CN1620281A - 用于治疗剂的受控传递的制剂和剂型 - Google Patents
用于治疗剂的受控传递的制剂和剂型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1620281A CN1620281A CNA028280997A CN02828099A CN1620281A CN 1620281 A CN1620281 A CN 1620281A CN A028280997 A CNA028280997 A CN A028280997A CN 02828099 A CN02828099 A CN 02828099A CN 1620281 A CN1620281 A CN 1620281A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- present
- dosage form
- therapeutic agent
- controlled release
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 96
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 74
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 12
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 108
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 62
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims abstract description 24
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 204
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 77
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 58
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 58
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 33
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 32
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 31
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 27
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 22
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 21
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 20
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical group C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 17
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical group N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 15
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 8
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 8
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 5
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims description 4
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940093633 tricaprin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 claims description 4
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical group CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 3
- NYBZUGIMUSJVGU-FVGYRXGTSA-N garomefrine hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@H](O)CN)=C1 NYBZUGIMUSJVGU-FVGYRXGTSA-N 0.000 claims description 3
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 9-cis,12-cis-Octadecadienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 claims description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L dithionate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002187 fatty acyl carnitines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 claims description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940116422 propylene glycol dicaprate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000209149 Zea Species 0.000 claims 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 abstract 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 abstract 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 50
- 239000000463 material Substances 0.000 description 47
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 27
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 27
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 14
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 12
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 10
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 6
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 4
- UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O UJMDYLWCYJJYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 3
- 240000004307 Citrus medica Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 3
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- BAZVSMNPJJMILC-UHFFFAOYSA-N triadimenol Chemical compound C1=NC=NN1C(C(O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BAZVSMNPJJMILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical class CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229920001747 Cellulose diacetate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N Di-n-hexyl phthalate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCC KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000891 common polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N (3s)-3-hexadecanoyloxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C XOMRRQXKHMYMOC-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- YAXKTBLXMTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-butanetriol Chemical compound CC(O)C(O)CO YAXKTBLXMTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYFCBVNATBZIDU-UHFFFAOYSA-N 1-propanoyloxybutyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(CCC)OC(=O)CC GYFCBVNATBZIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEGZUQBZHACZKW-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CNCCOC(=O)C(C)=C DEGZUQBZHACZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVOFKRWYWCSDMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,6-diethylphenyl)-n-(methoxymethyl)acetamide;2,6-dinitro-n,n-dipropyl-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N(COC)C(=O)CCl.CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O CVOFKRWYWCSDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- UMNVUZRZKPVECS-UHFFFAOYSA-N 2-propanoyloxyethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCOC(=O)CC UMNVUZRZKPVECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIXWIUJQBBANGK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound N1N=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1N SIXWIUJQBBANGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTLIYOWLVMQBO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dimethyl-N-(1,1,3-trimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-4-yl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C=12C(C)OC(C)(C)C2=CC=CC=1NC(=O)C=1C(C)=NN(C)C=1Cl NRTLIYOWLVMQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002160 Celluloid Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001560 Cyanamer® Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ONKUXPIBXRRIDU-UHFFFAOYSA-N Diethyl decanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCC ONKUXPIBXRRIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035713 Glycodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Natural products CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- HZYCAKGEXXKCDM-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound COC(=O)CSC HZYCAKGEXXKCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N O-lauroyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- FNPHNLNTJNMAEE-HSZRJFAPSA-N O-octadecanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FNPHNLNTJNMAEE-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- PSHXNVGSVNEJBD-LJQANCHMSA-N O-tetradecanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C PSHXNVGSVNEJBD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 229920002669 Polyoxyl 20 Cetostearyl Ether Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002174 Styrene-butadiene Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAYYEWRFJQMQK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl carbamate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(N)=O GJAYYEWRFJQMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGJVTOHMNLDNNU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;heptanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCC(O)=O ZGJVTOHMNLDNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFOPEVCFSVUADB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methyl carbamate Chemical compound CC(O)=O.COC(N)=O MFOPEVCFSVUADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N alpha-octadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- XFOZBWSTIQRFQW-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-prop-2-enylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 XFOZBWSTIQRFQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VRZACSAFVDXUCE-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.OC(=O)CC=C VRZACSAFVDXUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N butadiene-styrene rubber Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1 MTAZNLWOLGHBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- JEJBBWQXAMSBQT-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O JEJBBWQXAMSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006487 butyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N dimethylamino acetate Chemical compound CN(C)OC(C)=O PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVQUJDBOICHGH-UHFFFAOYSA-N dioctyl nonanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC XWVQUJDBOICHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OZGODEHZQADZQC-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate terephthalic acid Chemical compound C(C1=CC=C(C(=O)O)C=C1)(=O)O.C(C)(=O)OC=C OZGODEHZQADZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920006226 ethylene-acrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N glycodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WVULKSPCQVQLCU-BUXLTGKBSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical group O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZRNEZNZCRBOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,4-triol Chemical compound CCC(O)CC(O)CO DZZRNEZNZCRBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYGSSGHJGVNSK-UHFFFAOYSA-N hexane-1,3,6-triol Chemical compound OCCCC(O)CCO AAYGSSGHJGVNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVTWBMUAJHVAIJ-UHFFFAOYSA-N hexane-1,4-diol Chemical compound CCC(O)CCCO QVTWBMUAJHVAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940063583 high-density polyethylene Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- GLOBUAZSRIOKLN-UHFFFAOYSA-N pentane-1,4-diol Chemical compound CC(O)CCCO GLOBUAZSRIOKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950000845 politef Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001596 poly (chlorostyrenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920005670 poly(ethylene-vinyl chloride) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical group [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M sodium;2-[[(2z)-2-[(3r,4s,5s,8s,9s,10s,11r,13r,14s,16s)-16-acetyl-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylheptanoyl]amino]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].C1C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H]2CC[C@]3(C)[C@@]4(C)C[C@H](C(C)=O)/C(=C(C(=O)NCCS([O-])(=O)=O)/CCCC(C)C)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@H]3[C@]21C IWQPOPSAISBUAH-VOVMJQHHSA-M 0.000 description 1
- MNCGMVDMOKPCSQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenylethenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C=CC1=CC=CC=C1 MNCGMVDMOKPCSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011115 styrene butadiene Substances 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 1
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 1
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940014499 ursodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明包括一种使得可以进行在下部胃肠道的吸收降低的治疗剂的控释的制剂和控释剂型。本发明的制剂包括在上部GI道的吸收高于在下部GI道的吸收的治疗剂和渗透增强剂,其可增强治疗剂在下部GI道的吸收。本发明的制剂还包含一种在制剂在GI道内被分散并且有机会到达GI粘膜表面后可以在原位转化成生物粘附性凝胶的载体。由本发明的制剂所形成的生物粘附性凝胶使得可以在一定时期内在GI粘膜上存在有效浓度的治疗剂和渗透增强剂。本发明的控释剂型被设计成可以在所需时间内以所需的释放速率或释放速率曲线传递本发明制剂的剂型。
Description
背景技术
技术领域:
本发明涉及可以使在下部胃肠(GI)道吸收差的治疗剂控释的制剂和剂型。本发明特别是涉及可在原位胶凝化的制剂和用于传递该类可以促进特征为在下部GI道具有有限的吸收或不被吸收的治疗剂的控释的制剂的剂型。
现有技术的状态:使治疗剂制剂在GI道内控释的剂型在现有技术中是已知的。US 4,627,850、5,234,280、5,413,572、和6,174,547给出了使得可以控制液体药物制剂的传递的控释胶囊的各种实例。通常认为相对于不能控制治疗剂的传递的剂型而言,控制剂型可以提供一些优点。例如,控释剂型通常使得可以在长时期内对治疗剂的血浆浓度进行更精确定控制,所以,可以用控释剂型将患者的顺从性争端最小化、降低不希望出现的副作用、并增加或获得由所传递的治疗剂所提供的治疗益处。
不管其被设计成用来传递液体还是传递固体制剂,在该剂型通过GI道时,控释剂型都可以在长期内以所需的释放速率或释放速率曲线释放治疗物质。值得注意的是,因为其在上部GI道内有限的通过时间,所以控释剂型一般在下部GI道如结肠内释放其包含的大多数活性物质。因此,对于控释剂型而言,为了有效,通过控释剂型所释放的治疗剂一般必需通过GI道的下部被吸收。但是,有许多可以从一定时期的控释内得益的治疗剂的GI吸收仅限于上部GI道(例如,胃和小肠)。例如,众所周知的是阿昔洛韦、gancyclovir、L-多巴、卡比多巴、和ABT-232不会通过下部GI道的粘膜被大量吸收,所以当用常规制剂将该类治疗剂传递到下部GI道时,这些治疗物质的生物利用度会显著降低。因此,常规的控释剂型和制剂十分不适用于在下部GI道的吸收比在上部GI道的吸收差的治疗物质的受控传递。
将对现有技术进行改善以提供使在下部GI道的吸收低于在上部GI道的吸收的治疗剂的可以进行控释的制剂和剂型。为了有效,该类制剂和剂型不仅有助于活性物质在长期内的控释,而且该制剂和剂型还能增强治疗剂在下部GI道的生物利用度。该使得在下部GI道内吸收下降的治疗物质可以进行控释的制剂和剂型可以为现在可能不能用常规的控释剂型进行特定给药的口服给药的治疗剂提供受控传递的益处。
发明概述
本发明包括一种使在下部GI道吸收降低的治疗剂可以进行控释的制剂。本发明的制剂包括在上部GI道的吸收相对高于下部GI道的治疗剂和渗透增强剂,其可以增加治疗剂在下部GI道的吸收。但是,为了使渗透增强剂能成功增加治疗剂通过下部GI道的GI粘膜进行的吸收,GI粘膜表面上的渗透增强剂浓度必需维持在一种临界水平之上。因此,本发明的制剂还包括一种使得制剂在GI道内被分散和有机会到达GI粘膜的表面后可以在原位转化成生物粘附性凝胶的载体。由本发明的制剂所形成的生物粘附性凝胶使得治疗剂和渗透增强剂可以在GI粘膜表面上在足以增强该治疗剂在下部GI道的吸收的长时间内存在有效浓度(即,足以增强治疗剂通过下部GI道粘膜进行的吸收的浓度)。
本发明还包括一种混有本发明制剂的控释剂型。本发明的剂型可包括能以所需的释放速率或释放速率曲线在目的个体的GI道内传递本发明制剂的任何控释传递装置。例如,本发明的剂型可以在所需时期内在GI道内以零级、上行、下行、或脉动的释放速率传递本发明的制剂。因为由本发明剂型所传递的制剂增强了治疗剂在下部GI道的吸收,所以本发明的剂型促进了否则可能不易以受控方式从口服剂型中进行传递的治疗剂的控释。
附图简要说明
图1至图5说明了用硬明胶胶囊所制造的本发明控释剂型的各种视图。
图6和图7提供了用软明胶胶囊所制造的本发明控释剂型的外视图和横截面视图。
图8和图9提供了操作期间图6和图7所说明的控释剂型的外视图和横截面视图。
图10和图11说明了用软明胶胶囊所制造的本发明的第二种控释剂型。
图12和图13说明了用软明胶胶囊所制造的本发明的第三种控释剂型。
图14A至图14D说明了用于形成用软明胶胶囊所制造的本发明控释剂型的密封出口孔的方法。
图15和图16说明了如图14A至图14D所示那样所制造的具有密封的出口孔的本发明的控释剂型。
图17至图19说明了用于形成由软明胶胶囊所制造的本发明控释剂型的密封开口孔的第二种方法。
