CN1676164A - 结肠定位释放的口服胰岛素自微乳制剂及含它的胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及结肠定位释放的水包油型口服胰岛素乳剂或自微乳制剂，其包括胰岛素、冻干支撑剂、稳定剂、油性促吸收剂、乳化剂、助乳化剂。本发明进一步包括由所述乳剂和特定胶囊壳组成的口服胰岛素胶囊。
Description
发明领域
本发明涉及结肠定位释放的水包油型口服胰岛素乳剂或自微乳乳剂，其包括胰岛素、冻干支撑剂、稳定剂、油性促吸收剂、乳化剂、助乳化剂。本发明进一步包括由所述乳剂或自微乳乳剂和特定胶囊壳组成的口服胰岛素胶囊。
背景技术
胰岛素是一类多肽类生物活性药物，在体内易被胃肠道的pH及蛋白酶所破坏，半衰期短，所以胰岛素至今没有口服剂型，临床上仍以注射途径给药为主，一日数次，给患者带来极大的不便和痛苦。近年来，国内外对胰岛素新剂型的研究报道较多，有口服、鼻腔、直肠、肺部、眼部、口腔粘膜以及透皮等多种途径给药，其中尤以口服给药为实用方便，因此，一直是国内外药学工作者研究的热点。
中国专利(申请号00117990.X)通过将蛋白质或多肽类药物(胰岛素等)与促进剂及稳定剂混合制成微乳(W/O)、复乳(W/O/W)或水溶液(胶束)的各种胰岛素制剂，按20IU/kg剂量结肠给药后，测得雄性大鼠的降糖效果依次为水溶液(胶束)组＞复乳组＞W/O型。对这些剂型进一步观察发现，还需提高它们的口服生物利用度。
发明内容
本发明的目的是进一步开发具有优良降糖效果及口服生物利用度的胰岛素口服制剂。
本发明人经研究现已发现通过将胰岛素与油性促吸收剂、乳化剂、助乳化剂、冻干支撑剂及稳定剂混合，得到水包油型乳剂或微乳，然后将上述乳剂或微乳填充到本发明特定的胶囊壳中得到结肠定位释放的口服胰岛素胶囊制剂。当该口服胰岛素制剂含5IU/kg胰岛素时，其口服生物利用度与皮下注射5IU/kg胰岛素相比，其药理生物利用度为57.61％，而中国专利00117990.X中口服胰岛素制剂在相同条件下的药理生物利用度为20.3％。上述发现使本发明得以完成。
本发明第一方面涉及结肠定位释放胰岛素的口服水包油型乳剂或微乳，其包括a)胰岛素，冻干支撑剂及稳定剂，b)乳化剂、助乳化剂、油相促吸收剂。
本发明另一方面涉及定位释放胰岛素的胶囊，其包括：a)胰岛素，冻干支撑剂及稳定剂，b)乳化剂、助乳化剂、油相促吸收剂，c)胶囊壳，其中该胶囊壳含金属含量为5-12重量％的果胶金属盐且含水量为1.5-10重量％。
本发明另一方面涉及用于药物结肠定位释放的胶囊壳，其含有金属含量5-12重量％的果胶金属盐且含水量为1.5-10重量％，其特征在于：胶囊壳还含有丙烯酸树型RS和/或丙烯酸树脂L。
本发明另一方面涉及特定胶囊壳的制备方法，其包括：
i)将低甲氧基果胶与选自甲醛、戊二醛，海藻酸钠，明胶，阿拉伯胶，桃胶，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲基纤维素，壳聚糖、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇的高分子聚合物，选自丙二醇、甘油、苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯、蓖麻油或聚乙二醇的增塑剂及水混合，50℃保温脱气，形成胶液；
ii)往洁净模棒上涂作为润滑剂的液体石蜡或石蜡，然后浸入i)胶液15秒至1分钟后从胶液提出
iii)将ii)中模棒浸入0.1-10重量％金属盐如CaCl2乙醇溶液或过饱和的CaCl2水溶液中钙化，于40-80℃保温15秒-1小时；
iv)重复步骤ii)和iii)1-5次将iii)中钙化模棒于40-60℃，相对湿度30-40％条件下吹风干燥，控制含水量在1.5-10重量％；
v)将iv)所得模棒浸入1-10％(重量/体积)羟丙基甲基纤维素醇液或低取代羟丙基纤维素醇液或聚乙烯吡咯烷酮醇液或丙烯酸树脂RS型及丙烯酸树脂C型II、III号乙醇液或乙基纤维素II、III号乙醇液或Eudraget RS或Lor S醇液片刻后取出热风吹干，必要时反复浸提1-5次，取出热风吹干，脱模、按所需大小分割为所要胶囊壳；
vi)或将上述iv)模棒按所需大小切割囊身、囊帽后脱下套合，置包衣锅内，以聚乙烯吡咯烷酮(乙)醇液和/或丙烯酸树脂RS型及L型(乙)醇液包衣，热风吹干后取出，分开囊身、囊帽后备用。
根据本发明，本发明中所用的胰岛素意指天然胰岛素，合成胰岛素或基因工程得到的胰岛素。
