CN1638741A - 新药物剂型及生产这种剂型的方法 - Google Patents

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Abstract

通过在气体或超临界流体存在下于压力下注射成型活性药剂和聚合物的混合物生产药物剂型。压力的快速释放使混合物形成微孔或超微孔固体。压力释放在模具内发生。本方法尤其用于生产持久的速溶和胃滞留片剂。

Description

新药物剂型及生产这种剂型的方法
发明领域
本发明一般涉及药物剂型和它们的生产，更具体地涉及这样的新剂型，即内的活性药剂与具有泡沫结构的固体赋形剂结合。
发明背景
药物制剂尤其是用于口服给药的固体制剂常常以称为“速溶”片剂的形式提供，当与患者口中的唾液接触时，其几乎在瞬间即数秒内溶解。速溶片剂用作固体儿科口服制剂和用于为吞服片剂有困难的成年患者给药尤其理想。
速溶片剂一般利用特殊的高溶解性配方和崩解促进剂(disintegrationpromoter)，并还具有高的表面积/体积比以促进快速溶解。在过去，速溶片剂因其高脆碎性而不能进行成型后处理，并在不破碎的情况下不能进行如包衣、喷墨印刷等的步骤。因此，常规做法是通过冻干硬质泡沫塑料衬垫包装泡中的片剂材料来生产最终出售的速溶片剂。片剂从泡中获取其形状，因而片剂的形状难以控制。
在为吞服片剂时，需要低密度以便使片剂“胃滞留(gastro-retentive)”。不象能快速进入十二指肠的重片剂，低密度片剂可漂浮在胃中同时缓慢溶解。按照欧洲专利申请94924386.9于1996年6月26日公布的EP0717988A1中的描述，可通过例如同时压制利用挤出含有发泡剂的聚合物和形成的多孔物质颗粒的药物来形成低密度的胃滞留片剂。于2001年11月6日授权的美国专利6312726中描述了另一种胃滞留片剂。根据专利6312726，使用辅助发泡剂如氢氧化铝凝胶、合成铝硅酸盐、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钙或滑石作为添加剂以便在挤出的药物制品中产生均匀分布的大量微细孔或气隙。所述孔具有10-20微米小的平均直径。但是，常规的低密度胃滞留片剂易于脆碎，并往往在处理中裂开。因此，它们也碰到了与速溶片剂所遇到的那些问题类似的问题。
人们提出了多种其它多孔片剂。例如，于1975年5月20日授权的美国专利3885026描述了通过在压片机上形成的片剂中使佐剂如氨基甲酸乙酯、尿素、碳酸铵等升华形成孔的片剂。这些片剂是多孔的，但这些孔为可渗透溶剂的相当大的中空间隙和通道。它们易于溶解，但既不能速溶也不能胃滞留。
于2000年11月21日授权的美国专利6150424描述了挤出固体泡沫热塑性聚合物药物载体与活性物质的方法，其中通过熔体挤出热塑性粘合剂中的活性成分例如布洛芬、N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物以及发泡剂如二氧化碳、氮气、空气、氦气、氩气、CFC或N2O来制备活性物质。这种方法将挥发性的发泡剂引入到挤出物熔体中。膨胀的挤出物在挤出后成型为剂型。
片剂生产中遇到的另一个问题是片剂包括欧洲专利申请94924386.9和美国专利3885026中所述种类的多孔片剂都是利用压片机形成。尽管压片机在操作上快速，但非常昂贵。此外，为了维护必须经常停机。
人们已尝试通过注射成型生产药物片剂，其为有前途的压片法替代方案。但是，尽管有这些尝试，但注射成型法还从未成功，大多数片剂仍通过压片机生产。
已经用发泡剂膨胀的树脂如PET、聚苯乙烯、聚乙烯和PVC形成各种制品如汽车仪表板等，一般将低分子量有机化合物被混入到聚合物基质中并加热使化合物分解，从而导致气体如氮气、二氧化碳和一氧化碳放出。也可通过不涉及分解或其它化学反应的物理方法使树脂膨胀。例如，可引入气体作为聚合物料的组分或在压力下将气体引入到熔融聚合物中。
这些标准的树脂膨胀方法产生了孔相对大即100微米数量级或更大的泡沫树脂，并且在结构泡沫材料中空隙率(即孔体积除以总体积)一般在20％-40％的范围内，在绝缘泡沫材料中在80％-90％的范围内。每单位体积产生的孔数相对低(106个孔/cm3级)，且孔的尺寸分布一般宽；也就是说孔尺寸在整个泡沫材料内完全不均匀。
已进行了大量有关微孔和超微孔泡沫材料工艺技术方面的研究和开发工作。这种技术能产生具有小得多的孔和窄得多的孔尺寸分布的发泡塑料，从而塑料表现出显著大于常规泡沫塑料的强度/重量比。已证实微孔发泡在低成本生产稳定的小孔材料中有用，并已大规模地生产出了微孔泡沫材料制品。
通常将微孔塑料定义为以孔尺寸小于约100微米为特征的泡沫塑料。典型的孔尺寸在约1-100微米的范围内。孔密度一般为109个孔/立方厘米数量级。比重一般在聚合物密度5％-95％的范围内，类似地，空隙率在约5％-95％的范围内。这些孔比聚合物内原先存在的裂缝小，因此不会损害聚合物的特殊机械性能。与原始聚合物相比，得到的为比强度没有降低、韧性显著增加的低密度材料。
通过进一步降低孔尺寸和提高孔密度，可生产孔尺寸小于1微米、一般在约0.1-1.0微米范围内的超微孔塑料。超微孔塑料的孔密度大于109个孔/立方厘米，并可在1012-1015个孔/立方厘米的范围内。
可在本发明中使用微孔或超微孔塑料来生产含有活性药剂的固体口服剂型。除非另外指明，本文中使用的术语“微孔”应被理解为既包括微孔材料又包括超微孔材料。
在以下美国专利以及公布的国际专利申请WO98/08667和WO99/32544中描述了微孔泡沫塑料和生产微孔泡沫塑料的方法和设备，美国专利：
4,473,665  1984.9.25       Martini-Vvedensky等人
4,922,082  1990.5.1.       Bredt等人
5,158,986  1992.10.27      Cha等人
5,160,674  1992.11.3       Colton等人
5,334,356  1994.8.2        Baldwin等人
5,866,053  1999.2.2        Park等人
6,005,013  1999.12.21      Suh等人
6,051,174  2000.4.18       Park等人
6,231,942  2001.5.15       Blizard等人
6,322,347  2001.11.27      Xu，J。
本文引入上面列出的所有专利和公布的全部公开内容作为参考。
通常，通过在聚合物处于压力和高温(elevated temperature)下向聚合物注射气体或超临界流体(SCF)，然后降低压力和温度使得在聚合物内形成大量孔，并通过适当的处理条件控制孔的生长来生产微孔泡沫材料。
一般通过将聚合物保持于高压(elevated pressure)下向聚合物中注射超临界流体例如二氧化碳进行微孔泡沫材料的生产。超临界流体是指处于超过临界温度的温度和超过临界压力的压力下的物质，因而这种物质处于能同时表现出气体和液体性质的流体态。超临界流体和聚合物形成单相溶体(single-phase solution)_。然后迅速降低施加在溶体上的压力，从而在大量成核点产生受控的成核现象。然后气体形成气泡，通过仔细控制压力和温度来控制其生长。可在常规成型设备中注射成型泡沫材料。
微孔泡沫材料技术尽管对生产传统制品如汽车仪表板等非常有效和有用，但还未应用到制药工业用于注射成型片剂。显然，在用注射成型生产片剂的尝试中，药物生产商遇到的挫折阻止了他们继续研究和开发使用微孔泡沫材料技术。
发明简述
已经确定了微孔泡沫材料技术实际上可成功地应用到药物片剂生产中，并且微孔泡沫技术在生产方法和产品本身方面提供了显著的优势。更具体地说，微孔泡沫材料技术能快速和低成本地生产具有理想性能和稳定质量的成型片剂。
根据本发明，按照以下步骤生产药学上可接受的剂型。首先，提供非热固性赋形剂聚合物。优选将聚合物与药剂预混合形成均匀混合物，并加热形成可利用常规双螺杆挤出机的可挤出块。为形成药物剂型，将挤出的聚合物/药剂混合物切成具有自流动性能的丸粒。将丸粒送入注射成型机的料斗中，其中，在将聚合物保持于高压下时，优选通过向聚合物中注射在常温常压下为气体并且基本上不与药剂反应的物质形成单相溶体。然后将此时已与药剂混合均匀的聚合物成型为固体剂型，在成型固体剂型的过程中，将高压降至大量孔成核的水平，每个孔中都包含气体。在孔成核后，迅速降低聚合物的温度以限制孔生长。
引入到聚合物内的物质可以以气体的形式引入。气体优选可溶于聚合物中，而且当气体可溶时，高压降低到的水平必须为溶体变得热力学不稳定且气体能以气泡的形式从溶体中析出的水平。或者，可使用不溶于聚合物的气体，氮气就是典型的例子。美国专利5034171中描述了氮气的使用，本文引入其全部公开内容作为参考。但是，根据优选方法，引入到聚合物内的物质是以超临界流体的形式引入。
优选以这样的速度进行压力和温度降低步骤，即使得固体剂型中最大空隙尺寸在约2-100微米的范围内，空隙率在约5％-95％的范围内。
非热固性聚合塑性材料优选为多元醇、合适的乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓醇、甘露醇和麦芽糖醇。优选乳糖醇，这是因为其具有理想的熔点、流动性、不吸湿性，并且在熔融后能恢复到固体形式。
