ES2644753T3 - Microcápsulas con cubiertas mejoradas - Google Patents

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ES2644753T3
ES2644753T3 ES07825594.0T ES07825594T ES2644753T3 ES 2644753 T3 ES2644753 T3 ES 2644753T3 ES 07825594 T ES07825594 T ES 07825594T ES 2644753 T3 ES2644753 T3 ES 2644753T3
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microcapsules
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acid
gelatin
microcapsule
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Jin Yulai
Colin James Barrow
Wei Zhang
Cuie Yan
Jonathan Michael Curtis
Shawn Moulton
Nancy Beatrice Djogbenou
Lesek Alexa Webber
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DSM Nutritional Products AG
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Description

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DESCRIPCION
Microcapsulas con cubiertas mejoradas.
Antecedentes
Las microcapsulas son partfculas pequenas de solidos o gotas de Kquidos dentro de un recubrimiento delgado de un material de cubierta tal como cera de abeja, almidon, gelatina o acido poliacnlico. Se utilizan, por ejemplo, para preparar lfquidos como polvos sueltos o solidos comprimidos, para separar los materiales reactivos, para reducir la toxicidad, para proteger contra la oxidacion y/o para controlar la tasa de liberacion de una sustancia tal como una enzima, un sabor, un nutriente, un farmaco, etc.
En el pasado, la investigacion se centro en las denominadas microcapsulas de «nucleo simple». Sin embargo, uno de los problemas de las microcapsulas de nucleo simple es su susceptibilidad a la rotura. Por lo tanto, otros han intentado aumentar el espesor de la pared de la microcapsula para aumentar la resistencia y/o impermeabildad de dichas microcapsulas. Sin embargo, esta practica puede conducir a una reduccion en la capacidad de carga de la microcapsula.
Otra estrategia para mejorar las microcapsulas ha sido crear las denominadas microcapsulas de «multiples nucleos». Por ejemplo, la patente estadounidense n.° 5.780.056 describe una microcapsula de «multiples nucleos» que tiene gelatina como material de cubierta. Estas microcapsulas se forman al enfriar por pulverizacion una emulsion acuosa de aceite o partfculas carotenoides, de manera que la gelatina se endurece alrededor de los «nucleos» del aceite o partfculas carotenoides. Yoshida et al. (Chemical Abstract 1990:140735 o la publicacion de patente japonesa JP 01-148338) describe un proceso complejo de coacervacion para la fabricacion de microcapsulas en el que se agrega una emulsion de gelatina y cera de parafina a una disolucion de goma arabiga y luego se mezclan con un tensioactivo para formar microcapsulas de «multiples nucleos». Ijichi et al. (J. Chem. Eng. Jpn. (1997) 30(5):793-798) microencapsularon gotas grandes de bifenilo utilizando un proceso complejo de coacervacion para formar microcapsulas de multiples capas. Las patentes estadounidenses nos. 4.219.439 y 4.222.891 describen microcapsulas de «multiples nucleos» que contienen aceite que tiene un diametro promedio de 3-20 pm con un tamano de gota de aceite de 1-10 pm para uso en papeles para copia sensibles a la presion y papeles para registro sensibles al calor. Aunque se puede lograr alguna mejona en la resistencia de las microcapsulas mediante el uso de metodos como estos, todavfa existe la necesidad de microcapsulas que tengan impermeabilidad mejorada y buena barrera oxidativa para la sustancia encapsulada, preferiblemente junto con volumenes de carga elevados. En la presente memoria se describen composiciones y metodos que satisfacen estas y otras necesidades.
La tecnica anterior pertinente adicional incluye, por ejemplo, US 6.969.530, JP H02 261534, US 5.780.056 y US 6.974.592.
Compendio
Segun el proposito de los materiales, compuestos, composiciones, artfculos y metodos descritos, tales como se realizan y describen ampliamente en la presente memoria, el objeto descrito, en un aspecto, se refiere a composiciones y metodos para preparar y utilizar dichas composiciones. En un aspecto adicional, el objeto descrito se refiere a microcapsulas y metodos para prepararlas y utilizarlas, asf como metodos para mejorar diversas propiedades de las microcapsulas como la impermeabilidad.
Las ventajas adicionales se estableceran parcialmente en la descripcion que sigue y seran evidentes en parte a partir de la descripcion o se podran conocer por la puesta en practica de los aspectos descritos a continuacion. Las ventajas que se describen se entenderan y alcanzaran mediante los elementos y combinaciones que se senalan particularmente en las reivindicaciones adjuntas. Se entendera que la descripcion general precedente como la siguiente descripcion detallada son unicamente ejemplos y explicaciones y no son restrictivas.
Breve descripcion de las figuras
Las figuras adjuntas, que se incorporan y constituyen parte de esta memoria descriptiva, ilustran varios aspectos descritos a continuacion.
La Figura 1 es un esquema de reacciones catalizadas mediante transglutaminasa. Espedficamente, la Figura 1a muestra una reaccion de reticulacion entre los residuos lisina y glutamina. La Figura 1b muestra una reaccion de transferencia de acilo. La Figura 1c muestra una reaccion de desamidacion. La Figura 1d es un esquema de una reaccion de reticulacion entre dos cadenas moleculares de gelatina mediante transglutaminasa.
La Figura 2 es un par de esquemas de dos microcapsulas de multiples nucleos, una donde el material de cubierta secundario de gelatina se reticula mediante transglutaminasa y la otra donde el material de cubierta secundario (externo) de gelatina con quitosano se reticula con transglutaminasa.
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La Figura 3 es un grupo de tres esquemas de microcapsulas de multiples nucleos, una formada sin la adicion de cera, una formada mediante la adicion de una emulsion de cera antes de la emulsificacion y aglomeracion de la microcapsula y una formada mediante la adicion de parffculas de cera despues de la formacion de la cubierta, donde las parffculas de cera bloquean los poros del material de cubierta secundario (externo).
La Figura 4 es un esquema de una microcapsula de multiples nucleos con parffculas de cera agregadas despues de la formacion de la cubierta (p. ej., antes del secado por pulverizacion).
La Figura 5 es un grafico de oxfgeno disuelto (mg/L) durante la preparacion de una suspension sin gelatina de pescado Bloom.
La Figura 6 es un grupo de micrograffas del Ejemplo 10.1. La Figura 6A es una micrograffa de parffculas de aceite de pescado de multiples nucleos aglomeradas antes de la adicion de la emulsion de CoQio con una carga de 100 mg de CoQio /500 mg de EPA/DHA. La Figura 6B es una micrograffa de parffculas de aceite de pescado de multiples nucleos recubiertas con CoQi0 (con una carga de 100 mg de CoQi0 /500 mg de EPA/DHA). La Figura 6C es una micrograffa de las microcapsulas recubiertas con CoQ10 terminadas (con una carga de 100 mg de CoQ10/500 mg de EPA/DHA).
La Figura 7 es un grupo de micrograffas del Ejemplo 10.2. La Figura 7A es una micrograffa de las parffculas de aceite de pescado de multiples nucleos aglomeradas antes de la adicion de la emulsion de CoQ10 con una carga de 30 mg de CoQ10 /500 mg de EPA/DHA. La Figura 7B es una micrograffa de las parffculas de aceite de pescado de multiples nucleos recubiertas con CoQ10 (con una carga de 30 mg de CoQ10 /500 mg de EPA/DHA).
La Figura 8 es una micrograffa de las microcapsulas recubiertas con CoQ10 terminadas (con una carga de 200 mg de CoQ10/500 mg de EPA/DHA) del Ejemplo 10.3.
La Figura 9 es un grafico que muestra la prediccion del nivel de cinc en el polvo de aceite de pescado mediante secado por copulverizacion de ZnCl2 con la suspension de microcapsula.
Descripcion detallada
La invencion se define en las reivindicaciones adjuntas.
Los materiales, compuestos, composiciones y metodos descritos en la presente memoria se pueden entender con mayor facilidad con referencia a la siguiente descripcion detallada de aspectos espedficos del objeto descrito y a los Ejemplos incluidos en la presente y a las Figuras.
Antes de que se divulguen y describan los presentes materiales, compuestos, composiciones y metodos, se debe entender que los aspectos descritos mas adelante no estan limitados a metodos sinteticos espedficos ni reactivos espedficos, dado que estos pueden, por supuesto, variar. Tambien debe entenderse que la terminologfa utilizada en la presente memoria tiene el fin de describir unicamente los aspectos particulares y no pretende ser limitante.
Definiciones generales
En la presente memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, se hara referencia a varios terminos que se definiran con los siguientes significados:
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, la palabra «comprender» y otras formas de la palabra, tales como «que comprende» y «comprende» significan que incluye, pero no se limita a, y no se pretende que excluya, por ejemplo, otros aditivos, componentes, numeros enteros o etapas.
Segun se usa en la descripcion y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una" y "el/la" incluyen referentes plurales salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a «un compuesto» incluye mezclas de dos o mas de dichos compuestos, la referencia a «un acido graso omega-3» incluye mezclas de dos o mas de dichos acidos, la referencia a «la microcapsula» incluye mezclas de dos o mas de dichas microcapsulas y similares.
«Opcional» u «opcionalmente» significan que el evento o la circunstancia que se describe a continuacion puede producirse o no y que la descripcion incluye casos en los que se produce dicho evento o circunstancia y casos en los que no se produce. Por ejemplo, la frase «agregar una sustancia de carga, un segundo componente polimerico y, opcionalmente, la composicion, a la emulsion» incluye casos en los que la composicion se agrega a la emulsion y casos en los que la composicion no se agrega a la emulsion.
Los intervalos se pueden expresar en la presente memoria como de «alrededor de» un valor espedfico y/o a «alrededor de» otro valor espedfico. Cuando se expresa un intervalo como este, otro aspecto incluye de un valor espedfico y/o a otro valor espedfico. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, al utilizar el antecedente «alrededor de» se comprendera que el valor espedfico forma otro aspecto. Se entendera
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adicionalmente que los puntos de extremo de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relacion con otro punto de extremo como independientemente de otro punto de extremo. Tambien se entendera que hay una cantidad de valores descritos en la presente memoria y que cada valor tambien se describe en la presente memoria como «alrededor de» dicho valor espedfico ademas del valor en sf mismo. Por ejemplo, si se describe el valor «10», entonces tambien se describe «alrededor de 10». Se entendera tambien que cuando se describe un valor que es «menor o igual que» el valor, «mayor o igual que el valor», tambien se describen posibles intervalos entre los valores, se lo entendera de forma adecuada el experto. Por ejemplo, si se describe el valor «10», entonces tambien se describe «menor o igual que 10» y «mayor o igual que 10». Tambien se entendera que a lo largo de la solicitud se proporcionan datos en diversos formatos diferentes y que estos datos representan los puntos de extremo y los puntos de partida y los intervalos para cualquiera combinacion de los puntos de datos. Por ejemplo, si se describe un punto de datos espedfico «10» y un punto de datos espedfico «l5», se entendera que tambien se consideran descritos mayor que, mayor o igual que, menor que y menor o igual que 10 y 15, asf como entre 10 y 15. Ademas se entendera que tambien se describe cada unidad entre dos unidades espedficas. Por ejemplo, si se describen 10 y 15, entonces tambien se describen 11, 12, 13 y 14.
Las referencias en la memoria descriptiva y reivindicaciones concluyentes a partes en peso de un componente espedfico en una composicion denotan la relacion en peso entre el componente y cualesquiera otros componentes en la composicion la cual se expresa una parte en peso. Por lo tanto, en un compuesto que contiene 2 partes en peso del componente X y 5 partes en peso del componente Y, X e Y estan presentes en una relacion en peso de 2:5, y estan presentes en tal relacion independientemente de si hay componentes adicionales contenidos en el compuesto.
Un porcentaje en peso (%p.) de un componente, a menos que se indique espedficamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulacion o composicion donde se incluye el componente.
El termino «sujeto», segun se utiliza en la presente memoria, significa un individuo. En un aspecto, el sujeto es un mairnfero como un primate, y, en otro aspecto, el sujeto es un humano. El termino «sujeto» tambien incluye animales domesticados (p. ej., gatos, perros, etc.), ganado (p. ej., bovinos, equinos, porcinos, ovinos, caprinos, etc.) y animales de laboratorio (p. ej., raton, conejo, rata, cobayo, mosca de la fruta, etc.).
A continuacion, se hara referencia de forma detallada a aspectos espedficos de los materiales, compuestos, composiciones, artfculos y metodos descritos, cuyos ejemplos se ilustran en los Ejemplos que se adjuntan.
Materiales y composiciones
En la presente memoria se describen materiales, compuestos, composiciones y componentes que se pueden utilizar para los metodos y composiciones descritos, se pueden utilizar junto con estos, se pueden utilizar en su preparacion o son productos de estos. Estos y otros materiales se describen en la presente, y se entiende que cuando se describen combinaciones, subconjuntos, interacciones, grupos, etc. de estos materiales, si bien no se puede describir explfcitamente la referencia espedfica de cada combinacion y permutacion individual y colectiva distinta de estos compuestos, cada uno se contempla espedficamente y se describe en la presente memoria. Por ejemplo, si se describe un compuesto y se plantea una cantidad de modificaciones que se pueden realizar a una cantidad de componentes o residuos del compuesto, se contemplan espedficamente todas y cada una de las combinaciones y permutaciones posibles salvo que se indique espedficamente lo contrario. Por lo tanto, si se describe una clase de componentes A, B y C, asf como una clase de componentes D, E y F y se describe un ejemplo de una composicion de combinacion A-D, entonces cada uno se contempla individual y colectivamente, incluso si no se menciona cada uno individualmente. Por lo tanto, en este ejemplo, cada una de las combinaciones A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C- E y C-F se contempla espedficamente y debe considerarse como descrita a partir de la descripcion de A, B y C; D, E y F; y la combinacion de ejemplo A-D. Del mismo modo, tambien se describe y contempla de manera espedfica cualquier subconjunto o combinacion de estos. Por lo tanto, por ejemplo, el subgrupo de A-E, B-F y C-E se contempla espedficamente y debe considerarse como descrito a partir de la descripcion de A, B y C; D, E y F; y la combinacion de ejemplo A-D. Este concepto se aplica a todos los aspectos de la presente descripcion que incluyen, pero no se limitan a, las etapas en los metodos para producir y utilizar las composiciones descritas. Por consiguiente, si existe una variedad de etapas adicionales que se pueden llevar a cabo, se entendera que cada una de estas etapas adicionales se puede llevar a cabo con cualquier aspecto espedfico o combinacion de aspectos de los metodos descritos y que cada una de dichas combinaciones se contempla espedficamente y debe considerarse como descrita.
Microcapsulas
Las cubiertas de muchas microcapsulas, p. ej., microcapsulas con cubiertas de gelatina, a menudo son «porosas», lo que permite que el oxfgeno en el aire o disuelto en el agua se difunda hacia el nucleo o nucleos de sustancia de carga. La oxidacion de la sustancia de carga puede provocar problemas de estabilidad y percepcion sensorial. Para superar estos problemas, en la presente memoria se describen microcapsulas con cubiertas mejoradas y metodos para prepararlas. En general, se describen metodos para preparar microcapsulas que implican el uso de ceras,
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sacaridos, protemas y moleculas pequenas tales como aminoacidos y azucares para bloquear los poros de una cubierta de microcapsula y/o para aumentar la cantidad de retmulos en una cubierta de microcapsula. Por lo tanto, las microcapsulas que se describen en la presente memoria, en general, tienen una combinacion de resistencia estructural, impermeabilidad y carga util elevada.
En determinados aspectos, en la presente memoria se describen microcapsulas que comprenden una aglomeracion de microcapsulas primarias y una sustancia de carga, cada microcapsula individual primaria tiene una cubierta primaria, en la que la sustancia de carga se encapsula mediante la cubierta primaria y la aglomeracion se encapsula mediante una cubierta externa. Estas microcapsulas se denominan en la presente memoria «microcapsulas de multiples nucleos». Tambien se describen microcapsulas «de nucleo simple» que comprender un nucleo, en las que el nucleo comprende una sustancia de carga, una cubierta primaria que rodea al nucleo y una cubierta externa que rodea a la cubierta primaria. A menos que se indique lo contrario, el termino «microcapsula» se utiliza en la presente memoria para hacer referencia a microcapsulas de multiples nucleos, de nucleo simple, o una mezcla de multiples nucleos y nucleo simple. En estas microcapsulas (y otras descritas en la presente memoria) la cubierta primaria, la cubierta externa, o tanto la cubierta primaria como la externa comprenden un residuo de una o mas composiciones que comprenden un aminoacido, protema, sacarido, cera o una combinacion de estos.
El termino «residuo», segun se utiliza en la presente memoria, hace referencia al resto que es el producto resultante de la especie qmmica especificada en un esquema de reaccion espedfico o formulacion o producto qmmico posterior, independientemente de si el resto se obtiene realmente de la especie qmmica especificada. Por ejemplo, un «residuo de aminoacido» hace referencia al resto que resulta cuando un aminoacido participa en una reaccion espedfica (p. ej., el residuo puede ser el producto de un aminoacido que se somete a una reaccion de reticulacion con otro aminoacido catalizada por transglutaminasa). En este caso, el residuo de aminoacido «deriva» del aminoacido. Se entendera que este resto se puede obtener mediante una reaccion con una especie distinta del aminoacido especificado, por ejemplo, mediante una reaccion con una protema o peptido que contiene el aminoacido, y similares. Este concepto se aplica a otras especies qrnmicas descritas en la presente memoria, tales como protemas, sacaridos como quitosano, lactosa y sacarosa, y ceras. Por lo tanto, cuando dichas especies se someten a reacciones o tratamientos espedficos (p. ej., reacciones con acidos/bases, reacciones de reticulacion con otras especies qrnmicas y transformaciones de grupo funcional), se hace referencia a estas en la presente memoria como un residuo de la especie qmmica correspondiente.
Tambien se contempla que una o mas capas de cubierta adicionales se pueden colocar sobre la cubierta externa de las microcapsulas. Las tecnicas que se describen en la Publicacion Internacional n.° WO 2004/041251 A1 se pueden utilizar para agregar capas de cubierta adicionales a las microcapsulas.
Segun se indico, las microcapsulas descritas en la presente memoria pueden ser tales que la cubierta primaria, la cubierta externa o tanto la cubierta primaria como la externa comprenden un residuo de una o mas composiciones que comprenden quitosano y glutamina; quitosano, lisina y glutamina; quitosano, glutamina y uno o mas de leucina, isoleucina, metionina, cistema, tirosina, triptofano o fenilalanina; o quitosano y uno o mas de leucina, isoleucina, metionina, cistema, tirosina, triptofano o fenilalanina. Este componente de residuo puede ser diferente de los materiales que componen las cubiertas primaria y/o externa. Por ejemplo, si la cubierta primaria y/o externa se hace a partir de un sacarido, y se dice que la cubierta primaria y/o externa comprende un residuo de un sacarido, entonces las microcapsulas descritas son tales que el residuo de sacarido es diferente de los sacaridos que se utilizan para producir los materiales de cubierta. De forma similar, si la cubierta primaria y/o externa se hace a partir de una protema, y se dice que la cubierta primaria y/o externa comprende un residuo de una protema, entonces las microcapsulas descritas son tales que el residuo de protema es diferente de la protema que se utiliza para producir los materiales de cubierta.
Penodo de induccion
En muchos ejemplos de microcapsulas descritas en la presente memoria, las microcapsulas tienen un penodo de induccion prolongado. El penodo de induccion es una medida de la impermeabilidad de la microcapsula. El penodo de induccion se puede medir al colocar una muestra de microcapsula (alrededor de 5 g) en un contenedor (p. ej., un contenedor de vidrio) y luego poner el contenedor con la muestra en una bomba metalica presurizada con oxfgeno. La bomba presurizada puede estar a una presion inicial de 5 bars (500 kPa) a 65 °C. A continuacion, se registran los cambios de presion a lo largo del tiempo. El punto de inflexion se toma como el penodo de induccion. Un instrumento disponible en el mercado que se puede utilizar para medir el penodo de induccion es OXIPRES™- (Mikrolab Aarhus A/S; Hojbjerg, Dinamarca). En general, un polvo mas estable tiene un penodo de induccion mas prolongado a una temperatura constante.
Muchas de las microcapsulas descritas en la presente memoria pueden tener un penodo de induccion (todos los resultados del penodo de induccion se obtienen a partir de la medicion a 65 °C, a menos que se especifique lo contrario) mayor que alrededor de 40, 47, 50, 75, o 100 horas. Por ejemplo, en la presente memoria se describen microcapsulas que tienen un penodo de induccion mayor que alrededor de 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81,
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Materiales de cubierta
Se puede utilizar una cantidad de polfmeros diferentes para producir las capas de cubierta de las microcapsulas de nucleo simple y de multiples nucleos. Por ejemplo, el material de la cubierta primaria y/o cubierta externa de las microcapsulas descritas puede comprender un tensioactivo, gelatina, protema, polifosfato, polisacarido o mezclas de estos. Los ejemplos adicionales de materiales adecuados para la cubierta primaria y/o cubierta externa incluyen quitosano y glutamina; quitosano, lisina y glutamina; quitosano, glutamina y uno o mas de leucina, isoleucina, metionina, cistema, tirosina, triptofano o fenilalanina; o quitosano y uno o mas de leucina, isoleucina, metionina, cistema, tirosina, triptofano o fenilalanina. Tambien se contempla que se pueden utilizar ademas derivados de estos polfmeros. Un tipo espedfico de material de cubierta primaria y/o cubierta externa que se puede utilizar en las microcapsulas descritas es gelatina de pescado o gelatina de cerdo.
En muchos ejemplos de microcapsulas adecuadas, el material de cubierta primaria y/o cubierta externa puede tener un valor Bloom de alrededor de 0 a alrededor de 350. El valor Bloom describe la resistencia del gel formado a 10 °C con una disolucion al 6,67 % gelificada durante 17±1 horas. La determinacion del valor Bloom de una sustancia se puede lograr mediante metodos conocidos en la tecnica. Se contempla que el material de cubierta primaria y/o cubierta externa puede tener un valor de Bloom de alrededor de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 120, 121, 122, 123,

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270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 290,

291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 310, 311,

312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 330, 331, 332,
333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349 o 350, donde cualquiera de los valores indicados puede formar un punto de extremo superior o inferior, segun corresponda. En algunos ejemplos espedficos el material de cubierta primaria y/o externa puede tener un valor Bloom de alrededor de 0 a alrededor de 50, y en otros ejemplos el material de cubierta primaria y/o externa puede tener un valor Bloom de alrededor de 51 a alrededor de 350. Otros ejemplos espedficos adicionales incluyen microcapsulas que comprenden un material de cubierta primaria y/o cubierta externa que tiene un valor Bloom de alrededor de 0, alrededor de 210, alrededor de 220 o alrededor de 240. En un ejemplo, la microcapsula no contiene gelatina «de Bloom bajo», que es gelatina que tiene un valor Bloom menor que 50.
