KR20040090961A - 치료제의 조절된 방출을 위한 제제 및 투여 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하부 위장관에서 흡수가 감소된 치료제의 방출을 조절할 수 있는 제제 및 방출 조절 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 제제는 하부 GI 관에서 보다 상부 GI 관에서 보다 크게 흡수되는 치료제 및 하부 GI 관에서 치료제의 흡수를 증가시키는 작용을 하는 투과 증진제를 함유한다. 본 발명의 제제는 추가로 제제가 GI 관내에 분산되어 GI 점막의 표면에 도달할 기회를 갖게된 후 제제가 원위치 생접착성 겔로 전이시킬 수 있도록 하는 담체를 함유한다. 본 발명의 제제에 의해 형성된 생접착성 겔은 특정 시간에 걸쳐 GI 점막의 표면에서 치료제 및 투과 증진제 둘다의 유효 농도를 제공하는 작용을 한다. 본 발명의 방출 조절 투여 형태는 목적하는 시간에 걸쳐 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로필로 본 발명의 제제를 전달하도록 디자인되었다.

Description

치료제의 조절된 방출을 위한 제제 및 투여 형태{Formulation and dosage form for the controlled delivery of therapeutic agents}
GI 관에서 치료 제제의 방출 조절을 제공하는 투여 형태는 문헌에 공지되어 있다. 미국 특허 제4,627,850호, 제5,234,280호, 제5,413,572호 및 제6,174,547호는 액체 약물 제제의 방출을 조절할 수 있는 다양하게 예시된 방출 조절 캅셀제를 교시하고 있다. 일반적으로, 방출 조절 투여 형태는 치료제의 방출 조절이 불가능한 투여 형태에 비해 장점을 제공할 수 있는 것으로 평가된다. 예를 들어, 방출 조절 투여 형태는 일반적으로 장시간에 걸쳐 치료제의 혈장 농도를 보다 정확하게 조절할 수 있고 결과로서, 방출 조절 투여 형태를 사용하여 환자의 순응도 문제를최소화하여 바람직하지 못한 부작용을 감소시키고 전달되는 치료제에 의해 제공되는 치료학적 이득을 증가시키거나 이를 성취할 수 있다.
이들이 액체 또는 고체 제제를 전달하도록 디자인되든지 간에, 방출 조절 투여 형태는 장시간에 걸쳐 투여 형태가 GI 관을 통과함으로써 목적하는 방출 속도 도는 방출 속도 프로필에서 치료제를 방출시킨다. 중요하게는, 상부 GI 관에서 이동 시간이 제한되기 때문에, 방출 조절 투여 형태는 일반적으로 결장에서와 같은 하부 GI 관에 이들이 함유하는 활성 제제의 대부분을 방출시킨다. 결과로서, 방출 조절 투여 형태가 효과적이기 위해서는 방출 조절 투여 형태에 의해 방출되는 치료제는 GI 관의 보다 하부 영역을 통해 흡수가능해야만 하는 것이 일반적인 경우이다. 그러나, 특정 시간의 조절 방출이 이로울 수 있는 다양한 치료제의 GI 흡수는 상부 GI 관(예를 들어, 위 및 소장)으로 제한된다. 예를 들어, 어사이클로비르, 갱사이클로비르, L-도파, 카르비도파 및 ABT-232는 하부 GI 관의 점막을 통해 상당량 흡수되지 않는 것으로 널리 공지되어 있고 통상적인 제제를 사용하여 하부 GI 관에 당해 치료제가 전달되는 경우, 이들 치료제의 생물유용성은 상당히 감소한다. 따라서, 통상적인 방출 조절 투여 형태 및 제제는 상부 GI 관 보다 하부의 GI 관에서 흡수가 용이하지 않은 치료제의 방출 조절을 위해 매우 적합하지 않다.
당해 기술 분야에서 상부 GI 관에 비해 하부 GI 관에서 감소된 흡수를 나타내는 치료제의 방출을 조절할 수 있는 제제 및 투여 형태를 제공하는 것이 당해 기술을 개선시키는 것이다. 유효하게, 당해 제제 및 투여 형태는 목적하는 시간에 걸쳐 활성 제제의 방출 조절을 용이하게 해야만 할 뿐만 아니라 제제 및 투여 형태는 또한 하부 GI 관에서 치료제의 생물유용성을 증진시켜야만 한다. 용이하게 예상되는 바와 같이, 하부 GI 관에서의 흡수가 감소된 치료제의 방출 조절을 허용하는 제제 및 투여 형태는 현재 통상적인 방출 조절 투여 형태를 사용하여 실질적으로 투여될 수 없는, 경구 투여되는 치료제의 방출 조절에 대한 이득을 가져올 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 하부 GI 관에서 감소된 흡수를 나타내는 치료제의 방출 조절을 허용하는 제제를 포함한다. 본 발명의 제제는 하부 GI 관에서 보다 상부 GI 관에서 보다 높은 흡수를 나타내는 치료제 및 하부 GI 관에서 치료제의 흡수를 증가시키는 작용을 하는 투과 증진제를 포함한다. 그러나, 투과 증진제가, 하부 GI 관의 GI 점막을 거친 치료제의 흡수를 성곡적으로 증가시키기 위해서는 투과 증진제의 농도가 GI 점막 표면에 임계 수준 이상으로 유지되어야만 한다. 따라서, 본 발명의 제제는, 제제가 GI 관내에 분산되어 GI 점막 표면에 도달할 약간의 기회를 갖게된 후 원위치에서 생접착성 겔로 전이되도록 하는 담체를 추가로 포함한다. 본 발명의 제제에 의해 형성되는 생접착성 겔은 하부 GI 관에서 치료제의 흡수를 증진시키는데 충분한 시간동안 GI 점막 표면에서 치료제 및 투과 증진제 모두의 유효 농도(즉, 하부 GI 관의 점막을 통한 치료제의 흡수를 증가시키는데 충분한 농도)를 제공하는 작용을 한다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 제제가 혼입된 방출 조절 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 투여 형태는 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로필로 의도된대상체의 GI 관내에 본 발명의 제제를 전달할 수 있는 임의의 방출 조절 전달 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 투여 형태는 0차수의 상승, 하강 또는 박동 방출 속도로 GI 관내에 목적하는 시기에 걸쳐 본 발명의 제제를 전달할 수 있다. 본 발명의 투여 형태에 의해 전달되는 제제는 하부 GI 관내에서 치료제의 흡수를 증진시키기 때문에, 본 발명의 투여 형태는 경구 투여 형태로부터 조절된 방식으로 전달이 불가능한 치료제의 조절 방출을 용이하게 한다.
본 발명은 하부 위장(GI) 관에 불량하게 흡수되는 치료제의 방출을 조절할 수 있는 제제 및 투여 형태에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하부 GI 관에서 흡수가 제한되거나 전혀 흡수되지 않음을 특징으로 하는 치료제의 방출 조절을 용이하게 하는 제제를 전달하기 위한 원위치 겔화제(in-situ gelling formulation) 및 투여형태에 관한 것이다.
도 1 내지 도 5는 다양한 측면에서, 경질 겔라틴 캅셀제를 사용하여 조립된 본 발명의 조절 방출 형태를 도시한다.
도 6 및 도 7은 연질 겔라틴 캅셀제를 사용하여 조립된 본 발명에 따른 방출 조절 투여 형태의 외관도 및 단면도를 제공한다.
도 8 및 도 9는 작동동안에 도 6 및 도 7에 도시된 방출 조절 투여 형태의 외관도 및 단면도를 제공한다.
도 10 및 도 11은 연질 겔라틴 캅셀제를 사용하여 조립된 본 발명에 따른 제2 방출 조절 투여 형태를 도시한다.
도 12 및 도 13은 연질 겔라틴 캅셀제를 사용하여 조립된 본 발명에 따른 제3 방출 조절 투여 형태를 도시한다.
도 14A 내지 도 14D는 연질 겔라틴 캅셀제를 사용하여 조립된 본 발명의 방출 조절 투여 형태에 대한 밀봉된 출구 오리피스를 형성시키는 방법을 도시한다.
도 15 내지 도 16은 도 14A 내지 도 14D에 나타낸 바와 같이 조립된 출구 오리피스가 밀봉된 본 발명에 따른 방출 조절 투여 형태를 도시한다.
도 17 내지 도 19는 연질 겔라틴 캅셀제를 사용하여 조립된 본 발명의 방출조절 투여 형태를 위한 밀봉된 출구 오리피스를 형성하기 위한 제2 방법을 도시한다.
도 20은 물함량의 함수로서, 크레모포르 EL(에톡실화된 캐스터 오일)의 점도를 도시하는 그래프를 제공한다.
도 21은 물함량의 함수로서 다양한 크레모포르 EL/물 혼합물의 G'(저장 모듈러스), G"(손실 모듈러스) 및 δ(G"/G')를 나타내는 그래프를 제공한다.
도 22는 다양한 크레모포르 EL/물 혼합물의 역학적 점도를 도시하는 그래프를 제공한다.
도 23은 다양한 크레모포르 EL/물 혼합물의 접착을 도시하는 그래프를 제공한다.
도 24는 본 발명에 따른 대표적인 투여 형태를 도시하고 있다.
도 25는 본 발명에 따른 투여 형태를 통해 조절된 속도로 전달되는 어사이클로비르의 방출 프로필을 도시하는 그래프를 제공한다.
도 26은 혈장 농도 프로필 및 본 발명의 투여 형태로부터 전달되는 어사이클로비르의 생물유용성을 기재하는 그래프를 제공한다.
본 발명의 제제는 치료제, 투과 증진제 및 원위치 겔화 성질을 나타내는 담체를 포함한다. 본 발명의 제제는 GI 점막 표면에 대해 어느정도 친화성을 갖는 액제로서 GI 관내에 전달된다. 그러나, GI 관내에 방출되는 경우, 본 발명의 제제는, 제제가 원위치 생접착성 겔로 전이되는 GI 점막 표면의 하나 이상의 영역을 거쳐 분산되는 것으로 사료된다.
본 발명의 제제중 각각의 성분에 대한 정확한 양은 여러 인자에 따라 다양하다. 당해 인자들중에는 전달될 특정 치료제, 치료될 증상 및 의도된 대상체의 특성이 있다. 그러나, 각각의 경우, 본 발명의 제제중 각각의 성분의 양은 대상체의 하부 GI 관을 통한 치료제 흡수 증가를 촉진시키도록 선택된다.
본 발명의 제제중에 포함되는 치료제는 일반적으로 제제의 약 0.01중량% 내지 약 50중량%를 차지한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료제"는 동물 또는 사람 대상체에게 치료학적 이득을 제공할 수 있고 하부 GI 관에서 보다 상부 GI 관에서 보다 크게 흡수되는 임의의 실체를 포괄한다. 본 발명의 제제에 포함될 수 있는 특정 치료제는 예를 들어, 어사이클로비르, 갱사이클로비르, L-도파, 카르비도파, ABT-232 및 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함한다. 추가로, 본 발명의 제제는 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 치료제가 본 발명의 제제에 혼입되는 경우, 포함된 치료제의 배합된 중량%는 제제의 약 0.01중량% 내지 50중량%를 차지한다.
본 발명의 제제에 포함되는 치료제의 특정 양은 치료제의 특성, 치료학적 이득을 성취하는데 요구되는 치료제의 투여량, 투여되는 제제의 양 및 본 발명의 제제를 사용하여 전달되는 경우 치료제의 생물유용성에 따라 다양하다. 그러나 각각의 경우, 본 발명의 제제는 하부 GI 관에서 치료제의 흡수를 증가시킬 수 있는 GI 점막을 가로지르는 농도 구배를 유지하기에 충분한 치료제의 양을 포함한다.