根据本发明，本发明中所用胰岛素的剂量为1Iu/kg至20Iu/kg。
根据本发明，本发明中所用的油相促吸剂、乳化剂、助乳化剂、稳定剂及冻干支撑剂选自至少一种：油酸(0.5-10％)、β-环糊精(1-10％)、羟丙基β-环糊精(1-30％)、二甲基-β-环糊精(1-30％)、聚乙二醇(5-40％)、十二烷基硫酸钠(0.1-10％)、苄泽(0.5-10％)、吐温(1-10％)、司盘(1-10％)、桉叶油醇(1-30％)、麝香酮(0.1-5％)、丙二醇(5-40％)、甘油(5-40％)、乙醇(5-40％)、卵磷脂(1-10％)、豆磷脂(1-10％)、聚乙烯吡咯烷酮(5-35％)、亚油酸(1-30％)、佳法赛(Gelucire)(1-30％)、波洛沙姆(1-10％)、丙氨酸(1-20％)、月桂氮酮(1-10％)，枸橼酸(1-10％)、甘露醇(10-30％)、海藻糖(5-20％)、磷酸盐缓冲液(1-10％)。
根据本发明，上面提到的％指相应成份在乳剂或微乳中的重量百分比。
根据本发明，本发明所用的果胶金属盐选自果胶钙、果胶铁或果胶锌等，优选果胶钙。
根据本发明，本发明特定酸囊壳优选含有钙含量为8-10％(w/w)的果胶钙。
根据本发明，本发明口服胰岛素乳剂或微乳包括0.05-20％(w/w)胰岛素，5-50％(w/w)油相促吸收剂、乳化剂及助乳化剂，0.1-30％(w/w)稳定剂及冻干支撑剂。
根据本发明，本发明优选口服胰岛素胶囊制剂。在该胶囊制剂中，当胰岛素量为5IU/kg时，其药理生物利用度为57.6％(大鼠)。
本发明因此还涉及口服胰岛素胶囊制剂，其包括1-20Iu/kg胰岛素，促吸剂，乳化剂、助乳化剂、稳定剂、冻干支撑剂及特定的胶囊壳，其中该特定胶囊壳特征在于所述胶囊壳除含果胶钙外还含有丙烯酸树脂RS和/或丙烯酸树脂L。
根据本发明，本发明的自微乳制剂是指胶囊中内容物只有在胃肠道内遇到胃肠液后能自发形成微乳的制剂。
下面的实施例用于进一步说明本发明，但并不意味着本发明仅限于此。
具体实施方式
实施例1
口服胰岛素乳剂或自微乳剂(水包油(O/W)微乳)制备
乳剂组成
胰岛素 3mg
吐温 200mg
司盘 50mg
异丙醇 370mg
苄泽 50mg
桉叶油醇 200mg
甘露醇 200mg
磷酸盐缓冲液 10ml
制备工艺
将胰岛素、甘露醇溶于磷酸盐缓冲液中，经冻干成粉，再将其它组成依次加入混匀，装入本发明胶囊壳中，套合，以乙基纤维素醇液封口即可。
实施例2
口服胰岛素乳剂或微乳(水包油(O/W)微乳)制备
乳剂组成
胰岛素 3mg
Gelucire 66mg
吐温 100mg
丙二醇 300mg
亚油酸 100mg
甘露醇 300mg
磷酸盐缓冲液 10ml
制备工艺
将胰岛素、甘露醇溶于磷酸盐缓冲液中，经冻干成粉，再将处方中其它组成依次加入混匀，其后按实施例1相应步骤进行。
实施例3
口服胰岛素乳剂或微乳(水包油(O/W)微乳)制备
乳剂组成
胰岛素 3mg
羟丙基β环糊精 70mg
十二烷基硫酸钠 50mg
油酸 2.4mg
丙二醇 300mg
桉叶油醇 100mg
海藻糖 30mg
枸橼酸盐缓冲液 10ml
制备工艺
将胰岛素、海藻糖、羟丙基β环糊精、十二烷基硫酸钠溶于枸橼酸盐缓冲液中，经冻干成粉。再加处方中其它组成混匀即可。
实施例4 含果胶钙胶囊壳的制备
成分 量
15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液 100ml
5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液 100ml
5％PVP乙醇液 100ml
8％丙烯酸树脂RS型和/或L型乙醇液 100ml
往洁净模棒上涂液状石蜡，然后浸入15％LMP液30秒后提出，再浸入5％CaCl2乙醇(70％)液，钙化(60℃)1小时，置于35℃、RH35％条件下吹干，再浸入5％PVP乙醇液2分钟，提出置35℃、RH35％条件下吹至近干，后浸入8％丙烯酸树脂RS型和/或L型乙醇液1分钟，提出吹干即成果胶钙胶囊壳。
实施例5 含果胶钙的胶囊壳制备
成分 量
15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液 100ml
阿拉伯胶或桃胶 2g
丙二醇 2ml
5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液 100ml
5％PVP乙醇液 100ml
8％丙烯酸树脂RS型和L型醇液 100ml