El material de cubierta puede ser un sistema de dos componentes hecho a partir de una mezcla de tipos diferentes de componentes polimericos, y donde una composicion se ha agregado al sistema para mejorar la impermeabilidad. En otros ejemplos, el material de cubierta puede ser un coacervado complejo entre dos o mas componentes polimericos (p. ej., gelatina A y polifosfato). El componente A puede ser gelatina tipo A, aunque otros polfmeros como los mencionados anteriormente para los materiales de cubierta tambien se contemplan como el componente A. El componente B puede ser gelatina tipo B, polifosfato, goma arabiga, quitosano, carragenanos, pectina, pectina baja en metoxilo, carboximetilcelulosa o una mezcla de estos. De nuevo aqm, tambien se contemplan otros polfmeros como los mencionados anteriormente para los materiales de cubierta como el componente B. La relacion molar de componente A:componente B que se utiliza depende del tipo de componentes, pero tfpicamente es de alrededor de 1:5 a alrededor de 15:1. Por ejemplo, cuando se utilizan gelatina tipo A y polifosfato como los componentes A y B, respectivamente, la relacion molar de componente A:componente B puede ser de alrededor de 8:1 a alrededor de 12:1; cuando se utilizan gelatina tipo A y gelatina tipo B como los componentes A y B, respectivamente, la relacion molar de componente A:componente B puede ser de alrededor de 2:1 a alrededor de 1:2; y cuando se utiliza gelatina tipo A y alginato como los componentes A y B, respectivamente, la relacion molar de componente A:componente B puede ser de alrededor de 3:1 a alrededor de 5:1. En muchas de las microcapsulas descritas, la cubierta primaria y/o cubierta externa pueden comprender un coacervado complejo. Por ejemplo, la cubierta primaria y/o cubierta externa pueden comprender un coacervado complejo de gelatina y polifosfato. Otros ejemplos incluyen un coacervado complejo de gelatina y alginato, gelatina y pectina, gelatina y goma arabica, gelatina y xantana, gelatina y pectina baja en metoxilo, y gelatina y protema de lactosuero.
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En las microcapsulas descritas, la cubierta externa puede tener un diametro promedio de alrededor de 1 pm a alrededor de 2000 pm, de alrededor de 20 pm a alrededor de 1000 pm o de alrededor de 30 pm a alrededor de 80 pm. En ejemplos adicionales, el diametro promedio de la cubierta externa puede ser de alrededor de 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 o 2000 pm, donde cualquiera de los valores indicados puede formar un punto de extremo superior o inferior, segun corresponda.
Las cubiertas primarias de las microcapsulas descritas pueden tener un diametro promedio de alrededor de 40 nm a alrededor de 10 pm o de alrededor de 0,1 pm a alrededor de 5 pm. En ejemplos adicionales, el diametro promedio de la cubierta primaria puede ser de alrededor de 40 nm, 50 nm, 60 nm, 70 nm, 80 nm, 90 nm, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 400 nm, 500 nm, 600 nm, 700 nm, 800 nm, 900 nm, 1000 nm, 2 pm, 3 pm, 4 pm, 5 pm, 6 pm, 7 pm, 8 pm, 9 pm, 10 pm, donde cualquiera de los valores indicados puede formar un punto de extremo superior o inferior, segun corresponda.
El tamano de parffcula se puede medir utilizando cualquier equipo tecnico conocido en la tecnica, por ejemplo, un analizador de tamano de parffcula Coulter LS230, Miami, Fla., Ee. UU.
Composiciones adicionales
Segun se describen en la presente memoria, las microcapsulas pueden tener una cubierta o cubiertas (primaria y/o externa) que contienen composiciones adicionales para mejorar la impermeabilidad de la microcapsula. Estas composiciones adicionales se pueden incorporar a la cubierta o cubiertas en diferentes puntos a lo largo del proceso de preparacion de la microcapsula, como se tratara en mayor detalle en la presente memoria. En general, las composiciones adicionales se pueden asociar con la cubierta o cubiertas a traves de interacciones ffsicas, electroestaticas, ionicas, de van der Waals, estericas o qmmicas. Por ejemplo, la composicion adicional se puede atrapar ffsicamente dentro de un poro presente en una cubierta y bloquear de esta forma el poro. En otro ejemplo, la composicion adicional se puede enlazar qmmicamente al material de cubierta a traves de un enlace covalente (p. ej., a traves de una reaccion de reticulacion catalizada enzimaticamente).
Algunos ejemplos espedficos de composiciones adicionales que pueden estar presentes en una cubierta o cubiertas (primaria y/o externa) de las microcapsulas descritas incluyen, pero no se limitan a, aminoacidos, peptidos, protemas, sacaridos (es decir, mono, di, oligo o polisacaridos) y ceras, incluidas combinaciones de estos y residuos de estos. A modo de ilustracion adicional, un polisacarido quitosano puede estar presente en las cubiertas de las microcapsulas descritas y puede participar en una reaccion de reticulacion enzimaticamente entre el primer y/o segundo componentes polimericos que se utilizan para producir el material de cubierta. El quitosano, con sus multiples sitios de reticulacion, por lo tanto, se puede enlazar qmmicamente con los otros componentes polimericos en el material de cubierta y aumentar de esta forma la impermeabilidad de la cubierta. En otros ejemplos, una molecula pequena como un aminoacido o azucar se puede atrapar ffsicamente, enredar o incluso enlazar qmmicamente con la cubierta o cubiertas de una microcapsula y, por lo tanto, actuar como refuerzo de la cubierta y/o bloquear cualquier poro. Las parffculas de cera y protemas mas grandes tambien se pueden incorporar en una cubierta de microcapsula para fortalecer, reforzar y/o mejorar la impermeabilidad al bloquear cualquier poro.
Tambien se contempla que se puede utilizar cualquier combinacion de dichas composiciones adicionales y puede estar presente en el material de cubierta de las microcapsulas descritas. Es decir, se puede utilizar uno o mas aminoacidos, una o mas protemas, uno o mas sacaridos, o una o mas ceras. Ademas, se puede utilizar uno o mas aminoacidos y protemas, uno o mas aminoacidos y sacaridos, o uno o mas aminoacidos y ceras. Todavfa adicionalmente, se puede utilizar una o mas protemas y sacaridos, o una o mas protemas y ceras. Tambien se puede utilizar uno o mas sacaridos y ceras. En otro ejemplo adicional, se puede utilizar uno o mas aminoacidos, protemas y sacaridos, uno o mas aminoacidos, protemas y ceras, una o mas protemas, sacaridos y ceras, o uno o mas aminoacidos, sacaridos y ceras.
Los ejemplos espedficos de aminoacidos, incluidos residuos de estos, que se pueden utilizar en la cubierta o cubiertas de microcapsula descritas incluyen los 20 aminoacidos que se encuentran naturalmente que componen protemas y polipeptidos. Ademas, tambien incluyen constituyentes menos ffpicos que son de origen natural, tales como, pero sin limitarse a, formilmetionina y selenocistema, analogos de aminoacidos que se encuentran ffpicamente y mimeticos de aminoacidos o funcionalidades de aminoacidos. Tambien se contemplan poffmeros si son aminoacidos tales como polilisina. Los ejemplos no limitantes de estas y otras moleculas se tratan en la presente memoria. En muchos ejemplos, la composicion adicional comprende lisina, leucina, isoleucina, glutamina, metionina, tirosina, fenilalanina, tirosina, triptofano, cistema o cualquier combinacion de estos. Los aminoacidos pueden estar presentes en el material de cubierta a una relacion de alrededor de 1:5 a alrededor de 5:1, (p. ej., alrededor de 2:1) en comparacion con el segundo componente polimerico. Los ejemplos adicionales incluyen microcapsulas con una relacion entre aminoacido y segundo componente polimerico de alrededor de 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 y 5:1, donde cualquier relacion puede formar un punto de extremo superior o inferior de un intervalo de relaciones.
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Las protemas adecuadas, que tambien incluyen «peptidos», son compuestos que constan de aminoacidos qmmicamente enlazados entre sr En general, los aminoacidos estan enlazados qmmicamente entre s^ a traves de ligaduras amida (--CONH--); sin embargo, los aminoacidos se pueden enlazar entre sf mediante otros enlaces qmmicos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los aminoacidos se pueden enlazar mediante ligaduras amina. Tambien se pueden utilizar peptidos y protemas ligados a otras moleculas (p. ej., conjugados). Por ejemplo, los carbohidrato (p. ej., glicoprotemas) se pueden ligar a la protema o peptido. Dichos derivados, variantes y analogos de peptidos y protemas se contemplan en la presente memoria dentro del significado del termino protema. Algunas protemas espedficas incluyen, pero no se limitan a, protema lactea, gelatina, aislado de protema de lactosuero, concentrado de protema de lactosuero, caseinato, protema de soja, BSA (seroalbumina bovina), y otras albuminas, incluidas mezclas de estos. Las protemas pueden estar presentes en el material de cubierta a una relacion con respecto al segundo componente polimerico de alrededor de 1:1 a alrededor de 40:1 (p. ej., alrededor de 28,5:1). Los ejemplos adicionales incluyen microcapsulas con una relacion entre protema y segundo componente polimerico de alrededor de 1:1, 5:1, 10:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1 y 40:1, donde cualquier relacion puede formar un punto de extremo superior o inferior de un intervalo de relaciones.
Tambien son adecuadas aminas polimericas, que son polfmeros basados en olefina que contienen uno o mas grupos funcionales amina. Muchas de dichas poliaminas se pueden obtener en el mercado o se pueden preparar mediante metodos conocidos en la tecnica. Los ejemplos adecuados de poliaminas que se pueden utilizar como una primera sustancia activa en los compuestos de celulosa/sustancia activa descritos incluyen, pero no se limitan a, polivinilamina y polialquileniminas como polietilenimina.
Los sacaridos, incluidos residuos de estos, tambien son composiciones adecuadas que pueden estar presentes en las cubiertas de microcapsulas descritas. Los ejemplos espedficos incluyen polfmero de N-acetilglucosamina, tal como quitosano y quitina. El quitosano es un polfmero de origen natural que se encuentra en muchos hongos. Sin embargo, por razones de conveniencia, el quitosano se obtiene de quitina, que (despues de la celulosa) es el segundo polfmero natural mas abundante. La quitina se afsla facilmente a partir de crustaceos o exoesqueletos de insectos, y tambien se encuentra en moluscos y hongos. La quitina es un copolfmero insoluble en agua de N-acetil- D-glucosamina y D-glucosamina, pero la mayor preponderancia de unidades monomericas corresponde a residuos de N-acetil-D-glucosamina. El quitosano es un copolfmero de las mismas dos unidades monomericas, pero la preponderancia de unidades monomericas corresponde a residuos de D-glucosamina. Dado que los residuos de D- glucosamina conllevan una funcion amino basica, forman facilmente sales con acidos. Muchas de estas sales son solubles en agua. El tratamiento de quitina con sustancia caustica concentrada a temperatura elevada convierte los residuos de N-acetil-D-glucosamina en residuos de D-glucosamina y convierte, de esta forma, la quitina en quitosano. Hay una serie de composiciones posibles entre poli-N-acetil-D-glucosamina pura y poli-D-glucosamina pura. Estas composiciones estan todas dentro de la experiencia en la tecnica para su preparacion y son todas adecuadas para los usos descritos en la presente memoria.
Los acidos adecuados para producir las sales de quitosano para uso en los metodos descritos en la presente memoria son aquellos acidos que forman sales solubles en agua con quitosano. No es necesario que el propio acido sea soluble en agua; sin embargo, dichos acidos solubles en agua pueden facilitar la manipulacion. Los acidos inorganicos, que forman sales de quitosano solubles en agua, incluyen los acidos de halogeno y acido mtrico, pero excluyen los acidos sulfurico y fosforico porque no forman sales solubles en agua con quitosano. Los acidos organicos son espedficamente adecuados e incluyen, pero no se limitan a, acido lactico, acido glicolico, acido glutamico, acido formico, acido acetico y una mezcla de estos. Tambien se pueden utilizar acidos carboxflicos mono o polifuncionales. Pueden ser alifaticos o aromaticos, siempre que formen sales solubles en agua con quitosano.
Otros polisacaridos y residuos de estos que son sacaridos adecuados para las microcapsulas descritas son maltodextrina (DE18, DE 21, DE40 etc.), almidon modificado (N-LOK), oligofructanos, ciclodextrinas (alfa, beta y gamma-ciclodextrinas), carboximetilcelulosa, hidroxipropolmetilcelulosa (HPMC) (Methocel), etilcelulosa (Ethocel), hidroxipropilcelulosa (HPC) (p. ej., Klucel), eter celulosico (p. ej., Benecel), agar, alginato, pectina, pectina baja en metoxilo, goma arabiga, carragenano, goma celulosa, goma diutan, goma gelan, goma garrofm, goma welan y goma xantana.
Otros sacaridos adecuados, incluidos residuos de estos, son monosacaridos tales como glucosa, fructosa, galactosa, arabinosa, ribosa, ribulosa, xilosa, manosa y xilulosa. Otros sacaridos adicionales adecuados, incluidos los residuos de estos, incluyen disacaridos o trisacaridos donde el sacarido existe en forma de una piranosa o furanosa (anillos de 6 o 5 miembros). Los ejemplos no limitantes de di y trisacaridos incluyen sacarosa, lactosa, celobiosa, sorbosa, celotriosa, trehalosa, maltosa y rafinosa, y similares. Las formas particularmente utiles de sacaridos que se pueden utilizar son jarabe de arce, miel y jarabe de mafz, que son seguros y agregan sabor a las microcapsulas. Diversos derivados de sacaridos tales como xilitol, sorbitol, isomalt y glucosamina son tambien adecuados para uso en las microcapsulas descritas.
Los sacaridos descritos en la presente memoria pueden estar presentes en el material de cubierta a una relacion con respecto al material de cubierta total (primer y segundo componentes polimericos) de alrededor de 1:0,2 a alrededor de 1:5 o alrededor de 1:0,02 a 1:0,5 en la relacion con respecto al segundo componente polimerico (p. ej.,
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polifosfato). Los ejemplos adicionales incluyen microcapsulas con una relacion entre sacarido y componente polimerico total de alrededor de 1:0,2, 1:0,5, 1:1, 1:1,5, 1:2,0, 1:2,5, 1:3,0, 1:3,5, 1:4,0, 1:4,5 y 1:5,0, donde cualquier relacion puede formar un punto de extremo superior o inferior de un intervalo de relaciones. Otros ejemplos adicionales incluyen microcapsulas con una relacion entre sacarido y segundo componente polimerico de alrededor de 1:0,02, 1:0,05, 1:0,1, 1:0,15, 1:0,2, 1:0,25, 1:0,3, 1:0,35, 1:0,4, 1:0,45 y 1:0,5, donde cualquier relacion puede formar un punto de extremo superior o inferior de un intervalo de relaciones.
Una cera adecuada que puede estar presente en las cubiertas de microcapsulas descritas es cera carnauba, que puede estar presente en forma de microemulsion. Otras ceras adecuadas incluyen, pero no se limitan a, candelilla, cersinas, cera de Japon (sintetica), cera de piel de naranja, cera de salvado de arroz, goma laca, parafina, montana, cera microcristalina, polietileno y cera de abeja. La cera puede estar presente en el material de cubierta a una relacion con respecto al segundo componente polimerico de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:10 (p. ej., 1:6). Los ejemplos adicionales incluyen microcapsulas con una relacion entre cera y segundo componente polimerico de alrededor de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10, donde cualquier relacion puede formar un punto de extremo superior o inferior de un intervalo de relaciones.
Sustancias de carga
En las microcapsulas descritas, la sustancia de carga puede ser cualquier sustancia que se desea microencapsular (p. ej., una sustancia que se desea suministrar a un sujeto). En muchos ejemplos, una sustancia de carga adecuada no es totalmente soluble en una mezcla acuosa. La sustancia de carga puede ser un solido, un lfquido hidrofobo o una mezcla de un solido y un lfquido hidrofobo. En muchos de los ejemplos de la presente, la sustancia de carga puede comprender un acido graso poliinsaturado de cadena larga, los ejemplos espedficos de este se incluyen mas adelante. Ademas, la sustancia de carga puede comprender una sustancia biologicamente activa, un nutriente tal como un complemento nutricional, una sustancia saborizante, un acido graso poliinsaturado como un acido graso omega-3, una vitamina, un mineral, un carbohidrato, un esteroide, un elemento traza y/o una protema, y similares, incluidas mezclas y combinaciones de estos. En otros ejemplos, la sustancia de carga puede comprender aceite microbiano, aceite de algas (p. ej., aceite de un dinoflagelado tal como Crypthecodinium cohnii), aceite fungico (p. ej., aceite de Thraustochytrium, Schizochytrium o una mezcla de estos) y/o aceite vegetal (p. ej., lino, hortalizas), incluidas mezclas y combinaciones de estos. En otros ejemplos, la sustancia de carga puede ser una composicion farmaceutica (p. ej., un farmaco y/o una enzima) o un sabor. La sustancia de carga tambien puede ser un lfquido hidrofobo, tal como grasa, aceite o una mezcla de estos. Los aceites tfpicos pueden ser aceites de pescado, aceites vegetales (p. ej., colza, oliva, mafz, canola), aceites minerales, derivados de estos o mezclas de estos. La sustancia de carga puede comprender una sustancia oleosa purificada o parcialmente purificada tal como un acido graso, un trigliceridos o una mezcla de estos.
En otros ejemplos adicionales, una sustancia de carga adecuada puede comprender aceite marino, tal como aceite de pescado natural y refinado y concentrado. Los ejemplos de aceites de pescado adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite de pescado del Atlantico, aceite de pescado del Padfico, aceite de pescado del Mediterraneo, aceite de pescado ligero prensado, aceite de pescado con tratamiento alcalino, aceite de pescado con tratamiento termico, aceite de pescado marron ligero y pesado, aceite de bonito, aceite de parrocha, aceite de atun, aceite de lubina, aceite de halibut, aceite de marlin, aceite de espeton, aceite de bacalao, aceite de lacha, aceite de sardina, aceite de anchoa, aceite de capelan, aceite de bacalao del Atlantico, aceite de arenque del Atlantico, aceite de sarda del Atlantico, aceite de lacha del Atlantico, aceite de salmon, aceite de tiburon, incluidas mezclas y combinaciones de estos. El aceite de pescado con tratamiento no alcalino tambien es una sustancia de carga adecuada. Otros aceites marinos adecuados para uso en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, aceite de calamar, aceite de sepia, aceite de pulpo, aceite de krill, aceite de foca, aceite de ballena y similares, incluidas mezclas y combinaciones de estos. Cualquier aceite marino y combinacion de aceite marino se puede utilizar en los dispositivos de suministro descritos y en los artfculos alimenticios y metodos descritos.
Muchos de los aceites microbianos, de algas, fungicos, vegetales y marinos descritos en la presente memoria contienen acidos grasos omega-3. De esta manera, determinados dispositivos de suministro descritos en la presente memoria pueden contener una sustancia de carga que comprende acido graso omega-3, ester de alquilo de un acido graso omega-3, un ester de triglicerido de un acido graso omega-3, un ester de fitoesterol de un acido graso omega-3 y/o mezclas y combinaciones de estos. Un acido graso omega-3 es un acido graso insaturado que contiene en su extremo terminal CH3-CH2-CH=CH-. En general, un acido graso omega-3 tiene la siguiente formula:
O
ch3-ch2“Ch=ch-r1—c—or2
en la que R1 es un grupo alquilo o alquenilo de C3-C40 que comprende al menos un enlace doble y R2 es H o grupo alquilo. El termino «alcano» o «alquilo», segun se usa en la presente memoria, es un grupo de hidrocarburo saturado (p. ej., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, s-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo, y similares). El termino «alqueno» o «alquenilo», segun se usa en la presente memoria, es un grupo hidrocarburo que contiene al
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menos un enlace doble carbono-carbono. Las estructuras asimetricas tales como (AB)C=C(CD) pretenden incluir los dos isomeros E y Z (cis y trans). En un ejemplo adicional, R1 puede ser un grupo alquenilo de C5-C38, C6-C36, C8-C34, C10-C32, C12-C30, C14-C28, C16-C26 o C18-C24. En otro ejemplo adicional, el grupo alquenilo de Ri puede tener de 2 a 6, de 3 a 6, de 4 a 6 o de 5 a 6 enlaces dobles. Adicionalmente, el grupo alquenilo de Ri puede tener de 1, 2, 3, 4, 5 o
6 enlaces dobles, donde cualquiera de los valores indicados puede forman un punto de extremo superior o inferior, segun corresponda.
Los ejemplos espedficos de acidos grasos omega-3 que son adecuados como sustancias de carga que se pueden utilizar en los dispositivos de suministro descritos incluyen, pero no se limitan a, acido .alfa.-linolenico (18:3u> 3), acido octadecatetraenoico (18:4u>3), acido eicosapentaenoico (20:5w3) (EPA), acido eicosatetraenoico (20:4u>3), acido henicosapentaenoico (21:5w3), acido docosahexaenoico (22:6w3) (DHA), acido docosapentaenoico (22:5w3) (DPA), incluidos derivados y mezclas de estos. Un experto en la tecnica conoce muchos tipos de derivados de acidos grasos. Los ejemplos de derivados adecuados son esteres, tales como esteres de fitoesterol, esteres de furanoide, esteres de alquilo de C1-C30 ramificado o no ramificado, esteres de alquenilo de C2-C30 ramificado o no ramificado, esteres de cicloalquilo de C3-C30 ramificado o no ramificado, en particular, esteres de fitoesterol y esteres de alquilo de C1-C6. En un ejemplo adicional, la sustancia de carga puede ser un ester de fitoesterol de acido docosahexaenoico y/o acido eicosapentaenoico, un ester de alquilo de C1-C6 de acido docosahexaenoico y/o acido eicosapentaenoico, un ester de triglicerido de acido docosahexaenoico y/o acido eicosapentaenoico y/o una mezcla de estos.