본 발명의 제제중에 포함되는 투과 증진제는 본 발명의 제제와 양립할 수 있고 GI 관의 점막을 거치는 선택된 치료제의 흡수를 촉진시키는 임의의 실체를 포함한다. 본 발명의 제제중에 사용하기 위해 적합한 투과 증진제는 에틸렌-디아민 테트라-아세트산(EDTA), 담즙산염 투과 증진제(예를 들어, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로디하이드로푸시데이트, 나트륨 도데실설페이트, 나트륨 글리코콜레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 타우로케노-데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 데옥시콜레이트, 글리코데옥시콜레이트 및 우르소데옥시콜레이트), 지방산 투과 증진제[예를 들어, 나트륨 카프레이트, 나트륨 라우레이트, 나트륨 카프릴레이트, 카프르산, 라우르산 및 카프릴산, 아실 카르티닌(예를 들어, 팔미토일 카르니틴, 스테아로일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴 및 라우로일 카르니틴), 및 살리실레이트(예를 들어, 나트륨 살리실레이트, 5-메톡시 살리실레이트 및 메틸 살리실레이트)]를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 투과 증진제는 일반적으로 GI 점막의 상피 세포간에 형성되는 단단한 접합부를 개방시킴으로써 치료제가 GI 점막으로 확산(세포 주변 수송)될 수 있도록 하는 작용을 한다. 본 발명의 제제중에 포함되는 투과 증진제의 양은 일반적으로 약 11중량% 내지 약 30중량% 범위이지만 본 발명의 제제중에 포함되는 투과 증진제의 정확한 성질 및 양은 예를 들어, 예상된 대상체, 전달될 치료제, 투과 증진제 자체의 특성 및 투여될 제제의 투여량에 따라 다양하다.
일반적으로, 투과 증진제의 수행능은 GI 점막의 GI 점막의 표면에 존재하거나 이의 주변에 존재하는 투과 증진제의 농도에 정확히 의존한다. 따라서, 제제중에 포함되는 투과 증진제의 양은 하부 GI 관에서 치료제의 흡수를 증가시키기에 충분한 시간에 걸쳐 GI 점막 표면에 또는 이의 근처에서 투과 증진제의 유효 농도(즉, 사용되는 투과 증진제의 임계 농도 이상의 농도)를 유지하기에 충분해야만 한다. 경우에 따라, 투과 증진제는 투과 증진제가 선택된 치료제의 흡수를 촉진시킬 뿐만 아니라 도관 유체 또는 분비물에 의한 희석에 저항할 수 있도록 선택될 수 있다.
본 발명의 제제의 담체는 제제가 대상체의 GI 관내에 전달된 후 제제가 상대적으로 비접착성 저점도 액체에서 상대적으로 점성인 생접착성 겔로 전이되도록 한다. 본 발명의 제제의 담체는, 비교적 비접착성 저점도 액체로부터 상대적으로 점성인 생접착 겔로의 전이가, 제제가 GI 관내에서 방출되고 GI 점막의 표면에 도달할 약간의 기회를 가진 후에 일어나도록 선택된다. 따라서, 본 발명의 제제의 담체는 제제를 액체로부터 생접착성 겔로 원위치 전이시킬 수 있다. 이의 높은 점도 및 생접착성 성질로 인해, 본 발명의 제제에 의해 형성되는 겔은 투과 증진제 및 치료제를 함께 GI 점막 표면에 고정시킨다. 본 발명의 제제에 의해 형성되는 생접착성 겔은 또한 도관 유체에 의해 치료제 및 투과 증진제가 희석되는 것을 방지하여 치료제 및 투과 증진제 둘다의 유효농도가 치료제의 흡수를 증가시키기에 충분한 시간에 걸쳐 GI 점막 표면에 유지된다.
원위치 겔화 성질을 나타내는 적합한 담체는 이들이 물을 흡수함으로써 상대적으로 비접착성 저점도 액체로부터 상대적으로 점성인 생접착성 액체 결정 상태로 전이시키는 비이온성 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 제제중에 담체로서 사용될 수 있는 비이온성 계면활성제의 특정 예는 크레모포르(예를 들어, 크레모포르 EL 및 크로모포르 RH), 인코르다스 30, 폴리옥시에틸렌 5 캐스터 오일, 폴리에틸렌 9 캐스터 오일, 폴리에틸렌 15 캐스터 오일, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), 모노글리세라이드(예를 들어, 미베롤, 지방족 알콜계 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 올레트-3, 올레트-5, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 올레트-20, 스테아레트-2, 스테아르테트-10, 스테아레트-20, 세테아레트-20, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, PPG-5-세테트-20 및 PEG-6 카프릴/카프릭 트리글리세라이드), 플루로닉R및 테트로닉 블록 공중합체 비이온성 계면활성제(예를 들어, 플루로닉RL10, L31, L35, L42, L43, L44, L62, L61, L63, L72, L81, L101, L121 및 L122), 폴리옥실렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 65, 트윈 80, 트윈 81 및 트윈 85) 및 에톡실화된 글리세라이드(예를 들어, PEG 20 알몬드 글리세라이드, PEG-60 알몬드 글리세라이드, PEG-20 옥수수 글리세라이드 및 PEG-60 옥수수 글리세라이드)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 본 발명의 제제의 담체는 제제의 약 35중량% 내지 약 88중량%를 차지한다. 물론, 본 발명의 제제중에 포함되는 특정 유형 및 양의 담체는 기타 인자중에서, 예상되는 대상체, 전달될 치료제, 선택된 투과 증진제 및 GI 관의 점막을 거쳐 전달될 치료제의 양에 따라 다양할 수 있다.
비이온성 계면활성제가 본 발명의 제제의 담체로서 사용되는 경우, 제제의 초기 점도(즉, GI 관내에서 전달됨에 다라서 제제에 의해 나타나는 점도) 및 제제가 생접착성 겔로 전이하는데 요구되는 시간은 적어도 부분적으로 물의 첨가에 의해 조절될 수 있다. 물이 담체로서 비이온성 계면활성제를 갖는 제제에 첨가됨에 따라서, 제제의 초기 점도는 증가한다. 그러나, 물함량이 증가함에 따라, 비이온성 계면활성제의 점도 증가는 비선형인 경향이 있다. 흔히, 비이온성 계면활성제의 물 함량은 특정 역치를 초과함으로써, 비이온성 계면활성제가 이의 액체 결정 상태로 전이됨으로써 비이온성 계면활성제의 점도가 신속하게 증가한다. 따라서, 비이온성 계면활성제 담체를 포함하는 제제의 초기 점도의 조절은 제한될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 비이온성 계면활성제는 당해 역치 작용을 나타내는 경향이 있기때문에 비이온성 계면활성제 담체가 생접착성 겔로 전이되는데 요구되는 시간은 적어도 부분적으로 제제중에 다소량의 물을 포함시킴으로써 조절될 수 있다. 상대적으로 신속한 전환이 요구되는 경우, 비이온성 계면활성제를 함유하는 제제에 보다 많은 물을 제공하여 제제가 물 함량 역치에 근접하게 하여 제제가 신속하에 생접착성 겔로 전환되도록 한다. 반대로, 상대적으로 느린 전환이 요구되는 경우, 제제는 적은 양의 물을 함유하거나 물을 함유하지 않아 제제가 겔화 역치로부터 멀리 있게 한다.
본 발명의 제제는 또한 제제의 초기 점도를 저하시키는 점도 저하제를 함유할 수 있다. 제제의 초기 점도를 감소시켜 제제가 GI 관내에 전달된 후 본 발명의제제가 GI 점막의 하나 이상의 영역을 거쳐 확산하는 것을 추가로 촉진시킬 수 있다. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 예시적인 점도 저하제는 폴리옥시에틸렌 5 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 9 캐스터 오일, 라브라틸, 라브라솔, 카프물 GMO(글리세롤 모노 올리에이트), 카프물 MCM(중간쇄 모노- 및 디글리세라이드), 카프물 MCM C8(글리세롤 모노 카프릴레이트), 카프물 MCM C10(글리세롤 모노 카프레이트), 카프물 GMS-50(글리세롤 모노 스테아레이트), 카플렉스 100(프로필렌 글리콜 디데카노에이트), 카플렉스 200(프로필렌 글리콜 다카프릴레이트/디카프레이트), 카플렉스 800(프로필렌 글리콜 디 2-에틸 헥사노에이트), 카프텍스 300(글리세릴 트리카프릴/카프레이트), 카프텍스 100(글리세릴 트리카프레이트), 카프텍스 822(글리세릴 트리안데카노에이트), 카프텍스 350(글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트), 카플렉스 810(글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀리에이트), 카프물 PG8(프로필렌 모노 카프릴레이트), 프로필렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 라우레이트(PGL)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 점도 저하제가 본 발명의 제제중에 함유되는 경우, 점도 저하제는 일반적으로 제제의 약 10중량% 이하를 차지한다. 그러나, 본 발명의 제제중 기타 성분 각각에 대한 것과 마찬가지로, 본 발명의 제제중에 함유되는 정확한 양의 점도 저하제는 경우에 따라, 치료학적 이득을 추구하는 바를 성취하기 위해 다양할 수 있다.
본 발명의 제제가 상대적으로 비접착성 저점도 액체로부터 점성의 원위치 생접착성 겔로 전이되는 능력은 제제를 생접착성 겔로서 단순히 전달하는 것과는 상대적으로 본 발명의 제제에 기능적인 잇점을 부여하는 것으로 사료된다. 예를 들어, 비교적 비접착성의 낮은 점도 액체로서 제제를 전달하는 것은 제제가 상대적으로 점성의 생접착성 겔로 전환되기 전에 GI 점막의 하나 이상의 영역으로 보다 용이하게 분산될 수 있도록 하는 것으로 사료된다. 이것은 소정 용적의 제제가 GI 점막의 보다 큰 영역상에 치료제 및 투과 증진제가 제공될 수 있도록 하여 소정 용적의 제제에 대해 흡수되는 치료제의 양을 증가시킬 수 있다. 비교적 저점성의 저점도 액체로서 본 발명의 제제를 전달함에 의해 부과되는 또 다른 잇점은 그렇게 함으로써 본 발명의 제제가 GI 도관내에 함유된 물질로 무분별하게 부착되는 것을 감소시킬 수 있다는 것이다. 용이하게 평가되는 바와 같이, 제제가 생접착성 물질로서 전달되는 경우, 당해 제제는 무분별하게 GI 점막 대신 도관 내용물에 접착하여 GI 점막에 부착될 수 있는 제제의 양을 제한시킬 수 있다. 극단적인 경우에, 제제가 생접착성 물질로서 전달되는 경우, 전달되는 총 용적의 제제는 제제가 GI 관의 점막에 접착될 기회를 갖기도 전에 도관 내용물에 접착함에 의해 캅셀화될 수 있고 이러한 경우, 제제의 의도된 이득은 전체적으로 상쇄된다.
본 발명의 제제의 안정성을 증진시키기 위해, 제제는 산화방지제 또는 방부제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 산화방지제를 사용하여 제제중에 함유되는 치료제의 장기적 안정성을 증가시킬 수 있다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 산화방지제의 특정 예는 예를 들어, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산, 푸마르산, 말산, α-토코페롤, 아스코르브산 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트 및 나트륨 메타비설페이트를 포함한다. 추가로, 본 발명의 제제에 함유되는 산화방지제 또는 방부제는 제제의 하나이상의 성분을 안정화시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 하나 이상의 상이한 방부제 또는 산화방지제를 함유할 수 있고 각각의 방부제 또는 산화방지제는 제제의 하나 이상의 상이한 성분을 안정화시킨다.