可利用其它物质如聚氧化乙烯作为非热固性聚合塑性材料。聚合物中可包含辅助成分例如淀粉或属于葡萄糖等价物一类的化合物如麦芽糖糊精。
本发明的方法生产新药物剂型，其中活性药剂和固体赋形剂结合成主要为硬质微孔泡沫材料形式的均匀固体混合物。当通过注射成型将泡沫材料成型为片剂或其它剂型时，硬质微孔泡沫材料被封闭在外壳内，所述外壳的密度充分大于微孔泡沫材料的密度但组成与所述固体混合物相同。
均匀固体混合物可由在唾液中具有足够高溶解度的组合物制成，以便由这种混合物组成的片剂能在口服给药时在口中充分及时地溶解。微孔泡沫材料尤其能很好地适用于速溶片剂。它的孔结构促进了快速溶解，但它却比常规速溶片剂中使用的材料具有小得多的脆碎性。
微孔泡沫材料的孔结构还使得其具有低密度，从而剂型的整体密度显著小于胃液的密度，因此这种剂型能胃滞留。
使用气体使聚合物和活性药剂的混合物饱和或向混合物中引入超临界流体的技术能显著提高生产药物剂型注射成型用挤出物的速度。该方法能在连续过程中以合理的成本获得理想的孔尺寸和密度，并具有优越的质量控制。
附图简述
图1为生产本发明药物剂型的方法的示意图；
图2为挤出机和模具的示意图；
图3为典型模腔构造图；和
图4为本发明的药物剂型的部分的照片。
发明详述
本发明涉及固体剂型如片剂或囊片中含有药物/活性药剂的新型微孔泡沫材料的生产。通过改进此前生产强硬轻重量的产品如汽车仪表板和塑料饮食用具使用的微孔泡沫技术使其适合药物剂型的生产，现在能利用注射成型或挤出方法生产具有常规的延时释放或快速分散溶解特性的高质量固体剂型，并能通过在长时间内连续而不间断地使它们成型以低成本生产这些剂型。
参考图1，作为初步步骤，在粉末混合器2内混合药物活性药剂和聚合物，并在具有驱动电机6、料斗8和一对并排啮合的螺杆(其中一个在10处可看见)的常规双螺杆挤出机4上进行熔体挤出。沿挤出机4装有加热器12、14和16以建立分开的加热区。沿螺杆间隔装有混合部件18以便确保挤出时聚合物-药剂混合物内的均匀性。还在沿挤出机圆筒长度约一半的位置处设有液体注射口20。
通过具有加热器24的口模22挤出用双螺杆推进的混合物。挤出混合物优选为一股或多股圆柱形绞线(strand)26形式，每股直径为约2-3mm。在胶线输送带28上空气冷却绞线26，并通过包括一对辊36和旋转切碎机38的胶线造粒机32切成丸粒30，每个丸粒长度约2-3mm。
混合物中活性药剂的比例一般占混合物总重的0.1％-70％之间，适宜地在10-50％之间。可包括各种用于控制产品性能或其中间体形式的辅助成分。这些辅助成分可为例如粘合剂、甜味剂、食用香料或着色剂。辅助成分还可为崩解促进剂如泡腾剂(effervescing agent)或吸收水并膨胀的物质。还可包括防止混合物粘附到模具上的润滑剂。
熔融挤出过程产生均匀丸粒30，其被输送到如图2所示的注射成型机40上。将丸粒送到位置靠近延伸的中空圆筒44一端的料斗42内。在圆筒另一端形成的热喷嘴46与为多腔模具的模具48相连接。用电加热盘管(未示出)或其它合适的加热装置加热圆筒44以便在丸粒通过料斗进入圆筒内部后使其熔融。螺杆50在圆筒44内纵向延伸，并在其最靠近喷嘴46的那端具有单向阀52。通过电机54使螺杆旋转，并还可通过传动装置56使其在圆筒内纵向往复。螺杆被示出时在其拉出位置。装有阀58，可通过其将气体或SCF注射到圆筒内部。
在注射成型机运行时，螺杆50首先向前移动到能固定单向阀以顶住底座60的位置，以关闭喷嘴46。螺杆的旋转强制熔融混合物前移，同时使螺杆自身在相反方向上纵向移动，在单向阀52前方的圆筒内形成熔融物质的缓冲物(cushion)62。当螺杆运转时，通过阀58将气体或超临界流体引入圆筒内。形成缓冲物后，传动装置56启动注射冲程，推动螺杆50向喷嘴方向移动，并借此在注射冲程中强制熔融物质缓冲物通过喷嘴并进入模具48。
模具48为包括二个配合件62和64的多腔模具，可将二个配合件彼此分开以移去成型的剂型。使冷却液通过冷却液入口66进入并通过冷却液出口68排出冷却液来冷却每个模具部件。通过致冷器/热交换器(未示出)使冷却液循环。将包括聚合物、活性药剂和溶解的气体或SCF的熔融混合物通过注入口70注射到模具48内。
在图3中，图示了典型的冷流道模腔构造，径向流道72连接位于中央的注入口70和以环形模式布置的模腔74。在所示构造中，每个径向流道72供应二个腔74，有二个倾斜的分支76从每个径向流道的中间点78分别延伸至二个腔。倾斜流道分支76到位于中间点78的径向流道72的连接短于径向流道的外端，以确保通过每个径向流道输送的熔融物能连贯流入由那个流道供应的二个腔内。
或者，可使用本领域那些技术人员已知的“热流道”系统。在这种系统中，聚合物流过喷嘴46进入为独立腔供料的喷嘴供应熔融聚合物的热通道内。还加热每个喷嘴以确保聚合物在整个成型循环中保持熔融状态。同在冷流道系统中一样，这种方法，不浪费原料，并且循环次数减少，从而形成更有效的工艺。可使用一种具有中央杆用于关闭喷嘴出口的“闸式阀(valve-gated)”喷嘴，或出口保持开的“热管头(hot-tip)”喷嘴。优选“闸式阀”喷嘴用于泡沫片剂成型，因为它能在压力下截留熔融物而打开模具以脱模成型片剂。
优选通过将超临界流体如二氧化碳或氮气注射到注射成型机圆筒44内的熔融混合物内进行注射成型机40内混合物的处理。在注射流体处，熔融混合物上的压力足够高以便流体能保持其超临界状态，从而流体和熔融混合物形成单相溶体。然后通过螺杆50的轴向移动将单相溶体注射到模具内，在这里压力降低使得超临界流体以气泡的形式从溶体出来。气体形成封闭的孔泡沫，所述封闭的孔泡沫具有由固体晶格包围的空隙基质。模具内的冷却液通过迅速使聚合物固化限制了气体的膨胀，从而保持空隙的最大尺寸在约2-100微米的范围内，即比常规生产的泡沫聚合物内的空隙小得多的尺寸。
如图4所示，整个泡沫内空隙具有接近均匀的分布和基本均匀的尺寸，几乎所有空隙的尺寸在优选10-50微米范围的相对小区域内。空隙率也就是孔体积除以泡沫总体积，优选在约5％-95％的范围内。
根据本发明的优选实施方式，通过注射成型在三个阶段内形成微孔泡沫材料。首先形成聚合物/超临界流体混合物。然后，形成单相聚合物/超临界流体溶体。最后，在溶体内引发热力学不稳定以产生成核作用和溶体的膨胀来产生具有大量微观空隙或孔的泡沫材料。尽管具体描述的方法利用超临界流体，但可使用类似的技术得到利用气体而不是超临界流体的微孔材料。
通过将超临界流体如二氧化碳或氮气注射到注射成型机圆筒36内的熔融聚合物内来连续生产聚合物/超临界流体溶体。优选使用容积式泵(未示出)或在超临界流体通过起阻碍流体流动的多孔材料(未示出)时改变其注射压力来计量输送的超临界流体的量。然后将计量的超临界流体输送到挤出圆筒内，其在这里与在其中流动的熔融聚合物混合形成单相聚合物/超临界流体混合物。
混合物中的超临界流体然后扩散到聚合物熔体内形成聚合物和超临界流体的均匀单相溶体。超临界流体与聚合物的重量比一般为约10％或更高。聚合物中可溶解的超临界流体的最大量取决于圆筒的工作压力和温度。使用高压和/或较低的处理温度能提高聚合物中可溶解的超临界流体的最大量。因此，为了溶解最大量的气体，获得超临界流体与聚合物的高比例，并获得高成核孔密度，较高的压力和/或较低的温度是优选的。
当含有足够量超临界流体的聚合物/流体系统变成一致均匀的单相溶体时，快速降低压力以引发热力学不稳定并促进溶体内高速气泡成核作用。根据本发明用于生产泡沫药物剂型的典型降压速率比以前用于生产微孔泡沫料的速率高。根据本发明，降压速度优选超过0.9GPa/s。
可立即或稍后将成核的聚合物/超临界流体溶体在选定压力下输送到成型系统如口模，在这里发生溶体的膨胀和发泡。为了防止最终的孔形状变形，可将成核的聚合物/超临界流体溶体于压力下保持在口模内直到完成成型过程。
利用上述技术，能生产微孔或超微孔聚合物的连续流。可使用各种聚合物，包括但不限于无定形和/或半结晶聚合物，条件是它们能吸收气体或超临界流体。此外，可使用任何气体或超临界流体，条件是它能充分溶于正被处理的聚合物。
根据本发明，也可使用化学发泡剂(blowing agent)中，但必须是药物可接受的，即它们必须满足各种毒性的规定等。通常认可的在PVC、聚丙烯和聚乙烯的注射成型中使用的化学发泡剂例如包括但不限于：Uniroyal提供，商标为CELOGEN AZ的偶氮二碳酰胺(NH2-CON＝NCO-NH2、具有或不具有改性取代基的产物)；磺酰肼/二硝基五亚甲基四胺/对甲苯磺酰氨基脲；碳酸氢铵或碳酸氢钠(加热时其会放出CO2)。碳酸氢铵和碳酸氢钠均为USP试剂并可被摄取。因此它们是药物可接受片剂生产中使用的优选化学发泡剂。
用于直接注射入熔融聚合物的合适气体发泡剂包括但不限于含氯氟烃、氢氟碳、氮气、二氧化碳、氩气和脂肪族烃。
在历史上用于生产泡沫聚苯乙烯产品但因其潜在臭氧损耗而在大多数国家被禁止的含氯氟烃、CFC-11、CFC-12已被表现出降低的或零潜在臭氧损耗的HCFCs和HFCs取代。杜邦公司生产了FORMACEL-Z2(HFC-152a)、FORMACEL-S(HCFC-22)和FORMACEL-Z4(HFC-134A)，Elf Atochem生产了商标名为FORANE的类似精选品(HFC-141b和HFC-134a)。根据本发明，使用的优选含氯氟烃发泡剂为HFC-134a。
根据本发明，优选使用氮气、二氧化碳和氩气，它们曾全部被注射到工业聚合物如聚丙烯、聚苯乙烯和聚乙烯等的熔体中形成结构泡沫，这是因为这些气体可在超临界范围内使用，并产生较细和更均匀的封闭孔尺寸。