Otros ejemplos de sustancias de carga que pueden estar presentes en los dispositivos de suministro descritos comprenden al menos 4, al menos 6, al menos 8, al menos l0, al menos 12, al menos 14, al menos 16, al menos 18 o al menos 20 atomos de carbono. En algunos otros ejemplos, la sustancia de carga puede contener alrededor de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 o 45 atomos de carbono, donde cualquiera de los valores indicados puede formar un punto de extremo superior o inferior, segun corresponda. En otros ejemplos adicionales, la sustancia de carga puede comprender una mezcla de acidos grasos (incluidos derivados de estos) que tiene un intervalo de atomos de carbono. Por ejemplo, la sustancia de carga puede comprender de alrededor de 8 a alrededor de 40, de alrededor de 10 a alrededor de 38, de alrededor de 12 a alrededor de 36, de alrededor de 14 a alrededor 34, de alrededor de 16 a alrededor de 32, de alrededor de 18 a alrededor de 30 o de alrededor de 20 a alrededor de 28 atomos de carbono.
Algunos ejemplos adicionales de sustancias de carga son los que contienen al menos un enlace insaturado (es decir, un enlace doble o triple carbono-carbono). Por ejemplo, la sustancia de carga puede contener al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8 enlaces dobles, enlaces triples carbono- carbono o cualquier combinacion de estos. En otro ejemplo, la sustancia de carga puede comprender 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7 u 8 enlaces insaturados, donde cualquiera de los valores indicados puede forman un punto de extremo superior o inferior, segun corresponda.
Algunos ejemplos espedficos de sustancias de carga, que son acidos grasos insaturados, se muestran en las siguientes tablas. Los derivados de estos acidos grasos tambien son adecuados y, por lo tanto, se contemplan en la presente memoria.
Tabla 1: Ejemplos de acidos monoenos
Cantidad total de atomos de carbono en la cadena de acido graso
Cantidad de carbonos donde comienza el enlace doble.
(«c» denota una banda doble cis; «t» denota una banda doble trans)
10
4c
12
4c
14
4c y 9c
16
3t, 4c, 5t, 6c, 6t, 9c (palmitooleico) y 11c
18
3t, 5c, 5t, 6c (petroselmico), 6t, 9c (oleico), 10c, 11c (cis- vaccenico), 11t (vaccenico) y 13c
5
10
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Cantidad total de atomos de carbono en la cadena de acido graso
Cantidad de carbonos donde comienza el enlace doble.
(«c» denota una banda doble cis; «t» denota una banda doble trans)
20
5c, 9c (gadolenico), 11c, 13c y 15c
22
5c, 11c (cetoleico), 13c (erucico) y 15c
24
15c (selacoleico, nervonico)
26
9c y 17c (ximenico)
28
9c, 19c (lumequico)
30
21c
Los acidos grasos insaturados que contienen al menos un par de enlaces insaturados interrumpidos por metileno son tambien sustancias de carga adecuadas. Se entiende por «enlace insaturado interrumpido por metileno» que un enlace doble o triple carbono-carbono esta separado de otro enlace doble o triple carbono-carbono por al menos un grupo metileno (es decir, CH2). Los ejemplos espedficos de dichas sustancias de carga incluyen, pero no se limitan a, la familia n-1 derivada de 9, 12, 15-16:3; la familia n-2 derivada de 9, 12, 15-17:3, 15:3, 17:3, 17:4, 20:4; la familia n-3 derivada de 9, 12, 15-18:3, 15:2, 15:3, 15:4, 16:3, 16:4, 18:3 (a-linolenico), 18:4, 18:5, 20:2, 20:3, 20:4; 20:5 (EPA), 21:5, 22:3, 22:5 (DPA), 22:6 (DHA), 24:3, 24:4, 24:5, 24:6, 26:5, 26:6, 28:7, 30:5; la familia n-4 derivada de 9, 12-16:2, 16:2, 16:3, 18:2, 18:3; la familia n-5 derivada de 9, 12-17:2, 15:2, 17:2, 17:3, 19:2, 19:4, 20:3, 20:4 21:4, 21:5; la familia n-6 derivada de 9, 12-18:2, 15:2, 16:2, 18:2 (acido linoleico), 18:3 (acido Y-linolenico); 20:2, 20:3, 20:4 (acido araquidonico), 22:2, 22:3, 22:4 (acido adrenico), 22:5, 24:2, 24:4, 25:2, 26:2, 30:4; la familia n-7 derivada de 916:1, 15:2, 16:2, 17:2, 18:2, 19:2; la familia n-8 derivada de 9-17:1, 15:2, 16:2, 17:2, 18:2, 19:2; la familia n-9 derivada de 9-18:1, 17:2, 18:2, 20:2, 20:3, 22:3, 22:4; la familia n-11 19:2 y la familia n-12 20:2. En un ejemplo espedfico particular, la sustancia de carga puede comprender acido araquidonico.
En el parrafo anterior (y a lo largo del documento) los compuestos se identifican al hacer referencia primero a la «familia n-x», donde x es la posicion en el acido graso donde comienza el primer enlace doble. El esquema de numeracion comienza en el extremo terminal del acido graso, donde, por ejemplo, al grupo CH3 se le designa la posicion 1. En este sentido, la familia n-3 sena un acido graso omega-3, segun se describio anteriormente. El siguiente numero identifica la cantidad total de atomos de carbono en el acido graso. El tercer numero, que esta despues de los dos puntos, designa la cantidad total de enlaces dobles en el acido graso. Por lo tanto, por ejemplo, en la familia n-1, 16:3, hace referencia a un acido graso de 16 carbonos de longitud con 3 enlaces dobles, cada uno separado por un metileno, en el que el primer enlace doble comienza en la posicion 1, es decir, el extremo terminal del acido graso. En otro ejemplo, en la familia n-6, 18:3, hace referencia a un acido graso de 18 carbonos de longitud con 3 enlaces dobles separados por metileno que comienzan en la posicion 6, es decir, el sexto carbono desde el extremo terminal del acido graso, etc.
Otros ejemplos de sustancias de carga que contienen al menos un par de enlaces insaturados interrumpidos por metileno se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Ejemplos de acidos polienos
C antidad total de atomos de caibono en la cadena de acido graso
Numero del caibono donde comienza el enlace doble ("c" denota un enlace doble cis: "t" denota un enlace doble tram)
5,9
5, 11
It, 9,11
31,9,12
IS
st, 9,12
5,9,12
5,11,14
3t, 9,12, 15
5,9, IX 15
5,11
5.13
7,11
20
7,13
5,11,14
7,11, 14
5,11,14,17
5,11
5. 13
7, 13
22
7. 15
7, 17
9,13
9,15
Los ejemplos espedficos de sustancias de carga adecuadas que contienen enlaces insaturados conjugados incluyen, pero no se limitan a, los de la Tabla 3. Se entiende por «enlace insaturado conjugado» que al menos un 5 par de enlaces dobles y/o triples carbono-carbono estan unidos entre s^ sin un grupo metileno (CH2) entre ellos (p. ej., -CH=CH-CH=CH-).
5
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Tabla 3: Ejemplos de acidos polienos conjugados
Cantidad total de
Numero de carbono donde comienza el enlace doble.
atomos de carbono en
("c" denota un enlace doble cis; "t" denota un enlace doble
la cadena de acido
tram)
graso.
2t, 4t, 6c 2c, 4t, 6t
10
3t»5t»7c 3c, St, 7t
12 ; F . ■ ■ . i
3,5,7,9,11
14 . .
1
18
lOt, 12t Sc, 10t, 12c (jacarico) St, lOt, 12e(calendico) St, Hit, I2t 9t, 1 It, 13c (catalpico) 9c, 1 It, I3t(a-eleostearico) 9c, 1 It, 13c (punicico) 9t, lit, Ut(p-eleostearico) 9c, lit, I3t, 1.5c(a-parinarico)
9t, l it, !3t, 15t (|3-parinarico)
En los ejemplos anteriores de sustancias de carga adecuadas, tambien se pueden utilizar los derivados de las sustancias de carga descritas. Se entiende por «derivados» el ester de un acido graso (por ejemplo, esteres de metilo y etilo), sales de acidos grasos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), y trigliceridos, digliceridos y monogliceridos, esteres de esterol, conjugados de antioxidante-aceite (por ejemplo, palmitato de ascorbilo) y derivados naturales de dichos derivados de acido graso furanoide.
Las sustancias de carga descritas en la presente memoria tambien pueden ser aceites brutos, semirrefinados (tambien denominados refinados alcalinos), o aceites refinados de dichas fuentes descritas en la presente memoria. Ademas, las composiciones y metodos descritos pueden utilizar aceites que comprenden trigliceridos reesterificados.
En la presente memoria se contempla que se pueden utilizar una o mas de las sustancias de carga descritas. Por ejemplo, los dispositivos de suministro descritos pueden contener dos o mas sustancias de carga diferentes. Ademas, la sustancia de carga puede estar presente en una cantidad de alrededor de 1 % a alrededor de 50 % en peso de una microcapsula. En ejemplos espedficos, la sustancia de carga puede estar presente en una cantidad de alrededor de 1 % a alrededor de 40 %, de alrededor de 1 % a alrededor de 30 %, de alrededor de 1 % a alrededor de 20 %, de alrededor de 1 % a alrededor de 15 %, o de alrededor de 1 % a alrededor de 10 % en peso de una microcapsula.
En un ejemplo, la sustancia de carga no es un conjugado de acido graso. Un conjugado de acido graso es un acido graso que se ha acoplado (por ejemplo, enlazado con) otro resto qrnmico, tal como un metal (por ejemplo, cromo) o cofactor (CoQ-i0). En otros ejemplos, la sustancia de carga no es un aceite con una tension interfacial (TI) baja (es decir, que tiene una tension interfacial menor que alrededor de 15 dinas/cm). En otros ejemplos, la sustancia de carga es tal conjugado de acido graso o aceite de TI baja.
En un ejemplo, la sustancia de carga puede ser o puede contener un antioxidante. Los ejemplos adecuados de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, un compuesto fenolico, un extracto vegetal o un compuesto que contiene azufre. En determinados ejemplos descritos en la presente memoria el antioxidante puede ser acido ascorbico o una sal de este, por ejemplo, ascorbato de sodio. En otros ejemplos, el antioxidante puede ser acido dtrico o una sal de este. En otros ejemplos adicionales, el antioxidante puede ser vitamina E, CoQ-i0, lutema, zeaxantina, caroteno (p. ej., beta-caroteno), tocoferoles, derivados solubles en lfpidos de antioxidantes mas polares
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tales como esteres de acido graso de ascorbilo (p. ej., palmitato de ascorbilo), extractos vegetales (p. ej., aceites de romero, salvia y oregano), extractos de algas y antioxidantes sinteticos (p. ej., BHT, TBHQ, etoxiquina, galatos de alquilo, hidroquinonas, tocotrienoles) o mezclas de estos.
La sustancia de carga descrita tambien puede ser o contener otro u otros nutrientes tales como vitaminas, otros elementos traza (p. ej., cinc), minerales y similares. Ademas, las sustancias de carga pueden comprender otros componentes tales como conservantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, espesantes, saborizantes, diluyentes, emulsionantes, auxiliares de dispersion o aglutinantes, incluida cualquier mezcla de estos.
Adicionalmente, la sustancia de carga puede tener una tension interfacial baja. Por ejemplo, una sustancia de carga adecuada puede tener una tension interfacial menor que alrededor de 20, menor que alrededor de 15, menor que alrededor de 11, menor que alrededor de 9, menor que alrededor de 7 o menor que alrededor de 5 dinas/cm. En otros ejemplos, la sustancia de carga puede tener una tension interfacial de alrededor de 0,1 a alrededor de 20, de alrededor de 1 a alrededor de 15, de alrededor de 2 a alrededor de 9, de alrededor de 3 a alrededor de 9, de alrededor de 4 a alrededor de 9, de alrededor de 5 a alrededor de 9 o de alrededor de 2 a alrededor de 7 dinas/cm. En otros ejemplos adicionales, la sustancia de carga puede tener una tension interfacial de alrededor de 0,1, 0,5,
1.0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5,
13.0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,5, 17,0, 17,5, 18,0, 18,5, 19,0, 19,5 o 20,0, donde cualquier valor indicado puede formar un punto de extremo superior o inferior, segun corresponda. En ejemplos espedficos, la sustancia de carga puede ser un aceite de algas con una tension interfacial de 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 o 1,0 dinas/cm. La sustancia de carga tambien puede ser un aceite fungico con una tension interfacial de 3,0, 3,1, 3,2, 3,3 o 3,4 dinas/cm.
La tension interfacial de una sustancia de carga se puede determinar mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la tension interfacial de una sustancia de carga con respecto a una disolucion de gelatina tfpica o de una sustancia de carga con respecto a agua destilada se puede determinar mediante un Fisher Superficie Tensiomat. En general, una disolucion de gelatina tfpica o agua destilada se puede verter en un recipiente de muestra, que se coloca sobre la bandeja de muestra de un tensiomat. A continuacion, la sustancia de carga se puede agregar al recipiente de muestra. La muestra se puede elevar de manera que el anillo del tensiomat se sumerja en la sustancia de carga. La tension interfacial es la medida de la fuerza hacia abajo sobre el anillo a medida que pasa a traves de la interfaz de la sustancia de carga y la disolucion de gelatina tfpica o la interfaz de la sustancia de carga y el agua destilada, dependiendo de la configuracion experimental que se utilice.
Las mediciones de tension interfacial descritas en la presente memoria para las sustancias de carga hacen referencia a valores determinados tal como acaba de describirse utilizando una disolucion de gelatina tfpica (50° C) que contiene 3,3 % (p/p) de gelatina de pescado kosher Bloom 240 (p. ej., de LAPI, Toscana, Italia), 0,5 % (p/p) ascorbato de sodio y 0,33 % (p/p) disolucion de polifosfato disuelto en agua destilada.
Ademas, las cargas utiles de las sustancias de carga en las microcapsulas descritas pueden ser de alrededor de 20 % a alrededor de 90 %, alrededor de 50 % a alrededor de 70 % en peso, o alrededor de 60 % en peso de la microcapsula. En otros ejemplos, las microcapsulas descritas pueden contener alrededor de 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 o 90 % en peso de la microcapsula, donde cualquiera de los valores indicados puede formar un punto de extremo superior o inferior, segun corresponda.
Ejemplos espedficos
Los ejemplos espedficos de microcapsulas que contienen cualquiera de los materiales de cubierta y cualquiera de las sustancias de carga se describen en la presente memoria. Algunos de los ejemplos espedficos incluyen, pero no se limitan a, microcapsulas donde los materiales de cubierta son coacervados complejos, p. ej., coacervados de gelatina y polifosfato. El material de cubierta, en determinados ejemplos, puede comprender gelatina con un valor Bloom de alrededor de 0 a alrededor de 50. Las sustancias de carga que se pueden utilizar, en muchos casos, pueden incluir aceites marinos (p. ej., aceites de pescado y aceites de algas). Las sustancias de carga que comprenden acidos grasos omega-3 tales como EPA y DHA tambien pueden ser deseables. Ademas, los derivados de acidos grasos omega-3, tales como mono, di y trigliceridos, esteres de alquilo, esteres de esterol, esteres de antioxidantes (p. ej., esteres de ascorbilo y citrilo) y esteres de furanoides son tambien sustancias de carga adecuadas.
Algunas microcapsulas particularmente adecuadas incluyen microcapsulas que contienen aceites de pescado. Los ejemplos de dichos aceites de pescado incluyen, pero no se limitan a, aceite de sardina, anchoa, bonito y/o atun. Tambien se puede hacer referencia a los aceites de pescado en la presente memoria por la relacion aproximada entre EPA y DHA, o derivados de estos, que se encuentran en el aceite. Por ejemplo, los aceites 18:12 comprenden generalmente una relacion entre EPA y DHA (o sus esteres de trigliceridos, por ejemplo) de alrededor de 18:12. Asimismo, los aceites 5:25 comprenden generalmente una relacion entre EPA y DHA de alrededor de 5:25. Cualquiera de estos aceites se puede encapsular en un coacervado complejo que comprende gelatina de pescado o cerdo. Dichas microcapsulas puede ser «consideradas generalmente como inocuas» (GRAS, por sus siglas en ingles), kosher y/o Halal. Ademas, dichas microcapsulas pueden tener al menos alrededor de 130 mg de DHA o al
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menos alrededor de 150 mg de EPA y DHA por gramo de polvo. Adicionalmente, pueden estar presentes antioxidantes tales como acido ascorbico, acido cftrico y/o acido fosforico (o sales de estos) en dichas microcapsulas.
Algunos ejemplos espedficos de artfculos alimenticios descritos en la presente memoria comprenden microcapsulas que tienen alrededor de 130 mg de DHA por gramo de microcapsula (por ejemplo, una microcapsula en la que la sustancia de carga comprende un aceite 5:25 derivado de atun y/o bonito) y la cubierta externa de las microcapsulas comprende gelatina de cerdo o pescado. En otro ejemplo espedfico, un artfculo alimenticio descrito en la presente memoria puede comprender una microcapsula que tiene alrededor de 150 mg de DHA y EPA por gramo de microcapsula (por ejemplo, una microcapsula en la que la sustancia de carga comprende un aceite 18:12 derivado de sardina y/o anchoa) y la cubierta externa de las microcapsulas comprende gelatina de cerdo o pescado.
Las microcapsulas particularmente adecuadas se describen en las patentes estadounidenses nums. 6.974.592 y 6.969.530 y la Publicacion estadounidense n.° 2005-0019416-A1.
Metodo para producir microcapsulas
Las microcapsulas preparadas mediante los procesos descritos en la presente memoria tfpicamente tienen una combinacion de carga util y resistencia estructural que es adecuada para artfculos alimenticios, complementos, vehuculos de formulacion y metodos descritos en la presente memoria. En un ejemplo, los metodos descritos en las patentes estadounidenses nums. 6.974.592 y 6.969.530 y la Publicacion estadounidense n.° 2005-0019416-A1 se pueden utilizar para preparar microcapsulas. Tambien se contempla que una o mas capas de cubierta adicionales se pueden colocar sobre la cubierta externa de las microcapsulas de nucleo simple o de multiples nucleos. En un ejemplo, las tecnicas que se describen en la Publicacion Internacional n.° WO 2004/041251 A1 se pueden utilizar para agregar capas de cubierta adicionales a las microcapsulas de nucleo simple o de multiples nucleos.
En general, se pueden preparar microcapsulas adecuadas mediante un proceso que comprende proporcionar una emulsion que comprende un primer componente polimerico y una sustancia de carga; agregar un segundo componente polimerico a la emulsion; ajustar el pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos para formar una mezcla acuosa que comprende un material de cubierta primaria, en el que el material de cubierta primaria comprende el primer y segundo componentes polimericos y rodea a la sustancia de carga; enfriar la mezcla acuosa hasta una temperatura por encima del punto de gelificacion del material de cubierta primaria hasta que el material de cubierta primaria forme aglomeraciones; y enfriar adicionalmente la mezcla acuosa para formar una cubierta externa alrededor de la aglomeracion.
En estos metodos, el primer componente polimerico y el segundo componente polimerico pueden ser iguales a cualquiera de los materiales de cubierta primaria y externa descritos en la presente memoria. Es decir, el primer y segundo componentes polimericos pueden convertirse en los materiales de cubierta primaria y/o externa en los metodos descritos para preparar microcapsulas. Ademas, cualquiera de las sustancias de carga descritas en la presente memoria puede utilizarse en estos metodos para preparar microcapsulas.
En los metodos descritos, se forma una mezcla acuosa de una sustancia de carga, un primer componente polimerico de material de cubierta y un segundo componente polimerico de material de cubierta. La mezcla acuosa puede ser una mezcla mecanica, una suspension o una emulsion. Cuando se utiliza una sustancia de carga lfquida, particularmente un lfquido hidrofobo, la mezcla acuosa puede ser una emulsion de la sustancia de carga y los componentes polimericos. En otro ejemplo, se proporciona un primer componente polimerico en disolucion acuosa, junto con auxiliares de procesamiento, tales como antioxidantes. A continuacion, se puede dispersar una sustancia de carga en la mezcla acuosa, por ejemplo, con el uso de un homogeneizador. Si la sustancia de carga es un lfquido hidrofobo, se forma una emulsion en la que una fraccion del primer componente polimerico comienza a depositarse alrededor de gotas individuales de sustancia de carga para comenzar la formacion de cubiertas primarias. Si la sustancia de carga es una partfcula solida, se forma una suspension en la que una fraccion del primer componente polimerico comienza a depositarse alrededor de partfculas individuales para comenzar la formacion de cubiertas primarias. En este punto, se puede agregar otra disolucion acuosa de un segundo componente polimerico a la mezcla acuosa.
En los procesos para preparar microcapsulas descritos en la presente memoria, proporcionar una emulsion del primer componente polimerico y la sustancia de carga se pueden lograr mediante metodos y aparatos conocidos en la tecnica, p. ej., homogeneizacion y bombas de presion elevada/corte elevado. Por ejemplo, la emulsificacion se puede producir al emulsificar a alrededor de 1000 a alrededor de 15 000 rpm. La etapa de emulsificacion se puede monitorizar al extraer una muestra de la mezcla y analizarla mediante metodos tales como microscopfa, difusion de luz, turbidez, etc. En general, la emulsificacion se puede llevar a cabo hasta que se obtiene un tamano de gota promedio menor que alrededor de 1000, 750, 500, 100 o 10 nm. Sin animo de cenirse a ninguna teona, se cree que al variar la velocidad de emulsificacion se pueden producir microcapsulas de nucleo simple o de multiples nucleos. Por ejemplo, cuando se utilizan velocidades de emulsificacion mas bajas (por ejemplo, 1000 a 2000 rpm), las gotas de la sustancia de carga son suficientemente grandes para formar una partfcula simple, que, tras la encapsulacion,
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produce una microcapsula de nucleo simple. En cambio, si se utilizan velocidades de emulsificacion altas (por ejemplo, 5000 a 15 000 rpm), las gotas resultantes de sustancia de carga son generalmente pequenas (por ejemplo, de 1 a 10 pm). Estas pequenas gotas pueden tener energfa superficial mas alta y pueden formar aglomeraciones facilmente cuando el pH y/o la temperatura se ajustan de manera acorde, lo cual resulta en la formacion de microcapsulas de multiples nucleos tras la encapsulacion. El tamano de partfcula se puede medir utilizando cualquier equipo tecnico conocido en la tecnica, por ejemplo, un analizador de tamano de partfcula COULTER. TM. LS230, Miami, Fla. EE. UU.