图20是说明一种实例性载体——Cremophor EL(乙氧基化蓖麻油)的粘度与水含量的函数关系的图。
图21是表明作为水含量函数的各种Cremophor EL/水掺合物的G′(储能模量)、G″(损耗模量)、和δ(G″/G′)的图。
图22是说明各种Cremophor EL/水掺合物的动力学粘度的图。
图23是说明各种Cremophor EL/水掺合物的粘附力的图。
图24提供了本发明剂型的图解表示。
图25是说明由本发明剂型以控释速度传递的阿昔洛韦的释放性的图。
图26是描述由本发明剂型传递的阿昔洛韦的血浆浓度曲线和生物利用度的图。
本发明的详细描述
本发明的制剂包括治疗剂、渗透增强剂、和可在原位表现出凝胶化性质的载体。本发明的制剂是以对GI粘膜表面至少具有一些亲和力的液体的形式在GI道内进行传递的。但是,一旦在GI道内被释放,认为在本发明制剂在原位转化成生物粘附凝胶的位置,其可以跨越该GI粘膜表面的一个或多个区域进行传播。
本发明制剂各组分的精确数量将随着一些因素而变化。在该类因素中有被传递的特定治疗剂、被治疗的情况、和目的个体的性质。但是,在各种情况中,对本发明制剂各组分的数量进行选择以使得该治疗剂通过个体下部GI道的吸收增加。
本发明制剂中所包含的治疗剂一般占该制剂的约0.01wt%至约50wt%。这里所用的术语“治疗剂”包含可以为动物或人类个体提供治疗益处并且在上部GI道的吸收高于在下部GI道的吸收的任何实体。本发明的制剂可以包含的特定治疗剂,包括,例如,阿昔洛韦、gancyclovir、L-多巴、卡比多巴、ABT-232和盐酸甲福明。此外,本发明的制剂可以包括多于一种的治疗剂。当本发明的制剂中包含多于一种的治疗剂时,被包含的治疗剂的联合重量百分比为该制剂的约0.01wt%至50wt%。
本发明制剂中所包含的治疗剂的特定数量根据治疗剂的性质、获得治疗益处所需的治疗剂的剂量、给药制剂的剂量和当用本发明制剂进行传递时该制剂的生物利用度而不同。但是,在各种情况中,本发明的制剂将包含足以产生并维持确保可以增加治疗剂在下部GI道的吸收的跨GI粘膜的浓度梯度的量的治疗剂。
本发明制剂中所包含的渗透增强剂可以包括能与本发明的制剂相容并促进所选择的治疗剂通过GI道粘膜进行的吸收的任何实体。适用于本发明制剂的渗透增强剂非限制性地包括乙二胺四乙酸(EDTA)、胆汁盐渗透增强剂,如脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠,脱氧胆酸钠、牛磺二氢夫西地酸钠(sodium taurodihydrofusidate)、十二烷基硫酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸钠、牛磺鹅-脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、脱氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、和乌索脱氧胆酸盐、脂肪酸渗透增强剂,如癸酸钠、月桂酸钠、辛酸钠、癸酸、月桂酸、和辛酸、酰基肉碱类,如棕榈酰肉碱、硬脂酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱、和月桂酰肉碱、和水杨酸酯类,如水杨酸钠、5-甲氧基水杨酸酯、和水杨酸甲酯。渗透增强剂一般是通过打开GI粘膜上皮细胞间所形成的紧密连接,从而使得治疗剂可以扩散到GI粘膜中(即,细胞周围的转运)来起作用的。虽然本发明制剂中所包含的渗透增强剂的数量一般为约11wt%至约30wt%,但是本发明制剂中所包含的渗透增强剂的确切种类和数量将取决于例如所预期的个体、被传递的治疗剂、渗透增强剂本身的性质、以及被给药制剂的剂量。
一般发现渗透增强剂的性能主要取决于存在于GI粘膜上或GI粘膜附近的渗透增强剂的浓度。因此,本发明制剂中所包含的渗透增强剂的数量应足以在足以增加治疗剂在下部GI道中的吸收的时期内在GI粘膜上或附近维持有效的渗透增强剂浓度(即,高于所用渗透增强剂的临界浓度的浓度)。在可能的情况中,可以对渗透增强剂进行选择,使其不仅可以促进所选择的治疗剂的吸收,而且还可以抵抗腔的流体或分泌物的稀释。
本发明制剂的载体使得该制剂在被传递到个体的GI道后,该制剂可以从一种相对不粘着的低粘度的液体转化成相对粘的生物粘附的凝胶。对本发明制剂的载体进行选择,以使其在GI道内被释放并有机会到达GI粘膜的表面上之后可以从相对不粘着的低粘度的液体转化成相对粘的生物粘附凝胶。因此,本发明制剂的载体使得该制剂可以在原位从液体转化成生物粘附的凝胶。由于其高粘度和生物粘附性,本发明制剂所形成的凝胶可以将渗透增强剂和治疗剂保持在GI粘膜的表面上。本发明制剂所形成的生物粘附性凝胶还可以保护治疗剂和渗透增强剂不被腔的流体稀释,从而使得治疗剂和渗透增强剂都可以在足以增加治疗剂的吸收的长时间内在GI粘膜的表面维持有效的浓度。
表现出原位胶凝化性质的适宜的载体包括在吸收水时可以从相对不粘着的低粘度液体转化成相对粘的生物粘附性液晶态的非离子表面活性剂。可以在本发明制剂中用作载体的非离子表面活性剂的特定实例非限制性地包括Cremophor(例如,Cremophor EL和CremophorRH)、Incordas 30、聚氧化乙烯5蓖麻油、聚乙烯9蓖麻油、聚乙烯15蓖麻油、d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、甘油单酯类物质,如myverol、脂族醇基础的非离子表面活性剂,如油基聚氧乙烯(3)醚、油基聚氧乙烯(5)醚、聚氧化10油基醚(polyoxyl 10 oleyl ether)、油基聚氧乙烯(20)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(10)醚、硬脂基聚氧乙烯(20)醚、十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚、聚氧化20十六十八烷醚(polyoxyl 20 cetostearyl ether)、PPG-5十六烷基聚氧乙烯(20)醚、和PEG-6辛/癸酸甘油三酯、Pluronic和季酮酸(tetronic)嵌段共聚物非离子表面活性剂,如Pluronic L10、L31、L35、L42、L43、L44、L62、L61、L63、L72、L81、L101、L121和L122聚氧乙烯(polyoxylene)脱水山梨醇脂肪酸酯如吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温81、和吐温85、和乙氧基化甘油酯,如PEG 20杏仁甘油酯、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-20玉米甘油酯、和PEG-60玉米甘油酯。一般而言,本发明制剂的载体将占该制剂的约35wt%至约88wt%。当然,本发明制剂中所包含的载体的特定类型和数量将随着一些因素的不同而不同,所说的因素有预期的个体、被传递的治疗剂、所选择的渗透增强剂、和通过GI道粘膜被传递的治疗剂的数量。
在用非离子表面活性剂作为本发明制剂的载体的情况中,本发明制剂的初始粘度(即,在被传递到GI道内时该制剂所表现出来的粘度)和该制剂转化成生物粘附性凝胶所需的时间至少部分是由加入的水来进行控制的。当向具有作为载体的非离子表面活性剂的制剂中加入水时,该制剂的初始粘度将增加。但是,随着水含量的增加,非离子表面活性剂粘度的增加倾向于是非线性的。当非离子表面活性剂的水含量超过某一阈值时,随着非离子表面活性剂转化成其液晶态,非离子表面活性剂的粘度常迅速增加。因此,对包含非离子表面活性剂载体的制剂的初始粘度进行的控制是受限的。然而,因为非离子表面活性剂倾向于表现出该类阈值行为,所以非离子表面活性剂载体转化成生物粘附性凝胶行为所需的时间是可以受到控制的,至少可以部分地通过在制剂中包含更高或更低数量的水来进行控制。如果需要进行相对迅速的转化,则可以为包含非离子表面活性剂的制剂提供更多的水,从而使得该制剂与制剂在该值时可以迅速转化成生物粘附凝胶的该水含量的阈值更接近。相反,如果需要相对缓慢的转化,则该制剂可以包含较少的水或不包含水,从而使得该制剂离该胶凝化阈值更远。
本发明的制剂还可以包含可以降低该制剂的初始粘度的减粘剂。降低该制剂的初始粘度可能进一步有助于被传递到GI道内后本发明制剂通过GI粘膜的一个或多个区域进行扩散。可以用于本发明制剂的减粘剂的实例非限制性地包括聚氧化乙烯5蓖麻油、聚氧化乙烯9蓖麻油、labratil、labrasol、capmul GMO(甘油单油酸酯)、capmul MCM(中链单-和二甘油酸酯)、capmul MCM C8(甘油单辛酸酯)、capmul MCMC10(甘油单癸酸酯)、capmul GMS-50(甘油单硬脂酸酯)、caplex100(丙二醇二癸酸酯)、caplex 200(丙二醇二辛酸酯/癸酸酯)、caplex800(丙二醇二2-乙基己酸酯)、captex 300(甘油三辛/癸酸酯)、captex 1000(甘油三癸酸酯)、captex 822(glyceryltriandecanoate)、captex 350(甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯)、caplex 810(甘油三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯)、capmul PG8(丙烯单辛酸酯)、丙二醇、和丙二醇月桂酸酯(PGL)。在本发明制剂包括减粘剂的情况中,减粘剂一般占该制剂的最高至约10wt%。但是,正如本发明制剂中的其它各组分实际上所采用的那样,可以根据需要对本发明制剂中所含的减粘剂的精确数量进行调整以获得所寻求的治疗益处。
认为相对于简单地以生物粘附性凝胶形式进行传递的制剂而言,本发明制剂在原位从相对不粘着的低粘度液体转化成粘的生物粘附性凝胶的能力可以为本发明的制剂提供有利的功能。例如,认为将制剂以相对不粘着的低粘度液体的形式进行传递使得该制剂在转化成相对粘的生物粘附性凝胶之前可更易于分散在GI粘膜的一个或多个区域上。这将使给定体积的制剂可以在更大面积的GI粘膜上提供治疗剂和渗透增强剂,从而增加了给定体积的制剂所吸附的治疗剂的数量。以相对不粘着的低粘度液体形式来对本发明制剂进行传递的另一个优点是认为这么做可以将降低本发明制剂对GI腔内所包含的物质的非判别性的粘附。正如易于理解的那样,如果该制剂以生物粘附性物质的形式进行传递,则该制剂可能不是粘附到GI粘膜上,而是会非判别性地粘附到腔内含物上,从而限制了可以获得的能粘附到GI粘膜上的制剂数量。在极端的情况中,如果该制剂以生物粘附性物质的形式被传递,则在该制剂有机会粘附到GI道的粘膜之前,被传递制剂的整个体积可能被包封或粘附到腔内含物上,在该类情况中,该制剂所需的益处将被完全取消。
为了增强本发明制剂的稳定性,该制剂可以包括抗氧剂或防腐剂。例如,可以用抗氧剂来增加本发明制剂所包含的治疗剂的长期稳定性。适用于本发明制剂的抗氧剂的特定实例包括例如丁化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、∝-生育酚、抗坏血酸棕榈酸盐、叔丁对甲氧酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、和偏硫酸氢钠。此外,本发明制剂中所包含的抗氧剂或防腐剂还可以稳定本发明一种以上的组分。或者,本发明的制剂可以包含一种以上不同的防腐剂或抗氧剂,各防腐剂或抗氧剂可以稳定该制剂的一种或多种不同组分。
本发明还包括一种提供了本发明制剂的受控传递的控释剂型。本发明的剂型包含本发明的制剂并且能在所需的时间内以所需的释放速率或释放速率曲线传递本发明的制剂。例如,受控释放的剂型可以在从约4小时至约24小时的长期内提供制剂的零级、上行、下行、或脉动的释放速率。当然,本发明剂型所提供的传递期可以根据需要而不同,并且可以落在目前所优选的约4小时至约24小时的范围之外。
图1至图5说明了利用硬药学胶囊12(“硬-帽”)的本发明的各种控释剂型10。在用硬-帽12产生本发明的控释剂型10的情况中,硬-帽12将包括本发明包含治疗剂15的制剂14,并且除制剂14外,硬-帽12还可以包括一种渗透引擎16。被包含于本发明硬-帽控释剂型10中的渗透引擎16和制剂优选地被一种液体基本不能渗透的屏障层18分离开。为了帮助制剂14从本发明的硬-帽控释剂型10中进行传递,剂型10可以包括一个出口孔24,并且在存在的情况中,出口孔24可以仅通过半透膜22进行延伸,或者,作为供替代的选择,出口孔24可以向下延伸到硬-帽12的壁13上。如果必需限制或防止不希望出现的制剂14的渗漏,可以用关闭物26对出口孔24进行密封。
可以用任何适宜的硬-帽来制造本发明的控释剂型10。例如,US6,174,547给出了各种控释的硬-帽剂型的教导,其包括适用于制造本发明硬-帽控释剂型的上下两件的或上下连在一起的硬-帽,其内容在这里被引入作为参考。此外,US 6,174,547给出了用于制造上下两件的和上下连在一起的硬-帽的各种技术的教导。用于制造可用于本发明剂型的硬-帽的材料包括,例如在US 6,174,547中所描述的这些材料以及其它可以通过商业途径获得的材料,包括,明胶、硫醇化的明胶、具有约15至约30毫泊的粘度和高至150克的bloom强度的明胶、具有160至250的bloom值的明胶、包含明胶、甘油、水和二氧化钛的组合物、包含明胶、赤藓红、氧化铁、和二氧化钛的组合物、包含明胶、甘油、山梨醇、山梨酸钾、和二氧化钛的组合物、包含明胶、阿拉伯胶、甘油和水的组合物、和使得水可以通过其被转运并且可以被制备成胶囊的水可溶性聚合物。
本发明的硬-帽控释剂型10的渗透引擎16包括吸水时膨胀,从而对制剂14产生推动驱动力并将制剂14从剂型10中挤压出去的组合物。渗透引擎16包括在与水或水性生物流体进行接触时能膨胀或扩张的亲水性聚合物。亲水性聚合物也被称为渗透聚合物、渗透凝胶、和水凝胶,并且其将在半透膜22两侧产生一种浓度梯度,从而将水吸到剂型10内。可用于制备本发明控释剂型10的渗透引擎16的亲水性聚合物包括,例如,聚(氧化烯),如重均分子量为约1,000,000至约10,000,000的聚(氧化乙烯)、和碱性羧甲基纤维素,如重均分子量为约10,000至约6,000,000的羧甲基纤维素钠。用于渗透引擎16的亲水性聚合物可以是非交联的或交联的,可以通过共价键或离子键或膨胀后残余的结晶区域来产生交联。渗透引擎16一般包括约10mg至约425mg的亲水性聚合物。渗透引擎16还可以包括约1mg至约50mg聚(纤维素),如,例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟丙基丁基纤维素。此外,渗透引擎16还可以包括约0.5mg至约75mg对渗透有效的溶质,如选自硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸氢钾、甘露醇、脲、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、氯化钠、氯化钾、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、和山梨醇的盐、酸、胺、酯或碳水化合物。在含有的情况中,该对渗透有效的溶质可以通过半透膜22吸取液体并将其吸入到剂型10中。渗透引擎16可任选地包括0wt%至3.5wt%的着色剂,如氧化铁。渗透引擎16中所有组分的总重量等于100wt%。当然,本发明控释剂型中所包括的渗透引擎16并不受这里所描述的确切组分或确切组分重量的限制。在被包括的情况中,对渗透引擎16进行简单配制以使其将其水吸入到剂型10中并且当水被吸入和渗透引擎16膨胀时能提供足以将制剂14挤出的推出驱动力。