将阿拉拍胶或桃胶溶于LMP液，或分别将LMP与阿拉伯胶或桃胶溶于适量水中后混匀，加丙二醇混匀作胶液，其余操作与实施例4相同。
实施例6 含果胶钙的胶囊壳制备
成分 量
15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液 100ml
明胶或甲基纤维素或羟丙甲纤维素或海藻酸钠 2g
甘油 2g
5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液 100ml
5％PVP乙醇液 100ml
8％丙烯酸树脂RS型和/或L型乙醇液 100ml
制法同实施例4
实施例7
实施例1的胰岛素乳剂或自微乳剂在大鼠结肠给药后对大鼠血糖的影响
雄性的大鼠10只，体重250±50g。用链脲佐菌素造模成高血糖鼠。按5IU/kg剂量结肠给予实施例1的胰岛素乳剂或自微乳剂。于给药后0，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0和5.0小时于大鼠眼底静脉丝取血，通过葡萄糖氧化法测定血清血糖值。结果见下表。
| No. | 时间(小时) | AACco * | |||||||
| 0 | 0.5 | 1 | 1.5 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| 1 | 489.04 | 361.65 | 242.09 | 23.78 | 212.52 | 244.26 | 273.39 | 312.09 | 218.32 |
| 2 | 479.48 | 332.52 | 257.30 | 212.09 | 249.04 | 277.74 | 274.26 | 305.56 | 204.45 |
| 3 | 285.56 | 82.52 | 68.17 | 76 | 81.22 | 91.65 | 117.74 | 139.91 | 313.28 |
| 4 | 252.09 | 109.04 | 79.04 | 100.35 | 90.35 | 100.78 | 90.35 | 114.26 | 269.85 |
| 5 | 642.96 | 566.43 | 475.56 | 416.43 | 398.17 | 361.65 | 369.48 | 416.43 | 168.42 |
| 6 | 526.43 | 502.09 | 406 | 298.61 | 230.35 | 235.13 | 329.48 | 404.26 | 181.10 |
| 7 | 462.96 | 386.43 | 270.78 | 281.65 | 278.61 | 345.13 | 389.04 | 372.09 | 129.00 |
| 8 | 512.52 | 478.61 | 296 | 332.09 | 443.83 | 472.96 | 514.26 | 500.78 | 64.62 |
| 9 | 434.70 | 347.74 | 317.74 | 353.83 | 342.96 | 361.65 | 398.17 | 440.78 | 72.68 |
| 10 | 382.96 | 298.61 | 312.96 | 178.17 | 267.30 | 261.22 | 279.91 | 203.39 | 150.78 |
| MeanSD | 446.87115.65 | 346.56156.5 | 272.56126.33 | 248109.64 | 259.43117.45 | 275.22118.24 | 303.61128.223 | 320.96131.23 | 177.2579.05 |
*AAC＝Area Above Curve按各时间点降糖百分率的血糖曲线上面积以梯形法求得。
用链脲佐菌素造模的高血糖大鼠(10只)，以5IU/kg剂量皮下注射给药后的降糖结果见下表。
| No. | 时间(小时) | AACsc * | |||||||
| 0 | 0.5 | 1 | 1.5 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| 1 | 462.52 | 319.48 | 178.61 | 58.61 | 51.65 | 78.17 | 81.65 | 116 | 357.75 |
| 2 | 334.70 | 229.91 | 76 | 55.13 | 60.35 | 64.26 | 95.56 | 130.35 | 338.10 |