La etapa de emulsificacion se puede llevar a una temperatura mayor que temperatura ambiente, mayor que 30, 40, 50, 60, 70 o 80 °C, donde cualquiera de los valores indicados puede formar un punto de extremo superior o inferior, segun corresponda. Los ejemplos espedficos incluyen emulsionar la mezcla a alrededor de 30 °C hasta alrededor de 60 °C o de alrededor de 40 °C a alrededor de 50 °C.
Se contempla ademas que se pueden agregar antioxidantes y/o tensioactivos, que tambien se describen en la presente memoria, a la emulsion y/o mezcla acuosa. Dichos antioxidantes y/o tensioactivos se pueden agregar antes, durante y/o despues de proporcionar la emulsion. Ademas, en todo el sistema que incluye la sustancia de carga, los materiales de cubierta, antioxidantes y composiciones adicionales, la capacidad antioxidante esta a un determinado nivel cuando se utiliza la cantidad de antioxidantes dada. Por lo tanto, en los metodos para preparar microcapsulas descritos en la presente memoria, purgar con gas inerte tal como nitrogeno durante cualquiera o todos los procesos de emulsificacion, mezcla, coacervacion y/o enfriamiento puede prevenir el consumo de antioxidantes por el oxfgeno del aire y retrasar la oxidacion de la sustancia de carga durante el almacenamiento. Tambien puede evitar la formacion de compuestos con mal sabor debido a la oxidacion en el proceso de microencapsulacion.
Ademas, se contempla que se pueden agregar quelantes a la emulsion y/o mezcla acuosa. La autooxidacion de los lfpidos se cataliza mediante iones metalicos, particularmente iones de hierro y cobre. Por lo tanto, quelar los iones metalicos puede ayudar a retardar la oxidacion y extender su «fase de latencia» y extender, de esta manera, la vida util del aceite a granel o de aceites encapsulados. Al igual que los antioxidantes, los quelantes se pueden agregar antes, durante y/o despues de proporcionar la emulsion. Los ejemplos de quelantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acido etilendiamino tetraacetico disodio, que es uno de los agentes quelantes mas usados frecuentemente en el procesamiento de alimentos, acido dtrico, acido fftico, acido malico, acido tartarico, acido oxalico, acido sucdnico, acidos polifosforicos, etc.
La cantidad de componentes polimericos del material de cubierta proporcionada en la mezcla acuosa es tfpicamente suficiente para formar tanto cubiertas primarias como cubiertas externas de la aglomeracion de carga de las microcapsulas. La sustancia de carga se puede proporcionar en una cantidad de alrededor de 1 % a alrededor de 15 % en peso de una mezcla acuosa, de alrededor de 3 % a alrededor de 8 % en peso, o alrededor de 6 % en peso.
El pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos se puede ajustar para formar una mezcla acuosa que comprende un material de cubierta primaria, en el que el material de cubierta primaria comprende el primer y segundo componentes polimericos y rodea a la sustancia de carga. Si hay mas de un tipo de componente polimerico, se producira coacervacion compleja entre los componentes para formar un coacervado, que se deposita adicionalmente alrededor de la sustancia de carga para formar cubiertas primarias de material de cubierta. El ajuste del pH depende del tipo de material de cubierta que se formara. Por ejemplo, el pH se puede ajustar hasta un valor de 3,5 a 5,0, o de 4,0 a 5,0. Si el pH de la mezcla comienza en el intervalo deseado, se necesitara poco o ningun ajuste de pH.
La temperatura inicial de la mezcla acuosa puede ser de alrededor de 20 °C a alrededor de 60 °C o de alrededor de 30 °C a alrededor de 50 °C.
La mezcla se puede ajustar de manera que haya una buena mezcla sin romper la microcapsulas a medida que se forman. Los parametros de mezcla espedficos dependen del tipo de equipo que se utiliza. Se puede utilizar cualquiera de una variedad de tipos de equipos de mezcla conocidos en la tecnica. En un ejemplo, se puede utilizar un impulsor de flujo axial, tal como LIGHTNIN™ A310 o A510.
En muchos ejemplos descritos en la presente memoria, la cubierta primaria y la cubierta externa de las microcapsulas descritas pueden comprender un coacervado complejo. El coacervado complejo se puede formar a partir del primer y segundo componentes polimericos. Por ejemplo, la cubierta primaria y la cubierta externa pueden comprender un coacervado complejo entre gelatina y polifosfato. Todas las combinaciones del primer y segundo componentes polimericos se contemplan en la presente memoria para el coacervado complejo y la cubierta primaria y externa.
La mezcla acuosa, a continuacion, se puede enfriar a una tasa de enfriamiento y parametros de mezcla controlados para permitir la aglomeracion de las cubiertas primarias para formar aglomeraciones encapsuladas de cubiertas primarias. Sin animo de cenirse a ninguna teona, las aglomeraciones encapsuladas son partfculas diferenciadas en sf mismas. Es ventajoso controlar la formacion de las aglomeraciones encapsuladas a una temperatura por encima
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del punto de gelificacion del material de cubierta y permitir que el exceso de material de cubierta formar una cubierta externa mas gruesa. Tambien en esta etapa se puede agregar mas poUmero, donde el poUmero es igual o diferente del material de cubierta utilizado, para espesar la cubierta externa y/o producir microcapsulas que tienen cubiertas primaria y externa de diferente composicion. La cubierta externa encapsula la aglomeracion de cubiertas primarias para formar una aglomeracion encapsulada ngida de microcapsulas.
El enfriamiento de la mezcla acuosa se puede lograr mediante metodos conocidos en la tecnica (p. ej., el uso de un enfriador). La tasa de enfriamiento puede ser de alrededor de 1 °C por alrededor de 1 a alrededor de 100 minutos. Por ejemplo, la tasa de enfriamiento puede ser de alrededor de 1 °C por alrededor de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 minutes, donde cualquiera de los valores indicados puede formar un punto de extremo superior o inferior, segun corresponda. En ejemplos espedficos, la tasa de enfriamiento puede ser de alrededor de 1 °C/5 minutos. El enfriamiento se puede llevar a cabo hasta que la mezcla alcanza una temperatura de alrededor de 5 °C a alrededor de 10 °C, p. ej., alrededor de 5 °C.
Se pueden incluir auxiliares de procesamiento en el material de cubierta (por ejemplo, cubiertas primera y/o externa). Los auxiliares de procesamiento se pueden utilizar por una variedad de razones. Por ejemplo, se pueden utilizar para promover la aglomeracion de las microcapsulas primarias, estabilizar el sistema de emulsion, mejorar las propiedades de la cubierta externa, controlar el tamano de la microcapsula y/o actuar como un antioxidante. En un aspecto, el auxiliar de procesamiento puede ser un emulsificador, un acido graso, un lfpido, una cera, una celula microbiana (por ejemplo, lmeas celulares de levadura), una arcilla o un compuesto inorganico (por ejemplo, carbonato de calcio). Sin animo de cenirse a ninguna teona, estos auxiliares de procesamiento pueden mejorar las propiedades de barrera de las microcapsulas. En un aspecto, se pueden agregar uno o mas antioxidantes al material de cubierta. Los propiedades antioxidantes son utiles durante el proceso (p. ej., durante la coacervacion y/o secado por pulverizacion) y en las microcapsulas despues de que se forman (es decir, para extender la vida util, etc.). Preferiblemente, se pueden utilizar pocos auxiliares de procesamiento que llevan a cabo una gran cantidad de funciones. En un aspecto, el antioxidante puede ser un compuesto fenolico, un extracto vegetal o un compuesto que contiene azufre. En un aspecto, se puede utilizar acido ascorbico o acido cftrico (o una sal de este tal como ascorbato de sodio o potasio o citrato de sodio o potasio) para promover la aglomeracion de las microcapsulas primarias, para controlar el tamano de las microcapsulas y para actuar como antioxidante. El antioxidante se puede utilizar en una cantidad de alrededor de 100 ppm a alrededor de 12 000 ppm, o de alrededor de 1000 ppm a alrededor de 5000 ppm. Tambien se pueden utilizar otros auxiliares de procesamiento tales como, ejemplo, quelantes de metales. Por ejemplo, se puede utilizar acido etilendiamino tetraacetico para unir iones metalicos, que puede reducir la oxidacion catalttica de la sustancia de carga.
En las microcapsulas descritas, el material de cubierta tambien se puede reticular. Por lo tanto, los metodos descritos pueden implicar, ademas, la adicion de un reticulador. El reticulador se puede agregar para aumentar adicionalmente la rigidez de las microcapsulas al reticular el material de cubierta en las cubiertas externa y primaria y para hacer que las cubiertas sean insolubles en medios acuosos y oleosos. En un ejemplo, el reticulador se agrega despues de que se produce la cubierta externa de la microcapsula. Se puede utilizar cualquier reticulador adecuado y la eleccion del reticulador puede variar dependiendo de la seccion del primer y segundo componentes polimericos. En otro ejemplo, los reticuladores pueden ser reticuladores enzimaticos (p. ej., transglutaminasa), aldehndos (p. ej., formaldehndo o glutaraldehndo), acido tanico, alumbre o una mezcla de estos. En otro aspecto, el reticulador puede ser un extracto vegetal o un fenolico. Tambien se contempla que una o mas sustancias de carga (p. ej., antioxidantes) se pueden utilizar con el reticulador. Cuando el uso previsto de las microcapsulas es una formulacion que se suministrara a un organismo, los reticuladores son preferiblemente no toxicos o con una toxicidad suficientemente baja. La cantidad de reticulador utilizada depende de los componentes seleccionados y se puede ajustar para proporcionar mas o menos rigidez estructural, segun se desee. En un aspecto, la cantidad de reticulador que se puede utilizar esta en la cantidad de alrededor de 0,1 % a alrededor de 5,0 %, alrededor de 0,5 % a alrededor de 5,0 %, alrededor de 1,0 % a alrededor de 5,0 %, alrededor de 2,0 % a alrededor de 4,0 %, o alrededor de 2,5 %, en peso del primer componente polimerico. En general, un experto en la tecnica puede determinar de forma rutinaria la cantidad deseada en cualquier caso dado mediante simple experimentacion. El reticulador se puede agregar en cualquier etapa del proceso; sin embargo, tfpicamente se puede agregar despues de la etapa de enfriamiento.
Ademas, en algunas aplicaciones, puede no desearse el uso de transglutaminasa para reticular las microcapsulas (p. ej., la temperatura y el pH son demasiado bajos y/o la transglutaminasa es costosa). Por lo tanto, en la presente memoria se contempla que el uso de glutaraldehndo en los metodos descritos puede ser para reticular las microcapsulas descritas. En determinados ejemplos, el uso de una o mas composiciones que comprenden un aminoacido o protema puede hacer reaccion con glutaraldehndo residual que no hizo reaccion de forma total o parcial en la reaccion de reticulacion. Es decir, el glutaraldehndo que no hizo reaccion o lo hizo de forma parcial (es decir, con un grupo aldehndo todavfa reactivo) se puede neutralizar mediante el grupo .epsilon.-amino de lisina u otros grupos amino o protemas para hacer que el producto final sea mas seguro. En este sentido, las composiciones que comprenden aminoacidos y/o protemas pueden mejorar la cubierta de microcapsula al rellenar cualquier poro y neutralizar el glutaraldehndo de la reaccion de reticulacion. Esta estrategia tambien puede eliminar la necesidad de lavar la microcapsula despues de la reticulacion, dado que la microcapsula estara esencialmente libre de glutaraldehndo. La reticulacion tambien se puede lograr con genipina (p. ej., con genipina y carboximetil quitosano).
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Ademas, las microcapsulas descritas se pueden lavar con agua y/o secar para proporcionar un polvo suelto. Por lo tanto, los metodos descritos para preparar microcapsulas pueden comprender una etapa de secado para las microcapsulas. El secado se puede lograr mediante varios metodos conocidos en la tecnica tales como, por ejemplo, liofilizacion, secado con etanol o secado por pulverizacion. En un aspecto, se puede utilizar secado por pulverizacion para secar las microcapsulas. Las tecnicas de secado por pulverizacion se describen en «Spray Drying Handbook», K. Masters, 5a edicion, Longman Scientific Technical UK, 1991, cuya descripcion se incorpora a la presente por referencia al menos debido a sus ensenanzas sobre metodos de secado por pulverizacion.
Adicion de sacaridos antes de la coacervacion
En determinados ejemplos, los sacaridos como el polisacarido quitosano, quitina y otros descritos en la presente memoria se pueden agregar antes de la emulsificacion y coacervacion para proporcionar microcapsulas con impermeabilidad mejorada. Sin animo de cenirse a ninguna teona, la adicion de sacaridos a la disolucion de componente polimerico (p. ej., gelatina) aumenta la viscosidad del medio y, por lo tanto, auxilia en la estabilizacion de las gotas de aceite despues de la emulsificacion. A modo de ilustracion, el polisacarido quitosano, que esta compuesto por unidades de D-glucosamina, porta una gran cantidad de grupos amina tal como se muestra a continuacion.
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Por lo tanto, a determinado pH, la molecula cationica participara en las interacciones electroestaticas durante la coacervacion. A continuacion, el quitosano formara un material de cubierta «compuesto» junto con el primer y segundo materiales polimericos (p. ej., los coacervados de gelatina-polifosfato).
Ademas, la transglutaminasa (TGasa) puede reticular protemas (es decir, gelatina) (FIG. 1), incluida gelatina incorporada con quitosano. Aunque no todos los grupos amina en los residuos lisina y glutamina se reticulan mediante TGasa, incorporar sacaridos como quitosano en el material de cubierta puede formar retmulos adicionales para formar el punteo entre las moleculas de gelatina. Por lo tanto, la resistencia de la cubierta sena mayor y se puede reducir el tamano de los poros (y obtener, por consiguiente, una mejor barrera para el oxfgeno) (Figura 2).
Adicion de sacaridos y/o aminoacidos despues de la formacion y la reticulacion de la cubierta
En otro ejemplo, se pueden agregar aminoacidos tales como lisina y/o glutamina a las microcapsulas despues de que se forman, pero antes o despues de la reticulacion con transglutaminasa. Como se trato anteriormente, para formar retmulos entre los grupos amina de lisina y glutamina, estos dos residuos amino deben estar en la posicion espacial correcta para que la TGasa pueda catalizar la reaccion. Se puede suponer que no todos los grupos amina son capaces de formar retmulos. Por lo tanto, despues de la formacion de la cubierta y la reticulacion, hay grupos amina en el material de cubierta de gelatina disponibles. Cuando se agregan lisina y glutamina, la TGasa sera capaz acoplarlas a residuos de glutamina y lisina en las moleculas de gelatina, respectivamente. Por consiguiente, esto puede formar acoplamientos de aminoacidos dentro de los poros de la cubierta y puede mejorar las propiedades de barrera de las microcapsulas.
Tambien se puede utilizar una combinacion de polisacaridos como quitosano y aminoacidos. Por ejemplo, cuando se agrega quitosano despues de la formacion de la cubierta y reticulacion de la cubierta, se puede acoplar a residuos de lisina y glutamina, o formar puentes entre las moleculas o dominios de gelatina con resto NH2 disponible de la lisina y/o resto NH2 disponible de la glutamina.
Cuando el quitosano se agrega con lisina y glutamina, el efecto, en determinadas circunstancias, puede ser mejor ya que se pueden adaptar a poros con diferentes tamanos.
En algunas circunstancias, el uso de lisina o glutamina puede promover la sorcion de humedad, que puede no desearse. Por lo tanto, en la presente memoria se describe el uso de aminoacidos tales como cistema, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano y tirosina solos, en combinacion, o en combinacion con glutamina y/o quitosano. Dicho polvo de microcapsula puede tener una barrera contra la humedad mejor debido a que estos aminoacidos son mas hidrofobos que la lisina. Por lo tanto, se puede enlentecer la formacion de torta del polvo.
Adicion de cera
Los materiales hidrofobos tales como ceras pueden poseer buenas propiedades de barrera contra la humedad, especialmente cuando se comparan con protemas y carbohidratos. Por lo tanto, en la presente memoria se describen microcapsulas en las que los volumenes vacfos dentro de la aglomeracion de multiples nucleos contienen
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partmulas de cera. La adicion de partmulas de cera puede llenar los espacios en la aglomeracion, as^ como los poros de la cubierta (Figura 3). La cera se puede agregar en varios puntos a lo largo del proceso de preparacion de la microcapsula. Por ejemplo, la cera (p. ej., en una microemulsion de partmulas de cera) se puede agregar a la emulsion y/o mezcla acuosa antes de la coacervacion. Alternativa o adicionalmente, la cera se puede agregar despues de la formacion y reticulacion de la cubierta (por ejemplo, antes del secado por pulverizacion). De este modo, la cerca puede formar una capa protectora, mejorando de esta manera la barrera contra la humedad y el oxfgeno de las microcapsulas (Figura 4).
Cosecado por pulverizacion de sacaridos y/o protemas protectoras despues de la formacion y la reticulacion de la cubierta
Despues de que se forma la cubierta y se endurece por reticulacion, las microcapsulas se pueden utilizar de forma directa en aplicaciones pertinentes en forma de una suspension o convertirse en un producto en polvo seco mediante un proceso de deshidratacion tal como secado por pulverizacion. Cosecar por pulverizacion las microcapsulas descritas con materiales protectores puede mejorar adicionalmente la estabilizacion de la sustancia de carga. Las composiciones protectoras incluyen, pero no se limitan a, lfpidos y ceras, carbohidratos, sacaridos, aminoacidos, peptidos y protemas, segun se describen en la presente memoria. Al llenar los poros de la cubierta y/o recubrir la superficie de la cubierta, los materiales protectores pueden proporcionar barreras adicionales contra la humedad y el oxfgeno despues del cosecado por pulverizacion. Una o mas de estas composiciones se pueden agregar a la suspension de microcapsulas en forma seca o como una disolucion (p. ej., disueltas en agua). Las composiciones protectoras se pueden aplicar inmediatamente antes del secado por pulverizacion la suspension, dejando suficiente tiempo para que se disuelvan y mezclen.
Los carbohidratos tienen temperaturas de transicion vttrea mas elevadas (es decir, son mas estables en relacion con la movilidad molecular) que las protemas y lfpidos. Los carbohidratos son tambien mejores barreras contra el oxfgeno que las protemas y lfpidos (cuando estan en estado seco). Cosecar por pulverizacion las microcapsulas con carbohidratos puede formar una matriz mas estable, que puede proporcionar una mejor proteccion contra el ataque del oxfgeno en las sustancias de carga encapsuladas. Los polisacaridos cosecados por pulverizacion con las microcapsulas pueden proporcionar impermeabilidad mejorada principalmente al formar una matriz protectora como una capa de recubrimiento sobre la superficie de la cubierta de microcapsula. Cuando los materiales de recubrimiento portan restos anfffilos, dichos materiales formadores de pelmulas exhiben propiedades mejoradas como barreras para la humedad y el oxfgeno debido a sus restos hidrofobos. Los ejemplos de este tipo de materiales protectores se describen en la presente memoria e incluyen goma arabica almidon modificado, tal como almidon octenil succinato de sodio. Ademas del recubrimiento de matriz sobre la superficie de la cubierta, las moleculas de carbohidrato de tamano medio o los azucares pequenos tambien se difunden por la red porosa de los polfmeros de matriz y bloquean el paso del oxfgeno y/o compuestos volatiles tales como el mal sabor o mal olor.
Incorporar protemas a la suspension de microcapsula antes del secado por pulverizacion puede ayudar producir un polvo blando y estable, con rendimiento de secado mejorado. Las protemas desnaturalizadas por calor pueden someterse a gelificacion termica irreversible, que forma un recubrimiento estable sobre la superficie de las microcapsulas. Calentar la mezcla antes del secado tambien puede reducir los compuestos con mal sabor. Las composiciones de cosecado por pulverizacion proteicas tambien pueden incluir plastificantes tales como glicerol, sorbitol, mono, di u oligosacaridos (por ejemplo, lactosa). Las moleculas pequenas tales como oligopeptidos y aminoacidos hidrofobos tambien pueden llenar la red molecular porosa de los materiales de cubierta, ademas de formar una pelmula sobre la superficie de las microcapsulas para recubrimiento.
Incorporar agentes de secado/antiaglomerantes para mejorar la capacidad de fluencia del polvo
Los agentes de secado o agentes antiaglomerantes tambien se pueden utilizar para ayudar a producir polvos sueltos. Tfpicamente, los agentes de secado tienen una porosidad elevada que puede ayudar a adsorber el aceite superficial y compuestos de sabor debido a los materiales brutos, o la oxidacion de los lfpidos. Los ejemplos de agentes de secado y/o antiaglomeracion adecuados incluyen, pero no se limitan a, HUBERSORB™ y ZEOTHIX™ (J.M. Huber Corp; Harve de Grace, Md.) y CAPSUL™.(de National Starch & Chemical Co.) y VITACEL™ (J. Rettenmair USA; Schoolcraft, Mich.).
Incorporar antioxidantes al polvo
En otros ejemplos, en la presente memoria se describen metodos para incorporar antioxidantes en y/o sobre los materiales de la cubierta primaria, la cubierta externa, o la cubierta primaria y externa. Los metodos descritos comprenden proporcionar una microcapsula, proporcionar una emulsion que comprende un componente polimerico y un antioxidante; combinar la emulsion y la microcapsula, para proporcionar, de esta forma, una microcapsula con un material de cubierta que comprende el antioxidante. Los antioxidantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, CoQio, lutema, zeaxantina, caroteno y combinaciones de estos. Estos se pueden utilizar solos o ademas de aminoacidos, protemas, sacaridos o ceras descritos en la presente memoria.
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La microcapsula puede ser cualquier microcapsula, pero las microcapsulas particularmente adecuadas son las descritas en la presente memoria. Dichas microcapsulas se pueden preparar, por ejemplo, al proporcionar una emulsion que comprende un primer componente polimerico, una sustancia de carga, un segundo componente polimerico; ajustar el pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos para formar una aglomeracion de microcapsulas primarias, en la que cada microcapsula primaria individual tiene una cubierta primaria, en la que la sustancia de carga se encapsula mediante la cubierta primaria, en la que la aglomeracion se encapsula mediante una cubierta externa y en la que la cubierta primaria y externa comprenden el primer y segundo componentes polimericos. La aglomeracion resultante, a continuacion, se puede combinar con una emulsion del antioxidante y un tercer componente polimerico, que puede ser igual o diferente del primer o segundo componentes polimericos. Despues, se puede enfriar la suspension resultante y se pueden sacar las microcapsulas recubiertas. En muchos ejemplos adecuados, las microcapsulas se pueden incluir en una suspension que contiene los antioxidantes y la suspension se puede secar por pulverizacion.