본 발명은 또한 본 발명의 제제의 전달 조절을 제공하는 방출 조절 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 투여 형태는 본 발명의 제제를 함유하고 특정 시기에 걸쳐 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로필에서 본 발명의 제제를 전달할 수 있다. 예를 들어, 방출 조절 투여 형태는 약 4시간 내지 약 24시간 사이의 범위에 이르는 특정 시기에 걸쳐 0차수의 상승되거나 하강하거나 박동하는 속도로 제제를 방출시킬 수 있다. 물론, 본 발명의 투여 형태에 의해 제공되는 전달 시기는 목적하는 바에 따라 다양할 수 있고 현재 바람직한 범위인 약 4시간 내지 약 24시간을 벗어날 수 있다.
도 1 내지 도 5는 경질 약제학적 캅셀제(12)("경질-캡")을 사용하는 본 발명에 따른 다양한 방출 조절 투여 형태(10)를 도시하고 있다. 경질 캡(12)을 사용하여 본 발명에 따른 방출 조절 투여 형태(10)를 제조하는 경우, 경질 캡(12)은 치료제(15)를 포함하는 본 발명에 따른 제제(14)를 포함하고 제제(14)를 배출시키기 위해, 경질 캡(12)은 또한 삼투압 엔진(16)을 포함할 수 있다. 바람직하게, 삼투압 엔진(16) 및 본 발명의 경질 캡 방출 조절 투여 형태(10)내에 함유된 제제는 실질적으로 유체가 투과할 수 없는 차단층(18)에 의해 분리되어 있다. 본 발명의 경질 캡 방출 조절 투여 형태(10)로부터 제제(14)의 전달을 용이하게 하기 위해, 투여 형태(10)는 출구 오리피스(24)를 포함할 수 있고 제공되는 경우, 출구 오리피스(24)는 단지 반투과성 막(22)을 거쳐 연장될 수 있거나 또한, 출구 오리피스(24)는 경질 캡(12)의 벽(13)을 통해 하부방향으로 연장할 수 있다. 제제(14)의 목적하지 않은 누출을 제한하거나 차단하기 위해, 출구 오리피스(24)는 폐쇄 장치(26)을 사용하여 밀봉할 수 있다.
임의의 적합한 경질 캡을 사용하여 본 발명에 따른 방출 조절 투여 형태(10)를 조립할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,174,547호(본원에 참조문헌으로서 인용됨)는 본 발명에 따른 경질 캡 방출 조절 투여 형태의 조립에 사용하는데 적합한 2 조각 또는 1 조각의 경질 캡을 포함하는, 다양한 방출 조절 경질 캡 투여 형태를 교시하고 있다. 더욱이, 미국 특허 제6,174,547호는 2조각 및 1조각 경질 캡을 제조하는데 유용한 다양한 기술을 교시하고 있다. 본 발명에 다른 투여 형태에 유용한 경질 캡 제조용 재료는 미국 특허 제6,174,547호에 기재된 재료들 뿐만 아니라 기타 시판되는 재료인 겔라틴, 티올화된 겔라틴, 점도가 약 15 내지 약 30밀리포이즈이고 블룸(bloom) 강도가 150g이하인 겔라틴, 블룸 값이 160 내지 250인 겔라틴, 겔라틴, 글리세린, 물 및 이산화티탄을 포함하는 조성물, 겔라틴, 에리트로신, 산화철 및 이산화티탄을 포함하는 조성물, 겔라틴, 글리세린, 소르비톨, 칼륨 소르베이트 및 이산화티탄을 포함하는 조성물, 겔라틴, 아카시아, 글리세린 및 물을 포함하는 조성물 및 물을 통과시켜 이동을 허용하고 캅셀제로 제조될 수 있는 수용성 중합체를 포함한다.
본 발명의 경질 캡 방출 조절 투여 형태(10)의 삼투압 엔진(16)은 물을 흡수함으로써 확장하여 제제(14)에 대해 밀어내기 구동력을 발휘하여 투여 형태(10)로부터 제제(14)를 방출시키는 조성물을 포함한다. 삼투압 엔진(16)은 물 또는 수성 생물학적 유체와 상호작용하는 즉시 팽윤되거나 확장할 수 있는 친수성 중합체를 포함한다. 친수성 중합체는 또한 삼투중합체, 삼투겔 및 하이드로겔로서 공지되어 있고 반투막(22)을 거쳐 농도 구배를 형성시킴으로써 수용액이 투여 형태(10)로 흡수된다. 본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)에 유용한 삼투압 엔진(16)을 조립하는데 사용될 수 있는 친수성 중합체는 예를 들어, 폴리(알킬렌 옥사이드), 예를 들어, 중량 평균 분자량이 약 1,000,000 내지 약 10,000,000인 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 알칼리 카복시메틸셀룰로스, 예를 들어, 중량 평균 분자량이 약 10,000 내지 약 6,000,000인 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 포함한다. 삼투압 엔진(16)에 사용되는 친수성 중합체는 비가교결합되거나 가교결합될 수 있고 가교 결합은 팽윤 후 공유 결합 또는 이온 결합 또는 잔기 결정 영역에 의해 형성된다. 삼투압 엔진(16)은 일반적으로 친수성 중합체 약 10mg 내지 약 425mg을 포함한다. 삼투압 엔진(16)은 또한 폴리(셀룰로스), 예를 들어, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필부틸셀룰로스 약 1mg 내지 약 50mg을 포함할 수 있다. 추가로, 삼투압 엔진(16)은 삼투압적으로 유효한 용질, 예를 들어, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산칼륨, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산, 염화나트륨, 염화칼륨, 라피노스, 슈크로스, 글루코스, 락토스 및 소르비톨로부터 선택되는 염, 산, 아민, 에스테르 또는 탄수화물 약 0.5mg 내지 약 75mg을 함유할 수 있다. 함유되는 경우, 삼투압적으로 유효한 용질은 반투막(22)을 통해 유체를 투여 형태(10)로 흡입시키는 작용을 한다. 임의로, 삼투압 엔진(16)은 산화철과 같은 0중량% 내지 3.5중량%의 착색제를 함유할 수 있다. 삼투압 엔진(16)에서 모든 성분의 총 중량은 100중량%와 동일하다. 물론, 본 발명에 따른 방출 조절 투여 형태에 포함되는 삼투압 엔진(16)은 본원에 기재된 정확하거나 정밀한 성분 중량으로 제한되지 않는다. 포함되는 경우, 삼투압 엔진(16)은 단순히 물이 투여 형태(10)로 흡입되도록 제형화되고 물이 흡수되고 삼투압 엔진(16)이 확장함으로써 제제(14)를 방출시키기에 충분한 밀어내기 구동력을 제공한다.
본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)의 삼투압 엔진(16)에 사용될 수 있는 추가의 친수성 중합체는, 중량 평균 분자량이 20,000 내지 5,000,000인 폴리(하이드록시알킬메타크릴레이트); 중량 평균 분자량이 10,000 내지 360,000인 폴리(비닐피롤리돈); 음이온성 및 양이온성 하이드로겔; 다중전해질 복합체; 글리옥살, 포름알데하이드 또는 글루타르알데하이드와 가교 결합되는 아세테이트 잔기의 함량이 낮고 중합도가 200 내지 300,000인 폴리(비닐 알콜); 메틸 셀룰로스, 가교 결합된 한천 및 카복시메틸 셀룰로스의 혼합물; 하이드록시프로필 메티셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스의 혼합물; 하이드록시프로필 에틸셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 혼합물; 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 칼륨 카복시메틸셀룰로스; 수불용성이고 수팽윤성인, 무수 말레산과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 공중합체당 말레 무수물의 몰당 포화된 가교 결합제 0.001 내지 약 0.5마일과 가교 결합된 이소부틸렌의 미분된 공중합체 분산액 기원의 공중합체; 수팽윤성 중합체인 N-비닐 락탐; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 겔; 폴리옥시부틸렌-폴리에틸렌 블록 공중합체 겔; 카보 검; 폴리아크릴 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리우리아 겔; 폴리에테르 겔; 폴리아미드 겔; 폴리셀루로스 겔; 폴리검 겔; 유리 하이드로겔에 침투하여 이의 유리 온도를 저하시키는 물을 흡입하고 흡수하는 초기 무수 하이드로겔; 카보폴R산성 카복시중합체인 카복시폴리메틸렌으로서 공지된 폴리알릴 슈크로스 및 중량 평균 분자량이 250,000 내지 4,000,000인 카복시비닐 중합체와 가교 결합된 아크릴 중합체; 시아나머R폴리아크릴아미드; 가교 결합된 수패윤성 인덴-무수 말레산 중합체; 중량 평균 분자량이 100,000인 굿-라이트R폴리아크릴산; 중량 평균 분자량이 100,000 내지 7,500,000 이상인 폴리옥스R폴리에틸렌 옥사이드 중합체; 전분 그라프트 공중합체 및 디에테르 가교 결합된 폴리글루란과 같은 축합된 글루코스 단위체로 이루어진 아쿠아-켑스R아크릴레이트 중합체 폴리사카라이드를 포함한다. 본 발명의 방출 조절 투여 형태에 사용하기에 적합한 추가의 친수성 중합체는 미국 특허 제3,865,108호, 미국 특허 제4,002,173호, 미국 특허 제4,207,893호 및 문헌[참조: Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, CRC Press, Cleveland, Ohio, 1971]에 교시되어 있다.
차단층(18)이 삼투압 엔진(16)과 제제(14) 사이에 제공되는 경우, 차단층(18)은, 투여 형태(10)의 작동 전 및 이 동안에 제제(14)와 삼투압 엔진(16) 조성물의 혼합을 최소화하거나 차단하는 작용을 한다. 삼투압 엔진(18)과 제제(14)간의 혼합을 최소화하거나 차단시킴에 의해, 차단층(18)은, 일단 삼투압 엔진(18)이확장을 멈추거나 투여 형태(10)의 내부를 채운 후, 투여 형태(10)내에 잔류하는 제제(14)의 잔류량을 감소시키는 작용을 한다. 차단층은 또한 삼투압 엔진(18)의 구동력이 투여 형태(10)에 포함되는 제제(14)로 이동하는 경우의 균일성을 증가시키는 작용을 한다. 차단층은 실질적으로 유체 불투과성 조성물, 예를 들어, 중합체 조성물, 고밀도 폴리에틸렌, 왁스, 고무, 스티렌 부타디엔, 폴리실리콘, 나일론, 테플론R, 폴리스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 할로겐화된 중합체, 미세결정의 혼합물, 아세틸 고함량 셀룰로스 또는 고분자량의 유체 불투과성 중합체로 이루어진다.