可用于本发明控释剂型10的渗透引擎16的另外的亲水性聚合物的实例包括:重均分子量为20,000至5,000,000的聚-(羟烷基甲基丙烯酸酯);重均分子量为10,000至360,000的聚(乙烯吡咯烷酮);阴离子和阳离子水凝胶;聚电解质复合体;具有低醋酸酯残基、与乙二醛、甲醛、或戊二醛交联并具有200至300,000的聚合度的聚(乙烯醇);与糖交联的甲基纤维素和羧甲基纤维素的混合物;羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物;羟丙基乙基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物;羧甲基纤维素钠;羧甲基纤维素钾;分割的很细的得自马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯、或异丁烯的共聚物分散体的水不溶性、水可溶胀的共聚物,其中每摩尔共聚物是每摩尔马来酸酐用0.001至约0.5哩饱和交联剂进行交联的;N-乙烯基内酰胺水可溶胀的聚合物;聚氧乙烯-聚氧丙烯凝胶;聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝胶;炭胶(carbo gum);聚丙烯酸凝胶;聚酯凝胶;聚脲凝胶;聚醚凝胶;聚酰胺凝胶;聚纤维素酸凝胶;聚树胶凝胶;可以吸取和吸收渗入玻璃水凝胶并可以降低其玻璃温度的水的最初干燥的水凝胶;Carbopol酸性羧基共聚物——一种丙烯酸的聚合物并且与聚烯丙基蔗糖交联,其也被称为重均分子量为250,000至4,000,000的羧基聚亚甲基和羧基乙烯基聚合物;Cyanamer聚丙烯酰胺;交联的水可溶胀的茚-马来酸酐聚合物;Good-rite重均分子量为100,000的聚丙烯酸;Polyox重均分子量为100,000至7,500,000或更高的聚氧化乙烯聚合物;淀粉接枝共聚物;和Aqua-Keps由缩合的蔗糖单位如二酯交联的polygluran所组成的丙烯酸酯聚合物多糖。在US 3,865,108、US 4,002,173、US4,207,893、和Handbook of Common Polymers,Scott and Roff,CRCPress,Cleveland,Ohio,1971中对适用于本发明控释剂型的另外的亲水性聚合物进行了描述。
在渗透引擎16和制剂14中间存在屏障层18的情况中,屏障层18使得可以将在剂型10操作前或操作期间制剂14和渗透引擎16组合物的混合最小化或预防其混合。通过将渗透引擎18和制剂14之间的混合最小化或预防其混合,屏障层18可以降低在渗透引擎18停止膨胀或已经充满剂型10的内部时仍然留在剂型10内的残余的制剂14的数量。该屏障层还可以增加渗透引擎18的驱动力向被包含于剂型10中的制剂14传递的传递均匀性。该屏障层是由液体基本不能渗透的组合物所组成的,如聚合物组合物,高密度的聚乙烯、蜡、橡胶、苯乙烯丁二烯、聚硅氧烷、尼龙、Teflon、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、卤化聚合物、微晶、高乙酰基纤维素的掺合物、或高分子量的对流体不渗透的聚合物。
本发明控释剂型10上面所包含的半透膜22对于流体如存在于动物或人类个体GI道内的水性生物学流体的通过而言是可渗透的,但是该半透膜22对于包含于剂型10中的制剂14的通过而言基本是不可渗透的。半透膜22是无毒的并且在剂型10的药物传递装置中可以维持其物理和化学完整性。此外,对半透膜22的厚度或化学组成进行调整可以对本发明控释剂型10所提供的释放速率或释放速率曲线进行控制。虽然可以用任何适宜的材料来形成半透膜22,但该半透膜一般是用包括半透性聚合物、半透性均聚物、半透性共聚物、和半透性三元共聚物在内的材料形成的。半透性聚合物在现有技术中是已知的,例如在US 4,077,407中所列举的物质,并且其可以用在IntersciencePublishers,Inc.,New York所出版的Encyclopedia of PolymerScience and Technology,第3卷,325至354页,1964,中所描述的方法来进行制造。
纤维素聚合物材料十分适于形成本发明控释剂型10所用的半透膜22。在用其形成半透膜22的情况中,纤维素聚合物优选地在其脱水葡萄糖单位上具有高于0到高至3(包括端值)的取代度(D.S.)。这里所用的“取代度”指的是被取代基所取代的或被转化成另一种基团的开始就存在于脱水葡萄糖单位上的羟基的平均数目。该脱水葡萄糖单位可以被基团如酰基、烷酰基、链烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、羰基烷氧基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、和半透性聚合物形成基团所部分或完全取代。
可用来形成本发明控释剂型10的半透膜22的纤维素聚合物包括例如纤维素酯、纤维素醚、和纤维素酯-醚。用于产生本发明控释剂型10的半透膜22的纤维素聚合物一般选自基团,包括纤维素酰化产物、纤维素二酰化产物、三醋酸纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单-、二-、和三-纤维素链烷烃化物(alkanylates)、单-、二-、和三-链烯化物(alkenylates)、单-、二、和三-芳酰基化物(aroylates)等等。可用于形成本发明控释剂型10的半透膜22的纤维素聚合物材料非限制性地包括下面的材料:聚合物,包括D.S.为1.8至2.3和乙酰基含量为32至39.9%的醋酸纤维素;D.S.为1至2和乙酰基含量为21至35%的二醋酸纤维素;和D.S.为2至3和乙酰基含量为34至44.8%的三醋酸纤维素;D.S.为1.8和丙酰基含量为38.5%的丙酸纤维素;乙酰基含量为1.5至7%和乙酰基含量为39至42%的醋酸丙酸纤维素;乙酰基含量为2.5至3%、平均丙酰基含量为39.2至45%和羟基含量为2.8至5.4%的醋酸丙酸纤维素;D.S.为1.8、乙酰基含量为13至15%、和丁酰基含量为34至39%的醋酸丁酸纤维素;乙酰基含量为2至29.5%、丁酰基含量为17至53%、和羟基含量为0.5至4.7%的醋酸丁酸纤维素;D.S.为2.9至3的纤维素三酰化产物如纤维素三戊酸酯、纤维素三月桂酸酯、纤维素三棕榈酸酯、纤维素三辛酸酯、和纤维素三丙酸酯;D.S.为2.2至2.6的纤维素二酯如纤维素二琥珀酸酯、纤维素二棕榈酸酯、纤维素二辛酸酯、和纤维素二辛基化物(dicarpylate);和混合纤维素酯如醋酸戊酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、醋酸庚酸纤维素。
可用来形成本发明控释剂型10中所包含的半透膜22的另外的半透性聚合物包括下面的物质:纤维素乙醛二甲基醋酸酯;醋酸纤维素乙基氨基甲酸酯;醋酸纤维素甲基氨基甲酸酯;纤维素二甲基氨基醋酸酯;半透性聚酰胺;半透性聚氨酯;半透性磺酸酯聚苯乙烯;如US3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006、和3,546,142中所公开的由聚阴离子和聚阳离子的共沉淀所形成的交联的选择性半透性聚合物;如Loeb和Sourirajan在US 3,133,132中所公开的半透性聚合物;半透性聚苯乙烯衍生物;半透性聚(苯乙烯磺酸钠);半透性聚(乙烯基苄基三甲基)铵氯化物;和表现出10至10(cc.mil/cm.hr.atm)流体渗透性的半透性聚合物,所说的半渗透性是以每个流体大气压或半透性壁两侧的渗透压差表示的。该类聚合物在现有技术中都是公知的,例如在US 3,845,770、3,916,899、和4,160,020中和CRCPress,Cleveland,Ohio.出版的Scott,J.R.和Roff,W.J.,1971的the Handbook of Common Polymers中进行了描述。
用于本发明控释剂型的半透膜22还可以包括流动调节剂。流动调节剂是一种用于帮助调节流体的渗透性或通过半透膜22的流动而被添加的化合物。该流动调节剂可以是流动增强剂或流动减弱剂并且可以对其进行预选以增加或降低液体的流动。使流体如水的渗透性显著增加产生的物质在本质上常常是亲水的,而使流体如水的渗透性显著下降的物质在本质上常常是疏水的。当被混入到其中时调节剂在该壁中的数量一般为约0.01%至20%重量或更多。在一个实施方案中的流动调节剂包括多元醇、聚烷撑二醇(polyalkylene glycol)、聚亚烷基二醇(polyalkylenediols)、烷撑二醇的聚酯等等。典型的流动增强剂包括下面的物质:聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000、聚(乙二醇-共-丙二醇);低分子量的二醇类如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇;聚亚烷基二醇,如聚(1,3-丙二醇)、聚(1,4-丁二醇)、聚(1,6-己二醇);脂肪族二醇,如1,3-丁二醇、1,4-戊二醇、1,4-己二醇;亚烷基三醇,如甘油、1,2,3-丁三醇、1,2,4-己三醇、1,3,6-己三醇;和酯类如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、和甘油醋酸酯。有代表性的流动减弱剂包括下面的物质:被烷基或烷氧基或被烷基和烷氧基所取代的邻苯二甲酸酯,如二乙基邻苯二甲酸酯、二甲氧基乙基邻苯二甲酸酯、二甲基邻苯二甲酸酯、和[二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯];芳基邻苯二甲酸酯,如三苯基邻苯二甲酸酯、和丁基苄基邻苯二甲酸酯;不溶性盐,如硫酸钙、硫酸钡、和磷酸钙;不溶性氧化物,如氧化钛;粉末、颗粒等形式的聚合物,如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、和聚砜;酯类,如用长链烷基酯化的枸橼酸酯;惰性和水基本不能渗透的填充剂;和可以与以纤维素为基础的壁形成材料相容的树脂。
此外,用于本发明控释剂型10中的半透膜22可以包括诸如增塑剂之类的材料,其可赋予半透膜22柔韧性和延展性。可以使半透膜22脆性较低并可以为半透膜22提供较高的断裂强度的材料的实例包括邻苯二甲酸酯增塑剂,如邻苯二甲酸二苄酯,邻苯二甲酸二己酯、丁基辛基邻苯二甲酸酯、6至11个碳的直链邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二异壬酯、和邻苯二甲酸二异癸酯。适宜的增塑剂还包括,例如,非邻苯二甲酸酯类,如三醋精、壬二酸二辛酯、环氧化脂肪酸酯、苯三酸三异辛酯、苯三酸三异壬酯、蔗糖醋酸酯异丁酸酯和环氧化豆油。在被混入到半透膜22中的情况中,增塑剂的含量一般占该膜制剂的约0.01wt%至约20wt%或更高。
这里所用的“出口孔”的表述指的是适于将包含于本发明控释剂型10中的制剂14释放出来的手段和方法。包含于本发明控释剂型10中的出口孔24可以包括一种通过半透膜22或通过半透膜22和用于形成控释剂型10的胶囊12的壁13的通道、孔、洞、口、小孔等等。或者,出口孔24可以包括例如,多孔的部件、多孔的覆盖物、多孔的插入物、中空的纤维、毛细管、多微孔的插入物、或多微孔的覆盖物。该出口孔24可以通过机械钻孔或激光钻孔、通过对可侵蚀的部件如明胶塞或被压紧的葡萄糖塞进行侵蚀、或通过当该剂型位于应用环境中时该壁皱缩从而产生出口孔24来形成。在一个实施方案中,壁13上的出口孔24是在应用环境中由于对控释剂型10内部所产生的流体静压的响应而形成的。如果需要或必需,则可以制备具有用于在使用期间传递制剂14的两个或多个出口孔的控释剂型10(没有表示出来)。在US 3,845,770、3,916,899、和4,200,098中对用于控释剂型的孔和出口孔的最大和最小大小的实例进行了详细描述,其内容在这里被引入作为参考。
如果在本发明的控释剂型10中包含密封出口孔24的关闭物26,则其可以以一些手段中的任何一种的形式被提供。例如,如图4所示,关闭物26可以简单地包括一种覆盖出口孔24并且排列在该剂型的顶部末端20的一部分上的材料层28。或者,如图5所示,关闭物26可以包括一种塞子30,如圆木塞、软木塞、或不渗透性的塞子,其可以形成或定位于出口孔24内。不考虑其特定形式,关闭物26包含对流体的通过而言不渗透的材料,如高密度的对流体不渗透的聚烯烃铝化的聚乙烯、橡胶、硅、尼龙、合成的氟Teflon、氯化的烃聚烯烃、和氟化的乙烯基聚合物。此外,当被包括时,可以用任何适宜的制造技术以任何适宜的形状来形成关闭物26。
如图6-图19所示的那样,还可以用软明胶胶囊(软-帽)来形成本发明的控释剂型。在用软-帽来形成本发明控释剂型10的情况中,剂型10包括一种包含本发明含有治疗剂15的制剂14的软-帽32。在软-帽32的四周形成一种屏障层34,并且在屏障34的四周形成一种渗透层36。与已经描述的硬-帽控释剂型相似,本发明的软-帽控释剂型10也可以具有一种半透膜22,该半透膜22形成于渗透层36之上。优选地形成穿过半透膜22、渗透层36、和屏障层34的出口孔24以促进制剂14从软-帽控释剂型10进行的传递。
用于产生本发明控释剂型10的软-帽32可以是常规的明胶胶囊,并且在其最后制造时可以以两部分或一个单一的单位胶囊的形式被形成。由于存在屏障层34,所以壁33除在与出口孔24接触的区域解散之外,软-帽32的壁33优选地保留了其完整性和凝胶-样特性。软-帽32的壁33保持完整性一般有助于制剂14进行良好的受控传递。但是,在制剂14的传递过程中从出口孔24延伸的软-帽32的一些部分可以出现一些溶解,这不会显著影响制剂14的释放速率或释放速率曲线。
可以用任何适宜的软-帽来形成本发明的控释剂型。可以用常规方法将软-帽32制备成包含标准胶囊形状的单一壳体单位。该类单一壳体的软-帽可以以3至22量滴(1量滴等于0.0616ml)的大小被提供,并且可以是椭圆形、长椭圆形等等的形式。还可以用常规方法将该软帽32制造成在操作过程中变柔软的上下两件的硬明胶胶囊的形式,例如通过水合变柔软。该类胶囊一般被制造成标准的形状和各种标准尺寸,通常被称为(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)、和(5),最大的数字相当于最小的胶囊尺寸。但是,不管该软-帽32是用软明胶胶囊还是用在操作期间变软的硬明胶胶囊来制造的,如果需要或希望用于特定的应用,则该软-帽32可以被制备成非常规的形式。