Incorporar cinc al polvo
En otros ejemplos, en la presente memoria se describen metodos para incorporar cinc en y/o sobre los materiales de la cubierta primaria, la cubierta externa, o la cubierta primaria y externa. Los metodos descritos comprenden proporcionar una microcapsula, proporcionar una emulsion que comprende un componente polimerico y cinc; combinar la emulsion y la microcapsula, para proporcionar, de esta forma, una microcapsula con un material de cubierta que comprende cinc. El cinc se puede utilizar solo o ademas de aminoacidos, protemas, sacaridos o ceras descritos en la presente memoria.
La microcapsula puede ser cualquier microcapsula, pero las microcapsulas particularmente adecuadas son las descritas en la presente memoria. Dichas microcapsulas se pueden preparar, por ejemplo, al proporcionar una emulsion que comprende un primer componente polimerico, una sustancia de carga, un segundo componente polimerico; ajustar el pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos para formar una aglomeracion de microcapsulas primarias, en la que cada microcapsula primaria individual tiene una cubierta primaria, en la que la sustancia de carga se encapsula mediante la cubierta primaria, en la que la aglomeracion se encapsula mediante una cubierta externa y en la que la cubierta primaria y externa comprenden el primer y segundo componentes polimericos. La aglomeracion resultante, a continuacion, se puede combinar con una emulsion del antioxidante y un tercer componente polimerico, que puede ser igual o diferente del primer o segundo componentes polimericos. Despues, se puede enfriar la suspension resultante y se pueden sacar las microcapsulas recubiertas. En muchos ejemplos adecuados, las microcapsulas se pueden incluir en una suspension que contiene cinc y la suspension se puede secar por pulverizacion.
Ejemplos espedficos
En un ejemplo espedfico, en la presente memoria se describen procesos para preparar una microcapsula, que comprenden proporcionar una emulsion que comprende un primer componente polimerico y una composicion que comprende un sacarido, una cera o una combinacion de estos; agregar una sustancia de carga, un segundo componente polimerico y, opcionalmente, la composicion, a la emulsion; ajustar el pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos para formar una mezcla acuosa que comprende un material de cubierta primaria, en el que el material de cubierta primaria comprende el primer y segundo componentes polimericos y rodea a la sustancia de carga; enfriar la mezcla acuosa hasta una temperatura por encima del punto de gelificacion del material de cubierta primaria hasta que el material de cubierta primaria forme aglomeraciones; y enfriar adicionalmente la mezcla acuosa para formar una cubierta externa alrededor de la aglomeracion, en la que el material de cubierta primaria, la cubierta externa o ambas comprenden el sacarido, la cera o una combinacion de estos.
En otro ejemplo espedfico, en la presente memoria se describen procesos para preparar una microcapsula, que comprenden proporcionar una emulsion que comprende un primer componente polimerico, una sustancia de carga y un segundo componente polimerico; ajustar el pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos para formar una mezcla acuosa que comprende un material de cubierta primaria, en el que el material de cubierta primaria comprende el primer y segundo componentes polimericos y rodea a la sustancia de carga; enfriar la mezcla acuosa hasta una temperatura por encima del punto de gelificacion del material de cubierta primaria hasta que el material de cubierta primaria forme aglomeraciones; agregar una composicion que comprende un sacarido a la mezcla acuosa; y enfriar adicionalmente la mezcla acuosa para formar una cubierta externa alrededor de la aglomeracion, en la que el material de cubierta primaria, la cubierta externa o ambas comprenden el sacarido.
En otro ejemplo espedfico, en la presente memoria se describen procesos para preparar una microcapsula, que comprenden proporcionar una suspension de una o mas microcapsulas, en la que la microcapsula comprende un material de cubierta y una sustancia de carga; agregar una composicion que comprende uno o mas aminoacido, protema, sacarido, cera, un antioxidante, cinc o combinaciones de estos a la suspension; y luego secar la suspension.
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En otro ejemplo espedfico adicional, en la presente memoria se describen procesos para preparar una microcapsula, que comprenden proporcionar una emulsion que comprende un primer componente polimerico, una sustancia de carga, un segundo componente polimerico y un quelante a la emulsion; ajustar el pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos para formar una mezcla acuosa que comprende un material de cubierta primaria, en el que el material de cubierta primaria comprende el primer y segundo componentes polimericos y rodea a la sustancia de carga; enfriar la mezcla acuosa hasta una temperatura por encima del punto de gelificacion del material de cubierta primaria hasta que el material de cubierta primaria forme aglomeraciones; y enfriar adicionalmente la mezcla acuosa para formar una cubierta externa alrededor de la aglomeracion.
Vehnculos de formulacion
Tambien se describen en la presente memoria vehnculos de formulacion que comprenden las microcapsulas descritas en la presente memoria. Cualquiera de las microcapsulas descritas en la presente memoria se puede incorporar a un vehnculo de formulacion. Los ejemplos de vehnculos de formulacion se proporcionan en la presente memoria e incluyen, pero no se limitan a, productos alimenticios, bebidas, formulaciones nutraceuticas, formulaciones farmaceuticas, lociones, cremas o pulverizadores. En algunas ejemplos espedficos adicionales, las emulsiones y/o microcapsulas descritas se pueden incorporar a geles, capsulas de gel o comprimidos. Otros vehnculos incluyen polvos y polvos recubiertos con un polfmero. Dichos vehnculos se pueden proporcionar por via oral o, en el caso de los polvos, por ejemplo, espolvorearse sobre alimentos o bebidas.
Complementos
Ademas, en la presente memoria se describen complementos nutricionales que comprenden las microcapsulas descritas en la presente memoria. Un complemento nutricional es cualquier compuesto o composicion que se puede administrar o lo puede tomar un sujeto para proporcionar, suministrar o aumentar un nutriente o nutrientes (p. ej., vitamina, mineral, elemento traza esencial, aminoacido, peptido, acido nucleico, oligonucleotido, lfpido colesterol, esteroide, carbohidrato y similares). Por ejemplo, un complemento nutricional puede comprender una composicion que comprende una o mas sustancias de carga descritas en la presente memoria.
El complemento nutricional puede comprender cualquier cantidad de microcapsulas descritas en la presente memoria, pero tfpicamente contendra una cantidad determinada para suministrar a un sujeto una dosis deseada de una sustancia de carga (p. ej., EPA y/o DHA). La cantidad exacta de microcapsulas necesarias en el complemento nutricional variara de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, peso y condicion general del sujeto, la gravedad de cualquier trastorno nutricional que se este tratando, el modo de administracion espedfico y similares. Por lo tanto, no es posible especificar una cantidad exacta para cada complemento nutricional. Sin embargo, un experto en la tecnica puede determinar una cantidad adecuada utilizando solamente experimentacion de rutina dadas las ensenanzas en la presente memoria.
El complemento nutricional tambien puede comprender otro u otros nutrientes tales como vitaminas, otros elementos traza, minerales y similares. Ademas, el complemento nutricional puede comprender otros componentes tales como conservantes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, espesantes, saborizantes, diluyentes, emulsionantes, auxiliares de dispersion o aglutinantes.
Los complementos nutricionales, en general, se toman por via oral y pueden estar en cualquier forma adecuada para administracion oral. Por ejemplo, un complemento nutricional tfpicamente puede estar en forma de comprimido, capsula de gel, capsula, lfquido, sobres o jarabe.
Los complementos nutricionales se pueden disenar para humanos o animales, en funcion de la ingesta en la dieta recomendada para cada individuo. Dichas consideraciones en general se basan en diversos factores tales como especie, edad y sexo, segun se describio anteriormente, que un experto en la tecnica conoce o puede determinar. En un ejemplo, los complementos descritos se pueden utilizar como un componente de la alimentacion para animales tales como, pero sin limitarse a, ganado (p. ej., cerdos, gallinas, vacas, cabras, caballos y similares) y animales domesticos (p. ej., gatos, perros, pajaros y similares).
Formulaciones farmaceuticas
Ademas, se describen formulaciones farmaceuticas que comprenden las microcapsulas descritas. Una formulacion farmaceutica adecuada puede comprender cualquiera de las composiciones descritas con un portador farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, una formulacion farmaceutica adecuada puede comprender una o mas de las emulsiones y/o microcapsulas descritas y un portador farmaceuticamente aceptable. Las formulaciones farmaceuticas descritas se pueden utilizar terapeuticamente o profilacticamente.
Se entiende por «farmaceuticamente aceptable» un material que no es biologicamente, o de otra manera, indeseable, es decir, el material se puede administrar a un sujeto sin causar ningun efecto biologico indeseable ni interactuar de forma perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la formulacion farmaceutica en la cual
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esta contenido. El portador desde luego se seleccionana para minimizar cualquier degradacion del ingrediente activo y para minimizar cualesquiera efectos secundarios adversos en el sujeto, tal como lo sabe un experto en la tecnica.
Los portadores farmaceuticos son conocidos para los expertos en la tecnica. Estos mas tipicamente senan portadores estandares para la administracion de farmacos a humanos, incluidas disoluciones tales como agua esterilizada, disolucion salina y disoluciones tampon a pH fisiologico. Los portadores adecuados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, Pa., 2005. Tfpicamente, una cantidad adecuada de una sal farmaceuticamente aceptable se utiliza en la formulacion para hacer que la formulacion sea isotonica. Los ejemplos de portadores farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, disolucion salina, disolucion de Ringer y disolucion de dextrosa. El pH de la disolucion puede ser de alrededor de 5 a alrededor de 8 (p. ej., de alrededor de 7 a alrededor de 7,5). Los portadores adicionales incluyen preparaciones de liberacion prolongada tales como matrices semipermeables de polfmeros hidrofobos solidos que contienen los compuestos descritos, cuyas matrices se encuentran en forma de artfculos moldeados, por ejemplo, pelfculas, liposomas, micropartfculas o microcapsulas. Sera evidente para los expertos en la tecnica que determinados portadores pueden ser mas preferibles dependiendo, por ejemplo, de la via de administracion y la concentracion de la composicion que se administra. Se pueden administrar otros compuesto segun los procedimientos estandares utilizados por los expertos en la tecnica.
Las formulaciones farmaceuticas pueden incluir portadores adicionales, asf como espesantes, diluyentes, tampones, conservantes, agentes tensioactivos y similares, ademas de los compuestos descritos en la presente memoria. Las formulaciones farmaceuticas tambien pueden incluir uno o mas ingredientes activos adicionales tales como agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, anestesicos y similares.
La formulacion farmaceutica se puede administrar en una cantidad de formas en funcion de si se desea un tratamiento local o sistemico y segun el area que se tratara. La administracion puede ser topica (incluida oftalmica, vaginal, rectal, intranasal), oral, por inhalacion, o parenteral, por ejemplo, mediante perfusion por goteo, inyeccion subcutanea, intraperitoneal o intramuscular. Los compuestos descritos se pueden administrar por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutanea, intracavidad o transdermica.
Las preparaciones para administracion parenteral incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas esteriles. Son ejemplos de disolventes no acuosos el propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como aceite de oliva, aceites marinos y esteres organicos inyectables como el oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen agua, disoluciones alcoholicas/acuosas y emulsiones o suspensiones, incluidos medios salinos y tamponados. Los vehfculos parenterales incluyen disolucion de fosfato de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, Ringer lactado o aceites fijos. Los vehfculos intravenosos incluyen reponedores de fluidos y nutrientes, reponedores de electrolitos (como los basados en dextrosa de Ringer) y similares. Los conservantes y otros aditivos tambien pueden estar presentes como, por ejemplo, agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes y gases inertes y similares.
Las formulaciones farmaceuticas para la administracion topica pueden incluir unguentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizadores, lfquidos y polvos. Puede ser deseable incluir portadores farmaceuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
Las formulaciones farmaceuticas para administracion oral incluyen, pero no se limitan a, polvos o granulos, suspensiones o disoluciones en agua o medios no acuosos, capsulas, sobres o comprimidos. Puede ser deseable incluir espesantes, agentes saborizantes, diluyentes, emulsionantes, auxiliares de dispersion o aglutinantes.
Algunas de las formulaciones se pueden administrar potencialmente como una sal de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptable, formada mediante reaccion con acidos inorganicos tales como acido clortudrico, acido bromtudrico, acido perclorico, acido mtrico, acido tiocianico, acido sulfurico y acido fosforico, y acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido lactico, acido piruvico, acido oxalico, acido malonico, acido succmico, acido maleico y acido fumarico, o mediante reaccion con una base inorganica tal como hidroxido de sodio, hidroxido de amonio, hidroxido de potasio y bases organicas tales como mono, di, trialquil y aril aminas y etanolaminas sustituidas.
Productos alimenticios
Tambien se describen en la presente memoria productos alimenticios que comprenden cualquiera de las microcapsulas descritas. Se entiende por «producto alimenticio» cualquier artfculo que puede consumir (p. ej., comer, beber o ingerir) un sujeto. En un ejemplo, las composiciones descritas se pueden utilizar como complementos nutricionales que se agregan a un producto alimenticio. Por ejemplo, las microcapsulas descritas se pueden agregar a alimentos o bebidas. En este sentido, las composiciones descritas se pueden preparar, por ejemplo, en forma de polvo e incluirse dentro de artfculos tales como sobres o agitadores, que se pueden utilizar para verter o espolvorear las composiciones descritas sobre o dentro de alimentos o bebidas.
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En algunos ejemplos, el producto alimenticio es un producto horneado, una pasta, un producto carnico, un producto lacteo congelado, un producto lacteo, un producto de queso, una mezcla para sopa, un bocadito, un producto de nuez, un producto de protema vegetal, una golosina dura, una golosina blanda, un producto de ave, un jugo de fruta procesado, un azucar granulado (por ejemplo, blanco o moreno), una salsa, un caldo, una jarabe, una barra nutritiva, una bebida, un polvo para bebida seco, una mermelada o jalea, un producto de pescado o alimento para animal de compafua. En otros ejemplos, el producto alimenticio es pan, tortillas, cereales, salchicha, pollo, helado, yogur, leche, aderezo para ensalada, salvado de arroz, jugo de fruta, un polvo para bebida seco, una bebida lfquida, rollos, galletas dulces, galletas saladas, tartas de fruta o tortas.
Emulsiones
Tambien se describen composiciones que comprenden una emulsion secada por pulverizacion que comprende un primer componente polimerico y una sustancia de carga, y un residuo de una o mas composiciones que comprenden un aminoacido, protema, sacarido, cera o una combinacion de estos. El primer componente polimerico puede ser cualquiera de los primeros componentes polimericos descritos en la presente memoria. Asimismo, la sustancia de carga puede ser cualquiera de las sustancias de carga descritas en la presente memoria. Ademas, el aminoacido, protema, sacarido, cera y combinaciones de estos pueden ser cualquiera de los divulgados en la presente memoria.
Metodos de uso
Las microcapsulas descritas tambien tienen una variedad de usos. Por ejemplo, en la presente memoria se describen metodos para suministrar una sustancia de carga a un sujeto mediante la administracion al sujeto de una microcapsula segun se describe en la presente memoria. Tambien se describe el uso de una microcapsula segun se describe en la presente memoria para preparar un medicamento para suministrar una sustancia de carga a un sujeto.
El uso de microcapsulas puede proteger a determinadas composiciones de la oxidacion y degradacion, y mantener sin alteracion la sustancia de carga. Ademas, debido a que las microcapsulas pueden esconder el olor o sabor desagradable de determinadas composiciones, los metodos descritos en la presente memoria son particularmente utiles para suministrar y complementar composiciones desagradables. Adicionalmente, el uso de microcapsulas puede permitir la adicion de diversas sustancias de carga a artmulos alimenticios que, de otra forma, no pueden admitir la complementacion. Por ejemplo, los acidos grasos omega-3 se pueden degradar u oxidar en el aire y puede ser sensibles a tecnicas de preparacion de alimentos (p. ej., horneado). Mediante el uso de acidos grasos omega-3 microencapsulados, estas composiciones se pueden agregar a los alimentos sin degradacion significativa durante la preparacion del alimento.
Las microcapsulas particularmente adecuadas incluyen las que son resistentes a la rotura durante la preparacion del artmulo alimenticio (incluido el envasado, transporte y almacenamiento del artmulo alimenticio). En algunos ejemplos, las microcapsulas pueden tener un tamano y consistencia que no se diferencia de la textura ni constitucion del artmulo alimenticio.
En un ejemplo espedfico, las microcapsulas descritas (incluidos complementos nutricionales, formulaciones farmaceuticas, dispositivos de suministro y productos alimenticios que contiene las microcapsulas descritas) se pueden utilizar como fuente de acidos grasos (p. ej., acidos grasos omega-3) para reducir los trigliceridos y actuar sobre la bioqmmica que influye sobre las diabetes. En otro ejemplo espedfico, en la presente memoria se describen metodos para suministrar de forma complementaria acidos grasos omega-3 a un sujeto mediante la administracion de una cantidad eficaz de una microcapsula descrita en la presente memoria, en la que la sustancia de carga comprende un acido graso omega-3. En otro ejemplo, en la presente memoria se describen metodos para bajar los niveles de colesterol, los niveles de trigliceridos o una combinacion de estos en un sujeto mediante la administracion de una cantidad eficaz de una emulsion y/o microcapsula descrita en la presente memoria.
Los acidos grasos omega-3 son vitales para la vida y funcion diarias. Por ejemplo, los efectos beneficiosos de los acidos grasos omega-3 como acido cis-5,8,11,l4,17-eicosapentaenoico (EPA) y acido cis-4,7,10,13,16,19- docosahexaenoico (DHA) para reducir los trigliceridos en suero estan bien establecidos. Estos compuestos tambien se conocen por otros beneficios cardioprotectores tales como prevenir arritmias cardfacas, estabilizar placas ateroescleroticas, reducida la agregacion plaquetaria y reducir la tension sangumea. Veanse, p. ej., Dyrberg et al., En: Omega-3 Fatty Acids: Prevention and Treatment of Vascular Disease. Kristensen et al., eds., Bi & Gi Publ., Verona-Springer-Verlag, Londres, pags. 217-26, 1995; O'Keefe and Harris, Am. J. Cardiology 2000, 85:1239-41; Radack et al., «The effects of low doses of omega-3 fatty acid supplementation on blood pressure in hypertensive subjects: a randomized controlled trial». Arch. Intern. Med. 1991, 151:1173-80; Harris, «Extending the cardiovascular benefits of omega-3 fatty acids». Curr Atheroscler Rep 2005, 7:375-80; Holub, «Clinical nutrition: 4 omega-3 fatty acids in cardiovascular care». CMAJ 2002, 166(5):608-15. De hecho, la Asociacion Estadounidense del Corazon «American Heart Association» ha informado que los acidos grasos omega-3 pueden reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares y cardfacas. Otros beneficios de los acidos grasos omega-3 son los relacionados con la prevencion y/o tratamiento de la inflamacion y enfermedades neurodegenerativas, y para mejorar el desarrollo
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cognitivo. Vease, p. ej., Sugano and Michihiro, «Balanced intake of polyunsaturated fatty acids for health benefits». J. Oleo Sci. 2001, 50 (5):305-11.
Los acidos grasos EPA y DHA se pueden sintetizar en el cuerpo humano a partir de acido .alfa.-linolenico (18:3); sin embargo, la tasa de conversion a partir de esta molecula precursora es limitada (Muskiet et al., «Is docosahexaenoic acid (DHA) essential? Lessons from DHA status regulation, our ancient diet, epidemiology and randomized controlled trials». J. Nutr. 2004, 134(1):183-6). Por consiguiente, el EPA y el DHA en el cuerpo derivan principalmente de fuentes alimenticias (por ejemplo, pescados grasos). Las dietas ricas en aceites de pescado son conocidas por tener muchos efectos beneficiosos para las enfermedades cardfacas, cancer, artritis, alergias y otras enfermedades cronicas. Los ensayos clmicos epidemiologicos han demostrado que una ingesta en la alimentacion de acidos grasos omega-3, en forma de pescado o de complementos de aceite de pescado, puede reducir varios factores de riesgo asociados con enfermedades cardiovasculares. Vease, p. ej., The American Heart Association, Scientific Statement, «Fish Consumption, Fish Oil, Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease», noviembre de 2002; Appel et al., «Does supplementation of diet with 'fishy oil' reduce blood pressure? A meta-analysis of controlled clinical trials». Arch. Intern. Med. 1993, 153(12): 1429-1438; GISSI-Prevenzione Investigators. «Dietary supplementation with omega-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial». Lancet 1999, 354:447-55.
A pesar de la fuerte evidencia del beneficio de los acidos grasos omega-3 como EPA y DHA en la prevencion de enfermedades cardiovasculares, el consumo promedio diario de estos acidos grasos por los estadounidenses se estima que esta entre 0,1 a 0,2 gramos, en comparacion con la ingesta diaria sugerida de 0,65 gramos para conferir el beneficio (Webb, «Alternative sources of omega-3 fatty acids». Natural Foods Merchandiser 2005, xXVI(8):40-4). Dado que es diffcil alterar los patrones alimentarios de las poblaciones y que a muchas personas no les gusta comer pescado, la complementacion de la dieta con EPA y DHA es una estrategia importante para resolver este problema. Desafortunadamente, muchos complementos de acidos grasos omega-3 son sensibles a la oxidacion y pueden tener un aroma y sabor desagradables. Ademas, el cumplimiento de los regfmenes de complementacion de la dieta requiere disciplina, que a menudo falta. En vista de los beneficios para la salud de los acidos grasos omega-3, las microcapsulas descritas se pueden utilizar para suministrar acidos grasos omega-3 a un sujeto.
En los metodos de uso descritos, las emulsiones y/o microcapsulas que se administran pueden ser cualquiera de las composiciones descritas en la presente memoria. Por ejemplo, las microcapsulas descritas se pueden utilizar en los metodos descritos en forma de cualquiera de los complementos nutricionales descritos en la presente memoria. En otro ejemplo, las microcapsulas descritas se pueden utilizar en los metodos descritos en forma de cualquiera de las formulaciones farmaceuticas descritas en la presente memoria. En otro ejemplo adicional, las microcapsulas descritas se pueden incorporar a cualquiera de los dispositivos de suministro descritos en la presente memoria, o incorporar a cualquier producto alimenticio descrito en la presente memoria y utilizar en los metodos descritos.