본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)상에 포함되는 반투과성 막(22)은 동물 또는 사람 대상체의 GI 관내에 존재하는 수성 생물학적 유체와 같은 유체 통과에 투과성이지만 반투과성 막(22)은 실질적으로 투여 형태(10)에 포함되는 제제(14)의 통과에 대해서는 불투과성이다. 반투과성 막(22)은 비독성이고 투여 형태(10)의 전달 장치 동안에 이의 물리적 및 화학적 통합성을 유지한다. 추가로, 반투과성 막(22)의 두께 또는 화학적 구성을 조정하여 본 발명에 따른 방출 조절 투여 형태(10)에 의해 제공되는 방출 속도 또는 방출 속도 프로필을 조절할 수 있다. 임의의 적합한 재료를 사용하여 반투과성 막(22)을 형성할 수 있지만 반투과성 막은 일반적으로 반투과성 중합체, 반투과성 단일중합체, 반투과성 공중합체 및 반투과성 삼중합체를 포함하는 재료를 사용하여 형성된다. 반투과성 중합체는 미국 특허 제4,077,407호에 예시된 바와 같이 문헌에 공지되어 있고 이들은 문헌[참조:Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pages 325 to 354, 1964, published by Interscience Publishers, Inc., New York]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
셀룰로스 중합체 재료는 본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)에 적용되는 반투과성 막(22)을 제조하는데 사용하기에 매우 적합하다. 이들을 사용하여 반투과성 막(22)을 형성하는 경우, 셀룰로스 중합체는 바람직하게, 이들의 무수글루코스 단위체상에 치환도(D.S.)의 범위가 0 내지 3이다. 본원에 사용되는 바와 같이, "치환도"는 치환 그룹에 의해 치환되고 또 다른 그룹으로 전환되는, 무수 글루코스 단위체상에 본래 존재하는 하이드록실 그룹의 평균수를 의미한다. 무수 글루코스 단위체는 부분적으로 또는 완전히 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카보알킬, 알킬카바메이트, 알킬카보네이트, 알킬설포네이트, 알킬설파메이트 및 반투과성 중합체 형성 그룹과 같은 그룹으로 치환될 수 있다.
본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)에 대해 반투과성 막(22)를 형성하기 위해 사용될 수 있는 셀룰로스 중합체는 예를 들어, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에스테르-에테르를 포함한다. 전형적으로, 본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)의 반투과성 막(22)을 제조하는데 사용되는 셀룰로스 중합체는 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트 및 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트등을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)의 반투과성 막(22)을 형성하는데 사용될 수 있는 특정 셀룰로스 중합체 재료는 하기의 중합체 재료를 포함하지만 이에 제한되지 않고 중합체는 D.S.가 1.8 내지 2.3이고 아세틸 함량이 32 내지 39.9%인 셀룰로스 아세테이트; D.S.가 1 내지 2이고 아세틸 함량이 21 내지 35%인 셀룰로스 디아세테이트; 및 D.S.가 2 내지 3이고 아세틸 함량이 34 내지 44.8%인 셀룰로스 트리아세테이트; D.S.가 1.8이고 프로피오닐 함량이 38.5%인 셀룰로스 프로피오네이트; 아세틸 함량이 1.5 내지 7%이고 아세틸 함량이 39 내지 42%인 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트; 아세틸 함량이 2.5 내지 3%이고 평균 프로피오닐 함량 39.2 내지 45%이며 하이드록실 함량이 2.8 내지 5.4%인 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트; D.S.이 1.8이고 아세틸 함량이 13 내지 15%이고 부티릴 함량이 34 내지 39%인 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 아세틸 함량이 2 내지 29.5%이고 부티릴 함량이 17 내지 53%이고 하이드록실 함량이 0.5 내지 4.7%인 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; D.S.가 2.9 내지 3인 셀룰로스 트리아크릴레이트, 예를 들어, 셀룰로스 트리발러레이트, 셀룰로스 트리라우레이트, 셀룰로스 트리팔미테이트, 셀룰로스 트리옥타노에이트 및 셀룰로스 트리프로피오네이트; D.S.가 2.2 내지 2.6인 셀룰로스 디에스테르, 예를 들어, 셀룰로스 디숙시네이트, 셀룰로스 디팔미테이트, 셀룰로스 디옥타노에이트 및 셀룰로스 디카프릴레이트; 및 셀룰로스 아세테이트 발러레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로스 발러레이트 팔미테이트, 셀룰로스 아세테이트 헵토네이트와 같은 혼합 셀룰로스 에스테르를 포함한다.
본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)상에 포함되는 반투과성 막(22)을 형성하기 위해 사용될 수 있는 추가의 반투과성 중합체는 하기의 중합체를 포함한다: 셀룰로스 아세트알데하이드 디메틸 아세테이트; 셀룰로스 아세테이트 에틸카바메이트; 셀룰로스 아세테이트 메틸카바메이트; 셀룰로스 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 설폰화된 폴리스티렌; 미국 특허 제3,173,876호, 제3,276,586호, 제3,541,005호, 제3,541,006호 및 제3,546,142호에 기재된 바와 같이 다중음이온 및 다중양이온의 공동 침전에 의해 형성되는 가교 결합된 선택적 반투과성 중합체; 미국 특허 제3,133,132호(Loeb and Sourirajan)에 기재된 반투과성 중합체; 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 폴리(나트륨 스티렌설포네이트); 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸)암모늄 클로라이드 및 반투과성 벽을 가로지르는 정수압 또는 삼투압 차이의 기압으로서 표현되는 10 내지 10(cc.mil/cm.atm)의 유체 투과성을 나타내는 반투과성 중합체. 당해 중합체는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호 및 제4,160,020호 및 문헌[참조: The Handbook of Common Polymers, by Scott, J.R. and Roff, W.J., 1971, published by CRC Press, Cleveland, Ohio]에 예시된 바와 같이 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 방출 조절 투여 형태에 적용되는 반투과성 막(22)은 또한 유량 조절제를 포함할 수 있다. 유량 조절제는 반투과성 막(22)을 통과하는 유체 투과성 또는 유량의 조절을 보조하기 위해 첨가되는 화합물이다. 유량 조절제는 유량 증진제 또는 유량 저하제일 수 있고 액체 유량을 증가시키거나 감소시키기 위해 사전선택될 수 있다. 물과 같은 유체에 대한 투과성을 현저히 증가시키는 제제는 흔히 본질적으로 친수성이고 물과 같은 유체에 대한 투과성을 현저히 감소시키는 제제는 본질적으로 소수성이다. 벽에 혼입되는 경우 벽내 조절제의 양은 약 0.01중량% 내지 20중량% 이상이다. 한 양태에서 유량 조절제는 다가 알콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르등을 포함한다. 전형적인 유량 증진제는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, 폴리(에틸렌 글리콜-코-프로필렌 글리콜); 저분자량의 글리콜, 예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜; 폴리알킬렌디올, 예를 들어, 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올); 지방족 디올, 예를 들어, 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜; 알킬렌 트리올, 예를 들어, 글리세린, 1,2,3-부탄디올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 및 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글루콜 디프로피네이트 및 글리세롤 아세테이트 에스테르와 같은 에스테르를 포함한다. 대표적인 유량 저하제는 알킬 또는 알콕시로 치환되는 프탈레이트 또는 알킬 및 알콕시 그룹 둘다로 치환되는 프탈레이트, 예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 및 [디(2-에틸헥실)프탈레이트]; 아릴 프탈레이트, 예를 들어, 트리페닐 프탈레이트, 및 부틸 벤질 프탈레이트; 불용성 염, 예를 들어, 황산칼슘, 황산바륨 및 인산칼슘; 불용성 산화물, 예를 들어, 이산화티탄; 분말 중합체, 과립 등, 예를 들어, 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트 및 폴리설폰; 에스테르, 예를 들어, 장쇄 알킬 그룹으로 에스테르화된 시트르산 에스테르; 불활성 및 실질적으로 수 불투과성 충전제 및 셀룰로스 기재 벽 형물 재료와 양립할 수 있는 수지를 포함한다.
추가로, 본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)에 유용한 반투과성 막(22)은 반투과성 막(22)에 유연성 및 신장 성질을 부여하는 가소제와 같은 물질을 포함할 수 있다. 반투과성 막(22)의 취성을 감소시키고 반투과성 막(22)에 보다 큰 인열 강도를 부여하는 재료의 예는 프탈레이트 가소제, 예를 들어, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 탄소수 6 내지 11의 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트 및 디-이소데실 프탈레이트를 포함한다. 적합한 가소제는 추가로 예를 들어, 논프탈레이트, 예를 들어, 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화된 탈레이트, 트리-이속틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 슈크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 에폭시화된 콩 오일을 포함한다. 반투과성 막(22)에 혼입되는 경우, 가소제는 일반적으로 막 제제의 약 0.01중량% 내지 약 20중량% 이상을 차지한다.
본원에 사용된 바와 같은 표현 "출구 오리피스"는 본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)내에 함유된 제제(14)를 방출시키는데 적합한 수단 및 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 방출 조절 투여 형태(10)에 포함된 출구 오리피스(24)는 반투과성 막(22)을 관통하거나 또는 방출 조절 투여 형태(10)를 형성하는데 사용되는 반투과성 막(22) 및 벽(13)을 관통하는 통로, 창, 구멍, 내강, 세공등을 포함할 수 있다. 또한, 출구 오리피스(24)는 예를 들어, 다공성 성분, 다공성 덮개, 다공성 삽입체, 중공 섬유, 모세관 튜브, 미공 삽입체, 또는 미공 덮개를 포함할 수 있다. 출구오리피스(24)는 기계적 드릴링 또는 레이져 드릴링에 의해, 부식성 성분, 예를 들어, 겔라틴 플러그 또는 가압된 글루코스 플러그를 부식시키거나 벽을 주름지게 하여 형성될 수 있고 투여 형태가 사용 환경중에 있을 때 출구 오리피스(24)가 된다. 한 양태에서, 벽(13)내에 출구 오리피스(24)는 방출 조절 투여 형태(10)내에 생성되는 정수압에 응답하여 사용 환경중에 형성된다. 목적하거나 필요한 경우, 방출 조절 투여 형태(10)은 사용동안에 제제(14)를 전달하기 위한 2개 이상의 출구 오리피스(나타내지 않음)와 함께 제조될 수 있다. 방출 조절 투여 형태에서 사용되는 출구 오리피스 및 예시적인 출구 오리피스의 최대 및 최소 용적에 대한 상세한 내용은 본원에 참조문헌으로서 인용되는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호 및 제4,200,098호에 기재되어 있다.
본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)에 포함되는 경우, 출구 오리피스(24)를 밀봉하는 폐쇄 장치(26)는 여러 수단중 하나에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, 도 4에 예시된 바와 같이, 폐쇄 장치(26)는 단순히, 출구 오리피스(24)를 덮고 투여 형태의 선행 말단(20) 부위상에 배열된 물질 층(28)을 포함할 수 있다. 또한, 도에 나타낸 바와 같이, 폐쇄 장치(26)는 마개, 코크 또는 불투과성 플러그와 같은 스톱퍼(3))을 포함할 수 있고 출구 오리피스(24)내에 형성되거나 위치한다. 이의 특정 형태와는 상관없이, 폐쇄 장치(26)는 유체 통과에 불투과성인 물질, 예를 들어, 고밀도 유체 불투과성 폴리올레핀 알루민화된 폴리에틸렌, 고무, 실리콘, 나일론, 합성 불소 테플론R, 염소화된 탄화수소 폴리올레핀 및 불소화된 비닐 중합체를포함한다. 추가로, 포함되는 경우, 폐쇄 장치(26)는 임의의 적합한 제조 기술을 사용하여 임의의 적합한 형태로 형성될 수 있다.
본 발명의 방출 조절 투여 형태는 또한 도 6 내지 도 9에 나타낸 바와 같이 연질 겔라틴 캅셀제(연질 캡)를 사용하여 형성될 수 있다. 연질 캡을 사용하여 본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)를 형성하는 경우, 투여 형태(10)는 치료제(15)를 포함하는 본 발명의 제제(14)를 함유하는 연질 캡(32)을 포함한다. 차단층(34)은 연질 캡(32) 주위에 형성되고 삼투압 층(36)은 차단층(34) 주위에 형성된다. 이미 기술한 바와 같은 경질 캡 방출 조절 투여 형태와 마찬가지로, 본 발명에 따른 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)에 반투과성 막(22)이 제공되고 반투과성 막(22)은 삼투압 층(36)상에 형성된다. 출구 오리피스(24)는 바람직하게 반투과성 막(22), 삼투압 층(36) 및 차단층(34)을 통해 형성되어 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)로부터 제제(14)의 전달을 용이하게 한다.
