抑制药(例如氯丙嗪，氟哌啶醇)，单胺氧化酶抑制剂(例如强内心百乐明，司立吉林)，拟交感神经药和抑制交感神经过敏药(例如心得安，噻吗心安，氯甲苯心安，长压宁，二氢麦角胺，萘唑啉)，抗焦虑药(例如安定，三唑苯二氮)，局部麻醉剂(例如利多卡因)，中枢镇痛剂(例如芬太尼，舒芬太尼)，抗风湿药(例如消炎痛，吡氧噻嗪，lomoxicam)，冠状动脉治疗剂(例如甘油三硝酸酯，异山梨醇二硝酸酯)，雌激素、孕酮和雄激素，抗组胺药(dphenhydramine，铁线莲亭，丁苯哌丁醇)，前列腺素衍生物，维生素(例如维生素E，维生素D₃)，或者细胞抑制药和强心苷(例如洋地黄毒素，柔毛洋地黄毒素)。

特别预选的活性物质具有中枢活性，并且易于连续释放，以对受体产生习惯性的效果。考虑到药品动力学，它们迅速进入血液，也就是说，它们相当快速的到达相关受体。另外，它们快速地分解，也就是说，它们被快速的代谢，例如在几秒或几分钟之间。

根据本发明的多层制剂，优选以口服的未涂覆的片剂或可吸入的片剂形式使用。但是，依据所使用的活性物质以及具体的使用部位，例如直肠或阴道给药或以植入片的形式给药，其它实施方案可能更有利。另外，本发明的制剂同样也适用于兽药中活性物质的给药。

原则上，本发明的多层制剂可以方便地使用，重要的是其可以以一定的时间间隔脉动式地将活性物质或其它物质释放到周围的介质中。这包括在农业，园艺，工业和居家的应用(例如用于洗碗组合物或洗涤剂的片剂)。

含有活性物质层及不含活性物质层的基本材料可以包含下列成分：聚合物，例如聚异丁烯，聚乙烯醇的酯类，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸和聚(甲基丙烯酸甲酯)以及它们的衍生物，天然橡胶，苯乙烯，异戊二烯，以及苯乙烯与丁二烯的聚合物或硅酮聚合物，树脂组分如饱和或不饱和的烃树脂，松香醇衍生物及β蒎烯衍生物；以及增塑剂如邻苯二甲酸酯，甘油三酸酯和脂肪酸，以及很多专业技术人员所熟知的其它物质。

可以将所有的层或个别层，例如仅仅是最外层或最外数层设计成抗胃液的。这可以利用例如蜡、密封蜡、乙基纤维素或专业技术人员所熟知的其它物质来实现。优选的实施方案是那些其中至少一层设计成可抵抗胃液的实施方案。这可以是最外层或内层中的至少一层，依所打算的用途而定。

根据本发明的剂型的层，除一种或多种活性物质以及作为填充剂的载体物质之外，还包含其它助剂作为添加剂。这些助剂根据它们的功能可分为增塑剂，增粘剂，吸收促进剂，稳定剂或流动调节剂。这些形式的物质，必须是生理上可接受的，并且原则上是技术人员所熟知的。

用作载体物质或填充剂的物质是那些溶解性，销蚀性或膨涨性合乎需要的物质。典型的用于该目的的物质的实例是乳糖，纤维素，糖醇(如甘露糖醇和山梨糖醇)，各种淀粉和藻朊酸盐。

所使用的可溶于胃液的涂覆物质的实例是丙烯酸衍生物，如Eudragit^L和Eudragit^S，聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素醋酸酞酸酯或纤维素醋酸酞酸酯，而可溶于小肠的物质的实例是聚丙烯酸酯，如Eudragit^E30D，聚丙烯酸衍生物，虫胶或纤维素(如甲基或乙基纤维素)。

可以采用下列方法制备本发明的剂型：专业技术人员所熟知的喷涂，压制或热压结方法，以及层压各层以得到叠层物的方法，或者借助于热熔工艺或专业技术人员已知的其它其它多重涂覆工艺而进行的多重涂覆方法。本发明的方法指出了如何以较为简单的方式，通过适宜方法步骤的组合来制备本发明的具有同心或片状结构的制剂。