Se contempla que los metodos descritos en la presente memoria se pueden lograr mediante la administracion de diversas formas de las microcapsulas descritas. Por ejemplo, se puede administrar cualquiera de las formulaciones farmaceuticas con cualquiera de los productos alimenticios descritos en la presente memoria. En otro ejemplo, se puede administrar un comprimido o capsula con cualquiera de los complementos nutricionales descritos en la presente memoria. En otro ejemplo adicional, se puede administrar cualquiera de las formulaciones farmaceuticas con cualquiera de los dispositivos de suministro y complementos nutricionales descritos en la presente memoria y similares.
Dosificacion
Cuando se utiliza en los metodos descritos anteriormente u otros tratamientos, o en los complementos nutricionales, formulaciones farmaceuticas, dispositivos de suministro o productos alimenticios descritos en la presente memoria, una «cantidad eficaz» de una de las microcapsulas descritas se puede emplear en forma pura o, cuando existe dicha forma, en forma de sal farmaceuticamente aceptable, y con o sin un excipiente, portador u otro aditivo farmaceuticamente aceptable.
El nivel de dosis eficaz espedfico para cualquier sujeto espedfico dependera de diversos factores que incluyen el trastorno que se esta tratando y la gravedad del trastorno; la identidad y actividad de la composicion espedfica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administracion; la via de administracion; la velocidad de excrecion de la composicion espedfica empleada; la duracion del tratamiento; farmacos usados en combinacion o coincidentes con la composicion espedfica empleada y factores similares como se conoce en la tecnica medica. Por ejemplo, en la tecnica se inicia la dosis de una composicion a niveles inferiores que los requeridos para lograr el efecto terapeutico deseado y gradualmente se aumenta la dosificacion hasta lograr el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en multiples dosis a efectos de la administracion. En consecuencia, las composiciones de dosis unica pueden contener tales cantidades o submultiplos de estas para conformar la dosis diaria.
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En el caso de cualquier contraindicacion, el medico o el sujeto puede ajustar la dosificacion. La dosificacion puede variar, y puede administrate en una o mas administraciones de dosis diariamente, durante uno o varios dfas. Puede hallarse una pauta en la bibliograffa para dosificaciones adecuadas para clases determinadas de productos farmaceuticos.
Ademas, se describen metodos para administrar una composicion descrita a una sujeto al administrar al sujeto cualquiera de los complementos nutricionales, formulaciones farmaceuticas, dispositivos de suministro y/o productos alimenticios descritos en la presente memoria. Las composiciones descritas (incluidos los complementos nutricionales, dispositivos de suministro y formulaciones farmaceuticas) se pueden administrar tfpicamente por via oral.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se establecen a continuacion para ilustrar los metodos y resultados segun el objeto descrito. Todos los ejemplos, excepto los ejemplos 2.2.4, 2.2.5 y 9 estan fuera el alcance de las reivindicaciones. Se han realizado esfuerzos para asegurar la exactitud de las cifras (por ejemplo, cantidades, temperatura, pH, etc.), pero se debe tener en cuenta la posibilidad de algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura se expresa en C o hace referencia a la temperatura ambiente y la presion es la atmosferica o una presion cercana a esta. Existen diversas variaciones y combinaciones de condiciones, p. ej., concentraciones de componentes, temperaturas, presiones y otros intervalos y condiciones de reaccion que se pueden utilizar para optimizar la pureza del producto y el rendimiento obtenido a partir del proceso descrito. Solo la experimentacion razonable y de rutina sera necesaria para optimizar dichas condiciones de proceso.
Determinados materiales, compuestos, composiciones y componentes descritos en la presente pueden obtenerse en el mercado o sintetizarse facilmente usando tecnicas generalmente conocidas por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, los materiales de partida y los reactivos utilizados para las composiciones descritas se pueden obtener de proveedores comerciales tales como Ocean Nutrition Canada, Ltd. (Dartmouth, Canada), Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis., EE. UU.), Acros Organics (Morris Plains, N.J., EE. uU.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa., EE. UU.) o Sigma (St. Louis, Mo., EE. UU.) o prepararse mediante metodos conocidos para los expertos en la tecnica siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Tomos 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Tomos 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Tomos 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edicion); y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Ejemplo testigo A: Preparar microcapsulas de omega-3 utilizando gelatina Bloom 275
Se disolvio una gelatina de piel de cerdo Bloom 275 (44 g) en agua (482 g) y la disolucion se calento hasta alcanzar 50 °C. El pH inicial de la disolucion de gelatina fue 4,638. A continuacion, se agrego ascorbato de sodio (7,3 g) a la disolucion de gelatina y el pH fue 5,271.
Se agrego un aceite de pescado con alto contenido de DHA (72,0 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) a la disolucion de gelatina y se emulsificaron utilizando un homogeneizador POLYTRON™ a 7500 rpm durante 4 minutos. La emulsion se examino en un microscopio despues de la emulsificacion para verificar que las gotas de aceite fueran pequenas y uniformes (alrededor de 1-5 pm de diametro).
A un reactor de 2 L, se agrego agua (890 g) y la temperatura se mantuvo a 50 °C. A continuacion, la emulsion se agrego al agua destilada en el reactor y se hallo que el pH era de 5,058. Se agrego polifosfato de sodio (4,4 g) disuelto en agua destilada (84 g) a la emulsion diluida en el reactor y la mezcla resultante terna un pH de 5,821.
Despues, se bajo el pH con acido fosforico al 10 % para formar aglomeraciones de las microcapsulas primarias. Cuando el pH se bajo adicionalmente hasta 4,686, las microcapsulas secundarias formaron aglomeraciones de 3050 pm. La mezcla se enfrio a una tasa de enfriamiento promedio de 1 °C/5 minutos de 50 °C hasta 4 °C.
Despues de ajustar el pH hasta 6,0 mediante la adicion de NaOH al 10 %, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.) y la temperatura se mantuvo a temperatura ambiente (~25 °C) durante 16 horas.
A continuacion, la suspension estaba lista para aplicaciones alimentarias. Tambien se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto. Este polvo tuvo un penodo de induccion de 44,7 horas determinado a 65 °C a una presion inicial de aproximadamente 550 kPa de oxfgeno utilizando un Oxipres (Mikrolab Aarhus A/S, Hojbjerg, Dinamarca).
Ejemplo testigo B: Preparar microcapsulas de omega-3 utilizando gelatina Bloom 240
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Se disolvio una gelatina de pescado Bloom 240 (44 g) en agua (320 g) y la disolucion se calento hasta alcanzar 40 °C. El pH inicial de la disolucion de gelatina fue 5,807. A continuacion, se agrego ascorbato de sodio (7,3 g) a la disolucion de gelatina y el pH fue 5,902.
Se agrego un aceite de pescado con alto contenido de DHA (72,0 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) a la disolucion de gelatina y se emulsificaron utilizando un homogeneizador POLYTRON™ a 7500 rpm durante 4 minutos. La emulsion se examino en un microscopio despues de la emulsificacion para verificar que las gotas de aceite fueran pequenas y uniformes (alrededor de 1-5 pm de diametro).
A un reactor de 2 L, se agrego agua (1051 g) y la temperatura se mantuvo a 40 °C. A continuacion, la emulsion se agrego al agua destilada en el reactor y se hallo que el pH era de 5,812. Despues, se agrego polifosfato de sodio (4,4 g) disuelto en agua destilada (84 g) a la emulsion diluida en el reactor y la mezcla resultante tema un pH de 6,512.
Despues, se bajo el pH con acido fosforico al 10 % para formar aglomeraciones de las microcapsulas primarias. Cuando el pH se bajo adicionalmente hasta 4,773, las microcapsulas secundarias formaron aglomeraciones de 3050 pm. La mezcla se enfrio a una tasa de enfriamiento promedio de 1 °C/5 minutos de 40 °C hasta 5 °C.
Despues de ajustar el pH hasta 6,0 mediante la adicion de NaOH al 10 %, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.) para la reticulacion y endurecimiento de la cubierta de las microcapsulas a 5 °C durante 1 hora, 15 °C durante 8 horas y 20 °C durante 9 horas.
A continuacion, la suspension estaba lista para aplicaciones alimentarias. Tambien se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto. Este polvo tuvo un penodo de induccion de 43,5 horas determinado a 65 °C a una presion inicial de aproximadamente 550 kPa de oxfgeno utilizando un Oxipres (Mikrolab Aarhus A/S, Hojbjerg, Dinamarca).
Ejemplo testigo C: Preparar microcapsulas de omega-3 utilizando gelatina Bloom 0
Se disolvio una gelatina de pescado Bloom 0 (44 g; Kenny & Ross Ltd., Shelburne, NS) en agua (323 g) y la disolucion se calento hasta alcanzar 35,6 °C. El pH inicial de la disolucion de gelatina fue 5,807. A continuacion, se agrego ascorbato de sodio (7,3 g) a la disolucion de gelatina y el pH fue 6,042. Despues, se agrego polifosfato de sodio (4,4 g) disuelto en agua destilada (84 g) a la disolucion de gelatina. La mezcla tema un pH de 6,306 a 34,1 °C, que se ajusto hasta alcanzar 4,9 acido fosforico al 10 %.
Se mezclo un aceite de pescado con alto contenido de DHA (72,6 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) con la disolucion de gelatina y se emulsificaron utilizando un homogeneizador POLYTRON™ a 7500 rpm durante 4 minutos. La emulsion se examino en un microscopio despues de la emulsificacion para verificar que las gotas de aceite fueran pequenas y uniformes (alrededor de 1-5 pm de diametro).
A un reactor de 2 L, se agrego agua destilada (1060 g) y la temperatura se mantuvo a 35 °C. A continuacion, la emulsion se agrego al agua destilada en el reactor y se hallo que el pH era de 4,9412. Mientras se agitaba la mezcla, se bajo el pH con acido fosforico al 10 % para formar aglomeraciones de las microcapsulas primarias. Despues de que el pH se bajo hasta 4,751, las microcapsulas secundarias teman un diametro de alrededor de 40 pm. La mezcla se enfrio a una tasa de enfriamiento promedio de 1 °C/5 minutos de 35 °C hasta 5 °C.
Despues de ajustar el pH hasta 6,0 mediante la adicion de NaOH al 10 %, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.) para la reticulacion de la cubierta de las microcapsulas a 5 °C durante 5 horas, y posteriormente endurecimiento enzimaticos a 20 °C durante 10 horas.
A continuacion, la suspension terminada de microcapsulas estaba lista para aplicaciones alimentarias. Tambien se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto. Este polvo tuvo un penodo de induccion de 36,9 horas determinado a 65 °C a una presion inicial de aproximadamente 550 kPa de oxfgeno utilizando un Oxipres (Mikrolab Aarhus A/S, Hojbjerg, Dinamarca).
Ejemplos 1: Preparar microcapsulas de omega-3 mediante la incorporacion de quitosano antes de la coacervacion
Ejemplo 1.1: Preparar microcapsulas de omega-3 con gelatina de pescado Bloom 240 y quitosano (agregado antes de la emulsificacion y coacervacion)
Se disolvio una gelatina de pescado Bloom 240 (44 g; de Lapi Gelatine S.p.A., Empoli, Italia) en agua (256 g) con ascorbato de sodio (7,3 g) y se calentaron hasta alcanzar 41 °C. Se agrego una disolucion de quitosano al 1 % en acido acetico al 1 % (44 g) a la disolucion de gelatina, tomando en cuenta la cantidad de agua adicional para que la masa total de agua fuera 320 g. Se agrego acido fosforico (disolucion al 10 %, 17,6 ml) a la disolucion de gelatina para alcanzar un pH de alrededor de 4,5. A continuacion, se agrego un aceite de pescado con alto contenido de DHA (72,0 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) a la disolucion de gelatina-quitosano y se emulsificaron utilizando un homogeneizador POLYTRON™ a 7500 rpm durante 4 minutos.
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A un reactor de 2 L, se agrego agua destilada (752 g) y la temperatura se mantuvo a 41 °C. A continuacion, la emulsion se agrego al agua destilada en el reactor y la mezcla se agito a 41 °C. Se agrego polifosfato de sodio (4,4 g) disuelto en agua destilada (300 g) en alfcuotas de 50 mL a la emulsion diluida en el reactor. (La relacion entre el polifosfato de sodio y el quitosano puede estar en el intervalo de 50:1 a 5:1; sin embargo, este ejemplo espedfico utiliza una relacion de 10:1). La mezcla en el reactor tema un pH de alrededor de 4,7 despues de que se agrego toda la disolucion de polifosfato de sodio.
Mientras se agitaba la mezcla, se ajusto el pH hasta 4,301 con acido fosforico al 10 % para formar aglomeraciones de las microcapsulas primarias de 30-70 pm. A continuacion, la mezcla se enfrio a una tasa de enfriamiento promedio de 1 °C/5 minutos de 41 °C hasta 3 °C.
Despues de ajustar el pH hasta 6,0 mediante la adicion de NaOH al 10 %, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.). A continuacion, la suspension se mantuvo a 3 C durante 1 hora para la reticulacion y posteriormente el endurecimiento enzimatico a 15 °C durante 8 horas y 20 °C durante 10 horas.
A continuacion, la suspension terminada de microcapsulas estaba lista para aplicaciones alimentarias. Tambien se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto. Este polvo tuvo un penodo de induccion de 61 horas determinado a 65 °C a una presion inicial de aproximadamente 550 kPa de oxfgeno utilizando un Oxipres (Mikrolab Aarhus A/S, Hojbjerg, Dinamarca). El penodo de induccion se mejoro con 17,4 horas mejor que con la muestra Testigo B.
Ejemplo 1.2: Preparar microcapsulas de omega-3 con gelatina de pescado Bloom 240 y quitosano (mediante el uso de un metodos de dos etapas)
Se disolvio una gelatina de pescado Bloom 240 (44 g; de Lapi Gelatine S.p.A., Empoli, Italia) en agua (289 g) con ascorbato de sodio (7,3 g) y se calentaron hasta alcanzar 41 °C. Se agrego acido fosforico (disolucion al 10 %,) a la disolucion de gelatina para alcanzar un pH de alrededor de 4,5. A continuacion, se agrego una disolucion de quitosano al 1 % en acido acetico al 1 % (31,4 g) a la disolucion de gelatina. Despues, se agrego un aceite de pescado con alto contenido de DHA (72,0 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) a la disolucion de gelatina- quitosano y se emulsificaron utilizando un homogeneizador POLYTRON™ a 7500 rpm durante 4 minutos.
A un reactor de 2 L, se agregaron agua destilada (752 g) y polifosfato de sodio (3,14 g) y la temperatura se mantuvo a 41 °C. A continuacion, la emulsion se agrego al agua destilada en el reactor y la mezcla se agito a 41 °C.
Se agrego polifosfato de sodio (1,26 g) disuelto en agua destilada (192 g) a una disolucion de acido acetico al 1 % (192 g) que contema 0,13 g de quitosano y se agitaron. (La relacion entre el polifosfato de sodio y el quitosano en este ejemplo espedfico fue 10:1). Despues, esta mezcla de quitosano-polifosfato se agrego a la emulsion diluida en el reactor para producir partfculas aglomeradas. A continuacion, la mezcla se enfrio a una tasa de enfriamiento promedio de 1 °C/5 minutos de 41 °C hasta 3 °C.
Despues de ajustar el pH hasta 6,0 mediante la adicion de NaOH al 10 %, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.). A continuacion, la suspension se mantuvo a 3 °C durante 1 hora para la reticulacion y posteriormente el endurecimiento enzimatico a 15 °C durante 8 horas y 20 °C durante 10 horas.
A continuacion, la suspension terminada de microcapsulas estaba lista para aplicaciones alimentarias. Tambien se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto. Este polvo tuvo un penodo de induccion de 49,7 horas determinado a 65 °C a una presion inicial de aproximadamente 550 kPa de oxfgeno utilizando un Oxipres (Mikrolab Aarhus A/S, Hojbjerg, Dinamarca). El penodo de induccion fue 6,2 horas mas largo que con la muestra Testigo B.
Ejemplos 2: Preparar microcapsulas de omega-3 mediante la incorporacion de quitosano, lisina y/o glutamina despues de la coacervacion y formacion de la cubierta
Ejemplo 2.1: Preparar microcapsulas de omega-3 utilizando gelatina Bloom 240 y agregar quitosano despues de la aglomeracion, pero antes de la formacion de la cubierta
Se disolvio una gelatina de pescado Bloom 240 (44 g; de Lapi Gelatine S.p.A., Empoli, Italia) en agua (320 g) y se calentaron hasta alcanzar 40 °C. Tambien se agrego ascorbato de sodio (7,3 g) a la disolucion de gelatina. A continuacion, se agrego un aceite de pescado con alto contenido de DHA (72,0 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) a la disolucion de gelatina y se emulsificaron utilizando un homogeneizador POLYTRON™ a 7500 rpm durante 4 minutos.
A un reactor de 2 L, se agregaron agua destilada (944 g) y polifosfato de sodio (4,4 g) y la temperatura se mantuvo a 40 °C. A continuacion, la emulsion se agrego al reactor. Mientras se agitaba la mezcla, se ajusto el pH hasta
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alrededor de 4,3 con acido fosforico al 10 % para formar aglomeraciones de las microcapsulas primarias de alrededor de 30-60 pm.
A continuacion, la mezcla se enfrio a una tasa de enfriamiento promedio de 1 °C/5 minutos de 40 °C hasta 3 °C. Cuando la temperatura alcanzo 23 °C, se agrego quitosano (192 g de una disolucion de acido acetico al 1 % que contema 0,44 g de quitosano) al reactor. Se continuo el enfriamiento sin interrupcion.
Despues de ajustar el pH hasta 6,0 mediante la adicion de NaOH al 10 %, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.). A continuacion, la suspension se mantuvo a 3 °C durante 1 hora para la reticulacion y posteriormente el endurecimiento enzimatico a 15 °C durante 8 horas y 20 °C durante 10 horas.
A continuacion, la suspension terminada de microcapsulas estaba lista para aplicaciones alimentarias. Tambien se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto. Este polvo tuvo un penodo de induccion de 49,7 horas determinado a 65 °C a una presion inicial de aproximadamente 550 kPa de oxfgeno utilizando un Oxipres (Mikrolab Aarhus A/S, Hojbjerg, Dinamarca). Este penodo de induccion fue 6,2 horas mas largo que con la muestra de su Testigo B.
Ejemplo 2.2: Preparar microcapsulas de omega-3 utilizando gelatina de pescado Bloom 0 incorporada con quitosano, lisina y glutamina
Se disolvio una gelatina de pescado Bloom 0 (88 g; Kenny & Ross Ltd., Shelburne, NS) en agua (640 g) y la disolucion se calento hasta alcanzar 35 °C. Tambien se agrego ascorbato de sodio (14,6 g) a la disolucion de gelatina. Se mezclo un aceite de pescado con alto contenido de DHA (144,0 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) con la disolucion de gelatina y se emulsificaron utilizando un homogeneizador POLYTRON™ a 7500 rpm durante 4 minutos. La emulsion se examino en un microscopio despues de la emulsificacion para verificar que las gotas de aceite fueran pequenas y uniformes (alrededor de 1-5 pm de diametro).
A un reactor de 3 L, se agrego agua destilada (2000 g) y la temperatura se mantuvo a 35 °C. A continuacion, la emulsion se agrego al agua destilada en el reactor y se hallo que el pH era de 5,98. Despues, se agrego polifosfato de sodio (6,0 g) disuelto en agua destilada (160 g) a la emulsion diluida en el reactor. La mezcla resultante en el reactor tema un pH de alrededor de 6,50.
Mientras se agitaba la mezcla, se ajusto el pH hasta 4,78 con acido fosforico al 10 % para formar aglomeraciones de las microcapsulas primarias con un diametro de alrededor de 50 pm. A continuacion, la mezcla se enfrio de 35 °C hasta 4 °C a una tasa de enfriamiento promedio de 1 °C/5 minutos.
Despues de ajustar el pH hasta 6,0 mediante la adicion de NaOH al 10 %, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.). A continuacion, la suspension se mantuvo a 4 °C durante 5 horas y despues a 8 °C durante 6 horas para la reticulacion. Posteriormente, la disolucion se calento hasta alcanzar 20 °C.
Se prepararon dos lotes identicos de esta suspension base y se mezclaron entre sf para someterlos a tratamiento adicional.
Ejemplo 2.2.1: Testigo
La suspension base del Ejemplo 2.2 (1000 g) se reticulo adicionalmente a temperatura ambiente (~25 °C) durante 6 horas. Esta suspension testigo a continuacion se seco por pulverizacion.
Ejemplo 2.2.2: Tratamiento con quitosano de alto peso molecular
La suspension base del Ejemplo 2.2 (1000 g) se trato quitosano con quitosano de alto peso molecular (131,3 kDa) al transferir primero la suspension a un reactor de 1,5 L. Se preparo una disolucion (250 g) de quitosano al 1,0 % p/p en acido acetico al 1,0 % p/p y se diluyo hasta 0,5 % p/p con agua destilada. Esta disolucion de quitosano al 0,5 % despues se agrego lentamente a la suspension base en el reactor de 1,5 L. El pH se ajusto hasta alcanzar 6,0 y la mezcla se agito a temperatura ambiente (~25 °C) durante 5 horas.
Ejemplo 2.2.3:_Tratamiento con quitosano de bajo peso molecular
La suspension base del Ejemplo 2.2 (1000 g) se trato quitosano con suspension de quitosano de bajo peso molecular (5,3 kDa) al transferir primero la suspension a un reactor de 1,5 L. Se preparo una disolucion (200 g) de quitosano al 1,0 % p/p en acido acetico al 1,0 % p/p y se diluyo hasta 0,4 % p/p con agua destilada. Esta disolucion de quitosano al 0,4 % despues se agrego lentamente a la suspension base en el reactor de 1,5 L. El pH se ajusto hasta alcanzar 5,6 y la mezcla se agito a temperatura ambiente (~25 °C) durante 5 horas.