至少在操作过程中,软-帽32的壁33是柔软的并且是可变形的以获得所需的释放速率或释放速率曲线。用于产生本发明控释剂型10的软-帽32的壁33的厚度一般高于用于产生硬-帽控释剂型10的硬-帽12的壁13的厚度。例如,软-帽可以具有10-40毫英寸的壁厚,一般为约20毫英寸,而硬-帽具有2-6毫英寸的壁厚,一般为约4毫英寸。US 5,324,280描述了用于产生本发明控释剂型的各种软-帽的制造,US 5,324,280在这里被引入作为参考。
软-帽32四周所形成的屏障层34在渗透层36所产生的压力下可以变形,并且优选地对存在于渗透层36中和包含于软-帽12中的制剂14的传递过程中所应用的环境中的流体和材料而言是不渗透的(或渗透性较低)。屏障层34对本发明的制剂14而言优选地也是不渗透的(或渗透性较低)。但是,只要制剂14的释放速率或释放速率曲线不会受到有害影响,则允许屏障层34具有一定程度的渗透性。当其在渗透层36所施加的压力下变形时,随着渗透层36的膨胀,屏障层34可以对软-帽32进行压缩。这种压缩又迫使制剂14从出口孔24排出。屏障层34优选地变形至屏障层34在形成出口孔24的区域中在渗透层36和半透层22之间产生一种密封的该类程度。在该类方式中,屏障层34产生有限程度的变形或流动从而当形成出口孔24时可以密封渗透层36和半透膜22开始暴露的区域。
形成屏障层34的适宜材料包括,例如,聚乙烯、聚苯乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚己内酯和Hytrel、聚酯弹性体(Du Pont)、醋酸纤维素、醋酸纤维素假乳液(如在US 5,024,842中所描述的物质)、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素假乳液(如由Colorcon,West Point,PA所提供的Surelease或由FMCCorporation,Philadelphia,PA所提供的AquacoatTM)、硝酸纤维素、聚乳酸、聚-乙醇酸、聚丙交酯乙交酯共聚物、胶原、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚对苯二甲酸乙烯酯、聚丁二烯苯乙烯、聚异丁烯、聚异丁烯异戊二烯共聚物、聚氯乙烯、聚氯化乙烯-氯乙烯共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、丙烯酸酯的乳液(如由RhmPharma,Darmstaat,德国提供的Eudragit)、聚丙烯、氧化丙烯和氧化乙烯的共聚物、氧化丙烯氧化乙烯嵌段共聚物、乙烯乙烯醇共聚物、聚砜、乙烯乙烯醇共聚物、聚苯二亚甲基、聚烷氧基硅烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇-硅酮弹性体、电磁辐射交联的丙烯酸类物质、硅酮类物质、或聚酯、热交联的丙烯酸类物质、硅酮类物质、或聚酯、丁二烯-苯乙烯橡胶、以及上面物质的掺合物。
用于形成屏障层34的优选材料包括例如醋酸纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、和丙烯酸酯的乳液。优选的共聚物包括下面的共聚物:聚(甲基丙烯酸丁酯)、(2-甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯)1∶2∶1,150,000,以EUDRAGITE的商标进行销售;聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯)2∶1,8000,000,以EUDRAGITNE 30 D的商标进行销售;聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1∶1,135,000,以EUDRAGIT L的商标进行销售;聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1∶1,250,000,以EUDRAGITL的商标进行销售;聚(甲基丙烯酸,甲基丙酸甲酯)1∶2,135,000,以EUDRAGIT S的商标进行销售;聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯,甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)1∶2∶0.2,150,000,以EUDRAGIT RL的商标进行销售;和聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯,甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯)1∶2∶0.1,150,000,以EUDRAGIT RS的商标进行销售。在各种情况中,x∶y∶z的比例表示的是单体单元的摩尔比,并且最后的数字是该聚合物的数均分子量。尤其优选的是包含增塑剂如乙酰基三丁基枸橼酸酯的醋酸纤维素和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物如Eudragit NE。
在需要的情况中,可以将增塑剂与用于制造软-帽32或屏障层34的材料相化合。包含增塑剂可以增加帽材料的流动性并且可以增强软帽32或屏障层34制造期间材料的可加工性。例如,可以用甘油来增塑明胶、果胶、酪蛋白或聚乙烯醇。可以用于本发明目的的其它增塑剂包括例如枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、多元醇、三醋精、聚乙二醇、甘油、丙三醇、醋酸酯、甘油三醋酸酯、枸橼酸三乙酯、乙酰基三乙基枸橼酸酯、甘油酯、乙酰化的单甘油酯、油类、矿物油、蓖麻油等等。当被包括时,用于产生软-帽32的制剂中的增塑剂数量一般为约0.05wt%至约30wt%,而在用于制备屏障层34的制剂中的增塑剂数量可以高至约10wt%至约50wt%。
包含于本发明软-帽控释剂型10中的渗透层36包括一种在存在水时如存在于胃液中时可以膨胀的水活化的组合物。可以用适于产生之前描述的硬-帽控释剂型的渗透引擎的这些材料来制备渗透层36。当渗透层36吸入和/或吸收水分时,其膨胀并对屏障层34和凝胶-帽32的壁33产生压力,从而迫使制剂14通过出口孔24被排出。
如图6、图10-图13、和图15-图16所示,可以根据需要对包含于本发明软-帽控释剂型10中的渗透层36进行成形以获得所需的释放速率或释放速率曲线、以及所需的传递效率。例如,渗透层36可以是在离出口孔24远的部分较厚的不对称的水-活化层(如图10和图11所示)。随着渗透层36较厚部分的膨胀和朝着出口孔24移动,不对称的水-活化层的存在确保了可以从剂型10中传递最大数量的制剂14。正如可以容易地从图中看出来的那样,可以在一个或多个离散部分38中形成渗透层36,其中所说的离散部分38并没有完全围绕着形成于软帽32上的屏障层34(如图10-图13所示)。正如可以从图10和图11中看出来的那样,渗透层36可以是单一部件40,其是与接触区域上的软-帽32的形状相一致的。或者,渗透层36可以包括与接触区域中软-帽32的形状相一致地形成的两个或多个离散部分38(如图12和图13所示的那样)。
可以用已知的材料和已知的制造技术来制造渗透层36。例如,渗透层一般可以通过压片形成所需形状和大小的渗透层36来进行制造。例如,可以将渗透层36压制成与形成于软-帽32上的屏障层34的外表面互补的凹面形状。适宜的工具如常规压片机中的凸面冲可以为渗透层提供必需的补充形状。在通过压片来形成的情况中,不是形成包衣,而是将渗透层36制粒并将其进行压缩。在例如US 4,915,949、5,126,142、5,660,861、5,633,011、5,190,765、5,252,338、5,620,705、4,931,285、5,006,346、5,024,842、和5,160,743中对通过压片来形成渗透层的方法进行了描述,其内容在这里被引入作为参考。
形成于渗透层36周围的半透膜22是无毒的并且在该软-帽控释剂型10的操作期间可以维持其物理和化学完整性。用包含一种不会对半透膜22或该软-帽控释剂型10的其它组分产生不利影响的组合物来制造半透膜22。半透膜22对于流体如水和生物学流体的通过而言是可渗透的,但是其对包含于软-帽32种的制剂14和形成渗透层36的材料而言是基本不能通过的。为了使制造变得容易,其优选地是形成于渗透层36周围的整个层都是半透膜22。用于形成半透膜22的半透性组合物基本是不可侵蚀性的,并且其在该渗透系统的使用寿命中在生物学流体中不溶。被叙述为适于形成之前所描述的硬-帽控释剂型10的半透膜22的这些材料也适于形成软-帽控释剂型10的半透膜22。可以通过调节半透膜22的厚度或化学组成来控制该软-帽控释剂型10的释放速率或释放速率曲线。
可以通过常规的包衣操作将屏障层34、渗透层36、和半透层22应用到该软-帽32的外部表面上。例如,可以通过常规的模塑、形成、喷雾、或浸渗过程来用各成层组合物来对软-帽进行覆盖。在US2,799,241;
J.Am.Pharm.Assoc.,第48卷,第451-59页,1979;和ibid,第49卷,第82-84页,1960中对可用于在本发明的控释剂型上覆盖一层或多层的空气悬浮操作进行了描述。在
Modern Plastic Encyclopedia,第46卷,第62-70页,1969;和由Mack PublishingCo.,Easton,Pa出版的
Pharmaceutical Sciences,Remington,第18版,第90章,1990,中对其它的标准制造操作进行了描述。
适于制造本发明控释软-帽剂型10的各种层的溶剂的实例包括不会不利地损害该材料、软-帽、或最后分层的复合结构的无机和有机溶剂。该溶剂广泛地包括,例如,选自水性溶剂、醇类、酮类、酯类、醚类、脂族烃类、卤化溶剂、脂环族、芳族、杂环溶剂及其混合物的成员。可用于制造本发明软-帽控释剂型10的各种层的特定溶剂包括,例如,丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸正-丁酯、甲基异丁酮、甲基丙基酮、正-己烷、正-庚烷、乙二醇单乙醚、乙二醇单醋酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯化丙烯、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、萘、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水、包含无机盐的水性溶剂,如钠和丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、以及二氯乙烷和甲醇。
在优选的实施方案中,本发明软-帽控释剂型10的出口孔24将仅穿过半透层22、渗透层36、和屏障层34延伸到软帽32的壁33上。但是,只要出口孔24不完全穿过壁33,则出口孔24可以部分延伸到软帽32的壁33中。当与应用环境进行接触时,在软-帽32与出口孔24接触的情况中,应用环境中的流体可以溶解软-帽32的壁33,或者在其与出口孔24接触的情况中,渗透层36对软-帽32和屏障层34所施加的压力可以使凝胶-帽32的壁33破裂。在任何一种情况中,凝胶-帽32的内部将被放在与应用环境进行交流的流体中,并且当屏障层34和软-帽32被压缩时,制剂14将通过出口孔24被分散。
在软-帽控释剂型10中所形成的出口孔24可以通过机械钻孔、激光钻孔、对可侵蚀部件进行侵蚀、提取、溶解、爆裂、或将通道形成物从复合壁上浸取下来来形成。如US 4,200,098所公开的那样,该通道可以是通过将山犁醇、乳糖等等从壁或层上浸取下来所形成的孔。该专利公开了通过将一种材料从壁上溶解、提取、或浸取下来如将山犁醇从醋酸纤维素上溶解、提取、或浸取下来所形成的孔隙率大小受到控制的孔。激光钻孔的一种优选形式是使用逐渐除去材料至所需的深度从而形成出口孔24的脉冲激光器。
目前优选地是本发明的软-帽控释剂型10包括在与出口孔24接触的渗透层36的任何部分进行密封的机理。该类密封结构防止了在制剂14的传递过程中渗透层36从该系统中流失出来。在一个实施方案中,钻出出口孔24并用屏障层34对渗透层36的暴露部分进行密封,因为其强韧的弹性样特性,其在出口孔24形成期间和/或形成后,向外流动到出口孔24的内表面周围。以此方式,屏障层34以这种方式有效地对渗透层34和半透层22之间的区域进行了密封。从图9中可以最清晰地看出这一点。为了进行流动和密封,屏障层34在发生系统操作的温度下应当具有一种可流动的橡胶样稠度。优选的材料如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物,尤其是由RohmPhanna,Darmstaat,德国所提供的Eudragit NE 30D。具有该类密封结构的软-帽控释剂型10可以优选地通过相继用屏障层34、渗透层36和半透层22对软-帽32进行覆盖,然后给完成的剂型10钻出出口孔24来进行制备。
或者,可以用塞子44形成所需的用于渗透层36暴露部分的密封机制。如图14A至图14D所示的那样,可以通过在半透膜和屏障层(被表示为单复合膜48)之间提供一个孔46来形成塞子44。然后通过用例如可以通过加热、辐射等等而被固化的液体聚合物对孔46进行填充来形成塞子44(如图14C所示)。适宜的聚合物包括聚碳酸酯结合粘合剂等等,如,例如,由Loctite Corporation,Hartford,Connecticut销售的Loctite3201、Loctite3211、Loctite3321和Loctite3301。将出口孔24钻到与软-帽32部分相接触的塞子中。具有塞子型密封物的完整剂型的全视图如图15所示,其横截面如图16所示。
图17-图19对制备具有形成于出口孔内表面上的密封物的剂型的另一种方式进行了描述。在图17中,已经用屏障层34和渗透层36对软-帽32(仅表示出了一部分)进行了覆盖。在用半透膜22进行覆盖之前,将向下延伸至屏障层34但是没有穿透屏障层34的渗透层36的部分沿着A-A线除去。然后将半透膜22包覆到剂型10上从而产生如图18所示的剂型的前体。正如可以从图18上看出来的那样,在形成出口孔24的凝胶-帽32的部分被半透膜22和屏障层34覆盖着,但是没有被渗透层36覆盖。随后,正如可以最清楚地从图19看出的那样,当在剂型10的该部分形成出口孔24时,屏障层34在半透膜22和可膨胀的层20之间的接合处形成了一种密封,从而使得液体仅可以通过半透膜22来进入到渗透层36中。因此,渗透层36在操作期间不会浸出剂型10。本发明软-帽控释剂型10的密封外观使得可以通过控制半透膜22的流体流动性来对流体流入渗透层36的速率小心地进行控制。
可以用常规的包覆技术来应用形成屏障层、可扩张的层(当不是压制的组合物时)和半透层的各种层,例如可以用之前已经被引入本文作为参考的US 5,324,280中所描述的方法来进行应用。虽然为了方便已经以单一层的形式对形成层叠在该软-帽上的多层壁的屏障层、可扩张的层和半透层进行了举例说明和描述,但是这些层中的各层都可以是好几层的复合物。例如,对于特定的应用而言,其希望用可以促进具有屏障层的渗透性的第二层的包覆的材料的第一层对软-帽进行覆盖。在该种情况中,第一层和第二层包括这里所用的屏障层。对半透层和可膨胀层也应进行相似的考虑。