본 발명의 방출 조절 투여 형태(10)를 제조하기 위해 사용되는 연질 캡(32)은 통상적인 겔라틴 캅셀제일 수 있고 2개의 섹션으로 또는 최종 제조에서 단일 단위체 캅셀제로서 형성될 수 있다. 바람직하게, 차단층(34)의 존재로 인해, 연질 캡(32)의 벽(33)은 이의 통합성 및 겔 유사 특성을 유지하지만 벽(33)은 출구 오리피스(24)에 노출된 영역에서 용해된다. 일반적으로, 연질 캡(32)의 벽(33)의 통합성을 유지하여 제제(14)의 전달 조절을 용이하게한다. 그러나, 제제(14)의 전달 동안에 출구 오리피스(24)로부터 연장된 연질 캡(32)의 몇몇 분리된 부위는 제제(14)의 방출 속도 또는 방출 속도 프로필에 상당한 영향을 주지않으면 수용될 수있다.
임의의 적합한 연질 캡을 사용하여 본 발명에 따른 방출 조절 투여 형태를 형성할 수 있다. 연질 캡(32)은 표준 캅셀 형태를 포함하는 일체형 단위체로서 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 당해 일체형 연질 캡은 전형적으로 3 내지 32minims(1minimim은 0.0616ml과 동일하다)의 크기 및 타원형 또는 직사각형으로 제공될 수 있다. 연질 캡(32)은 또한 예를 들어, 수화에 의해 작업중에 연화되는 2조각 경질 겔라틴 캅셀제로서 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 당해 캅셀제는 통상적으로 (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) 및 (5)로서 명명되는 전형적으로 표준 형태 및 다양한 표준 크기로 제조될 수 있고 대부분은 최소 캅셀 크기에 상응한다. 그러나, 연질 캡(32)은 작업중에 연화되는 연질 겔라틴 캅셀제 또는 경질 겔라틴 캅셀제를 사용하여 제조되고 연질 캡(32)은 특정 응용을 위해 임의의 경우 통상적이지 않은 형태 및 크기로 형성될 수 있다.
적어도, 작업동안에, 연질 캡(32)의 벽(33)은 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로필을 성취하기 위해서는 연질이고 변형가능해야만 한다. 본 발명에 따른 방출 조절 투여 형태(10)를 제조하기 위해 사용되는 연질 캡(32)의 벽(33)은 전형적으로 경질 캡 방출 조절 투여 형태(10)를 제조하기 위해 사용되는 경질 캡(12)의 벽(13)의 두께보다 큰 두께를 갖는다. 예를 들어, 연질 캡은 10 내지 40mil 정도, 전형적으로 약 20mil의 벽 두께를 갖는 반면 경질 캡은 2 내지 6mil 정도, 전형적으로 약 4mil의 벽 두께를 갖는다. 본원에 참조문헌으로서 인용되는 미국 특허 제5,324,280호는 본 발명에 따른 방출 조절 투여 형태의 제조를 위해 유용한 다양한연질 캡의 제법을 기재하고 있다.
연질 캡(32) 주위에 형성되는 차단층(34)은 삼투압 층(36)에 의해 발휘되는 압력하여 변형될 수 있고 바람직하게 삼투압 층(36) 및 연질 캡(32)내에 포함된 제제(14)의 전달 동안에 사용 환경내에 존재할 수 있는 유체 및 물질에 불투과성(또는 약간의 투과성)이다. 차단층(34)은 또한 바람직하게 본 발명의 제제(14)에 불투과성(또는 약간의 투과성)이다. 그러나, 차단층(34)의 투과성 정도는 제제(14)의 방출 속도 또는 방출 속도 프로필이 불리하게 영향받지 않는 경우에 허용될 수 있다. 삼투압 층(36)에 의해 적용되는 힘에 의해 변형될 수 있기 때문에 차단층(34)은 삽투압 층(36)이 확장함으로써 연질 캡(32)의 압착을 허용한다. 당해 압착은 이어서 출구 오리피스(24)로부터 제제(14)를 밀어낸다. 바람직하게, 차단층(34)은, 이것이 출구 오리피스(24)가 형성되는 영역에서 삼투압 층(36)과 반투과성 층(22)사이에 밀봉체를 형성하는 정도로 변형 가능하다. 당해 방식으로, 차단층(34)은 출구 오리피스(24)가 형성되는 경우 삼투압 층(36)과 반투과성 막(22)의 초기 노출된 영역을 제한된 정도로 밀봉시킬 수 있도록 변형되고 이동할 것이다.
차단층(34)을 형성하기 위해 적합한 물질은 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리카프롤락톤 및 하이트렐R폴리에스테르 탄성체(Du Pont), 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 슈도라텍스(예를 들어, 미국 특허 제5,204,842호에 기재된 바와 같음), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 슈도라텍스[예를 들어, 제조원(Colorcon, West Point, PA )에 의해 시판되는 SureleaseR, 제조원(FMC Corporation, Philadelphia, PA)에 의해 시판되는 AquacoatTM], 니트로셀룰로스, 폴리락트산, 폴리-글리콜산, 폴리락티드 글리콜리드 공중합체, 콜라겐, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에틸렌 테트라프탈레이트, 폴리부타디엔 스티렌, 폴리이소부틸렌, 폴리이소부틸렌 이소프렌 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드-비닐 클로라이드 공중합체, 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메틸메타크릴레이트와 에틸아크릴레이트의 공중합체, 아크릴레이트 에스테르의 라텍스[예를 들어, 제조원(RohmPharma, Darmstaat, Germany)으로부터 시판되는 EudragitR)], 폴리프로필렌, 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 공중합체, 프로필렌 옥사이드 에틸렌 옥사이드 블록 공중합체, 에틸렌비닐 알콜 공중합체, 폴리설폰, 에틸렌 비닐알콜 공중합체, 폴리크실릴렌, 폴리알콕시실란, 폴리디메틸 실록산, 폴리에틸렌 글리콜-실리콘 탄성체, 전자기 조사 가교 결합된 아크릴릭, 실리콘 또는 폴리에스테르, 열적으로 가교결합된 아크릴릭, 실리콘 또는 폴리에스테르, 부타디엔-스티렌 고무 및 상기된 것들의 혼합물을 포함한다.
차단층(34)의 형성을 위해 바람직한 물질은 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메틸메타크릴레이트와 에틸아크릴레이트의 공중합체 및 아크릴레이트 에스테르의 라텍스를 포함한다. 바람직한 공중합체는 상표명 EUDRAGITE하에 시판되는 폴리(부틸 메타크릴레이트), (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 1:2:1, 150,000; 상표명 EUDRAGIT NE 30 D하에 시판되는 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 2:1, 800,000; 상표명 EUDRAGIT L하에 시판되는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1, 135,000; 상표명 EUDRAGIT L하에 시판되는 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트)1:1, 250,000; 상표명 EUDRAGIT S하에 시판되는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)1:2, 135,000; 상표명 EUDRAGIT RL하에 시판되는 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드)1:2:0.2, 150,000; 및 상표명 EUDRAGIT RS하에 시판되는 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드)1:2:0.1, 150,000을 포함한다. 각각의 경우, 비율 x:y:z는 단량체의 몰 비율을 지적하고 마지막 번호는 중합체의 수평균 분자량이다. 아세틸 트리부틸 시트레이트 및 Eudragit NE와 같은 에틸아크릴레이트 메틸메틸아크릴레이트 공중합체와 같은 가소제를 함유하는 셀룰로스 아세테이트가 특히 바람직하다.
경우에 따라, 가소제는 연질 캡(32) 또는 차단층(34)을 조립하기 위해 사용되는 물질과 혼합될 수 있다. 가소제의 함유는 물질의 유동성을 증가시키고 연질 캡(32) 또는 차단층(34)의 제조동안의 물질의 수행능을 증진시킨다. 예를 들어, 글리세린은 겔라틴, 펙틴, 카제인 또는 폴리비닐 알콜을 가소화시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있는 기타 가소제는 예를 들어, 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 다가 알콜, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 아세테이트 에스테르, 글리세롤트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세라이드, 아세틸화된 모노글리세라이드, 오일, 미네랄 오일, 캐스터 오일등을 포함한다. 포함되는 경우, 연질 캡(32)을 제조하기 위해 사용되는 제제중의 가소제의 양은 그 범위가 약 0.05중량% 내지 약 30중량%인 반면에 차단층(34)을 제조하기 위해 사용되는 제제중의 가소제의 양은 약 10중량% 내지 약 50중량% 만큼 높을 수 있다.
본 발명에 따른 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)에 포함되는 삼투압 층(36)은 물의 존재하에, 예를 들어 위액에 존재하는 물중에서 확장하는 하이드로-활성화된 조성물을 포함한다. 삼투압 층(36)은 이전에 기술된 경질 캡 방출 조절 투여 형태의 삼투압 엔진을 제조하는데 적합한 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 삼투압 층(36)은 외부 유체를 흡입하고/하거나 흡수함으로써 확장되어 겔 캡(32)의 차단층(34) 및 벽(12)에 대해 압력을 가하여 제제(14)가 출구 오리피스(24)로부터 방출되도록 한다.
도 6, 도 10 내지 도 13 및 도 15 및 도 16에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 연질 캡 조방출 조절 투여 형태에 함유된 삼투압 층(36)은 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로필 및 목적하는 전달 효율을 성취하기 위해 목적하는 바와 같이 배열될 수 있다. 예를 들어, 삼투압 층(36)은 출구 오리피스(24)로부터 원거리의 보다 두꺼운 부분을 갖는 비대칭 하이드로-활성화된 층(도 10 및 도 11에 나타냄)일 수 있다. 비대칭 하이드로 활성화된 층의 존재는 삼투압층(36)의 보다 두꺼운 부분이 팽윤되고 출구 오리피스(24)로 이동함으로써 최대량의 제제(14)가 투여 형태(10)로부터 확실히 전달될 수 있도록 하는 작용을 한다. 도면을 참조하여 용이하게 평가되는 바와 같이, 삼투압층(36)은 연질 캡(32)(도 10 내지 도 13에 나타냄) 주위에 형성되는 차단층(34) 전체를 포위하지 않는 하나 이상의 구분된 섹션(38)으로 형성될 수 있다. 도 10 및 도 11에서 나타낸 바와 같이, 삼투압 층(36)은 접촉 지역에서 연질 캡(32)의 형태에 맞도록 형성되는 단일 성분(40)일 수 있다. 또한, 삼투압층(36)은 접촉 지역에 연질 캡(32)의 형태에 맞도록 형성되는 2개 이상의 구분된 섹션(38)을 포함할 수 있다(도 12 및 도 13에 나타낸 바와 같음).
삼투압층(36)은 공지의 물질 및 공지의 조립 기술을 사용하여 조립될 수 있다. 예를 들어, 삼투압층은 간편하게 목적하는 형태 및 크기의 삼투압층(36)을 형성하도록 타정함에 의해 조립될 수 있다. 예를 들어, 삼투압층(36)은 연질 캡(32)상에 형성되는 차단층(34)의 외부 표면과 상보적인 오목한 표면 형태로 타정될 수 있다. 통상적인 타정 프레스에서 볼록 펀치와 같은 적합한 도구를 사용하여 삼투압 층에 대해 필요한 상보적인 형태를 제공할 수 있다. 타정에 의해 형성되는 경우, 삼투압층(36)은 제피로서 형성되기 보다는 과립화되고 압착된다. 타정함에 의해 삼투압층을 형성하는 방법은 본원에 참조문헌으로서 인용되는 미국 특허 제4,915,949호, 제5,126,142호, 제5,660,861호, 제5,633,011호, 제5,190,765호, 5,252,338호, 제5,620,705호, 제4,931,285호, 제5,006,346호, 제5,024,842호 및 제5,160,743호에 기재되어 있다.