Ejemplo 2.2.4: Tratamiento con lisina y glutamina
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La suspension base del Ejemplo 2.2 (1000 g) se trato con lisina y glutamina al transferir primero la suspension a un reactor de 1,5 L. Se agrego lentamente lisina (5,0 g) en agua destilada (40 g) a la suspension base en el reactor de 1,5 L. Se ajusto el pH hasta alcanzar 6,0. Despues de 2 horas, se agrego lentamente glutamina (2,0 g) en agua destilada (60.0 g) a la suspension. La mezcla se agito a temperatura ambiente (~25 °C) durante 3 horas.
Ejemplo 2.2.5:_Tratamiento con quitosano de alto peso molecular y glutamina
La suspension base del Ejemplo 2.2 (1000 g) se trato quitosano con quitosano de alto peso molecular y glutamina al transferir primero la suspension a un reactor de 1,5 L. Se preparo una disolucion (250 g) de quitosano al 1,0 % p/p en acido acetico al 1,0 % p/p y se diluyo hasta 0,5 % p/p con agua destilada. Esta disolucion de quitosano al 0,5 % despues se agrego lentamente a la suspension base en el reactor de 1,5 L. Se ajusto el pH hasta alcanzar 6,0. Despues de 2 horas, se agrego lentamente glutamina (2,0 g) en agua destilada (60.0 g) a la suspension. La mezcla se agito a temperatura ambiente (~25 °C) durante 3 horas.
Las muestras de suspension terminadas de las microcapsulas de los Ejemplos 2.2.1 a 2.2.5, a continuacion, se secaron por pulverizacion para producir productos de polvo sueltos. Estos polvos de muestra tuvieron todos un penodo de induccion mejorado en comparacion con la muestra testigo 2.2.1 y la Muestra Testigo C (Tabla 1).
Tabla 4: Resultados del tratamiento con quitosano, lisina y glutamina
N.° de ejemplo
Aceite libre (%) Penodo de induccion (h)
2.2.1
0,032 44,4
2.2.2
0,027 55,9
2.2.3
0,081 68,0
2.2.4
0,035 80,2
2.2.5
0,016 83,0
Ejemplo 3 Preparar microcapsulas de omega-3 utilizando gelatina Bloom 0 con incorporacion de cera antes de la aglomeracion y formacion de la cubierta
Se disolvio una gelatina de pescado Bloom 0 (44,1 g) en agua (323,8 g) y se calentaron hasta alcanzar 35 °C. Se agregaron ascorbato de sodio (7,32 g) y una microemulsion de cera carnauba (7,90 g; ME28230 from Michelman Inc., Cincinnati, Ohio) a la disolucion de gelatina. Se agrego un aceite de pescado con alto contenido de DHA (73,54 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) a la disolucion de gelatina y se emulsificaron utilizando un homogeneizador POLYTRON™ a 7500 rpm durante 4 minutos.
La emulsion se transfirio a un reactor de 2 L que contema agua destilada (1061,4 g) mantenido a 35 °C. La emulsion tema un pH de 5,88 a 35 °C. Se agrego una disolucion de polifosfato de sodio al 5 % (88,0 g) a la mezcla y se determino que pH era de 6,59 a 35 °C. Mientras se agitaba la mezcla, se ajusto el pH hasta 4,68 a 35 °C con acido fosforico al 10 % para formar aglomeraciones de las microcapsulas primarias de 30-60 pm.
A continuacion, la mezcla resultante de microcapsulas de multiples nucleos se enfrio a una tasa de enfriamiento promedio de 1 °C/5 minutos de 35 °C hasta 4 °C. Despues de ajustar el pH hasta 6,0 mediante la adicion de NaOH al 10 %, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.). A continuacion, la suspension se mantuvo a 5 °C durante 5 hora para la reticulacion y posteriormente el endurecimiento enzimatico a 20 °C durante 10 horas.
A continuacion, la suspension terminada de microcapsulas estaba lista para aplicaciones alimentarias. Tambien se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto. Este polvo tuvo un penodo de induccion de 70,5 horas en comparacion con las 36,9 horas para un testigo sin incorporacion de cera (por ejemplo, el Ejemplo Testigo C).
Ejemplo 4: Preparar microcapsulas de omega-3 utilizando gelatina Bloom 275 con incorporacion de cera despues de la formacion de la cubierta
Se disolvio una gelatina de pescado Bloom 275 (40,92 g) en agua (452 g) y se calentaron hasta alcanzar 50 °C. Se agrego ascorbato de sodio (6,82 g) a la disolucion de gelatina. Se agrego un aceite de pescado con alto contenido
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de DHA (68,25 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) a la disolucion de gelatina y se emulsificaron utilizando un homogeneizador POLYTRON™ a 6400 rpm durante 11 minutos.
La emulsion se transfirio a un reactor de 2 L que contema agua destilada (833,3 g) mantenido a 50 °C. La emulsion tema un pH de 5,23 a 51,8 °C. Se agrego una disolucion de polifosfato de sodio al 5 % (82,5 g) a la mezcla y se determino que pH era de 5,66 a 50,4 °C. Mientras se agitaba la mezcla, se ajusto el pH hasta 4,80 a 50,4 °C con acido fosforico al 10 % para formar aglomeraciones de las microcapsulas primarias de 30-60 pm.
A continuacion, la mezcla de microcapsulas de multiples nucleos se enfrio a una tasa de enfriamiento promedio de 1 °C/5 minutos de 50 °C hasta 4 °C. Despues de ajustar el pH hasta 6,0 mediante la adicion de NaOH al 10 %, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.). A continuacion, la suspension se mantuvo a temperatura ambiente (alrededor de 25 °C) durante 16 horas para la reticulacion y el endurecimiento.
Se ajusto el pH hasta alcanzar 9,3 y se agrego una microemulsion de cera carnauba (187 g; ME62125Am, Michelman Inc.). La mezcla tema un pH de 8,69 y contema un peso total de cera carnauba de 46,7 g.
A continuacion, la suspension terminada de microcapsulas estaba lista para aplicaciones alimentarias. Tambien se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto. Este polvo tuvo un penodo de induccion de 80,0 horas en comparacion con las 44,7 horas para un testigo sin incorporacion de cera (por ejemplo, el Ejemplo Testigo A).
Ejemplos 5: Preparar microcapsulas de omega-3 utilizando gelatina Bloom 240 con carbohidratos y protemas incorporados despues de la formacion de la cubierta
Ejemplo 5.1 Preparar la suspension base de microcapsula de aceite de pescado utilizado gelatina de pescado Bloom 240
Se disolvio una gelatina de pescado Bloom 240 (325,8 g) en agua (3599 g) en un reactor de 10 000 y se calentaron hasta alcanzar 40 °C con agitacion. Se agregaron ascorbato de sodio (49,4 g) y una disolucion de acido fosforico al 20 % (60 mL) a la disolucion de gelatina. Se agrego un aceite de pescado con alto contenido de DHA (565 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) a la disolucion de gelatina y se emulsificaron utilizando un bomba de corte elevado hasta que las gotas alcanzaron 1-5 pm de diametro. Se agrego agua destilada (5453,4 g) al reactor y la temperatura se mantuvo a 40 °C.
Despues, se agrego polifosfato de sodio (32,6 g) disuelto en agua destilada (100 g) a la emulsion diluida en el reactor. Se ajusto el pH hasta 4,57 con acido fosforico al 20 % (alrededor de 100 mL) para formar aglomeraciones de las microcapsulas primarias de 30 pm.
A continuacion, la mezcla se enfrio de 40 °C hasta 6 °C a una tasa de enfriamiento promedio de 1 °C/5 minutos. Despues de ajustar el pH hasta 6,0 mediante la adicion de NaOH al 10 %, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.). A continuacion, la suspension se reticulo a 15 °C durante 9 horas y a 20 °C durante 8 horas.
A continuacion, la suspension terminada de microcapsulas estaba lista para procesos de recubrimiento. La suspension tambien podna secarse por pulverizacion para producir un polvo suelto.
Ejemplo 5.2: Incorporar almidon modificado a las microcapsulas
Se disolvio almidon modificado (40 g; N-LOK de National Starch & Chemical Co., Bridgewater, N.J.) en agua (60 g) con agitacion. La suspension base preparada en el Ejemplo 5.1 (600 g) se transfirio a un matraz de 1000 mL y la suspension se agito con una barra magnetica sobre una placa caliente. La disolucion de almidon modificado a continuacion se agrego a la suspension y la agitacion se continuo durante 30 minutos. La suspension se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto.
Ejemplo 5.3 Incorporar almidon modificado y lactosa a las microcapsulas
Se disolvio almidon modificado (20 g; N-LOK de National Starch & Chemical Co., Bridgewater, N.J.) en agua (30 g) con agitacion para producir una suspension al 40 %. Se disolvio lactosa (25 g) en agua (25 g) con agitacion para producir una disolucion al 50 %. La suspension base preparada en el Ejemplo 5.1 (600 g) se transfirio a un matraz de 1000 mL y la suspension se agito con una barra magnetica sobre una placa caliente. Las disoluciones de almidon y lactosa se mezclaron completamente y se agregaron a la suspension base que se agito durante 30 minutos. La suspension se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto.
Ejemplo 5.4 Incorporar lactosa a las microcapsulas
Se disolvio lactosa (50 g) en agua (50 g) con calentamiento y agitacion. A continuacion, se agrego Tween 80 (5 g) a la disolucion de lactosa. La suspension base preparada en el Ejemplo 5.1 (600 g) se transfirio a un matraz de 1000
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mL y la suspension se agito con una barra magnetica sobre una placa caliente. La disolucion de lactosa-Tween 80 se agrego a la suspension y la agitacion se continuo durante 30 minutos. La suspension se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto.
Ejemplo 5.5 Incorporar jarabe de arce a las microcapsulas
La suspension base preparada en el Ejemplo 5.1 (600 g) se transfirio a un matraz de 1000 mL y la suspension se agito con una barra magnetica sobre una placa caliente. Se agrego jarabe de arce (100 g; de un supermercado) a la suspension y la agitacion se continuo durante 30 minutos. La suspension se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto.
Ejemplo 5.6 Incorporar sacarosa a las microcapsulas
Se disolvio sacarosa (50 g) en agua (50 g) con calentamiento y agitacion. A continuacion, se agrego Tween 80 (5 g) a la disolucion de sacarosa. La suspension base preparada en el Ejemplo 5.1 (600 g) se transfirio a un matraz de 1000 mL y la suspension se agito con una barra magnetica sobre una placa caliente. La disolucion de sacarosa- Tween 80 se agrego a la suspension y la agitacion se continuo durante 30 minutos. La suspension se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto.
Ejemplo 5.7 Incorporar metilcelulosa a las microcapsulas
Se suspendio hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (5 g; Methocel E3, de DOW Chemical Co., Midland, Mich.) en agua (95 g) mediante calentamiento y agitacion. La suspension base preparada en el Ejemplo 5.1 (600 g) se transfirio a un matraz de 1000 mL y la suspension se agito con una barra magnetica sobre una placa caliente. La disolucion de HPMC se agrego a la suspension y la agitacion se continuo durante 30 minutos. La suspension se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto.
Ejemplo 5.8 Incorporar protema lactea a las microcapsulas
Una protema lactea con alto contenido de calcio (50 g; Alaco 9090 de NZMP (Norteamerica) Inc., Santa Rosa, Calif.) se suspendio en agua (50 g) mediante calentamiento y agitacion. La suspension base preparada en el Ejemplo 5.1 (600 g) se transfirio a un matraz de 1000 mL y la suspension se agito con una barra magnetica sobre una placa caliente. La disolucion de protema lactea a continuacion se agrego a la suspension y la agitacion se continuo durante 30 minutos. La suspension se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto.
Ejemplo 5.9 Incorporar protema de lactosuero y glicerina a las microcapsulas
Una protema de lactosuero (50 g; Alacen 841 de NZMP (Norteamerica) Inc., Santa Rosa, Calif.) se disolvio en agua (50 g) mediante calentamiento y agitacion. Tambien se agrego glicerina (5 g). La suspension base preparada en el Ejemplo 5.1 (600 g) se transfirio a un matraz de 1000 mL y la suspension se agito con una barra magnetica sobre una placa caliente. La disolucion de protema de lactosuero-glicerina se agrego a la suspension y la agitacion se continuo durante 30 minutos. La suspension se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto.
Tabla 5: Efecto de diversos carbohidratos y protemas sobre la estabilidad de la microcapsula de aceite de pescado
N.° de ejemplo
Penodo de induccion (h)
5.1
36,0
5.2
91,0
5.3
91,0
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N.° de ejemplo
Penodo de induccion (h)
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63,0
5.9
62,0
Ejemplo 6: Preparar microcapsulas de omega-3 utilizando gelatina de pescado Bloom 0 con percepcion sensorial mejorada mediante purga de nitrogeno
Se preparo una cantidad de 720 g de disolucion de gelatina de pescado Bloom 0 (12 % p/p, 35 °C). A continuacion, se agrego ascorbato de sodio (3,6 g) a la disolucion de gelatina. Tambien se agrego un aceite de pescado con alto contenido de DHA (140 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) y la disolucion se emulsifico utilizando un homogeneizador POLYTRON™ a 7500 rpm durante 4 minutos y con purga de nitrogeno.
Se agrego agua destilada (1050 g) a cada uno de los dos reactores de 2L y la temperatura se mantuvo a 35 °C. Tambien se agrego ascorbato de sodio (5,7 g) al agua en cada reactor. La mitad de la emulsion se transfirio a cada reactor (alrededor de 430 g). Un reactor se utilizo como testigo (Ejemplo 6.1, en atmosfera), mientras que el otro reactor (Ejemplo 6.2) estaba en purga constante de nitrogeno a efectos del excluir el oxfgeno del aire y minimizar el deterioro oxidativo del aceite de pescado. La mezcla en cada reactor estaba con agitacion constante y tema una temperatura de 36,0 °C y pH de 6,086.
Se agrego una disolucion de polifosfato de sodio al 5 % (89,4 g) a cada reactor y el pH se aumento hasta 6,607. Despues de ajustar el pH hasta 4,888 con acido fosforico al 5 %, se formaron las microcapsulas secundarias y las aglomeraciones teman un diametro de alrededor de 50 pm en cada reactor. A continuacion, las muestras se enfriaron de 35 °C hasta 5 °C a una tasa promedio de 1 °C/5 minutos.
Despues de ajustar el pH hasta 6,0 con la adicion de NaOH al 10 %, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.). A continuacion, la suspension se mantuvo a 5 °C durante 5 hora para la reticulacion y posteriormente el endurecimiento enzimatico a 20 °C durante 10 horas.
La suspension terminada de microcapsulas se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto. Las muestras de polvo tuvieron un penodo de induccion de 50,8 y 50,3 horas, respectivamente. Se hallo, como se muestra en la Tabla 3, que la purga de nitrogeno ayudo a mejorar la percepcion sensorial del producto final.
Tabla 6: Efecto de exponer la suspension a aire o nitrogeno sobre la percepcion sensorial de las microcapsulas de aceite de pescado.
N.° de ejemplo
Tratamiento Aroma Sabor IP (h)
6.1
Sin N2 Muy acido, aroma a pescado Lacteo acido, ligeramente salado, ligeramente con sabor a pescado 50,8
6.2
Purga de N2 Lacteo acido, muy ligeramente verde Lacteo acido, salado, sabor a moho (es decir, no a pescado) 50,3
Ejemplo 7: Preparar microcapsulas de omega-3 utilizando gelatina Bloom 275 con 200 mg/L de Na2EDTA incorporados en la suspension
Se disolvio etilendiaminotetraacetato de sodio (Na2EDTA) (0,2919 g) en agua (464 g); el pH de la disolucion era de 4,63. A continuacion, se agrego gelatina de cerdo Great Lakes (42 g) a la disolucion (pH 4,73). A continuacion, se agrego ascorbato de sodio (7,0 g) y el pH era 5,23.
Se agrego un aceite de pescado con alto contenido de DHA (73,54 g; XODHA de Ocean Nutrition Canada Ltd.) a la disolucion de gelatina y se emulsificaron utilizando un homogeneizador POLYTRON™ a 7500 rpm durante 4 minutos. La emulsion se examino en un microscopio despues de la emulsificacion para verificar que las gotas de aceite fueran pequenas y uniformes (alrededor de 1-5 pm de diametro).
A un reactor de 2 L, se agrego agua destilada (855 g) y la temperatura se mantuvo a 53 °C. La emulsion se agrego al agua destilada en el reactor y el pH era de 5,25. Despues, se agrego polifosfato de sodio (4,25 g) disuelto en agua destilada (80 g) a la emulsion diluida en el reactor. La mezcla en el reactor tema un pH de alrededor de 5,92. Las
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gotas de aceite teman un diametro de 1-5 pm y paredan similares a una emulsion normal de aceite de pescado en gelatina.
Despues, se bajo el pH con acido fosforico al 10 % para formar aglomeraciones de las microcapsulas primarias. Un proceso de microencapsulacion de aceite de cerdo normal tipicamente debena llevarse a cabo a alrededor de pH 4,5-5. En este caso, despues de que el pH se bajo hasta 4,67, las gotas de aceite adquirieron un diametro de 20-40 pm.
A continuacion, la suspension se enfrio hasta 5 °C a una tasa promedio de 1 °C/5 minutos. Cuando la temperatura alcanzo 4 °C, se agrego una preparacion de transglutaminasa al 1 % p/p (Ajinomoto USA Inc., Fort Lee, N.J.) a la suspension. Se ajusto el pH hasta 6.0 con NaOH al 10 %. A continuacion, se dejo que las microcapsulas en la suspension se reticularan y endurecieran a temperatura ambiente (~25 °C) durante 16 horas.
La suspension se seco por pulverizacion y se sometio a prueba para diversos parametros de calidad y estabilidad. El polvo estaba suelto y tema un penodo de induccion de 56,4 horas. Aunque el penodo de induccion fue similar al de una muestra testigo sin Na2EDTA, el nivel de oxidacion de lfpidos del producto medido mediante el valor de peroxido (PV) fue diferente. Los polvos de microcapsulas con y sin adicion de Na2EDTA tuvieron un PV de 1,18 y 2,35 meq/kg, respectivamente.
Ejemplo 8: Preparar microcapsulas de omega-3 con agentes antiaglomerantes incorporados para mejorar las propiedades de soltura
Se prepararon suspensiones de microcapsulas de aceite de pescado segun el Ejemplo testigo A y se sometieron a prueba para evaluar la soltura del producto final. Los auxiliares de secado evaluados incluyeron Hubersorb 600 (J.M. Huber Corp., Harve de Grace, Md.), Zeothix 265 (J.M. Huber Corp.), almidon modificado Capsule (National Starch & Chemical Co.) y celulosa Vitacel (J. Rettenmaier USA LP, Schoolcraft, Mich.). Los ejemplos y la soltura del producto de polvo resultante se muestran en la Tabla 4. Se hallo que todos los agentes de secado mejoraron la propiedad de soltura de las microcapsulas.
Tabla 7: Comparacion de las propiedades de soltura del polvo
N.° de ejemplo
Tratamiento Aspecto del polvo
8.1
Testigo (sin agente antiaglomerante) Polvo esponjoso, grumoso con algunos grumos muy grandes
8.2
Hubersorb 600 (1 g/L) Fino, suelto con pequenos grumos
8.3
Zeothix 265 (1 g/L) Fino, suelto
8.4
Capsul (1g/L) Fino, suelto
8.5
Vitacel (1g/L) Mayormente fino, suelto
Ejemplo 9: Preparar microcapsulas de omega-3 reticuladas con glutaraldehndo y con aminoacidos agregados
Se puede preparar una suspension de microcapsulas segun se describe en la presente memoria. La suspension se puede tratar con alrededor de 2,5 % de glutaraldehndo basado en el peso de la gelatina para reticular las microcapsulas. Dado que el peso molecular del glutaraldehndo y la lisina es 100 g/mol y 146,2 g/mol, respectivamente, se necesita el triple de cantidad de lisina para neutralizar el residuo aldehndo. Por lo tanto, se necesita un mmimo de 480 mg lisina/kg suspension (alrededor de 0,05 % en peso en la suspension). Agregar 0,25 % de lisina (o leucina, isoleucina y otros aminoacidos) ha demostrado aumentar el penodo de induccion en pruebas preliminares. Los aminoacidos hidrofobos tambien mejoran la formacion de aglomerados del polvo durante la prueba en disco abierto 30 °C/75 % de HR. Por lo tanto, se trata de un exceso de cinco veces del grupo amino reactivo. Se puede utilizar un maximo de 0,5 % de aminoacidos como lisina. Los aminoacidos o protemas se pueden agregar apenas 1-2 horas antes de que finalice el proceso de reticulacion.
Ejemplo 10: Encapsulacion de CoQ10 y cosuministro con omega-3 sin combinacion con aceite
Para demostrar que el CoQ.sub.10 se puede suministrar en una microcapsula, sin combinarlo con aceite de pescado antes de la microencapsulacion, se llevaron a cabo los siguientes ejemplos.
Segun se describio en la presente memoria, se emulsifico aceite de pescado en una disolucion de gelatina y las gotas de aceite resultantes se aglomeraron mediante coacervacion compleja con polifosfato. Despues de la
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10
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20
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50
55
aglomeracion, se agrego una emulsion de C0Q10 en disolucion de gelatina a niveles de 30-200 mg de C0Q10 por cada 500 mg de EPA+DHA suministrados. Durante el enfriamiento, las gotas de CoQ10 se volvieron parte de la cubierta y se depositaron sobre la superficie de los aglomerados. Luego del proceso de enfriamiento se llevo a cabo la reticulacion para endurecer la cubierta basada en gelatina.
A continuacion, figuran tres ejemplos de niveles de carga de 30, 100 y 200 mg CoQ.sub.10 por porcion. Las muestras de polvo de estos experimentos teman un contenido de aceite libre por debajo de 0,1 % y un penodo de induccion de 13,5-14,5 horas evaluado a 80 °C.