在图10和图11所示的实施方案中,首先将屏障层34包覆到明胶胶囊12上,然后对其进行压片,用生物可相容的粘合剂将渗透层36连接到用屏障层进行了覆盖的软-帽上。适宜的粘合剂的实例包括,例如,淀粉糊、明胶水溶液、明胶/甘油水溶液、丙烯酸酯-醋酸乙烯酯基础的粘合剂如Duro-Tak粘合剂(National Starch and ChemicalCompany)、水溶性亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素等等的水溶液。然后用半透膜对该中间剂型进行覆盖。在与渗透层36相对的软-帽32的侧面或末端形成出口孔24。当渗透层36吸入液体时,其将膨胀。因为其被半透膜22所约束,所以当渗透层36膨胀时,渗透层36压迫软-帽32,从而将制剂14从软-帽32的内部传递到应用环境中。
正如所提及的那样,本发明的软-帽控释剂型10可以包括一种由多个离散部分所形成的渗透层。可以使用任何所需数目的离散部分,但是离散部分的数目一般为2至6。例如,如图12和图13所示的那样,可以在用屏障层覆盖的软-帽32上安装两部分38。图12是具有由虚线所表示各种剂型组件和实线所表示的软-帽32的软-帽控释剂型10的略图。图13是具有两个离散的可膨胀部分38的完整软-帽控释剂型10的横截面视图。各可膨胀的部分38可以方便地通过由颗粒压片来获得并且被粘合连接到包覆有屏障层的软-帽32上,优选地被连接到软-帽32的末端。然后将半透层22包封在中间结构上并在可膨胀部分38之间的剂型侧面上形成出口孔24。当可膨胀的部分38膨胀时,制剂14将以可以提供制剂14的控释传递的受控方式从软-帽32的内部传递出来。
根据本发明所制备的硬-帽和软-帽控释剂型可以根据需要来进行建造以在所需的时间内以所需的释放速率或释放速率曲线来提供本发明制剂的控释。本发明的剂型优选地被设计为可以在长期内提供本发明制剂的控释。这里所用的短语“长期”指的是两或更多个小时的时期。对于人和兽医的药学应用而言,所需的长期可以是约2小时至24小时,更常见的是4小时至18小时或6小时至12小时。对于许多应用而言,其可以优选地提供仅需要一天给药一次的剂型。在US4,627,850和5,413,572中对可用于传递本发明制剂的另外的控释剂型进行了描述,其内容在这里被引入作为参考。
如果需要的话,本发明的剂型可以具有肠包衣。肠包衣在胃中可以保持完整,但是一旦到达小肠,其就将开始溶解,从而使得剂型在小肠下游的一个或多个部位(例如回肠和结肠)释放其内含物。肠包衣在现有技术中是已知的,并且在例如,Remiagtoya′s Phar maceuticalSciences,(1965),第13版,第604-605页,Mack PublishingCo.,Easton,PA.;Polymers Controlled Drug Delivery,第3章,CRCPress,1991;Eudragit Coatings Rohm Pharma,(1985);和US4,627,851中对其进行了描述。在具有肠包衣的本发明剂型中,可以对肠包衣的厚度和化学组成进行选择以将本发明的制剂靶向于下部GI道的特定区域中。但是,因为本发明制剂中所包含的治疗剂在上部GI道的吸收很好,所以可以将本发明的控释剂型设计成在上部GI道内开始释放本发明的制剂,并且本发明的剂型不需要包含肠包衣。
本发明的控释剂型提供了用可以提供本发明制剂中所包含治疗剂的剂量倾倒或大量释放的口服剂型所不能获得的功能优点。因为本发明的制剂增强了本发明制剂中所包含的治疗剂在下部GI道的吸收,所以本发明的剂型可以被设计成在比所预期的剂型通过上部GI道的运送时间长的时间内提供本发明制剂的控释。在本发明制剂的释放中提供该类增强的控制有助于增加对本发明制剂中所包含的治疗剂的血浆浓度进行的控制,这易于实现和保持个体内治疗剂的治疗水平。此外,对治疗剂血浆浓度的控制较强可能还可以减轻或消除由于使用治疗剂而导致的副作用。因此,本发明的剂型和制剂有助于由于其在下部GI道的吸收差而本来可能不能从口服剂型的控释受益的治疗剂的控释。
具体实施方式
实施例1
为了更好地理解本发明制剂中所包含的载体的行为,对作为例证的载体——Cremophor EL(乙氧基化蓖麻油)的流变性进行了特征化。为了对Cremophor EL的流变行为进行特征化,将该载体与水以各种比例均匀进行混合,然后用Haak 100 RheoStress电流计对CremophorEL/水掺合物的η(动态粘度)、G′(储能模量)、G″(损耗模量)、和δ(G″/G′)进行测量。
图20表示各种Cremophor EL/水掺合物的动态粘度与水含量的函数关系。正如由图20可以看出的那样,当水含量升高到超出约30%时,掺合物的粘度显著增加,在约40%的水含量处出现峰值。但是,当水含量继续增加超过约40%时,该掺合物的粘度开始下降。当水含量接近80%时,该掺合物的粘度降至远远低于基本不含水的Cremophor EL粘度的粘度。
图21表示了Cremophor EL/水掺合物的G′(储能模量)、G″(损耗模量)、和δ(G″/G′)与水含量的函数关系。随着该掺合物水含量的升高,该掺合物的流变性显著改变。特别是,当水含量从约30%升至约40%时,G″/G′的值从高于1(G″/G′>1)变成小于1(G″/G′<1),这表明当吸收水时,Cremophor EL从液体型物质转化成橡胶型物质。但是,当该掺合物的水含量升至超过40%时,G″/G′值从小于1(G″/G′<1)回复至高于1(G″/G′>1),其表明当Cremophor El的水含量增加至超过约40%时,该物质从橡胶样物质回复至液体型物质。
在0.0628rad/s至628rad/s的剪切速率下对各种CremophorEL/水掺合物的动态粘度进行测量。如图22所示,剪切速率对包含30%至60%Cremophor EL样品的动态粘度具有相反的影响。其证明当剪切速率增加时动态粘度降低,这是非-牛顿流体的假弹性行为。Cremophor EL/水的其它组成(低粘度)表现出膨胀性(即,当将剪切速率增加时动态粘度增加)。
为了对Cremophor EL的生物粘附性和水含量的函数关系进行评估,用得自Texture Technologies Corp的结构性分析器(TPA)对各种Cremophor EL/水掺合物对于粘蛋白表面的粘附性进行测定。用0.5吨的力压制具有0.096in2扁平圆形表面的500mg的粘蛋白片剂。将该粘蛋白片剂牢固地附在使用双面粘附型的TPA探针的下部末端上。在被固定到TPA平台上的小瓶中制备各种比例的Cremophor EL/水掺合物的样品。在测量前将粘蛋白片剂在AGF中润湿60秒。在测量期间,将附有粘蛋白片剂的TPA探针以1mm/秒的恒定速率降低到各样品的表面上。为了确保粘蛋白片剂和样品之间的接触,在将探针向上移动前,使该片剂停留60秒。记录将粘蛋白片剂从样品表面分离下来所需的力与时间的函数关系。由该曲线的AUC来计算粘附能量(E)(E=AUCxS)。图23表示了该测量的结果。比例为60/40的Cremophor EL/水掺合物对该粘蛋白片剂表面的粘合性最强。这些结果表明粘附力和粘性之间具有良好的相关性,最粘的制剂趋向于也是粘附性最强的制剂。
实施例2
制备包含本发明举例说明的制剂的本发明的剂型。图24给出了该剂型的图示。正如可以在图24中看出来的那样,包含于明胶胶囊中的该剂型包含渗透引擎、屏障层、和本发明的制剂。半透膜被提供在明胶胶囊的外部表面上。在操作期间,渗透引擎从环境中吸收水分和膨胀,从而使得该制剂以所需的控释速率通过该胶囊上所提供的出口而被排出。
为了制造该剂型,用Glatt流化床制粒机(FBG)对渗透引擎进行制粒。首先用具有21目筛的Quadro研磨机在设定到最大速度的情况下对NaCl的大小进行调整/筛分。一旦对NaCl的大小进行了调整/筛分,则向该制粒机的筒体中加入下面的干燥成分:58.75%NaCMC、30%大小进行了调整/筛分的NaCl、5.0%HPMC E-5、和1.0%氧化铁红。将这些成分在该筒体中进行混合。在独立的容器中,通过将5.0%HPC EF溶解于净化水中来制备制粒溶液。将该制粒溶液喷洒到流化态的粉末上直至所有的溶液都被用掉和粉末为颗粒状。将0.25%硬脂酸MG与该颗粒进行混合。
在制备了渗透引擎颗粒后,用适宜的压片机如Carver Press或Manesty压片机将包括90wt%Microfine蜡和10wt%HPMC E5的渗透引擎颗粒和屏障层颗粒压成双层片。为了产生该双层片,向具有进行了改变的球形下冲和进行了改变的球形上冲的0.277英寸冲中加入250mg渗透引擎和30mg屏障层。然后在约1公吨的压力下将这些组分夯实并将其压成接触核。
在该渗透引擎和屏障层形成双层片时,将本发明的制剂进行混合并对该剂型的明胶胶囊进行填充。该制剂包含50%重量百分比的阿昔洛韦、14%重量百分比的月桂酸、和36%重量百分比的Cremophor EL。用适宜的方法如匀化器或机械搅拌器将该制剂混合均匀。将该剂型的明胶胶囊(澄明的0号)分成两部分(壳体和帽),并用600mg该进行了混合的制剂对壳体进行填充。然后,将该双层片放置到该进行了混合的制剂的顶端,使该双层片的屏障层侧与该进行了混合的制剂相接触。然后用胶囊帽闭合该进行了填充的壳体。
为该进行了填充的明胶胶囊提供一种半透膜。用于产生半透膜的组合物包括80%的醋酸纤维素398-10和20%的Pluronic F-68,将该组合物溶解于丙酮中直至得到一种具有4%固体含量的包衣溶液。用12″Freud Hi-Coater将该包衣液喷洒到进行了预填充的明胶胶囊上直至获得43mg的半透膜。
在进行膜包衣后,将该剂型在Hotpack烘箱中在30℃下干燥一整夜。为了促进该剂型中所包含的制剂的传递,用100密耳机械切割机在药物层侧切出一个孔。
用USP VII法在没有酶的人工肠液(AIF)中对本实施例所制备的剂型的释放性进行测量。正如可以从图25看出来的那样,在6小时内(t90=6小时)以恒定的速率释放出该剂型所包含的90%阿昔洛韦。
实施例3
用禁食的杂种狗对实施例2所述的剂型进行试验并将其与Zovirax(200mg x 3,每日三次,4小时)——一种可以通过商业途径获得的阿昔洛韦产品、和一种具有8小时的t90的进行了改性的基质系统进行比较。所说的进行了改性的基质剂型包含被混入到在其表面覆盖有一些不溶物区域的聚合物基质片剂中的阿昔洛韦。在与胃液相接触时该进行了改性的片剂广泛膨胀,该改性基质片上的不溶性区域使得片剂在药物的8小时释放期间可以提供零级药物释放。用相同的杂种狗来获得各试验剂型的生物利用度和血浆浓度。在各种情况中,定期采集血浆样品,并用HPLC对所收集的血浆样品中的阿昔洛韦血浆浓度进行测定。图26提供了表示用各种系统所获得的阿昔洛韦血浆浓度图。
实施例4
制造了可以在10小时内提供阿昔洛韦的控释的本发明的剂型。对于该剂型的制造而言,通常按照实施例2所详细描述的制造方法来进行制造,并且该剂型的渗透引擎、屏障层、制剂、和半透膜的组成与实施例2所述剂型的这些部分相同。但是,为了获得阿昔洛韦制剂在10小时内的控释,将实施例3中所述的进行了填充的明胶胶囊用半透膜包衣液进行喷涂直至获得65mg的半透膜重量。该类剂型将具有10小时的t90,同时阿昔洛韦以恒速被释放。
实施例5
通常重复实施例2所述的制造过程来制备本发明含有包含作为治疗剂的L-多巴和卡比多巴的制剂的剂型。渗透引擎、屏障层、和速率控释膜的组成与实施例2中所述的相同。此外,将该剂型中所包含的制剂均匀混合并如实施例2所述的那样将其包含于明胶胶囊中。但是,该剂型的制剂是由33.3%重量百分比的L-多巴、8.3%重量百分比的卡比多巴、14%重量百分比的月桂酸、和44.4%重量百分比的Cremophor EL所组成的。该类剂型将提供约6小时的t90,同时以恒定的速率释放L-多巴和卡比多巴。
实施例6
制造可以提供L-多巴和卡比多巴10小时控释的本发明的剂型。对于该剂型的制备而言,通常按照实施例5所述的制造过程来进行制造,并且该剂型的渗透引擎、屏障层、制剂、和半透膜的组成与实施例5所述剂型的这些部分相同。但是,为了获得阿昔洛韦制剂在10小时内的控释,用半透膜包衣液对该进行了填充的明胶胶囊进行喷洒直至获得65mg的半透膜重量。该类剂型将提供10小时的t90,同时以恒速释放L-多巴和卡比多巴。
Claims (15)
1.一种用于治疗剂的受控传递的制剂,该制剂包含在上部胃肠道中的吸收高于在下部胃肠道的吸收的治疗剂、渗透增强剂、和能形成生物粘附性凝胶的载体,该制剂被制备成使该制剂可以以液态在胃肠道内被释放并在一段时间后形成生物粘附性凝胶的该类制剂。
2.如权利要求1所述的制剂,其中所说的治疗剂选自阿昔洛韦、gancyclovir、L-多巴、卡比多巴、ABT-232、和盐酸甲福明。
3.如权利要求1所述的制剂,其中所说的渗透增强剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、胆汁盐渗透增强剂、脂肪酸渗透增强剂、酰基肉碱、和水杨酸盐。
4.如权利要求1所述的制剂,其中所说的载体包含非离子表面活性剂。
5.如权利要求4所述的制剂,其中所说的非离子表面活性剂选自Cremophor EL、Cremophor RH、Incordas 30、聚氧化乙烯5蓖麻油、聚乙烯9蓖麻油、聚乙烯15蓖麻油、d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、myverol、油基聚氧乙烯(3)醚、油基聚氧乙烯(5)醚、聚氧化10油基醚、油基聚氧乙烯(20)醚、硬脂基聚氧乙烯(2)醚、硬脂基聚氧乙烯(10)醚、硬脂基聚氧乙烯(20)醚、十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚、polyoxyl 20、十六十八醚、PPG-5十六烷基聚氧乙烯(20)醚、PEG-6辛/癸酸甘油三酯、PluronicL10、L31、L35、L42、L43、L44、L62、L61、L63、L72、L81、L101、L121、和L122、吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温81、吐温85、PEG 20杏仁甘油酯、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-20玉米甘油酯、和PEG-60玉米甘油酯。
6.如权利要求1所述的制剂,其中所说的制剂还包含减粘剂。
7.如权利要求6所述的制剂,其中所说的减粘剂选自聚氧化乙烯5蓖麻油、聚氧化乙烯9蓖麻油、labratil、labrasol,capmul GMO(甘油单油酸酯)、capmul MCM(中链单-和二甘油酸酯)、capmul MCM C8(甘油单辛酸酯)、capmul MCM C10(甘油单癸酸酯)、capmul GMS-50(甘油单硬脂酸酯)、caplex 100(丙二醇二癸酸酯)、caplex 200(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)、caplex 800(丙二醇二2-乙基己酸酯)、captex300(甘油三辛/癸酸酯)、captex 1000(甘油三癸酸酯)、captex822(glyceryl triandecanoate)、captex 350(甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯)、caplex 810(甘油三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯)、capmul PG8(单辛酸丙二醇酯)、丙二醇、和丙二醇月桂酸酯(PGL)。