可用作气体发泡剂直接注射入熔融聚合物的脂肪族烃的例子有丁烷、丙烷和庚烷。
根据本发明，也可使用反应注射成型(RIM)生产微孔产品。在反应注射成型中，热激活聚合物混合物以引发化学反应，反应中气体在熔体内形成气泡而析出。例如，通常用这种方法生产聚氨酯泡沫。有些聚氨酯泡沫是亲水的，能吸收大量的水，并可用作绷带。目前，尚未批准聚氨酯用于口服。但是可考虑通过反应注射成型来生产可适宜口服的微孔剂型。
可使用本发明的方法生产能被制成小棉拭子(pledgette)的水溶性泡沫产品。适于输送到鼻孔的水溶性泡沫小棉拭子可掺入所需的活性药剂，如合适的用于治疗患者或医务人员中医院感染的抗生素。也可使用该方法生产含有活性药剂的水溶性泡沫产品应用于绷带。在这种情况下，活性药剂可为例如mipirocin、plueromutilin或其它局部抗生素或抗病毒药或与其它药剂的复方，如silver sulfisalizine。类似地，可将水溶性泡沫产品制成适于给药到直肠或阴道腔的栓剂或阴道栓剂。
可使用本发明的泡沫产品作为手术后纱布制止血流动并吸收例如鼻手术后的分泌物。但是，与常规的市售手术后纱布不同，常规的市售手术后纱布一般由不溶性但可溶胀的聚乙烯醇(PVA)制成，而本发明的手术后纱布可使用含有可被患者吸收的活性药剂的水溶性聚合物。因此，根据本发明的手术后纱布不仅能具有流体吸收作用，而且能具有药理学效应。
如上所述，本发明尤其有用的实施方式为片剂，尤其是由掺入了活性药物组合物的微孔泡沫聚合物如多元醇或聚氧化乙烯形成的快速分散或速溶片剂。这些快速分散制剂的优点在于它们尤其适用于儿科患者和有吞服困难的其它患者，这是因为它们易于给药，并且当在被送到专门机构治疗的患者的情况下，护理人员能容易确定剂量。剂型的微孔结构确保能很好地控制空隙率，并能使给定片剂中的剂量保持在非常接近的耐受范围内。微孔内部构造还使其获得相对高的空隙率，这有助于片剂的快速溶解，而同时能产生足以防止装卸中片剂破碎的抵抗力，从而可在常规瓶子而不是硬质泡沫塑料衬垫包装中提供。
可通过不用注射成型的挤出法生产片剂，在这种情况下，可通过将挤出物切削到所需的长度来确定剂量。挤出和切削方法的优点在于能容易地改变所需的剂量水平。注射成型步骤的消除减少了生产时间，降低了每片剂的生产成本，并避免了与着色和包衣有关的一些环境危害。但是，优选注射成型片剂，与通过挤出和切削形成的片剂不同，注射成型的片剂具有比片剂内部致密的外壳，如图4所示。外壳有助于片剂的强度，并对脆碎性有抵抗力，而且还能在成型过程中在片剂上印刷、压印或雕刻信息。
在替代的实施方式中，可在不溶性的、酸稳定的聚合物泡沫中或可腐蚀的聚合物泡沫中提供药物组合物。由于这种泡沫结构，可使片剂的密度显著小于胃液的密度。低密度剂型能胃滞留，这是因为它能漂浮在胃液中，并允许药物从泡沫基质中浸出以用于胃输送或缓释胃输送。
可利用本文描述的技术生产各种类型的最终产品。这些产品包括下列通用类别中的产品：快速分散产品、口腔服用产品、香袋/泡腾剂产品、栓剂或阴道栓剂和常规口服片剂。
快速分散产品一般用于输送低剂量高效力药物，优选含有少于35mg活性药剂。其中使用的合适活性药剂包括REQUIP、AVANDIA、PAXIL和MERGE。
在口腔服用以及用于在口中溶解的产品中，优选聚合物应有足够的粘膜粘附性以覆盖口腔/舌下粘膜。或者，如果包衣层能在口中停留足够长的时间以允许药物吸收，而且如果药物具有足够的透过粘膜的渗透力(或包括可接受的渗透力增强剂)，则口腔输送是可能的。优选药物具有高水溶性和高效力(因为通过口腔输送只能输送几毫克)。可能还需要遮味剂。口腔输送只能按惯例用于少数产品，如硝化甘油、麦角生物碱、硝酸盐和司来吉兰。
活性药剂的水溶性按美国药典(United States Pharmacoepia)的定义。因此，本发明包括能满足其中定义的极易溶、易溶、可溶和难溶(sparing soluble)标准的活性药剂。
微孔泡沫能使它本身特别适用于香袋产品，将其溶解到一杯水中，使用或不使用泡腾剂。泡沫结构提高了产品的溶解性。根据需要可粒化并包装泡沫。
在为栓剂和阴道栓剂时，可将最终产品注射成型成适于直肠或阴道药物输送的适当形状。
当然，也可使用本发明的方法制备常规的口服片剂，包括即释(IR)片剂、缓释/控释(SR/CR)片剂，甚至脉冲释放(PR)片剂。
术语“药剂”、“药物可接受药剂”、“药品”、“活性药剂”和“药物”在本文中可互换使用，并包括在哺乳动物优选人类中具有药理学活性的药剂。药理学活性可为预防性的或用于疾病治疗。该术语不必包括只用于农业和/或杀虫用途的药剂或为其它目的只用于植物和/或土壤应用的药剂。
本文使用的术语“片剂”意欲包括被称为“囊片”的细长剂型以及其它类似剂型，包括包衣剂型。
根据本发明的剂型还可包括辅助的药物可接受赋形剂，包括但不限于甜味剂、溶解性增强剂、粘合剂、着色剂、增塑剂、润滑剂、(特级)崩解剂、遮光剂(opacifier)、添加剂、食用香料和泡腾剂。
合适的热塑性聚合物可优选选自已知的药物赋形剂。这些聚合物的物化性质将支配剂型的设计，如速溶型、即释型、延迟释放型、改进稀释型如缓释型或脉冲释放型等。
但是，用于本发明的适于药物应用的热塑性聚合物的典型例子包括但不限于聚(氧乙烯)、聚(乙二醇)，尤其是高分子量的，如Dow和Union Carbide生产的PEG4000、6450、8000；ISP-Plasdone或BASF-Kollidon生产的聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，还称为聚维酮(povidone)、USP)，主要是具有较低K值(K-15、K-25、而且还有K-30至K-90)的等级；ISP、PLASDONE S-360或BASF-KOLLIDON VA64生产的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物(copovidone)即聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯(PVA/VA)(60∶40)(也称为COPOLYVIDONUM，Ph Eur)；得自Aqualon的羟丙基纤维素(HPC)，尤其是低分子量的，如KLUCEL EF和LF等级；聚丙烯酸酯和其衍生物如得自Rohm Pharma的Eudragit系列的聚合物，聚(α-羟酸)和其共聚物如聚(已内酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚(α-氨基酸)和其共聚物，聚(原酸酯)、聚膦腈、聚(磷酸酯)和聚酐，或它们的混合物。
在美国药物协会(American Pharmaceutical association)和英国药物协会(Pharmaceutical society of Britain)联合出版的《药物赋形剂手册》(Handbookof Pharmaceutical excipients)中详细描述了这些药物可接受聚合物中的大多数。
聚合物载体被分成三类：(1)用于活性药剂速溶和即释的水溶性聚合物，(2)用于活性药剂控释的非水溶性聚合物；和(3)用于活性药剂脉冲和靶向释放的pH敏感聚合物。应认识到本申请中可使用全部种类的载体的联合。还应认识到几种聚丙烯酸酯溶解性与pH有关，可同时属于全部种类。
优选地，用于本发明的水溶性聚合物为羟丙基纤维素或聚氧乙烯如商品POLYOX，或它们的混合物。应认识到可使用分子量不同的这些聚合物，如100K、200K、300K、400K、900K和2000K，或使用组合分子量的一种聚合物。Sentry POLYOX为在NF中列出的水溶性树脂，分子量大致为100K至900K和1000K至7000K，并可以1％、2％和5％溶液(取决于分子量)的形式使用。
另外优选的聚合物包括聚维酮，其K值和分子量范围为：
          K值                 分子量
          12                  25
          15                  8000
          17                  10,000
          25                  30,000
          30                   50,000
          60                   400K
          90                   1000K
          120                  3000K
这些药物可接受聚合物和它们的衍生物可从商业上得到和/或通过本领域中已知的技术制备。衍生物是指分子量改变的聚合物、聚合物官能团的改性的聚合物或这些药剂的共聚物，或它们的混合物。
本发明的另一方面是在与其它材料或赋形剂结合时能在注射成型过程中产生相当于热塑性材料的新型非热塑性或非热固性赋形剂(即多元醇、淀粉或麦芽糖糊精)的使用。本文将材料的结合物称为非热固性聚合塑性材料(nTPM)。例如，尽管乳糖醇和麦芽糖糊精都不是热塑性的，但当通过热熔挤出混合时，得到的材料可通过注射成型加工，就好象其为热塑性材料一样。调整混合物中水溶性赋形剂(即多元醇)的量能改变材料的崩解性能，从即释型变成延时崩解。应该说明，调整热塑性聚合载体(即羟丙基纤维素或聚(氧乙烯))的量和/或分子量也会影响材料的崩解性能。通常，较多量和/或高分子量的聚合载体将延长释出性能。调整水溶性聚合赋形剂的水平能得到剂型从即释型到延时(即＞24小时)崩解的宽范围崩解。