삼투압 층(36) 주위에 형성되는 반투과성 막(22)은 비독성이고 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)의 작동 동안에 이의 물리적 및 화학적 통합성을 유지한다. 반투과성 막(22)은 대상체 또는 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)의 기타 성분들에 역효과를 부여하지 않는 조성물을 포함시켜 제조된다. 반투과성 막(22)은 물 및 생물학적 유체와 같은 유체 통과에 대해 투과성이지만 실질적으로 연질 캡(32)내에 함유된 제제(14)의 통과 및 삼투압층(36)을 형성하는 물질의 통과에는 불투과성이다. 제조의 용이함을 위해, 삼투압층(36) 주위에 형성된 전체 층은 반투과성 막(22)인 것이 바람직하다. 반투과성 막(22)을 형성하기 위해 사용되는 반투과성 조성물은 본질적으로 부식성이 아니고 이들은 삼투압 시스템의 작업 동안에 생물학적 유체에 불용성이다. 당해 물질은 이전에 기재된 경질 캡 방출 조절 투여 형태(10)의 반투과성 막(22)을 형성시키는데 적합한 것으로서 이미 제시된 당해 물질은 또한 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)의 반투과성 막(22)을 형성하는데 적합하다. 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)의 방출 속도 또는 방출 프로필은 반투과성 막(22)의 두께 또는 화학적 구성을 조정함에 의해 조절될 수 있다.
차단층(34), 삼투압층(36) 및 반투과성 층(22)은 통상적인 피복 과정에 의해 연질 캡(32)의 외부 표면에 적용될 수 있다. 예를 들어, 통상적인 주조, 성형, 분무 또는 침지 과정을 사용하여 연질 캡을 각각의 층 성형 조성물로 피복할 수 있다. 본 발명의 방출 조절 투여 형태상에 하나 이상의 층을 피복하는데 사용될 수 있는 통기 현탁 과정은 미국 특허 제2,799,241호 및 문헌[참조: J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-59, 1979; and ibid, Vol. 49, pp. 82-84, 1960]에 기재되어있다. 기타 표준 제조 과정은 문헌[참조: Modern Plastic Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70, 1969; and in Pharmaceutical Sciences, by Remington, 18th Ed.,Chapter 90, 1990, published by Mack Publishing Co., Easton, Pa.]에 기재되어 있다.
본 발명의 다양한 층의 방출 조절 투여 형태(10)를 제조하는데 적합한 용매의 예는 물질, 연질 캡 또는 최종 적층화된 혼성 구조에 역으로 해롭지 않는 불활성 무기 및 유기 용매를 포함한다. 용매는 광범위하게 예를 들어, 수성 용매, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화된 용매, 지환족, 방향족, 헤테로사이클릭 용매 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 구성원을 포함한다. 본 발명의 다양한 층의 연질 캡 방출 조절 투여 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있는 특정 용매는 예를 들어, 아세톤, 디아세톤 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥산, 사이클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디글림, 물, 나트륨과 같은 무기염을 포함하는 수성 용매, 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알콜, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올 및 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올을 포함할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)의 출구 오리피스(24)는 단지 반투과성 층(22), 삼투압층(36) 및 연질 캡(32)의 벽(33)에 대한 차단층(34)를 통해서만 연장한다. 그러나, 출구 오리피스(24)가 완전히 벽(33)을 횡단하지 않는 이상, 출구 오리피스(24)는 부분적으로 연질 캡(32)의 벽(33)으로 연장할 수 있다. 사용 환경에 노출되는 경우, 사용 환경내 유체는, 연질 캡(32)이 출구 오리피스(24)에 노출되는 연질 캡(32)의 벽(33)을 용해시키거나 삼투압층(36)에 의해 연질 캡(32) 및 차단층(34)상에 나타나는 압력은 겔 캡(32)의 벽(33)을 이것이 출구 오리피스(24)에 노출되는 경우 붕괴시킬 수 있다. 또 다른 경우에, 겔 캡(32)의 내부는 사용 환경과 유체가 소통할 수 있도록 위치되고 제제(14)는, 차단층(34) 및 연질 캡(32)이 압착됨으로써 출구 오리피스(24)를 통해 분산된다.
연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)에서 형성되는 출구 오리피스(24)는 기계적으로 드릴링하거나, 레이져 드릴링하거나, 부식성 성분을 부식시키거나 추출하거나 용해시키거나 파열시키거나 혼성 벽으로부터 통로 성형체를 누출시킴에 의해 형성될 수 있다. 통로는 미국 특허 4,200,098호에 기재된 바와 같이, 벽 또는 층으로부터 소르비톨, 락토스등을 누출시킴에 의해 형성되는 공극일 수 있다. 당해 특허 문헌은 셀룰로스 아세테이트로부터 소르비톨과 같은 벽 기원의 물질을 용해시키거나 추출하거나 누출시킴에 의해 형성되는 크기 조질되는 다공성의 공극을 기재하고 있다. 레이져 드릴링의 바람직한 형태는 목적하는 깊이까지 증대적으로 물질을 제거하여 출구 오리피스(24)를 형성하는 펄스 레이져의 사용이다.
현재, 본 발명의 연질 캡 방출 조절 투여 형태는 출구 오리피스(24)에 노출된 삼투압층(36)의 일부를 밀봉시키기 위한 기작을 포함하는 것이 바람직하다. 당해 밀봉 기작은 삼투압 층(36)이 제제(14)의 전달 동안에 시스템 외부로 누출되는 것을 막는다. 한 양태에서, 출구 오리피스(24)는 드릴링되고 삼투압층(36)의 노출된 부분은, 출구 오리피스(24)의 형성 동안에 및/또는 형성 후 출구 오리피스(24)의 내부 표면에 대해 외부로 유동하는 차단층(34)에 의해 밀봉된다. 당해 방식으로, 차단층(34)은 삼투압층(34) 및 반투과성 층(22) 사이의 영역을 효과적으로 밀봉한다. 이것은 도 9에 명백하게 도시될 수 있다. 유동시키고 밀봉시키기 위해, 차단층(34)은 시스템이 작동하는 온도에서 유동성 고무 유사 점도를 가져야만 한다. 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 특히, 제조원[RohmPharma, Darmstaat, Germany]에 의해 시판되는 Eudragit NE 30D와 같은 물질이 바람직하다. 당해 밀봉 기작을 갖는 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)는 연질 캡(32)을 차단층(34), 삼투압층(36) 및 반투과성 층(22)으로 연속적으로 피복시킴에 이어서 출구 오리피스(24)를 드릴링하여 투여 형태(10)를 완성시킴에 의해 제조될 수 있다.
또한, 플러그(44)를 사용하여 삼투압층(36)의 노출된 부위에 대한 목적하는 밀봉 기작을 형성할 수 있다. 도 14A 내지 도14D에 나타낸 바와 같이, 플러그(44)는 반투과성 막 및 차단층(단일 혼성 막(48)으로서 나타냄)에 구멍(46)을 제공함에 의해 형성될 수 있다. 이어서, 플러그(44)는 구멍(46)에 예를 들어, 열 또는 조사등에 의해 경화될 수 있는 액체 중합체(도 14C에 나타냄)를 충전시켜 형성된다. 적합한 중합체는 폴리카보네이트 결합 접착제등, 예를 들어, 제조원[LoctiteCorporation, Hartford, Connecticut]에서 시판되는 LoctiteR3201, LoctiteR3211, LoctiteR3321 및 LoctiteR3301을 포함한다. 출구 오리피스(24)는 플러그로 드릴링되어 연질 캡(32)을 노출시킨다. 플러그 유형 밀봉체를 갖는 완성된 투여 형태는 도 15의 총괄적 도면 및 도 16의 단면도에 도시되어 있다.
출구 오리피스의 내부 표면상에 형성되는 밀봉체를 갖는 투여 형태를 제조하기 위한 또 다른 방식은 도 17 내지 도 19를 참조로 기술한다. 도 17에서, 연질 캡(32)(단지 부분적으로 나타냄)은 차단층(34) 및 삼투압 층(36)으로 피복한다. 반투과성 막(22)으로 피복하기 전에, 차단층(34)를 통과하지는 않지만 아래로 연장된 삼투압층(36) 일부를 라인 A-A를 따라 제거한다. 이어서, 반투과성 막(22)을 투여 형태(10)로 피복하여 도 18에 도시된 바와 같은 투여 형태의 전구체를 수득한다. 도 18에 나타낼 수 있는 바와 같이, 출구 오리피스(24)가 형성되어야만 하는 겔 캡(32)의 일부를 반투과성 막(22) 및 차단층(34)로 덮지만 삼투압 층(36)은 포함시키지 않는다. 결과적으로, 도 19에서 가장 명백하게 나타낸 바와 같이 출구 오리피스(24)가 투여 형태(10)의 일부에 형성되고 차단층(34)는 반투과성 막(22)과 연장가능한 층(20)의 접합부에 밀봉체를 형성하여 유체가 단지 반투과성 막(22)을 통해서만 삼투압층(36)을 통과하도록 한다. 따라서, 삼투압(36)층은 작동동안에 투여 형태(10)로부터 누출되지 않는다. 본 발명의 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)의 밀봉 부분은 삼투압층(36)으로의 유체의 유속이 반투과성 막(22)의 유류 특성을 조절함에 의해 주의깊게 조절될 수 있도록 한다.
차단층, 연장가능한 층(정제된 조성물이 아님) 및 반투과성 층을 형성하는 다양한 층은 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,324,280호에 기재된 바와 같은 통상적인 피복 방법에 의해 적용될 수 있다. 연질 캡상에 부과된 다중층 벽을 형성하는 차단층, 연장가능한 층 및 반투과성 층은 간편하게 단층으로서 도시되고 기재되었고, 당해 층 각각은 여러 층이 혼성된 것일 수 있다. 예를 들어, 특정 적용을 위해, 차단층의 투과성 특징을 갖는 제2 층의 피복을 용이하게 하는 물질의 제1 층으로 연질 캡을 피복시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 제1층 및 제2층은 본원에서 사용되는 바와 같은 차단층을 포함한다. 반투과성 층 및 연장가능한 층에 대한 고려사항이 유사하게 적용될 수 있다.