8.如权利要求1所述的制剂,其中所说的制剂还包含抗氧剂。
9.如权利要求8所述的制剂,其中所说的抗氧剂选自丁化羟基甲苯、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、∝-生育酚、棕榈酸抗坏血酸、叔丁对甲氧酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、和偏硫酸氢钠。
10.一种用于治疗剂的控释的制剂,该制剂包含在上部胃肠道的吸收比在下部胃肠道的吸收高的治疗剂、渗透增强剂、和能形成生物粘附性凝胶的载体,其中所说的治疗剂占该制剂的约0.01wt%至约50wt%,所说的渗透增强剂占该制剂的约11%至约30%,和所说的载体占该制剂的约35%至88%。
11.如权利要求10所述的制剂,其中所包含的治疗剂、渗透增强剂、和载体的数量使得在一段时间后在原位形成生物粘附性凝胶前,该制剂在胃肠道内可以以液态被释放。
12.一种剂型,其包含:
包含亲水性大分子、渗透增强剂、能形成生物粘附性凝胶的载体的制剂,该制剂被制备成以液态在胃肠道内进行释放并且在该制剂有机会扩散到胃肠道粘膜表面后可以在原位形成生物粘附性凝胶的制剂;和
一种被装配成可以在一定的时期内以受控的速率在个体胃肠道内释放所说制剂的传递装置。
13.如权利要求16所述的剂型,其中所说的传递装置包含:
明胶胶囊;
形成于该明胶胶囊上的可变形的屏障层;
形成于该屏障层上的渗透层;和
在半透膜上所形成的半透膜。
14.如权利要求16所述的剂型,其中所说的传递装置包含:
具有内部隔室的胶囊,所说的内部隔室包含所说的制剂、渗透引擎、和位于所说的制剂和所说的渗透引擎之间的屏障层;和
半透膜。
15.一种可以提供治疗剂的控释的剂型,该剂型包含:
包括在个体的上部胃肠道的吸收相对高于其在个体下部胃肠道的吸收的治疗剂的制剂,该制剂使得治疗剂在下部胃肠道的吸收增加;和
一种被构造成可以在长期内传递所说制剂的传递装置。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34300101P | 2001-12-19 | 2001-12-19 | |
US60/343,001 | 2001-12-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1620281A true CN1620281A (zh) | 2005-05-25 |
Family
ID=23344252
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA028280997A Pending CN1620281A (zh) | 2001-12-19 | 2002-12-19 | 用于治疗剂的受控传递的制剂和剂型 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030232078A1 (zh) |
EP (1) | EP1458353A1 (zh) |
JP (1) | JP2005513095A (zh) |
KR (1) | KR20040090961A (zh) |
CN (1) | CN1620281A (zh) |
AU (1) | AU2002357930B2 (zh) |
CA (1) | CA2471081A1 (zh) |
HU (1) | HUP0402661A3 (zh) |
IL (1) | IL162294A0 (zh) |
MX (1) | MXPA04006025A (zh) |
NO (1) | NO20042993L (zh) |
NZ (1) | NZ533062A (zh) |
WO (1) | WO2003053400A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200405657B (zh) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020141970A1 (en) * | 2001-03-05 | 2002-10-03 | Pettit Dean K. | Stable aqueous solutions of granulocyte macrophage colony-stimulating factor |
GB0203296D0 (en) | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
US20050063940A1 (en) * | 2002-02-25 | 2005-03-24 | Sveinbjorn Gizurarson | Bioadhesive agent |
KR100897890B1 (ko) | 2002-06-17 | 2009-05-18 | 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. | 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법 |
JP2005533084A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-11-04 | アルザ・コーポレーシヨン | 液体の有効成分の製剤を含んでなりかつ膨張可能な浸透圧組成物によりその放出を制御する経口の投薬形態 |
US6855332B2 (en) * | 2002-07-03 | 2005-02-15 | Lyfjathroun Hf. | Absorption promoting agent |
US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
AU2003291667A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-06-07 | Alza Corporation | Pharmaceutical formulation providing an increased bioavailability of hydrophobic drugs |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
GB0308734D0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-21 | Axcess Ltd | Uptake of macromolecules |
GB0308732D0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-21 | Axcess Ltd | Absorption enhancers |
KR20060054396A (ko) * | 2003-07-31 | 2006-05-22 | 알자 코포레이션 | 액체 활성성분 제제의 방출 제어를 위한 침투-저항 삼투성엔진 및 제형 |
WO2005023185A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
US8815950B2 (en) | 2003-08-29 | 2014-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
WO2005072079A2 (en) | 2003-09-26 | 2005-08-11 | Alza Coporation | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
WO2005030182A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Alza Corporation | Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release |
KR20060076318A (ko) * | 2003-09-26 | 2006-07-04 | 알자 코포레이션 | 밴딩 엔진을 포함하는 개선된 방출제어용 제형 |
WO2005030165A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Alza Corporation | Dosage form for controlled release of an active agent formulation |
JP2007509974A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | 3−アミノプロピル−n−ブチルホスフィン酸の増大した吸収のための組成物および薬用量形態 |
US20050256097A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Pharmaceutical solution formulations containing 17-AAG |
US20060045865A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Spherics, Inc. | Controlled regional oral delivery |
US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
DK2049081T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-02-25 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer |
ES2402172T3 (es) | 2007-04-23 | 2013-04-29 | Intarcia Therapeutics, Inc | Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos |
US8789536B2 (en) | 2007-10-17 | 2014-07-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US8707964B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-04-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US8303573B2 (en) | 2007-10-17 | 2012-11-06 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US8808276B2 (en) | 2007-10-23 | 2014-08-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Adaptive dispensation in a digestive tract |
US8109920B2 (en) * | 2007-10-31 | 2012-02-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US8333754B2 (en) | 2007-10-31 | 2012-12-18 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
US8808271B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-08-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods |
EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
WO2010030824A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Silipos, Inc. | Gelatinous elastomer compositions |
NZ593613A (en) | 2008-12-22 | 2013-02-22 | Allergan Inc | Intranasal desmopressin administration |
PT2442821T (pt) | 2009-06-18 | 2017-09-29 | Allergan Inc | Administração segura de desmopressina |
CN107638562B (zh) | 2009-09-28 | 2022-12-02 | 精达制药公司 | 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止 |
US20110142889A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-16 | Nod Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for oral drug delivery |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
US9622981B2 (en) | 2011-11-17 | 2017-04-18 | Mylan Inc. | Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations |
US9789071B2 (en) | 2012-06-27 | 2017-10-17 | G2B Pharma, Inc. | Intranasal formulation of epinephrine for the treatment of anaphylaxis |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
US10925639B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
BR112018073511A2 (pt) | 2016-05-16 | 2019-03-26 | Intarcia Therapeutics, Inc. | polipeptídeos seletivos do receptor de glucagon e métodos de uso dos mesmos |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