附图说明

图1示出了通过本发明的中心对称实施方案的剖面。在该事例中，不含活性物质的层(2)以浅色显示，含活性物质的层(1)以深色显示。

图2示出了通过本发明的轴对称实施方案的剖面。在该事例中，不含活性物质的层(2)以浅色显示，含活性物质的层(1)以深色显示。

图3示出了通过本发明的轴对称实施方案的剖面，其中所有的层通过它们的侧面与周围的介质相接触。不含活性物质的层(2)以浅色显示，含活性物质的层(1)以深色显示。

图4示出了一种片状的叠层物，包含有含活性物质A的层(1)及不含活性物质的层(2)的交替顺序。图4a示出了侧面具有任选水不透层(4)的叠层物的侧视图(剖面图)，而图4b示出了具有不同几何设计的实施方案的平面图。

图5示出了通过本发明的中心对称实施方案的剖面，其包括以交替顺序排列的不含活性物质的层与含有活性物质的层。不含活性物质的层(2)以浅色显示，含有活性物质的层(1)以深色显示，而另一层(3)以黑色显示。

图6示出了通过本发明的中心对称实施方案的剖面，其具有不以交替顺序排列的不含活性物质的层和含有活性物质的层。不含活性物质的层(2)以浅色显示，含有活性物质的层(1)以深色显示，而另一层(3)以黑色显示。

Claims (19)

1.一种以受控和脉动的方式传送活性物质的多层制剂，其特征在于该制剂至少有四层，其中至少两个不相邻的层含有任何的活性物质A。

2.如权利要求1的制剂，其特征在于至少某些不含活性物质A的层被设计成缓慢崩解的，消蚀掉的或可溶解的层。

3.如权利要求1或2的制剂，其特征在于至少含活性物质A的层被设计为快速崩解的，消蚀掉的或可溶解的层。

4.如权利要求1至3项中任一项的制剂，其特征在于其被设计为片状的叠层物，优选至少一层具有接触粘合剂保护层。

5.如权利要求4的制剂，其特征在于该片状的叠层物被设计成为具有圆形，椭圆形，四边型或多角形轮廓的几何体，优选该几何体的侧面设有至少一层水不渗透层。

6.如权利要求1至3项中任一项的制剂，其特征在于这些层沿最内层的核心同心排列，以产生球形或轴对称的，优选为椭圆或圆柱形的形状。

7.如前述权利要求中任一项的制剂，其特征在于该活性物质A为尼古丁。

8.如前述权利要求中任一项的制剂，其特征在于该活性物质A为阿司匹林。

9.如前述权利要求中一或多项的制剂，其层状结构的特征在于在交替顺页序的每种情况中，含活性物质A的层与各种情况中的相邻层接触，该相邻层不含活性物质A或只包含相当少量的活性物质A。

10.如前述权利要求中一或多项的制剂，其特征在于至少两层不含活性物质A的层存在于含活性物质A的层之间。

11.如前述权利要求中一或多项的制剂，其特征在于一层或多层含有一种不同于活性物质A的活性物质或数种此类活性物质的组合。

12.如前述权利要求中一或多项的制剂，其特征在于不含活性物质A的层也不含活性物质。

13.如前述权利要求中一或多项的制剂，其特征在于在至少某些含活性物质的层中活性物质的浓度水平不同。

14.如前述权利要求中一或多项的制剂，其特征在于至少一层具有不同于其它层的厚度。

15.如前述权利要求中一或多项的制剂，其特征在于该制剂为安慰剂，可吸入片剂，涂膜片剂，未涂膜片剂或为糖衣片剂的形式。

16.如前述权利要求中一或多项的制剂，其特征在于个别不管其是否含有活性物质的层额外地包含香料，着色剂，崩解促进添加剂，吸收促进剂或甜味剂。

17.如前述权利要求中一或多项的制剂，其特征在于至少一层，优选最外层被设计成可抗拒胃液。

18.一种生产前述权利要求中一或多项的制剂的方法，其特征在于

(A)为生产具有同心结构的片剂，起始成形一个核心，将后者转移至

   喷涂系统，并交替地用含有活性物质A的层和不含活性物质A的

   层涂覆，然后单独包装或整体包装，或者在于

(B)为生产片状的叠层物，制备网状的且含有活性物质A的层及另一

   不含有活性物质A且为网状的层，以及需要时的网状中间层，然

   后层压这些网状层得到至少包括五层的叠层物，最后将该叠层物

   传送到裁切或打孔单元，裁剪成型并包装。

19.根据权利要求7或根据权利要求9至16之一或多项的具体实施方案的含尼古丁的制剂，作为可吸入片剂或安慰剂以替代吸烟者戒除尼古丁的药剂的用途。

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