非热固性聚合塑性材料为多元醇、和非热固性或非热塑性聚合物、和/或非热固性或非热塑性聚合物改性剂的结合物。
用于本文的适于药物应用的非热塑性聚合物的典型例子包括但不限于：相对水溶性的聚合物如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)，尤其是获自Aqualon的较低分子量的，如NATRASOL 250JR或250LR；羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、非结晶纤维素、淀粉和其衍生物，和羟基乙酸淀粉钠。热固性聚合物一般在2-90％的范围内，优选5-50％。除非另外指明，百分比为剂型总重量的w/w。
在本发明中，非热固性聚合赋形剂本质上可为热塑性的，并因此能被容易地注射成型成固体剂型。
用于本文的适于药物应用的非热固性改性剂的典型例子除了有助于产生非热固性聚合塑性材料，还能通过如防止脆碎和固定产品在一起来生产更耐用的剂型，并包括角叉菜聚糖、尤其是获自FMC的λ型VISCARINGP-109NF；聚乙烯醇，淀粉；多糖醇(polyalditol)，氢化松香酸氢淀粉(hydrogenated starch hydrosylate)，羟基乙酸淀粉钠，麦芽糖糊精，葡萄糖等价物，糊精和明胶。热固性改性剂一般在2-90％的范围内，优选5-50％。
可作为非热固性聚合塑性材料加工的合适材料为多元醇，如乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇和甘露醇，一般数量在5％-70％的范围内，优选5-50％、5-25％。多元醇也可作为甜味剂，还为剂型提供速溶性。如前所述，乳糖醇如乳糖醇一水合物USP为本发明优选使用的多元醇。
称为淀粉的非热固性改性剂包括但不限于预胶化玉米淀粉(pregelatinized corn starch)、玉米淀粉、羟乙基淀粉或蜡状玉米淀粉(waxymaize starch)，或它们的混合物，一般含量在5-25％的范围内。本文使用的辅助试剂为多糖醇(如Innovatol PD30或PD60：还原糖＜1％)；和氢化松香酸氢淀粉(如Stabilte SD30和SD60)。
称为麦芽糖糊精的非热固性改性剂包括但不限于麦芽糖糊精，一般浓度为5-50％，按DE(葡萄糖当量)分类，DE范围为5-18。DE值越低，就越象淀粉，淀粉的DE值为约0。DE值越高，越像水溶性淀粉糖浆干粉，它的DE在20-26的范围内。已经发现有用的等级特征在于MaltrinM150(DE13-17)、Maltrin M180(DE16.5-19.5)和Maltrin QDM550(DE13-17)，获自Grain Processing Corporation。
本文中使用的合适的着色剂可包括食品级可溶性染料和不溶性色淀，并且一般在约0.1-2％的范围内。
除多元醇外，可使用合适的甜味剂，如天冬甜素NF、三氯蔗糖和糖精钠USP或它们的混合物，一般含量在0.25％-2％的范围内。
合适的增塑剂包括三醋精USP、柠檬酸三乙酯FCC、甘油USP、邻苯二甲酸二乙酯NF或柠檬酸三丁酯，和它们的混合物。这些液体增塑剂一般在1-10％的范围内。
合适的润滑剂包括食品级单硬脂酸甘油酯、硬脂醇NF、硬脂酸NF、Cab-O-Sil、硅酸盐(syloid)、硬脂酸锌USP、硬脂酸镁NF、硬脂酸钙NF、硬脂酸钠、十六醇十八醇混合物(cetostrearyl alcohol)NF、硬脂富马酸钠(sodium stearyl fumerate)NF，或滑石USP，和它们的混合物。润滑剂含量一般在0.1％-2.5％的范围内。
适合用作遮光剂/添加剂的物质包括滑石USP、碳酸钙USP或高岭土USP，和它们的混合物。遮光剂/添加剂含量一般在0.5％-2％的范围内。
合适的泡腾剂包括钠、钙或氨的碳酸盐和碳酸氢盐，以及酸如苹果酸和柠檬酸，一般在0.1-10％的范围内。
本文中使用的合适的崩解剂和特级崩解剂包括但不限于聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、羟基乙酸淀粉钠、Eudragit L100-55、羧甲基纤维素钠、Ac-di-sol、羧甲基纤维素、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)，单独或结合使用，通过在体液存在下溶胀而有利于片剂的崩解和溶解。崩解剂一般在0.1-10％的范围内。
本文中使用的合适的粘合剂包括但不限于Veegum、藻酸盐、藻酸、琼脂、瓜尔胶、黄蓍胶、刺槐豆胶(locust bean)、刺梧桐树胶、明胶、即溶明胶、角叉菜聚糖和果胶，一般存在量为0.1-10％。
应认识到某些赋形剂如麦芽糖糊精、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚氧化乙烯也能在本发明片剂中作为粘合剂和湿胀剂(bulkingagent)。这些赋形剂为可溶的或能吸收水并溶胀，从而有助于片剂的崩解。
尤其是在快速分散片剂的生产中，要求高水溶性，因而可能需要上述种类的一些或全部赋形剂。
对于吞服片剂或控释或缓释片剂，可使用上述种类的一些或全部赋形剂，并且可能需要辅助试剂。辅助试剂包括但不限于粘合剂和控释(CR)聚合物如羟丙基甲基纤维素(HMPC)、甲基纤维素/Na、羧甲基纤维素，获自Methocels或Aqualon，天然或改性淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、木薯(topioca)淀粉，和直链淀粉/支链淀粉的混合物，浓度为5％-25％。也可使用麦芽糖糊精作为粘合剂或控释赋形剂，浓度为5％-50％。
本文中使用的注射成型工艺要求活性药剂在加热时是稳定的，但能提供独特的片剂形状和利用常规片剂压制机不易获得的释出曲线。
本发明使用的合适的药物可接受药剂可选自各种已知种类的药物，包括例如止痛药、抗炎药、抗肠虫药、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药(antithyroid)、抗病毒药、抗焦虑剂和镇静剂(催眠药和安定药)、收敛剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、血液制品和血液代用品、心脏收缩药、皮质类甾醇、止咳药(祛痰药和黏液溶解药)、诊断用药、利尿剂、多巴胺能类药(抗帕金森病药)、止血剂、免疫药、脂质调节剂、肌肉松弛药、拟副交感神经药、甲状旁腺药、降血钙素和双膦酸盐，前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、兴奋剂和减食欲药、类交感神经药、甲状腺药(thyroidagent)、PDE IV抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂、血管扩张剂和黄嘌呤。
优选的药物可接受药剂包括用于口服给药或通过适当体腔给药如直肠或阴道给药的那些。可在Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第29版，The Pharmaceutical Press，London，1989中找到这些种类药物的描述和每一种类内类型的列表，因此本文引入其全部内容作为参考。本文中所考虑使用的药物物质均是市售的和/或可通过本领域中已知的技术来制备的。
根据本发明，用于掺入到片剂中的合适的活性成分可包括多种苦味或不合口味的药物，这些药物包括但不限于组胺H2拮抗剂如西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine)、etinidine、鲁匹替丁(lupitidine)、nifenidine、尼培替丁(niperotidine)、罗沙替丁(roxatidine)、sulfotidine、妥伐替丁(tuvatidine)和唑替丁(zaltidine)；抗生素如青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素和红霉素；醋氨酚；阿司匹林；咖啡因，右美沙芬，苯海拉明，溴苯那敏、氯苯那敏、茶碱、安体舒通；非甾类抗炎药如布洛芬、酮洛芬、萘普生和萘普酮；5HT4抑制剂如格拉司琼或昂丹司琼；五羟四胺(seratonin)重摄取抑制剂，如帕罗西汀、氟西汀和舍曲林；维他命如抗坏血酸、维他命A和维他命D；饮食矿物质和营养物质如碳酸钙、乳酸钙等，或它们的混合物。
在适当时候，上述活性药剂尤其是抗炎药也可与其它活性治疗药联合使用，如各种类固醇、减充血剂、抗组胺药等。
大量合适赋形剂的例子包括但不限于以下这些：
化学名 商标名 供应商
木糖醇，NF Xylisorb Roquette
羟丙基纤维素，食品级 Klucel Aqualon
等级EF：平均分子量-80,000
等级GF：平均分子量-370,000
等级MF：平均分子量-850,000
等级HF：平均分子量-1,150,000
单硬脂酸甘油酯，NF Spectrum Chem.