MX2019008006A (es) | 2017-01-03 | 2019-08-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Metodos que comprenden la administracion continua de un agonista del receptor de glp-1 y la co-administracion de un farmaco. |
JP2023516370A (ja) * | 2020-03-02 | 2023-04-19 | クラフト ヘルス プライベート リミテッド | 持続的薬物放出のための経口剤形 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2799241A (en) * | 1949-01-21 | 1957-07-16 | Wisconsin Alumni Res Found | Means for applying coatings to tablets or the like |
US3173876A (en) * | 1960-05-27 | 1965-03-16 | John C Zobrist | Cleaning methods and compositions |
NL271831A (zh) * | 1960-11-29 | |||
US3276586A (en) * | 1963-08-30 | 1966-10-04 | Rosaen Filter Co | Indicating means for fluid filters |
US3546142A (en) * | 1967-01-19 | 1970-12-08 | Amicon Corp | Polyelectrolyte structures |
US3541006A (en) * | 1968-07-03 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Ultrafiltration process |
US3541005A (en) * | 1969-02-05 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions |
US3865108A (en) * | 1971-05-17 | 1975-02-11 | Ortho Pharma Corp | Expandable drug delivery device |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4002173A (en) * | 1974-07-23 | 1977-01-11 | International Paper Company | Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof |
US4077407A (en) * | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
US4207893A (en) * | 1977-08-29 | 1980-06-17 | Alza Corporation | Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment |
US4200098A (en) * | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4627850A (en) * | 1983-11-02 | 1986-12-09 | Alza Corporation | Osmotic capsule |
US4627851A (en) * | 1984-10-26 | 1986-12-09 | Alza Corporation | Colonic-therapeutic delivery system |
US4915949A (en) * | 1987-07-13 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
US4931285A (en) * | 1988-04-28 | 1990-06-05 | Alza Corporation | Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms |
US5160743A (en) * | 1988-04-28 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug |
US5006346A (en) * | 1988-04-28 | 1991-04-09 | Alza Corporation | Delivery system |
US5024842A (en) * | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
US5126142A (en) * | 1989-07-18 | 1992-06-30 | Alza Corporation | Dispenser comprising ionophore |
US5178866A (en) * | 1990-03-23 | 1993-01-12 | Alza Corporation | Dosage form for delivering drug to the intestine |
US5324280A (en) * | 1990-04-02 | 1994-06-28 | Alza Corporation | Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug |
US5190765A (en) * | 1991-06-27 | 1993-03-02 | Alza Corporation | Therapy delayed |
US5234280B2 (en) * | 1992-03-30 | 1997-12-09 | Plastic Safety Systems Inc | Traffic channeling devices |
ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
US5633011A (en) * | 1994-08-04 | 1997-05-27 | Alza Corporation | Progesterone replacement therapy |
US5637319A (en) * | 1995-03-01 | 1997-06-10 | Takada; Kanji | Controlled-release preparations |
US5998598A (en) * | 1997-03-10 | 1999-12-07 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Immunoadhesins and methods of production and use thereof |
US6174547B1 (en) * | 1999-07-14 | 2001-01-16 | Alza Corporation | Dosage form comprising liquid formulation |
CN1161101C (zh) * | 1998-12-17 | 2004-08-11 | 阿尔扎有限公司 | 用多层包衣将填充液体的明胶胶囊转变成控制释放的系统 |
US6761903B2 (en) * | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
US6458383B2 (en) * | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
-
2002
- 2002-12-19 WO PCT/US2002/040763 patent/WO2003053400A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-19 KR KR10-2004-7009709A patent/KR20040090961A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 NZ NZ533062A patent/NZ533062A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 JP JP2003554159A patent/JP2005513095A/ja not_active Withdrawn
- 2002-12-19 AU AU2002357930A patent/AU2002357930B2/en not_active Ceased
- 2002-12-19 CA CA002471081A patent/CA2471081A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-19 CN CNA028280997A patent/CN1620281A/zh active Pending
- 2002-12-19 HU HU0402661A patent/HUP0402661A3/hu unknown
- 2002-12-19 IL IL16229402A patent/IL162294A0/xx unknown
- 2002-12-19 EP EP02792477A patent/EP1458353A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-19 MX MXPA04006025A patent/MXPA04006025A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 US US10/324,239 patent/US20030232078A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-13 NO NO20042993A patent/NO20042993L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-07-15 ZA ZA200405657A patent/ZA200405657B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2471081A1 (en) | 2003-07-03 |
NO20042993L (no) | 2004-09-20 |
US20030232078A1 (en) | 2003-12-18 |
AU2002357930B2 (en) | 2007-06-28 |
HUP0402661A3 (en) | 2008-04-28 |
WO2003053400A1 (en) | 2003-07-03 |
HUP0402661A2 (hu) | 2005-07-28 |
JP2005513095A (ja) | 2005-05-12 |
ZA200405657B (en) | 2005-08-29 |
AU2002357930A1 (en) | 2003-07-09 |
EP1458353A1 (en) | 2004-09-22 |
IL162294A0 (en) | 2005-11-20 |
NZ533062A (en) | 2006-03-31 |
MXPA04006025A (es) | 2005-03-31 |
KR20040090961A (ko) | 2004-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1620281A (zh) | 用于治疗剂的受控传递的制剂和剂型 | |
CN1161101C (zh) | 用多层包衣将填充液体的明胶胶囊转变成控制释放的系统 | |
CN1606432A (zh) | 用于增加亲水性大分子的口服生物利用度的制剂和剂型 | |
US20230255892A1 (en) | Osmotic drug delivery system | |
EP1242055B1 (en) | Hydrogel-driven drug dosage form | |
HRP20030082A2 (en) | Hydrogel-driven drug dosage form | |
DK200600272U1 (da) | Oral doseringsform med langvarig frigivelse indeholdende et opioid samt anvendelse af en sådan | |
CN1090488A (zh) | 带有胶囊化赋形剂的传送器件 | |
ES2665467T3 (es) | Composición farmacéutica de liberación modificada | |
US20090087484A1 (en) | Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules | |
CN102215826A (zh) | 包括藻酸盐体的胃内滞留系统 | |
TWI615155B (zh) | 滲透活性的陰道遞送系統 | |
CN1728982A (zh) | 可增加疏水性药物生物利用度的药物制剂 | |
CN1791390A (zh) | 口服的可持续释放的药用组合物 | |
US20040058000A1 (en) | Controlled release capsule for delivery of liquid formulation | |
BG1070U1 (bg) | Дозирана орална форма с продължително освобождаване на опиоиди за намаляване на предизвикан от алкохол дъмпинг на дозата | |
CN1731987A (zh) | 提供液体制剂上升式释放的剂型 | |
CN1805734A (zh) | 从单室渗透性剂型中格列吡嗪的双相释放 | |
CN1676164A (zh) | 结肠定位释放的口服胰岛素自微乳制剂及含它的胶囊 | |
CN1895693A (zh) | 控制渗透压泵系统的原位通道形成时间的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1076597 Country of ref document: HK |
|
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1076597 Country of ref document: HK |