도 10 및 도 11에 도시된 양태에서, 차단층(34)은 먼저 연질 캅셀제(12)상으로 피복됨에 이어서 타정된 삼투압 층(36)은 생물학적으로 양립가능한 접착제로 차단 피복된 연질 캡으로 부착된다. 적합한 접착제는 예를 들어, 전분 호상제, 수성 겔라틴 용액, 수성 겔라틴/글리세린 용액, 아크릴레이트-비닐아세테이트 주요 성분의 접착제, 예를 들어, Duro-Tak 접착제(National Starch and Chemical Company), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스등과 같은 수용성 친수성 중합체 용액을 포함한다. 당해 중간 투여 형태는 이어서 반투과성 막으로 피복한다. 출구 오리피스(24)는 삼투압층(36)의 반대편의 연질 캡(32)의 측면 또는 말단에 형성된다. 삼투압층(36)이 유체를 흡입함으로써 팽윤된다. 반투과성 막(22)에 의해 구속되기때문에 삼투압층(36)은 확장하게 됨으로써 연질 캡(32)을 압착시켜 연질 캡(32)의 내부로부터 제제(24)를 사용 환경으로방출시킨다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)는 다수의 구분된 부분으로 형성되는 삼투압층을 포함할 수 있다. 임의의 목적하는 수의 구분된 부분을 사용할 수 있지만 전형적으로 구분된 부분의 수는 2 내지 6의 범위이다. 예를 들어, 2개의 섹션(38)은 도 12 및 도 13에 도시된 바와 같이 차단 피복된 연질 캡(32)의 말단상에 고정될 수 있다. 도 12는 점선에 의해 나타낸 투여 형태 및 실선에 의해 나타낸 연질 캡(32)의 다양한 성분으로 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)를 도시한 것이다. 도 13은 2개의 구분된 연장 가능한 섹션(38)을 갖는 완성된 연질 캡 방출 조절 투여 형태(10)의 단면도이다. 각각의 연장 가능한 섹션(38)은 통상적으로, 과립으로부터 타정함에 의해 형성되고 차단 피복된 연질 캡(32)에, 바람직하게는 연질 캡(32)의 말단상에 접착제로 부착된다. 이어서, 반투과성 층(12)은 중간체 구조상에 피복되고 출구 오리피스(24)는 연장가능한 섹션(38) 사이의 투여 형태 측면에 형성된다. 연장가능한 섹션(38)이 확장함으로써, 제제(14)는 조절 방식으로 연질 캡(32)의 내부로부터 방출되고 제제(14)의 방출 조절 전달을 제공한다.
본 발명에 따라 제조되는 경질 캡 및 연질 캡 방출 조절 투여 형태는 목적하는 바와 같이 구성될 수 있어 특정 시간동안 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로필로 본 발명의 제제를 조절하여 방출시킬 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 투여 형태는 연장된 시간동안 본 발명의 제제의 방출 조절을 제공하도록 디자인된다. 본원에 사용된 바와 같이, 문장 "연장된 시간"은 2시간 이상의 특정 시간을언급한다. 전형적으로 사람 및 척추동물 약제학적 적용을 위해, 목적하는 연장된 시간은 2 시간 내지 24시간, 보다 흔히, 4 시간 내지 18시간 또는 6시간 내지 12시간일 수 있다. 많은 적용을 위해, 단지 하루 1회 투여될 필요가 있는 투여 형태를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 제제를 전달하는데 사용될 수 있는 추가의 방출 조절 투여 형태는 본원에 참조문헌으로서 인용되는 미국 특허 제4,627,850호 및 제5,413,572호에 기재되어 있다.
목적하는 경우, 본 발명의 투여 형태는 장용피로 제공될 수 있다. 장용피는 위에서 온전하게 유지되지만 이들이 소장에 도달하는 즉시 용해되기 시작하여 투여 형태는 장(예를 들어, 회장 및 결장)에 하부방향으로 하나 이상의 지점에서 이의 내용물을 방출시킬 수 있다. 장용피는 당해 기술 분야에 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[참조: Remingon's Pharmaceutical Sciences, (1965), 13thed., pages 604-605, Mack Publishing Co., Easton, PA.; Polymers for Controlled Drug Delivery, Chapter 3, CRC Press, 1991; EudragitRCoatings Rohm Pharma,(1985); 및 미국 특허 제5,627,851호]에서 논의된다. 본 발명의 투여 형태가 장용피와 함께 제공되는 경우, 장용피의 두께 및 화학적 성분은 하부 GI 관의 특정 영역내에 본 발명의 제제의 방출을 표적으로하여 선택될 수 있다. 그러나, 본 발명의 제제중에 포함되는 치료제는 상부 GI 관에서 잘 흡수되기때문에 본 발명의 방출 조절 투여 형태는 상부 GI 관에서 본 발명의 제제의 방출을 개시하도록 디자인될 수 있고 본 발명의 투여 형태는 장용피를 포함할 필요는 없다.
본 발명의 방출 조절 투여 형태는 본 발명의 제제내에 포함되는 치료제의 투여 덤핑 또는 협측 방출을 제공하는 경구 투여 형태에 의해 성취할 수 없는 기능적 잇점을 제공한다. 본 발명의 제제는 하부 GI관내 제제에 함유되는 치료제의 흡수를 증진시키기 때문에, 본 발명의 투여 형태는 상부 GI 관을 통한 투여 형태의 예상되는 이동 시간 보다 긴 시간동안 본 발명의 제제의 조절된 방출을 제공하도록 디자인될 수 있다. 본 발명의 제제의 방출에 대한 당해 증진된 조절을 제공함으로써 본 발명의 치료제 함유 제제의 혈장 농도 조절의 증진을 용이하게하고 환자내 치료제의 치료학적 농도를 성취하고 유지하는 작업을 용이하게 한다. 추가로, 치료제의 혈장 농도의 보다 큰 조절은 또한 치료제의 투여로부터 비롯되는 역효과를 완화시키거나 제거할 수 있다. 따라서, 본 발명의 투여 형태 및 제제는 이들의 하부 GI 관에서의 불량한 흡수로 인해 경구 투여 형태 방출 조절로부터 이득을 얻을 수 없는 치료제의 방출 조절을 용이하게 한다.
실시예 1
본 발명의 제제중에 함유된 담체의 작용을 보다 잘 이해하기 위해, 예시된 담체인 크레모포르 EL(에톡실화된 캐스터 오일)의 유동학적 성질을 특정화한다. 크레모포르 EL의 유동학적 작용 특징을 밝히기 위해, 담체는 다양한 비율로 물과 균일하게 혼합하고 크레모포르(EL)/물 혼합물을 유동계(Haak 100 RheoStress Rheometer)를 사용하여 η(역학적 점도), G'(저장 모듈러스), G"(손실 모듈러스) 및 δ(G"/G')에 대해 측정한다.
도 20은 물함량의 함수로서 다양한 크레모포르 EL/물 혼합물의 역학적 점도를 나타낸다. 물함량이 약 30%를 초과함으로써 도 20을 참조로 평가될 수 있는 바와 같이, 혼합물의 점도는 급진적으로 증가하여 약 40% 물함량에서 절정에 도달한다. 그러나, 물 함량은 계속 약 40%를 능가하여 증가함으로써 혼합물의 점도는 감소하기 시작한다. 물함량이 80%에 근접함으로써 혼합물의 점도는 실질적으로 물이 없는 크레모포르 EL의 점도 이하로 감소한다.
도 21은 물함량의 함수로서 크레모포르 EL/물 혼합물의 G'(저장 모듈러스), G"(손실 모듈러스) 및 δ(G"/G')를 나타낸다. 혼합물의 물함량이 증가함으로써, 혼합물의 유동학적 성질은 상당히 변화한다. 특히, 물함량이 약 30%에서 약 40%로 증가함으로써 1초과(G"/G'>1)에서 1미만(G"/G'<1)으로 전이되는 G"/G' 값은 크레모포르 EL이 물을 흡수함으로써 이것이 액체 유형의 물질로부터 고무 유형의 물질로 전이함을 지적한다. 그러나, 혼합물의 물 함량이 40%를 초과하도록 증가함으로써, G"/G' 값은 1 미만(G"/G'<1)에서 1초과(G"/G'>1)로 다시 전이하고 이것은 크레모포르 EL의 물 함량이 약 40%를 초과하도록 증가함으로써 당해 물질이 고무형 물질로부터 액체형 물질로 전이됨을 지적하는 것이다.
다양한 크레모포르 EL/물 혼합물의 역학적 점도는 범위가 0.0628rad/s에서 628rad/s인 전단 속도에서 측정한다. 도 22에 나타낸 바와 같이, 전단 속도는 30% 내지 60%의 크레모포르 EL을 함유하는 샘플의 역학적 점도에 역효과를 갖는다. 전단 속도가 증가함으로써 역학적 점도가 감소하는 것으로 입증되었고 이것은 비뉴톤 유체의 유사탄성 작용의 특징이다. 크레모포르 EL/물(낮은 점도)의 기타 조성물은팽창 성질(즉, 전단속도가 증가함으로써 역학적 점도가 증가한다)을 보여준다.
물함량의 함수로서 크레모포르 EL의 생접착제 성질을 평가하기 위해, 다양한 크레모포르 EL/물의 혼합물의 뮤신 표면에 대한 접착능을 제조원[Texture Technologies Corp]의 직물 프로필 분석기를 사용하여 측정한다. 평평한 환형 표면적 0.096in2의 뮤신 정제 500mg을 0.5톤 힘으로 압착시킨다. 뮤신 정제를 이중 측면 접착 테이프를 사용하여 TPA 프로브의 하부 말단에 단단하게 부착시킨다. 다양한 비율의 크레모포르 EL/물 혼합물의 샘플을 TPA 플랫폼상에 고정된 작은 병에서 제조한다. 뮤신 정제를 측정전에 60초동안 AGF중에서 습윤화시킨다. 측정 동안에, 뮤신 정제가 부착된 TPA 프로브를 1mm/초의 일정한 속도로 샘플 각각의 표면 밑으로 하강시킨다. 뮤신 정제와 샘플이 친밀하게 확실히 접촉하도록 하기 위해, 프로브를 상부로 이동하기 전에 60초 동안 정제를 정치시킨다. 샘플 표면으로부터 뮤신 정제를 탈착시키는데 요구되는 힘은 시간의 함수로서 기록한다. 접착 에너지는 곡선의 AUC(E = AUC x S)로부터 계산한다. 도 23은 측정 결과를 제공한다. 60/40 비율의 크레모포르 EL/물의 혼합물은 뮤신 정제 표면에 대해 대부분 접착력이 있다. 이들 결과는 접착과 점도간에 양호한 관계를 보여주고 또한 점성이 보다 높은 제제는 대부분 접착력이 있는 경향을 나타낸다.
실시예 2
본 발명에 따라 예시된 제제를 함유하는 본 발명에 따른 투여 형태를 제조한다. 투여 형태에 대한 도식은 도 24에서 제공한다. 도 24에서 알 수 있는 바와 같이, 투여 형태는 삼투압 엔진, 차단층 및 본 발명에 따른 제제를 함유하는 겔라틴 칼셀제를 포함한다. 반투과성 막은 겔라틴 캅셀제 외부위에 제공한다. 작동중에 삼투압 엔진은 환경으로부터 물을 흡수하여 팽창하고 제제는 목적하는 조절된 속도로 캅셀제내에 제공된 출구를 통해 방출된다.
투여 형태를 제조하기 위해, 삼투압 엔진은 글래트 유체 베드 과립화기(Glatt fluid bed granulator)(FBG)로 과립화한다. NaCl은 우선 21개의 메쉬 스크린을 장착하고 속도가 최대로 설정된 Quadro 밀을 사용하여 분쇄하고 체질한다. NaCl이 분쇄되고 체질된 후, 이어서 무수 성분을 과립화기 사발에 첨가한다: 58.75% NaCMC, 30% 분쇄/체질 NaCl, 5.0% HPMC E-5 및 1.0% 적색 산화철. 성분들을 사발에 혼합한다. 분리된 콘테이너에서, 5.0% HPC EF를 정제수에 용해시켜 제조한다. 모든 용액이 적용되고 분말이 과립화될때까지 과립 용액을 유동화 분말상에 분무한다. 0.25% MG 스테아레이트를 과립물과 혼합한다.