交联羧甲基纤维素钠，NF AcDiSol FMC
聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物，Ph Eur KollidonVA 64 BASF
赤藓醇，食品级 C*Eridex16955 Cerestar
甘油，USP Spectrum Chem.
羟基乙酸淀粉钠，NF Explotab Mendell
滑石，USP Spectrum Chem.
山梨糖醇，NF Neosorb Roquette
聚氧化乙烯 POLYOX Dow
等级WSR-N80，平均分子量-200,000
聚乙烯聚吡咯烷酮，NF Polyplasdone ISP
等级XL-10
即溶明胶 Gelita Kind & Knox
类型B，分子量-3000-9000
甲基丙烯酸共聚物，类型C，USP/NF EudragitL100-55 Rohm Pharma
乳糖醇一水合物，USP Lacty M Purac
藻酸 Spectrum Chem.
碳酸氢钠，USP Baker
柠檬酸一水合物 Sigma
碳酸钙轻质粉末USP Spectrum Chem.
-角叉菜聚糖 Vascarin FMC
类型GP-109NF
硅酸铝镁，类型IB，USP-NF VeeGum F R.T.Vanderbilt
聚乙二醇，NF Polyglycol Dow
类型E4500
类型E8000
天冬甜素，NF Spectrum Chem.
薄荷浓缩物 InternationalFlavors &Fragrances
麦芽糖糊精 Maltrin Grain ProcessingCorp
Maltrin M100，DE 10
Maltrin M150，DE 15
微晶纤维素 Emcocel90M Mendell
即溶淀粉 PureCote3793 Grain ProcessingCorp
预胶化淀粉NF Starch1500 Colorcon
低取代羟丙基纤维素 LHPC(LH-11) Shin Etsu
混合物的可挤出性和它转变成丸粒的能力对注射成型工艺的成功是重要的。因此，现在将参考一系列实施例描述挤出工艺，这些实施例仅仅是描述性的，不应解释为对本发明范围的限制。所有温度均以摄氏温度表示，所有溶剂均为现有的最高纯度，而且除非另外指明，所有反应均按照药物的GMP标准或GLP标准进行。
在每个实施例中，通过挤出聚合物形成丸粒。在转筒式混合器内混合原料聚合物、粘合剂和其它主要粉状成分(多元醇、染料(color)、添加剂、甜味剂和泡腾剂)。然后将该混合物装到双螺杆挤出机的料斗中，混合物在这里熔融，并且螺杆强制熔融物通过2-3mm口模生成“意大利式细面条”式绞线。在熔融物输送器上风冷绞线，然后用造粒机切削成2-3mm长颗粒，并送到转筒内。如果这时需要液体增塑剂或着色剂，就将它们泵送入沿挤出机的筒体近一半的聚合物熔体内。(或者，利用计量系统输送单独的粉末例如4-6种粉末到挤出机内而不需要转筒混合器。)
在下面的实施例中给出了多种配方和它们的结果。对于不含有甘油作为增塑剂的混合物，所有的预混合均在转筒混合器(tumble blend)(未示出)内进行。对于那些含有甘油的混合物，使用液体计量泵(未示出)将甘油泵送入挤出机筒体内(通过口20，图1)。
通常，对于所有实施例，下游熔融区和口模内的处理温度在90℃和120℃之间。使用具有25∶1圆筒和19mm协同旋转双螺杆的APV Baker MP19挤出机时，挤出机速度在100-200rpm范围内。在处理过程中记录转矩、口模处的熔融压力和熔融温度。在适当时候，使用模直径为0.762mm和模长度为25.4mm的毛细管流变仪(Kayeness LCR Series)测试挤出物的熔体流动速率(MFR)。
实施例1
木糖醇                          25％
羟丙基纤维素，等级EF            74％
单硬脂酸甘油酯                  1％
结果：挤出不成功
实施例2
木糖醇                          25％
羟丙基纤维素，等级EF            69％
交联羧甲基纤维素钠              5％
单硬脂酸甘油酯                  1％
结果：挤出成功，但不能速溶
实施例3
木糖醇                           74％
羟丙基纤维素，等级EF             20％
交联羧甲基纤维素钠               5％
单硬脂酸甘油酯                   1％
结果：挤出不成功
实施例4
木糖醇                           79％
羟丙基纤维素，等级EF             20％
单硬脂酸甘油酯                   1％
结果：挤出不成功
实施例5
木糖醇                           74％
聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物    20％
交联羧甲基纤维素钠               5％
单硬脂酸甘油酯                   1％
结果：挤出不成功
实施例6
木糖醇                           79％
聚乙烯聚吡咯烷酮                 20％
单硬脂酸甘油酯                   1％
结果：挤出不成功
实施例7
赤藓醇                           60％
羟丙基纤维素，等级EF             38.5％
单硬脂酸甘油酯                   2.5％
结果：挤出不成功
毛细管流变测定法： MFR@110℃，9.537g/10分钟
实施例8
赤藓醇                           60％
聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物    38.5％
单硬脂酸甘油酯                   2.5％
结果：挤出部分成功
毛细管流变测定法： MFR@95℃，162g/10分钟；熔体粘度太低以至于不能作为注射成型材料
实施例9
赤藓醇                           60％
羟丙基纤维素，等级MF             38.5％
单硬脂酸甘油酯                   2.5％
结果：挤出不成功，材料太粘
实施例10
羟丙基纤维素，等级EF             92.5％
甘油                             5％
单硬脂酸甘油酯                   2.5％
结果：挤出成功
毛细管流变测定法：MFR@130℃，21.7g/10分钟
实施例11
羟丙基纤维素，等级EF             87.5％
甘油                             10％
单硬脂酸甘油酯                   2.5％
结果：挤出不成功
实施例12
羟丙基纤维素，等级EF             90.0％
甘油                            7.5％
单硬脂酸甘油酯                  2.5％
结果：挤出成功
毛细管流变测定法： MFR@130℃，50.3g/10分钟
实施例13
羟丙基纤维素，等级EF            91.5％
甘油                            5％
单硬脂酸甘油酯                  2.5％
滑石                            1.0％
结果：挤出成功
毛细管流变测定法： MFR@120℃，8.391g/10分钟
使用上述泡沫片剂工艺，将这种制剂成型为相对于固体片剂直到减少50％重量的片剂。
实施例14
羟丙基纤维素，等级EF            53.5％
木糖醇                          40.0％
羟基乙酸淀粉钠，NF              5.0％
单硬脂酸甘油酯                  1.5％
结果：挤出不成功，绞线太粘
实施例15
羟丙基纤维素，等级HF            53.5％
木糖醇                          40.0％
羟基乙酸淀粉钠，NF              5.0％
单硬脂酸甘油酯                  1.5％
结果：挤出不成功，粘合剂不足，绞线太脆
毛细管流变测定法：粘度太低不能进行MFR测试
实施例16
羟丙基纤维素等级GF             53.5％
木糖醇                         40.0％
羟基乙酸淀粉钠，NF             5.0％
单硬脂酸甘油酯                 1.5％
结果：挤出部分成功
毛细管流变测定法：MFR@110℃，107.3g/10分钟
实施例17
羟丙基纤维素，等级EF           53.5％
山梨糖醇                       40.0％
羟基乙酸淀粉钠，NF             5.0％
单硬脂酸甘油酯                 1.5％
结果：挤出部分成功，绞线粘
毛细管流变测定法：粘度太低不能进行MFR测试
实施例18
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    70％
山梨糖醇                       25％
羟基乙酸淀粉钠，NF             5％
结果：挤出部分成功
毛细管流变测定法：MFR过分依赖于所用温度而不能用
实施例19
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    45％
山梨糖醇                       50％
羟基乙酸淀粉钠，NF             5％
结果：挤出部分成功
毛细管流变测定法：粘度太高不能进行MFR测试
实施例20
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)     38.8％
山梨糖醇                        49.6％
聚乙烯聚吡咯烷酮                5.5％
即溶明胶                        5.5％
单硬脂酸甘油酯                  1.1％
结果：挤出不成功，但绞线需放在拉丝机上冷却
毛细管流变测定法：MFR@90℃，7.934g/10分钟
MFR@95℃，163.381g/10分钟(MFR对所用温度过分敏感而不可用)
实施例21
羟丙基纤维素，等级EF            49％
山梨糖醇                        40％
聚乙烯聚吡咯烷酮                5％
即溶明胶                        5％
单硬脂酸甘油酯                  1％
结果：挤出不成功
实施例22
羟丙基纤维素，等级GF            49％
山梨糖醇                        40％
聚乙烯聚吡咯烷酮                5％
即溶明胶                        5％
单硬脂酸甘油酯                  1％
结果：挤出不成功
实施例23
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)     40％
山梨糖醇                        49％
聚乙烯聚吡咯烷酮                5％
Eudragit L100-55                5％
单硬脂酸甘油酯                  1％
结果：挤出差
毛细管流变测定法：MFR@90℃，22.328g/10分钟
实施例24
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    40％
乳糖醇                         49％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
Eudragit L100-55               5％
单硬脂酸甘油酯                 1％
结果：挤出可接受
毛细管流变测定法：MFR@115℃，10.870g/10分钟
实施例25
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    40％
乳糖醇                         49％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
藻酸                           5％
单硬脂酸甘油酯                 1％
结果：挤出可接受
毛细管流变测定法：MFR@110℃，1.726g/10分钟
实施例26
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    40％
乳糖醇                         45％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
藻酸                           5％
碳酸氢钠                       4％
单硬脂酸甘油酯                 1％
结果：挤出可接受