| 3 | 425.56 | 337.74 | 212.09 | 139.91 | 101.22 | 116 | 133.39 | 172.09 | 295.75 |
| 4 | 158.61 | 59.04 | 64.26 | 68.17 | 71.65 | 93.39 | 215.13 | 164.26 | 132.58 |
| 5 | 522.52 | 393.39 | 179.48 | 106 | 58.61 | 101.65 | 121.65 | 83.39 | 349.45 |
| 6 | 390.78 | 181.22 | 54.26 | 59.48 | 41.22 | 59.48 | 114.26 | 194.70 | 357.92 |
| 7 | 461.65 | 300.78 | 168.61 | 157.74 | 186 | 119.91 | 117.74 | 99.91 | 313.05 |
| 8 | 456.87 | 263.39 | 96 | 91.65 | 80.78 | 133.83 | 175.56 | 164.70 | 325.02 |
| 9 | 206 | 33.83 | 43.83 | - | 92.09 | 116.43 | 114.70 | 174.26 | 248.98 |
| 10 | 156 | 45.13 | 48.17 | 67.30 | 53.83 | 68.61 | 81.65 | 107.74 | 357.92 |
| MeanSD | 357.52136.77 | 216.39131.17 | 112.1365.06 | 89.3337.85 | 79.7441.82 | 95.1726.38 | 125.1341.71 | 140.7437.87 | 307.6570.56 |
*AAC＝Area Above Curve按各时间点降糖百分率的血糖曲线上面积以梯形法求得。
高血糖大鼠结肠给予实施例1胰岛素乳剂或微乳(O/W)5IU/kg的剂量后，其药理生物利用度PA％＝(AACco/AACsc)×(dosesc/doseco)×100％＝177.25×5/307.65×5＝57.61％
Claims (9)
1.结肠定位释放胰岛素的水包油型乳剂或自微乳制剂，其包括选自猪、牛及人基因的胰岛素，冻干支撑剂，稳定剂，油相促吸收剂、乳化剂及、助乳化剂。
2.权利要求1的乳剂，其中促吸收剂、乳化剂、助乳化剂、冻干支撑剂及稳定剂选自至少一种：
油酸(0.5-10％)、β-环糊精(1-10％)、羟丙基β-环糊精(1-30％)、二甲基-β-环糊精(1-30％)、聚乙二醇(5-40％)、十二烷基硫酸钠(0.1-10％)、苄泽(0.5-10％)、吐温(1-10％)、司盘(1-10％)、桉叶油醇(1-30％)、麝香酮(0.1-5％)、丙二醇(5-40％)、甘油(5-40％)、乙醇(5-40％)、卵磷脂(1-10％)、豆磷脂(1-10％)、聚乙烯吡咯烷酮(5-35％)、亚油酸(1-30％)、佳法赛(Gelucire)(1-30％)、波洛沙姆(1-10％)、丙氨酸(1-20％)、月桂氮酮(1-10％)，枸橼酸(1-10％)、甘露醇(10-30％)、海藻糖(5-20％)、磷酸盐缓冲液(1-10％)。
3.权利要求1或2的乳剂，其中胰岛素含量为0.05-20重量％，油相促吸收剂，乳化剂及助乳化剂及助乳化剂的含量为5-50重量％，稳定剂及冻干支撑剂的含量为0.1-30重量％。
4.根据权利要求3的乳剂，其中所述乳剂组成为：
胰岛素 3mg
吐温 200mg
司盘 50mg
异丙醇 370mg
苄泽 50mg
桉叶油醇 200mg
甘露醇 200mg
磷酸盐缓冲 10ml
5.根据权利要求3的乳剂，其中所述乳剂组成为：
胰岛素 3mg
羟丙基β环糊精 70mg
十二烷基硫酸钠 50mg
油酸 2.4mg
丙二醇 300mg
桉叶油醇 100mg
海藻糖 30mg
枸橼酸盐缓冲液 10ml
6.定位释放胰岛素的胶囊，其包括权利要求1-5任一要求的乳剂及胶囊壳。
7.权利要求6的胶囊，其中胶囊壳含金属含量5-12重量％果胶金属盐，含水量1.5-10％。
8.权利要求7的胶囊，其中果胶金属盐是果胶钙。
9.权利要求8的胶囊，其中胶囊含丙烯酸树脂RS和/或丙烯酸树脂L。
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2004
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20051005 |