삼투압 엔진 과립을 제조한 후, 90중량%의 마이크로파인 왁스 및 10중량%의 HPMC E5를 함유하는 삼투압 엔진 과립 및 차단층 과립을 카버 프레스(Carver Press) 또는 마네스티 타정 프레스(Manesty tableting press)와 같은 적당한 타정 프레스를 사용하여 이중층 정제로 압착시킨다. 이중층 정제를 제조하기 위해, 삼투압 엔진 250mg 및 차단층 30mg을 변형된 볼 하부 펀치 및 변형된 볼 상부 펀치를 갖는 0.277인치 펀치에 첨가한다. 이어서 성분을 채워 넣고 약 1미터 톤의 힘으로 접촉 코어로 압착시킨다.
삼투압 엔진 및 차단층을 이중층 정제로 제형화한 후, 본 발명에 따른 제제를 혼합하고 투여 형태의 겔라틴 캅셀제를 채운다. 제제는 중량%로 50% 어사이클로비르, 14% 라우르산 및 36% 크레모포르 EL를 함유한다. 제제는 적합한 수단, 예를 들어, 균질화기 또는 기계적 교반기를 사용하여 균일하게 혼합한다. 투여 형태의 겔라틴 캅셀제(명백한 크기 0)를 2 구획(몸체 및 캡)으로 분리하고 몸체에 600mg의 혼합된 제제를 채운다. 이어서, 이중층 정제를 혼합된 제제의 상부에 놓고 이중층 정제의 차단층 측면을 혼합 제제와 접촉시킨다. 이어서 채워진 캅셀 몸체를 캅셀 캡으로 폐쇄한다.
채워진 겔라틴 캅셀제에 반투과성 막을 제공한다. 반투과성 막을 제조하기 위해 사용되는 조성물은 80%의 셀룰로스 아세테이트 398 내지 10 및 20%의 플루로닉 F-68을 함유하고 당해 조성물은 고체 함량이 4%인 피복 용액이 성취될때까지 아세톤중에 용해시킨다. 피복 용액을, 43mg의 반투과성 막이 성취될때까지 12" 프루이드 Hi-피복기에서 미리 채워진 겔라틴 캅셀상에 분무한다.
막 피복 후, 투여 형태는 30℃에서 밤새 핫팩(Hotpack) 오븐에서 건조시킨다. 투여 형태내에 함유된 제제의 전달을 용이하게 하기 위해, 100 mil 기계적 절단기를 사용하여 약물 층 측면에서 오리피스를 절단한다.
본 실시예에 따라 제조된 투여 형태의 방출 프로필은 효소 없이 인공 장 유체(AIF)중에서 USP VII 방법을 사용하여 측정한다. 도 25를 참조로 알 수 있는 바와 같이, 투여 형태내에 함유된 어사이클로비르 90%는 일정한 속도로 6시간(t90= 6시간)에 걸쳐 방출시킨다.
실시예 3
실시예 2에 기재된 투여 형태는 단식시킨 잡종개에서 시험하고 시판되는 어사이클로비르 제품인 조비락스(Zovirax(200mg x 3, tid, 4h))와 비교하고 t90이 8시간인 변형된 매트릭스 시스템과 비교한다. 변형된 매트릭스 투여 형태는 여러개의 불용성 혼합물이 이의 표면상에 피복된 중합체 매트릭스 정제에 혼입된 어사이클로비르를 함유한다. 변형된 매트릭스 정제는 위액과 접촉시 광범위하게 팽윤되고 변형된 매트릭스 정제상에 제공된 불용성 밴드는 정제가 8시간에 걸쳐 약물을 0차적으로 방출할 수 있도록 한다. 동일한 세트의 잡종개를 사용하여 시험된 각각의 투여 형태의 생물유용성 및 혈장 농도 데이타를 수득한다. 각각의 경우, 혈장 샘플은 주기적으로 수거하고 혈장 샘플내 어사이클로비르의 혈장 농도는 HPLC를 사용하여 측정한다. 도 26은 각각의 다양한 시스템을 사용하여 성취된 어사이클로비르의 혈장 농도를 나타내는 그래프를 제공한다.
실시예 4
10시간 걸쳐 어사이클로비르의 방출을 조절하는 본 발명에 따른 투여 형태를 제조한다. 투여 형태를 제조하기 위한 방법은 일반적으로 실시예 2에 상세히 기술한 제조 방법에 따르고 투여 형태의 삼투압 엔진, 차단층, 제제 및 반투과성 막의조성은 실시예 2에 기재된 투여 형태의 조성과 동일하다. 그러나, 10시간에 걸친 어사이클로비르 제제의 방출 조절을 성취하기 위해, 실시예 3에 기재된 채워진 겔라틴 캅셀제에, 반투과성 막 중량이 65mg이 될때까지 반투과성 막 피복 용액을 분무한다. 당해 투여 형태는 t90이 10시간이고 어사이클로비르는 일정한 속도로 방출된다.
실시예 5
일반적으로 실시예 2에 기재된 제조 방법을 반복하여 치료제로서 L-도파 및 카비도파를 함유하는 제제를 함유하는 본 발명에 따른 투여 형태를 제조한다. 삼투압 엔진, 차단 층 및 속도 조절 막의 조성은 실시예 2에 기재된 것들과 동일하다. 추가로, 투여 형태에 포함되는 제제는 균일하게 혼합하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 겔라틴 캅셀제에 함유시킨다. 그러나, 투여 형태의 제제는 중량%로서, 33.3%의 L-도파, 8.3%의 카비도파, 14%의 라우르산 및 44.4%의 크레모포르 EL로 이루어 진다. 당해 투여 형태는 약 6시간의 t90을 제공하고 L-도파 및 카비도파는 일정한 속도로 방출된다.
실시예 6
10시간에 걸친 L-도파 및 카비도파의 방출 조절을 제공하는 본 발명에 따른 투여 형태를 제조한다. 투여 형태를 제조하기 위해, 일반적으로 실시예 5에 기재된 제조 방법을 따르고 투여 형태의 삼투압 엔진, 차단층, 제제 및 반투과성 막의 조성은 실시예 5에 기재된 투여 형태의 것들과 동일하다. 그러나 10시간에 걸친 어사이클로비르 제제의 방출을 조절하기 위해, 채워진 캅셀제에 반투과성 막 중량이 65mg이 될때까지 반투과성 막 피복 용액을 분무한다. 당해 투여 형태는 t90이 10시간이고 L-도파 및 카비도파는 일정한 속도로 방출된다.

Claims (15)

  1. 하부 위장관에서 보다 상부 위장관에서 보다 크게 흡수되는 치료제, 투과 증진제 및 생접착성 겔을 형성할 수 있는 담체를 포함하는 치료제 방출 조절용 제제로서, 위장관내에서 액체로 방출되어 특정 시간 후 생접착성 겔을 형성하도록 제조됨을 특징으로 하는 치료제 방출 조절용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 치료제가 어사이클로비르, 갱사이클로비르, L-도파, 카비도파, ABT-232 및 메트포르민 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제.
  3. 제1항에 있어서, 투과 증진제가 에틸렌-디아민 테트라-아세트산(EDTA), 담즙산염 투과 증진제, 지방산 투과 증진제, 아실 카르니틴 및 살리실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제.
  4. 제1항에 있어서, 담체가 비이온성 계면활성제를 포함하는 제제.
  5. 제4항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 크레모포르 EL, 크레모포르 RH, 인코르다스 30, 폴리옥시에틸렌 5 캐스터 오일, 폴리에틸렌 9 캐스터 오일, 폴리에틸렌 15 캐스터 오일, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), 미베롤,올레트-3, 올레트-5, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 올레트-20, 스테아레트-2, 스테아레트-10, 스테아레트-20, 세테아레트-20, 폴리옥실 20, 세토스테아릴 에테르, PPG-5 세테트-20, PEG-6 카프릴/카프릭 트리글리세라이드, 플루로닉RL10, L31, L35, L42, L43, L44, L62, L61, L63, L72, L81, L101, L121 및 L122, 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 65, 트윈 80, 트윈 81, 트윈 85, PEG 20, 알몬드 글리세라이드, PEG-60 알몬드 글리세라이드, PEG-20 옥수수 글리세라이드 및 PEG-60 옥수수 글리세라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제.
  6. 제1항에 있어서, 점도 저하제를 추가로 포함하는 제제.
  7. 제6항에 있어서, 점도 저하제가 폴리옥시에틸렌 5 캐스터 오일(castor oil), 폴리옥시에틸렌 9 캐스터 오일, 라브라틸, 라브라솔, 카프물 GMO(글리세릴 모노 올리에이트), 카프물 MCM(중간쇄 모노- 및 디글리세라이드), 카프물 MCM C8(글리세릴 모노 카프릴레이트), 카프물 MCM C10(글리세릴 모노 카프레이트), 카프물 GMS-50(글리세릴 모노 스테아레이트), 카플렉스 100(프로필렌 글리콜 디데카노에이트), 카플렉스 200(프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트), 카플렉스 800(프로필렌 글리콜 디 2-에틸 헥사노에이트), 카프텍스 300(글리세릴 트리카프릴/카프레이트), 카프텍스 1000(글리세릴 트리카프레이트), 카프텍스 822(글리세릴 트리안데카노에이트), 카프텍스 350(글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트), 카플렉스 810(글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀리에이트), 카프물 PG8(프로필렌 모노 카프릴레이트), 프로필렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 라우레이트(PGL)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제.
  8. 제1항에 있어서, 산화방지제를 추가로 포함하는 제제.
  9. 제8항에 있어서, 산화방지제가 부틸화된 하이드록시톨루엔, 아스코르브산, 푸마르산, 말산, α-토코페롤, 아스코르브산 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트 및 나트륨 메타비설페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제제.
  10. 하부 위장관에서 보다 상부 위장관에서 보다 크게 흡수되는 치료제, 투과 증진제, 및 생접착성 겔을 형성할 수 있는 담체를 포함하는, 치료제 방출 조절용 제제로서, 치료제가 제제를 기준으로 약 0.01중량% 내지 약 50중량%이고 투과 증진제가 제제를 기준으로 약 11중량% 내지 약 30중량%이고 담체가 제제를 기준으로 약 35% 내지 88%임을 특징으로 하는, 치료제 방출 조절용 제제.
  11. 제10항에 있어서, 특정 시간 후 원위치 생접착성 겔을 형성하기 전에 제제가 액체로서 위장관내에서 방출하도록 하는 양의 치료제, 투과 증진제 및 담체를 포함하는 제제.
  12. 친수성 거대분자, 투과 증진제 및 생접착성 겔을 형성할 수 있는 담체를 포함하는 제제로서, 위장 점막의 표면을 거쳐 분산될 몇몇 기회를 가진 후 위장관내에서 액체로 방출되어 원위치 생접착성 겔을 형성하도록 제형화됨을 특징으로 하는 제제 및
    특정 시간동안 조절된 속도로 대상체의 위장관내에서 제제를 방출하도록 배열된 전달 장치를 포함하는 투여 형태.
  13. 제16항에 있어서, 전달 장치가 겔라틴 캅셀제; 겔라틴 캅셀제상에 형성된 변형가능한 차단층; 차단층상에 형성된 삼투압 층 및 반투과성 막상에 형성된 반투과성 막을 포함하는 투여 형태.
  14. 제16항에 있어서, 전달 장치가 제제, 삼투압 엔진 및 제제와 삼투압 엔진 사이에 위치한 차단층을 함유하는 내부 격실을 갖는 캅셀제, 및 반투과성 막을 포함하는 투여 형태.
  15. 대상체의 위장관의 하부 영역에서보다 대상체의 위장관의 상부 영역에서 상대적으로 보다 크게 흡수되는 치료제를 포함하고 위장관의 하부 영역에서 치료제의 흡수를 증가시키는 제제 및 연장된 시간동안 제제를 전달하도록 배열된 전달 장치를 포함하는, 치료제의 방출을 조절하는 투여 형태.
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