毛细管流变测定法：MFR@110℃ 1.686g/10分钟
实施例27
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    30％
乳糖醇                         59％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
Eudragit L100-55               5％
单硬脂酸甘油酯                 1％
结果：挤出可接受
毛细管流变测定法：MFR@110℃，3.106g/10分钟
实施例28
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    20％
乳糖醇                         69％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
Eudragit L100-55               5％
单硬脂酸甘油酯                 1％
结果：挤出不能接受
毛细管流变测定法：MFR@110℃，10.679g/10分钟
实施例29
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    30％
乳糖醇                         62％
聚乙烯聚吡咯烷酮               2.5％
柠檬酸                         2.5％
碳酸氢钙                       2.5％
单硬脂酸甘油酯                 0.5％
结果：挤出不能接受
毛细管流变测定法：MFR@105℃，8.713g/10分钟
实施例30
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    40％
乳糖醇                         49％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
λ-角叉菜聚糖                  5％
单硬脂酸甘油酯                 1％
结果：挤出可接受
毛细管流变测定法：MFR@110℃，4.143g/10分钟
实施例31
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    15％
乳糖醇                         65％
柠檬酸                         5％
碳酸钙                         5％
λ-角叉菜聚糖                  10％
结果：挤出不能接受，粘合剂不足
毛细管流变测定法：MFR@105℃，2.617g/10分钟
实施例32
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    15％
乳糖醇                         55％
山梨糖醇                       10％
柠檬酸                         5％
碳酸钙                         5％
λ-角叉菜聚糖                  10％
结果：挤出不能接受，粘合剂不足
实施例33
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    25％
乳糖醇                         60％
柠檬酸                         5％
碳酸钙                         5％
λ-角叉菜聚糖                  5％
结果：挤出部分可接受
毛细管流变测定法：MFR@105℃，6.571g/10分钟
实施例34
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    25％
乳糖醇                         60％
柠檬酸                         5％
碳酸氢钠                       5％
λ-角叉菜聚糖                  5％
结果：挤出差，碳酸氢钠“挥发”，绞线起泡
实施例35
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    30％
乳糖醇                         50％
柠檬酸                         5％
碳酸钙                         9.5％
VeeGum F                       5％
单硬脂酸甘油酯                 0.5％
结果：直到2kg/hr挤出良好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，0.207g/10分钟，此温度下非常硬
实施例36
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    30％
乳糖醇                         50％
柠檬酸                         5％
碳酸钙                         9.5％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
单硬脂酸甘油酯                 0.5％
结果：直到2kg/hr挤出良好
毛细管流变测定法：MFR@115℃，0.060g/10分钟，此温度下非常硬
实施例37
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    30％
乳糖醇                         50％
柠檬酸                         5％
碳酸钙                         9.5％
Eudragit L100-55               5％
单硬脂酸甘油酯                 0.5％
结果：直到2kg/hr挤出良好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，3.068g/10分钟
实施例38
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    25％
聚乙二醇E8000                  5％
乳糖醇                         50％
柠檬酸                         5％
碳酸钙                         9.5％
Eudragit L100-55               5％
单硬脂酸甘油酯                 0.5％
结果：直到2kg/hr挤出良好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，1.719g/10分钟
实施例39
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    24.45％
聚乙二醇E4500                  5％
乳糖醇                         50％
柠檬酸                         5％
碳酸钙                         9.5％
Eudragit L100-55               5％
单硬脂酸甘油酯                 0.5％
天冬甜素                       0.5％
薄荷浓缩物                     0.05％
结果：在1.5kg/hr下挤出良好
毛细管流变测定法：MFR@110C，0.685g/10分钟
实施例40
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    24.45％
聚乙二醇E4500                  5％
乳糖醇                         50％
柠檬酸                         5％
碳酸钙                         9.5％
Eudragit L100-55               5％
单硬脂酸甘油酯                 0.5％
天冬甜素                       0.5％
薄荷浓缩物                     0.05％
结果：在1.5kg/hr下挤出良好
挤出14kg这种混合物用于试验，并将挤出材料用上述泡沫片剂工艺成型为片剂。
毛细管流变测定法：MFR@105℃，6.575g/10分钟，MFR@110℃，7.204g/10分钟。得到相对于固体片剂最高60％的重量减少。
实施例41
聚氧化乙烯(PolyOX，WRS N80)    19.45％
聚乙二醇E4500                  10％
乳糖醇                         50％
柠檬酸                         5％
碳酸钙                         9.5％
Eudragit L100-55               5％
单硬脂酸甘油酯                 0.5％
天冬甜素                       0.5％
薄荷浓缩物                     0.05％
结果：挤出时绞线易断裂，不可行配方
实施例42
乳糖醇                         25％
麦芽糖糊精(Maltrin M100)       70％
羟基乙酸淀粉钠                 5％
结果：淀粉含量太高，压力超出最大值
实施例43
乳糖醇                         45％
麦芽糖糊精(Maltrin M100)       50％
羟基乙酸淀粉钠                 5％
结果：能在2kg/hr下挤出但易碎
毛细管流变测定法：MFR@110℃，41.474f/10分钟
实施例44
乳糖醇                         50％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       45％
羟基乙酸淀粉钠                 5％
结果：在2kg/hr下挤出良好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，37.734g/10分钟
实施例45
乳糖醇                         50％
微晶纤维素(Emcocel 90M)        45％
羟基乙酸淀粉钠                 5％
结果：挤出差，即使在0.5kg/hr下，太粘
实施例46
乳糖醇                         50％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       20％
羟基乙酸淀粉钠                 25％
结果：挤出差，材料太稀薄难以造粒
实施例47
乳糖醇                         50％
甘露醇                         20％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       20％
即溶淀粉                       5％
羟基乙酸淀粉钠                 5％
结果：在2kg/hr下被挤出，但绞线非常细，不能很好造粒，熔体粘度非常低；太低以至于不能注射成型；不能计算MFR。
实施例48
乳糖醇                         50％
甘露醇                         25％
即溶淀粉                       15％
羟基乙酸淀粉钠                 10％
结果：在2kg/hr下被挤出，但绞线非常细，不能很好造粒，熔体粘度非常低
毛细管流变测定法：MFR@110℃，119.168g/10分钟
实施例49
乳糖醇                         40％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       50％
羟基乙酸淀粉钠                 10％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，12.497g/10分钟
实施例50
乳糖醇                         40％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       50％
VeeGumF                        10％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，13.646g/10分钟
实施例51
乳糖醇                         40％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       50％
AcDiSol                        10％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，15.312g/10分钟
实施例52
乳糖醇                         40％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       50％
聚乙烯聚吡咯烷酮               10％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：8.995g/10分钟
实施例53
乳糖醇                         40％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       50％
Eudragit L100-55               10％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，11.722g/10分钟
实施例54
乳糖醇                         40％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       50％
Eudragit L100-55               5％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@115℃，12.893g/10分钟
实施例55
乳糖醇                         45％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       40％
预胶化淀粉NF(Starch 1500)      5％
聚乙烯聚吡咯烷酮               10％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，6.239g/10分钟
实施例56
乳糖醇                         50％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       30％
预胶化淀粉NF(Starch 1500)      10％
聚乙烯聚吡咯烷酮               10％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，8.075g/10分钟
实施例57
乳糖醇                         45％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       40％
预胶化淀粉NF(Starch 1500)      5％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
Eudragit L100-55               5％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，13.879g/10分钟
实施例58
乳糖醇                         65％
预胶化淀粉NF(Starch 1500)      15％
聚乙烯聚吡咯烷酮               10％
Eudragit L100-55               10％
结果：处理极限(marginal process)2kg/h，造粒差，有大量粉末
实施例59
乳糖醇                         60％
聚乙烯聚吡咯烷酮               20％
Eudragit L100-55               20％
结果：处理极限2kg/h，粘合剂不足
实施例60
乳糖醇                         40％
碳酸钙，轻质粉末USP            20％
聚乙烯聚吡咯烷酮               20％
Eudragit L100-55               20％
结果：处理极限1kg/h，绞线非常易碎
实施例61
乳糖醇                         50％
赤藓醇                         20％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       25％
羟基乙酸淀粉钠                 5％
结果：形成绞线的处理温度非常低，～70℃，绞线需要额外的冷却时间以造粒。
实施例62
乳糖醇                         65％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       5％
预胶化淀粉NF(Starch 1500)      15％
聚乙烯聚吡咯烷酮               7.5％
Eudragit L100-55               7.5％
结果：在2kg/h下挤出，造粒差，有大量粉末
实施例63
乳糖醇                         70％
预胶化淀粉NF(Starch 1500)      15％
聚乙烯聚吡咯烷酮               7.5％
Eudragit L100-55               7.5％
结果：在2kg/h下挤出，造粒差，有大量粉末
实施例64
乳糖醇                         65％
赤藓醇                         5％
预胶化淀粉NF(Starch 1500)      15％
聚乙烯聚吡咯烷酮               7.5％
Eudragit L100-55               7.5％
结果：在2kg/h下挤出，造粒差，有大量粉末
实施例65
乳糖醇                         60％
赤藓醇                         10％
预胶化淀粉NF(Starch 1500)      15％
聚乙烯聚吡咯烷酮               7.5％
Eudragit L100-55               7.5％
结果：在2kg/h下挤出，但绞线变细并需要额外的冷却时间，造粒差，有大量粉末
实施例66
乳糖醇                         55％
麦芽糖糊精(Maltrin QD550)      40％
Eudragit L100-55               5％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，18.849g/10分钟
实施例67
乳糖醇                         40％
麦芽糖糊精(Maltrin M180)       50％
Eudragit L100-55               5％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，18.877g/10分钟
实施例68
乳糖醇                         40％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       45％
Eudragit L100-55               7.5％
聚乙烯聚吡咯烷酮               7.5％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@115℃，9.103g/10分钟
实施例69
乳糖醇                         40％
麦芽糖糊精(Maltrin M150)       45％
Eudragit L100-55               7.5％
低取代的羟丙基纤维素           7.5％
结果：在1.5kg/h下挤出非常好但绞线软
毛细管流变测定法：MFR@110℃，13.076g/10分钟
实施例70
乳糖醇                         40％
麦芽糖糊精(Maltrin QD550)      50％
Eudragit L100-55               5％
聚乙烯聚吡咯烷酮               5％
结果：在2kg/h下挤出非常好但有时造粒困难
毛细管流变测定法：MFR@110℃，14.872g/10分钟
实施例71
乳糖醇                          40％
麦芽糖糊精(Maltrin QD550)       45.5％
Eudragit L100-55                5％
聚乙烯聚吡咯烷酮                7.5％
滑石，USP                       2％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，14.908g/10分钟
实施例72
乳糖醇                          40％
麦芽糖糊精(Maltrin QD550)       43％
Eudragit L100-55                5％
聚乙烯聚吡咯烷酮                10％
滑石，USP                       2％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，8.968g/10分钟
实施例73
乳糖醇                          40％
麦芽糖糊精(Maltrin QD550)       45.5％
Eudragit L100-55                5％
聚乙烯聚吡咯烷酮                7.5％
单硬脂酸甘油酯                  2％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@110℃，41.569g/10分钟
实施例74
马来酸罗格列酮(无水)            0.96％
乳糖醇                          40％
麦芽糖糊精(Maltrin QD550)      44.55％
Eudragit L100-55               5％
聚乙烯聚吡咯烷酮               7.5％
滑石，USP                      2％
结果：在2kg/h下挤出非常好
毛细管流变测定法：MFR@105℃，8.868g/10分钟
MFR@110℃，14.251g/10分钟
尝试使用图3所示模具注射成型混合物。弹出固体片剂，但流道保持在模具上，从而阻碍了注射成型机的自动化操作。
实施例75
羟丙基纤维素，等级EF           93％
甘油                           4％
单硬脂酸甘油酯                 2％
滑石                           1％
注：挤出成功
毛细管流变测定法：MFR@120℃，6.419g/10分钟
成功地将材料注射成型为固体形式。
实施例76
卡维地洛                     5.15％
羟丙基纤维素，等级EF           88.85％
甘油                           4.00％
单硬脂酸甘油酯                 2.00％
注：挤出成功
毛细管流变测定法：MFR@120℃，21.027g/10分钟
成功地将材料注射成型为固体形式。
实施例77
卡维地洛                     5.15％
羟丙基纤维素，等级EF           92.85％
单硬脂酸甘油酯                 2.00％
注：挤出成功
毛细管流变测定法：MFR@120℃，2.736g/10分钟和@125℃，5.319g/10分钟
成功地将材料注射成型为固体形式。
实施例78
卡维地洛                     5.15％
羟丙基纤维素，等级EF           92.85％
硬脂酸镁                       2.00％
注：挤出成功
毛细管流变测定法：MFR@120℃，6.617g/10分钟
成功地将材料注射成型为固体形式。
实施例79
卡维地洛                     5.15％
羟丙基纤维素，等级EF           92.85％
滑石                           2.00％
注：挤出成功
毛细管流变测定法：MFR@120℃，8.016g/10分钟
材料注射成型差。
在上述实施例中包含多元醇(优选乳糖醇)有二个目的。首先，它是有助于速溶即释片剂崩解和溶解的水溶性赋形剂。其次，在高温下，它能塑化混合物，以允许挤出和注射成型。
通常，处理温度不高于120℃，优选低于110℃，最优选为100℃或更低。聚合物混合物暴露于此高温的时间不超过约2分钟。按照这种方式，可最小化可能的热降解。
通常，注射成型温度(即＜120℃)下MFR在5g/10分钟和20g/10分钟之间的混合物将具有允许材料注射成型的熔体粘度。
在配方中可能需要助流剂(glidant)(即滑石、USP和单硬脂酸甘油酯)以防止片剂粘附到模具上。
将通过图1所示熔体挤出工艺形成的丸粒输送到图2所示注射成型机的料斗内，并在圆筒内熔融。使用美国专利5334356和6051174以及公布的国际专利申请WO98/08667和WO99/32544中描述的工艺，将超临界N2注射到注射成型机内的熔融聚合物中。控制压力和温度以确保超临界流体(SCF)与聚合物形成单一相。成型机内螺杆的运转使得在圆筒注射端形成熔融聚合物的缓冲物。随着模具被闭合，通过推动螺杆向前移而迅速强使聚合物进入到模具内。在注射冲程中模具内的空气被挤出，模腔完全被聚合物充满。当模具内压力降低时，气体逸出溶体在聚合物内形成微观气泡。激冷模具，使聚合物“冷冻”成片剂形状。然后打开模具，用脱模销将得到的片剂弹出模具，并把它们置于转筒内。
在这种工艺中使用的具有活性药剂的约20kg聚合物的优选配方为：
羟丙基纤维素，等级EF，MW～30000      91.5％
甘油(作为增塑剂)                     5.0％
单硬脂酸甘油酯                       2.5％
滑石(泡沫成核剂)                     1.0％
本发明通过注射成型工艺可使药物可接受聚合物片剂发泡，相对于实心片剂重量减少大约50％，从而在出售时能将片剂装在瓶中或其它常规片剂容器中，而不是成型在硬质泡沫塑料衬垫包装中，并且能将它们成形为大量可能形状中的任意一种。一旦注射成型机稳定，该工艺可只用非常少的操作人员投入就可昼夜不停地进行，并产生非常均匀的制品。
通过在片剂注射成型中使用难溶的药物可接受聚合物，可产生具有并类似于常规即释或控释片剂的不同释出特性的可吞服片剂。
片剂(尤其是速释片剂)的注射成型明显降低了药物生产工艺的复杂性。本发明的注射成型工艺优选使用单一赋形剂进料(从产生均匀中间体的前述挤出工艺中挤出的丸粒)，并使用为连续(24小时，7天)操作设计的单台全自动化注射成型压片机进行。
基于水溶性泡沫材料，本发明的新剂型提供了独特的药物输送可能性。
可对本文中描述的配方和工艺进行多种变更。例如，尽管优选的工艺使用超临界N2或CO2注射，但也可在压力下通过将气体形式的N2或CO2注射到聚合物熔体中生产合适的微孔泡沫剂型，或利用化学发泡剂或反应注射成型。同样，尽管在优选实施方式中，聚合物树脂与已掺入到其内的活性药剂一起配制，但也可以其它方式引入活性药剂，如可将其注射到挤出机的熔体内，或在可能的情况下，将其溶解到超临界流体中并与之一起注射。
在此引入本说明书中引用的所有出版物包括但不限于专利和专利申请，作为参考引用，本文中被详细并单独地指明作为参考引用的每个单独出版物就如同完全阐述在本文中一样。
上述描述充分公开了本发明，包括其优选实施方式。对本文详细公开的实施方式的变更和改进均在以下权利要求的范围内。
不需进一步详细阐明，可认为本领域的技术人员能使用前述描述充分利用本发明。因此，本文的实施例可解释为仅是描述性的，而非以任何方式对本发明限制。权利要求中限定了要求了专有所有权或专有特权的本发明的实施方式。

Claims (50)

1.一种适于口服给药的药物剂型，该剂型包括成型的微孔聚合材料和药物可接受活性药剂。
2.如权利要求1所述的药物剂型，其中成型的微孔聚合材料为非热固性聚合塑性材料。
3.如权利要求2所述的药物剂型，其中非热固性聚合塑性材料包含至少一种多元醇和至少一种非热固性改性剂，和/或非热固性聚合物。
4.如权利要求3所述的药物剂型，其中非热固性聚合塑性材料包含至少一种多元醇和至少一种非热固性改性剂。
5.如权利要求3所述的药物剂型，其中多元醇为乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或甘露醇，或它们的混合物。
6.如权利要求3所述的药物剂型，其中非热固性改性剂为淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖等价物、多糖醇、氢化松香酸氢淀粉或它们的混合物。
7.如权利要求6所述的药物剂型，其中淀粉为预胶化玉米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、羟乙基淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉或蜡状玉米淀粉，或它们的混合物。
8.如权利要求6所述的药物剂型，其中非热固性改性剂为麦芽糖糊精。
9.如权利要求3所述的药物剂型，其中非热固性聚合物为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、非结晶纤维素、淀粉和其衍生物，和羟基乙酸淀粉钠或它们的混合物。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的药物剂型，还任选地包括甜味剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或遮光剂。
11.如权利要求10所述的药物剂型，其中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、Ac-di-sol、羧甲基纤维素、veegum、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶或聚乙烯聚吡咯烷酮。
12.如权利要求10所述的药物剂型，其中润滑剂为单硬脂酸甘油酯、硬脂醇NF、硬脂酸NF、Cab-O-Sil、硅酸盐、硬脂酸锌USP、硬脂酸镁NF、硬脂酸钙NF、硬脂酸钠、十六醇十八醇混合物NF、硬脂富马酸钠NF，或滑石。
13.如权利要求10所述的药物剂型，其中遮光剂为滑石USP、碳酸钙USP或高岭土USP。
14.如权利要求1所述的药物剂型，其中药物可接受活性药剂选自止痛药、抗炎药、抗肠虫药、抗心律失常药、抗生素、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑剂和镇静剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、心脏收缩药、皮质类甾醇、止咳药、利尿剂、多巴胺能类药、免疫药、脂质调节剂、肌肉松弛药、拟副交感神经药、甲状旁腺药、降血钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、抗过敏药、类交感神经药、甲状腺药、PDE IV抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂和血管扩张剂。
15.如权利要求1所述的药物剂型，其中成型的微孔聚合材料为热塑性聚合物。
16.如权利要求15所述的药物剂型，其中热塑性聚合物为聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物或聚维酮或它们的混合物。
17.如权利要求16所述的药物剂型，其中聚合物为聚氧化乙烯、羟丙基纤维素或它们的混合物。
18.如权利要求15所述的药物剂型，还包括非热固性聚合塑性材料。
19.如权利要求18所述的药物剂型，其中非热固性聚合塑性材料包含至少一种多元醇和至少一种非热固性改性剂，和/或非热固性聚合物。
20.如权利要求1至8、或10至19中任意一项所述的药物剂型，其中微孔聚合材料为闭孔泡沫材料。
21.一种药物剂型，包括硬质微孔泡沫和活性药剂结合的均匀固体混合物，其中硬质微孔泡沫由最大空隙尺寸在约2-100微米范围内且空隙尺寸基本均匀、空隙率在约5-95％的固体赋形剂组成，固体赋形剂包括非热固性聚合塑性材料。
22.如权利要求21所述的药物剂型，其中非热固性聚合塑性材料包含至少一种多元醇和至少一种非热固性改性剂，或非热固性聚合物。
23.如权利要求21所述的药物剂型，其中多元醇为乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或甘露醇，或它们的混合物。
24.如权利要求21所述的药物剂型，其中非热固性改性剂为淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖等价物、多糖醇、氢化松香酸氢淀粉或它们的混合物。
25.如权利要求24所述的药物剂型，其中淀粉为预胶化玉米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、米淀粉、羟乙基淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉或蜡状玉米淀粉。
26.如权利要求22所述的药物剂型，其中非热固性改性剂为麦芽糖糊精。
27.如权利要求21所述的药物剂型，其中非热固性聚合物为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、非结晶纤维素、淀粉和其衍生物，和羟基乙酸淀粉钠或它们的混合物。
28.如权利要求21至27中任意一项所述的药物剂型，还任选地包括甜味剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或遮光剂。
29.如权利要求28所述的药物剂型，其中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、Ac-di-sol、羧甲基纤维素、veegum、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶或聚乙烯聚吡咯烷酮。
30.如权利要求28所述的药物剂型，其中润滑剂为单硬脂酸甘油酯、硬脂醇NF、硬脂酸NF、Cab-O-Sil、硅酸盐、硬脂酸锌USP、硬脂酸镁NF、硬脂酸钙NF、硬脂酸钠、十六醇十八醇混合物NF、硬脂富马酸钠NF，或滑石。
31.如权利要求28所述的药物剂型，其中遮光剂为滑石USP、碳酸钙USP或高岭土USP。
32.如权利要求21所述的药物剂型，其中活性药剂选自止痛药、抗炎药、抗肠虫药、抗心律失常药、抗生素、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑剂和镇静剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、心脏收缩药、皮质类甾醇、止咳药、利尿剂、多巴胺能类药、免疫药、脂质调节剂、肌肉松弛药、拟副交感神经药、甲状旁腺药、降血钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、抗过敏药、类交感神经药、甲状腺药、PDE IV抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂和血管扩张剂。
33.如权利要求21所述的药物剂型，其中固体赋形剂还包括热塑性聚合物。
34.如权利要求33所述的药物剂型，其中热塑性聚合物为聚氧化乙烯、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物或聚维酮或它们的混合物。
35.如权利要求34所述的药物剂型，其中聚合物为聚氧化乙烯、羟丙基纤维素或它们的混合物。
36.如权利要求21所述的药物剂型，其中非热固性聚合塑性材料包含至少一种多元醇和至少一种非热固性改性剂，和任选的非热固性聚合物。
37.如权利要求21至27、和29至36中任意一项所述的药物剂型，其中微孔聚合材料为闭孔泡沫材料。
38.如权利要求21所述的药物剂型，其中均匀固体混合物在唾液中具有足够高的溶解性，从而当口服给药时剂型能在口中基本即溶。
39.如权利要求21所述的药物剂型，其中空隙为闭孔形式。
40.如权利要求21所述的药物剂型，其中硬质微孔泡沫被密封在外壳内，所述外壳的密度显著大于微孔泡沫密度但组成与所述固体混合物相同。
41.如权利要求21所述的药物剂型，其中剂型的整体密度显著小于胃液密度，从而剂型能胃滞留。
42.一种生产包括药剂和非热固性赋形剂聚合物的药物可接受剂型的方法，该方法包括以下步骤：
将非热固性赋形剂聚合物加热至聚合物能被成型的温度；
向聚合物施加压力并将聚合物保持于高压下；
在将聚合物保持于高压时，形成单相溶体，所述单相溶体包括所述聚合物和基本不与所述药剂反应并能形成单相溶体的物质，所述物质在常温常压下为气体；
通过注射成型将聚合物形成为固体剂型；和
在将聚合物形成为固体剂型的一定时间前，混合所述药剂与聚合物形成均匀混合物；
其中，在将聚合物形成为固体剂型的过程中，降低高压至能使大量孔成核的水平，每个孔中都含有所述气体；和
在使孔成核后，迅速降低聚合物的温度以限制孔生长。
43.如权利要求42所述的方法，其中在加热和施加压力步骤前进行混合所述药剂与聚合物以形成均匀混合物的步骤。
44.如权利要求42所述的方法，其中通过在压力下注射所述物质以将所述物质引入到所述聚合物内来形成所述单相溶体。
45.如权利要求42所述的方法，其中以气体形式将所述物质引入到聚合物内。
46.如权利要求42所述的方法，其中以气体形式将所述物质引入到聚合物内，并且当聚合物处于大于常压的压力下时，引入到聚合物内的气体仍保留在聚合物溶体中。
47.如权利要求42所述的方法，其中以气体形式将所述物质引入到聚合物内，引入到聚合物内的气体的量足以形成饱和单相溶体，并且高压降低至的水平为单相溶体变得热力学不稳定和气体以气泡形式从溶体中析出的水平。
48.如权利要求42所述的方法，其中以超临界流体形式将所述物质引入到聚合物内。
49.如权利要求42所述的方法，其中以这样的速度进行压力和温度降低步骤，即使固体剂型中的最大空隙尺寸在约2-100微米范围内且空隙率在约5-95％的范围内。
50.如权利要求42所述的方法，其中在注射成型步骤前通过熔体挤出将聚合物形成为丸粒。
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Open date: 20050713