Ejemplo 10.1: Microencapsulacion de aceite de DHA con una relacion de carga de 100 mg de CoQ10/500 mg de EPA/DHA en una cubierta de gelatina de cerdo
Se disolvio una cantidad de 39,1 g de gelatina de cerdo en 464,0 g de agua destilada a 50 °C. Se conecto un reactor a un circulador y la temperatura se fijo a 50 °C. A continuacion, se agregaron 690,0 g de agua destilada al reactor y la temperatura se mantuvo a 50 °C. Con la disolucion de gelatina se mezclo una cantidad de 72,0 g de aceite de pescado y se emulsificaron a 7500 rpm durante 4 minutos. Se formo una emulsion y contema gotas de aceites de alrededor de 1-5 pm de diametro. La emulsion se agrego al reactor que contema agua a 50 °C. La mezcla tema un valor de pH de 5,045. A continuacion, se agregaron 6,4 g de ascorbato de sodio a la mezcla. Se agrego, ademas, al reactor una alfcuota de 85,2 g de disolucion de polifosfato de sodio al 5 % p/p a temperatura ambiente. El valor del pH se ajusto hasta 4,488 y se dejo que la aglomeracion creciera hasta alrededor de 40 pm, segun se examino mediante un microscopio optico. Las partfculas de aceite de pescado de multiples nucleos que se formaron en esta etapa se muestran en la Figura 6A.
Se mezclaron 16,0 g de gelatina de cerdo con 184,0 g de agua destilada. La gelatina se disolvio despues de que se disperso en agua y se calento y mantuvo a 57 °C. A continuacion, se agregaron 24,0 g de polvo de CoQ10 a la disolucion de gelatina y se emulsificaron a 6000 rpm durante 2 minutos y 7500 rpm durante 1 minuto. Se formo la emulsion de CoQ10 y las gotas contenidas teman alrededor de 1-5 pm de diametro. Despues, se mezclaron 41,0 g de emulsion de CoQ10 en la suspension aglomerada en el reactor a 50 °C. El recubrimiento de las gotas de CoQ10 alrededor de las partfculas de aceite de pescado de multiples nucleos era visible como se muestra en la Figura 6B.
La suspension anterior que contema aglomeraciones de microcapsulas, a continuacion, se enfrio hasta 4 °C en 2,5 horas. Se agrego una preparacion enzimatica de transglutaminasa al 0,2 % p/p y la temperatura se ajusto hasta alcanzar 20 °C para el endurecimiento enzimatico durante al menos 12 horas. La suspension terminada de microcapsulas, como se muestra en la Figura 6C, se seco por pulverizacion. El polvo de las microcapsulas era suelto y el aceite libre en la superficie estaba por debajo de 0,1 % p/p.
Ejemplo 10.2: Microencapsulacion de aceite de DHA con una relacion de carga de 30 mg de CoQ10/500 mg de EPA/DHA en una cubierta de gelatina de cerdo
Se disolvio una cantidad de 41,1 g de gelatina de cerdo en 464,0 g de agua destilada a 50 °C. Se conecto un reactor a un circulador y la temperatura se fijo a 50 °C. Se agregaron 717,0 g de agua destilada al reactor y la temperatura se mantuvo a 50 °C. Con esta disolucion de gelatina recientemente preparada se mezclo una cantidad de 72,0 g de aceite de pescado y se emulsificaron a 7500 rpm durante 4 minutos. Se formo una emulsion y contema gotas de aceites de alrededor de 1-5 pm de diametro. La emulsion se agrego al reactor que contema agua a 50 °C. La mezcla tema un valor de pH de 5,045. A continuacion, se agregaron 6,4 g de ascorbato de sodio a la mezcla. Se agrego, ademas, al reactor una alfcuota de 85,2 g de disolucion de polifosfato de sodio al 5 % p/p a temperatura ambiente. El valor del pH se ajusto hasta 4,488 y se dejo que la aglomeracion creciera hasta alrededor de 40 pm, segun se examino mediante un microscopio optico. Las partfculas de aceite de pescado de multiples nucleos que se formaron en esta etapa se muestran en la Figura 7A.
Se mezclaron 16,0 g de gelatina de cerdo con 184,0 g de agua destilada. La gelatina se disolvio despues de que se disperso en el agua destilada y se calento y mantuvo a 57 °C. Se agregaron 24,0 g de polvo de CoQ10 a la disolucion de gelatina y se emulsificaron a 6000 rpm durante 2 minutos y 7500 rpm durante 1 minuto. Se formo la emulsion de CoQ10 y las gotas contenidas teman alrededor de 1-5 pm de diametro. Despues, se mezclaron 12,2 g de emulsion de CoQ10 en la suspension aglomerada en el reactor a 48,3 °C. Las microcapsulas recubiertas con CoQ10se muestran en la Figura 7B.
La suspension anterior que contema aglomeraciones de microcapsulas, a continuacion, se enfrio hasta 4 °C en 2,5 horas. Se agrego una preparacion enzimatica de transglutaminasa al 0,2 % p/p y la temperatura se ajusto hasta alcanzar 20 °C para el endurecimiento enzimatico durante al menos 12 horas. La suspension terminada de microcapsulas se seco por pulverizacion. El polvo de las microcapsulas era suelto y el aceite libre en la superficie estaba por debajo de 0,1 % p/p.
Ejemplo 10.3: Microencapsulacion de aceite de DHA utilizando gelatina de cerdo con una relacion de carga de 200 mg de CoQ1q/500 mg de EPA/DHA
Se mezclaron 36,1 g de gelatina de cerdo con 396,7 g de agua destilada. La gelatina se disolvio despues de que se disperso en el agua y se calento y mantuvo a 50 °C. Se conecto un reactor a un circulador y la temperatura se fijo a 50 °C. Se agregaron 728,0 g de agua destilada al reactor y la temperatura se mantuvo a 50 °C. A esta disolucion de gelatina recientemente preparada se agrego una cantidad de 72,0 g de aceite de pescado y se emulsificaron a 7500 5 rpm durante 4 minutos. Se formo una emulsion y contema gotas de aceites de alrededor de 1-5 pm de diametro. La emulsion se agrego al reactor que contema agua a 50 °C. La mezcla tema un pH de 5,045. A continuacion, se agregaron 6,4 g de ascorbato de sodio a la mezcla. Se agrego, ademas, al reactor una alfcuota de 85,2 g de disolucion de polifosfato de sodio al 5 % p/p a temperatura ambiente. El valor del pH se ajusto hasta 4,488, que permitio que la aglomeracion creciera hasta alrededor de 40 pm, segun se examino mediante un microscopio optico.
10 Se mezclaron 16,0 g de gelatina de cerdo con 184,0 g de agua destilada. La gelatina se disolvio despues de que se disperso en agua y se calento y mantuvo a 57 °C. A continuacion, se agregaron 24,0 g de polvo de CoQ-i0 a la disolucion de gelatina y se emulsificaron a 6000 rpm durante 2 minutos y 7500 rpm durante 1 minuto. Se formo la emulsion de CoQ-i0 y las gotas contenidas teman alrededor de 1-5 pm de diametro. Despues, se mezclaron 82,0 g de emulsion de CoQ-i0 en la suspension aglomerada en el reactor a 48,3 °C. La suspension anterior que contema
15 aglomeraciones de microcapsulas, a continuacion, se enfrio hasta 4 °C en 2,5 horas. Se agrego una preparacion enzimatica de transglutaminasa al 0,2 % p/p y la temperatura se ajusto hasta alcanzar 20 °C para el endurecimiento enzimatico durante al menos 12 horas. La suspension terminada de microcapsulas, como se muestra en la Figura 8, se seco por pulverizacion. El polvo de las microcapsulas era suelto y el aceite libre en la superficie estaba por debajo de 0,1 % p/p.
20 Ejemplo 11 Cosuministro de cinc y aceite de pescado en polvo de microcapsulas
El polvo de microcapsulas de omega-3 utilizado tema un promedio de 180,5 mg/g de polvo de DHA+EPA y 210,9 mg/g de polvo de omega-3 total. A efectos de suministrar el cinc a 2, 5, 10, 50 y 100 mg por 500 mg de EPA+DHA de polvo, se agrego ZnCl2 a la suspension terminada antes del secado por pulverizacion. Las formulaciones utilizadas se describen en la (Tabla 8).
25 Tabla 8: Microcapsulas disenadas con diversos niveles de cinc
mg de Zn/500mg de (DHA+EPA)
mg de Zn/g de polvo mg de ZnC^/g de polvo mg de ZnCl2 formulado/g de polvo ZnCl2 en 100g de suspension
2
0,72 1,50 1,91 0,017
5
1,81 3,76 4,77 0,042
10
3,61 7,52 9,53 0,085
50
18,05 37,62 47,67 0,424
100
36,10 75,24 95,33 0,848
Contenido de solidos total de la suspension (%): 8,90
Ejemplo 11.1 Preparar la suspension base de microcapsula de aceite de pescado utilizado gelatina de pescado Bloom 240
Se preparo una microcapsula de aceite de pescado omega-3 al disolver 44 g de gelatina de pescado Bloom 240 en 320 g de agua. A continuacion, esta disolucion se calento hasta alcanzar 40 °C. Se agrego una cantidad de 7,3 g de 30 ascorbato de sodio a la disolucion de gelatina. El pH de la disolucion aumento de 5,385 a 5,650. A continuacion, se agregaron 72,0 g de un aceite de pescado con alto contenido de DHA (OXDHA de Ocean Nutrition Canada Ltd., Dartmouth, NS) a la disolucion de gelatina y despues se emulsificaron a 7500 rpm durante 4 minutos con un homogeneizador Polytron de alta velocidad. La emulsion se examino en un microscopio despues de la emulsificacion y se verifico que las gotas de aceite fueran pequenas y uniformes (alrededor de 1-5 pm de diametro). 35 Se agregaron 1051 g de agua destilada al reactor de 2L y la temperatura se mantuvo a 40 °C. La emulsion se agrego al agua destilada en el reactor y se determino que el pH de la mezcla era de 5,662 a 39,6 °C. Despues, se disolvieron 4,4 g de polifosfato de sodio en 84 g de agua destilada y se agregaron a la emulsion diluida en el reactor. La mezcla en el reactor tema un valor de pH de 6,401, despues, se bajo el pH con acido fosforico al 10 % para formar aglomeraciones de las microcapsulas primarias. Despues de que el pH se bajo hasta 4,459, la aglomeracion
5
10
15
20
25
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35
de microcapsulas secundarias teman un diametro de alrededor de 30-70 pm. A continuacion, la suspension se enfrio de 40 ° hasta 5 °C a una tasa promedio de 1 °C/5 minutos. Despues de ajustar el pH hasta 6,0, se agrego transglutaminasa al 1 % p/p a la suspension para la reticulacion y endurecimiento de la cubierta a 5 °C durante 1 hora, 15 °C durante 8 horas y 20 °C durante 9 horas.
Las etapas precedentes se llevaron a cabo para cuatro muestras de suspension identicas. La suspensiones se combinaron despues de la reticulacion. A continuacion, se seco por pulverizacion un litro de la suspension combinada para producir un polvo suelto. Esta muestra tema solo aceite omega-3 y nada de cinc para suministro. El analisis de Kpidos mostro que el polvo tema 129 mg de DHA/g, 31 mg de EPA/g y un total de omega-3 de 176 mg/g de polvo.
Ejemplo 11.2: Preparar microcapsulas de omega-3 utilizando gelatina Bloom 240 con cinc incorporado en la suspension
Las microcapsulas de cinc-omega-3 se prepararon utilizando gelatina Bloom 240, segun se describio anteriormente para el Ejemplo 11.1. Se tomo una muestra de un litro de la suspension combinada y se agito en un agitador magnetico. Se disolvio una cantidad de 0,15 g de ZnCh en la suspension. Despues de mezclar durante 30 minutos, a continuacion, la suspension se seco por pulverizacion para producir un polvo suelto que contema aceite omega-3, asf como cinc para el suministro. Se incorporaron diversas cantidades de ZnCh (0,38, 0,76, 3,81 y 7,63 g, respectivamente) a 1 L de la suspension combinada resultante en diferentes niveles de cinc para suministro. Estos se encuentran en los Ejemplos 11.2.1 a 11.2.5. Los resultados del cinc y el analisis se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9: Comparacion de niveles de cinc en las muestras de polvo
N.° de ejemplo
Cinc (mg/g) Cinc (mg/500 mg de EPA+DHA)
11.1
0,006 0,02
11.2.1
1,1 3,4
11.2.2
2,3 7,3
11.2.3
3,7 11,6
11.2.4
18,5 57,8
11.2.5
32,7 102,2
La cantidad de cinc en el polvo de microcapsulas se predijo correctamente por la cantidad agregada a la suspension antes del secado por pulverizacion (FIG. 9).
Realizaciones espedficas
En la presente memoria, se describe una microcapsula que comprende una aglomeracion de microcapsulas primarias y una sustancia de carga, cada microcapsula individual primaria tiene una cubierta primaria, en la que la sustancia de carga se encapsula mediante la cubierta primaria, en la que la aglomeracion se encapsula mediante una cubierta externa y en la que la cubierta primaria, la cubierta externa, o ambas comprenden un residuo de una o mas composiciones que comprenden un aminoacido, protema, sacarido, cera o una combinacion de estos. Tambien se describe una microcapsula de nucleo simple que comprende un nucleo, en la que el nucleo comprende una sustancia de carga, una cubierta primaria rodea al nucleo y una cubierta externa rodea a la cubierta primaria, en la que la cubierta primaria, la cubierta externa, o ambas comprenden un residuo de una o mas composiciones que comprenden un aminoacido, protema, sacarido, cera o una combinacion de estos.
Ademas, se describe un proceso para preparar una microcapsula, que comprende proporcionar una emulsion que comprende un primer componente polimerico, una sustancia de carga, un segundo componente polimerico y una composicion que comprende uno o mas de un aminoacido, una protema, un sacarido, una cera o una combinacion de estos; ajustar el pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos para formar una mezcla acuosa que comprende un material de cubierta primaria, en el que el material de cubierta primaria comprende el primer y segundo componentes polimericos y rodea a la sustancia de carga; enfriar la mezcla acuosa hasta una temperatura por encima del punto de gelificacion del material de cubierta primaria hasta que el material de cubierta primaria forme aglomeraciones; y enfriar adicionalmente la mezcla acuosa para formar una cubierta externa
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30
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40
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50
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alrededor de la aglomeracion, en la que el material de cubierta primaria, la cubierta externa o ambas comprenden el sacarido, la cera o una combinacion de estos.
Adicionalmente, se describe un proceso para preparar una microcapsula, que comprende proporcionar una suspension de una o mas microcapsulas, en la que la microcapsula comprende un material de cubierta y una sustancia de carga; agregar una composicion que comprende uno o mas de un aminoacido, protema, sacarido, cera, un antioxidante o cinc o combinaciones de estos a la suspension; y luego secar la suspension.
Ademas, en la presente memoria se describe un proceso para preparar una microcapsula, que comprende proporcionar una emulsion que comprende un primer componente polimerico, una sustancia de carga y un segundo componente polimerico; ajustar el pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos para formar una mezcla acuosa que comprende un material de cubierta primaria, en el que el material de cubierta primaria comprende el primer y segundo componentes polimericos y rodea a la sustancia de carga; enfriar la mezcla acuosa hasta una temperatura por encima del punto de gelificacion del material de cubierta primaria hasta que el material de cubierta primaria forme aglomeraciones; agregar una composicion que comprende uno o mas de un aminoacido, una protema, un sacarido o una cera a la mezcla acuosa; y enfriar adicionalmente la mezcla acuosa para formar una cubierta externa alrededor de la aglomeracion, en la que el material de cubierta primaria, la cubierta externa o ambas comprenden el sacarido.
Tambien se describe un proceso para preparar una microcapsula, que comprende proporcionar una emulsion que comprende un primer componente polimerico, una sustancia de carga, un segundo componente polimerico y un quelante a la emulsion; ajustar el pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos para formar una mezcla acuosa que comprende un material de cubierta primaria, en el que el material de cubierta primaria comprende el primer y segundo componentes polimericos y rodea a la sustancia de carga; enfriar la mezcla acuosa hasta una temperatura por encima del punto de gelificacion del material de cubierta primaria hasta que el material de cubierta primaria forme aglomeraciones; y enfriar adicionalmente la mezcla acuosa para formar una cubierta externa alrededor de la aglomeracion.
Ademas, se describe una composicion que comprende una emulsion secada por pulverizacion que comprende un primer componente polimerico y una sustancia de carga, y un residuo de una o mas composiciones que comprenden un aminoacido, protema, sacarido, cera o una combinacion de estos.
Tambien se describe un vehmulo de formulacion que comprende cualquiera de las microcapsulas descritas en la presente memoria. El vehmulo de formulacion puede ser un producto alimenticio, una bebida, una formulacion nutraceutica o una formulacion farmaceutica. Ademas, se describe un sobre que comprende cualquiera de las microcapsulas descritas en la presente memoria.
Adicionalmente, se describe un metodo para suministrar una sustancia de carga a un sujeto que comprende administrar al sujeto cualquiera de las microcapsula segun se describe en la presente memoria o cualquiera de los vehmulos de formulacion que se describen en la presente memoria. El sujeto puede ser un mairnfero. El sujeto puede ser un humano. La sustancia de carga puede comprender un acido graso omega-3, ester de alquilo de un acido graso omega-3, un ester de triglicerido de un acido graso omega-3, un ester de fitoesterol de un acido graso omega-3 y/o una mezcla de estos. Tambien se describe el uso de cualquiera de las microcapsulas segun se describen en la presente memoria para preparar un medicamento para suministrar una sustancia de carga a un sujeto.
La microcapsula se puede preparar mediante un metodo que comprende proporcionar una emulsion que comprende un primer componente polimerico, una sustancia de carga y un segundo componente polimerico; ajustar el pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos para formar una mezcla acuosa que comprende un material de cubierta primaria, en el que el material de cubierta primaria comprende el primer y segundo componentes polimericos y rodea a la sustancia de carga; enfriar la mezcla acuosa hasta una temperatura por encima del punto de gelificacion del material de cubierta primaria hasta que el material de cubierta primaria forme aglomeraciones; y enfriar adicionalmente la mezcla acuosa para formar una cubierta externa alrededor de la aglomeracion.
Las microcapsulas descritas pueden tener un penodo de induccion mayor que alrededor de 40 horas, mayor que alrededor de 50 horas, mayor que alrededor de 75 horas o mayor que alrededor de 100 horas.
La composicion puede comprender el aminoacido y la relacion entre el aminoacido y el segundo componente polimerico puede ser de alrededor de 1:5 a alrededor de 5:1. La una o mas composiciones pueden comprender el aminoacido leucina, isoleucina, metionina, cistema, tirosina, triptofano, fenilalanina o una mezcla de estos. La una o mas composiciones pueden comprender el aminoacido lisina. La una o mas composiciones pueden comprender el aminoacido glutamina. La una o mas composiciones pueden comprender los aminoacidos leucina, isoleucina, metionina, cistema, tirosina, triptofano, fenilalanina o una mezcla de estos y glutamina. La una o mas composiciones pueden comprender protema lactea. La una o mas composiciones pueden comprender protema de lactosuero,
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aislado de protema de lactosuero o concentrado de protema de lactosuero; la protema de lactosuero se puede combinar con glicerina.
La composicion puede comprender la protema y la relacion entre la protema y el segundo componente polimerico puede ser de alrededor de 1:1 a alrededor de 40:1. La protema puede ser protema lactea, gelatina, aislado de protema de lactosuero, concentrado de protema de lactosuero, caseinato, protema de soja, BSA y una mezcla de estos. La composicion puede comprender protema de lactosuero, aislado de protema de lactosuero o concentrado de protema de lactosuero. La protema de lactosuero se puede combinar con glicerina.
La composicion puede comprender el sacarido y la relacion entre el sacarido y el segundo componente polimerico puede ser de alrededor de 1:0,02 a alrededor de 1:0,5. La composicion puede comprender el sacarido y la relacion entre el sacarido y el material de cubierta total puede ser de alrededor de 1:0,2 a alrededor de 1:5.
La una o mas composiciones pueden comprender un sacarido que tiene un peso molecular mayor que alrededor de 100 000 Daltons o menor que alrededor de 100 000 Daltons. La una o mas composiciones pueden comprender el sacarido quitosano. La una o mas composiciones pueden comprender quitosano y glutamina; quitosano, lisina y glutamina; quitosano, glutamina y uno o mas de leucina, isoleucina, metionina, cistema, tirosina, triptofano o fenilalanina; o quitosano y uno o mas de leucina, isoleucina, metionina, cistema, tirosina, triptofano o fenilalanina. La una o mas composiciones pueden comprender el sacarido almidon; el almidon puede ser almidon modificado. La una o mas composiciones pueden comprender el sacarido lactosa. La una o mas composiciones pueden comprender los sacaridos almidon y lactosa. La una o mas composiciones pueden comprender el sacarido en forma de jarabe de arce, miel, jarabe de mafz o mezclas de estos. La una o mas composiciones pueden comprender el sacarido sacarosa. La una o mas composiciones pueden comprender el sacarido hidroxipropilmetilcelulosa. La una o mas composiciones pueden comprender el sacarido maltodextrina, oligofructanos, ciclodextrinas, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, eter celulosico, agar, alginato, pectina, pectina baja en metoxilo, goma arabiga, carragenano, goma celulosa, goma diutan, goma gelan, goma garrofm, goma welan, goma xantana o una mezcla de estos. La una o mas composiciones pueden comprender el sacarido glucosa, fructosa, galactosa, arabinosa, ribosa, ribulosa, xilosa, xilulosa, celobiosa, manosa, xilosa, ribosa, sorbosa, celotriosa, trehalosa, maltosa, rafinosa, xilitol, sorbitol, isomalt, glucosamina o mezclas de estos. El sacarido se puede agregar despues del enfriamiento, pero antes del enfriamiento adicional de la mezcla acuosa para formar una cubierta externa alrededor de la aglomeracion.
La una o mas composiciones pueden comprender la cera carnauba. La composicion puede comprender la cera carnauba en forma de microemulsion. La una o mas composiciones pueden comprender la cera candelilla, cersinas, cera de Japon, cera de piel de naranja, cera de salvado de arroz, goma laca, parafina, montana, cera microcristalina, polietileno, cera de abeja o una mezcla de estas. La una o mas composiciones pueden comprender, ademas, un tensioactivo. La composicion puede comprender la cera y la relacion entre la cera y el segundo componente polimerico es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:10.
La una o mas composiciones pueden comprender un antioxidante. El antioxidante puede comprender coenzima Q10, lutema, zeaxantina, caroteno (p. ej., beta-caroteno) o una mezcla de estas.
Las microcapsulas descritas pueden comprender, ademas, un quelante. El quelante puede ser acido etilendiamino tetraacetico disodio. El quelante puede comprender uno o mas de acido cftrico, acido fftico, acido malico, acido tartarico, acido oxalico, acido succmico, acidos polifosforicos o mezclas de estos. El quelante se puede agregar a la emulsion y/o mezcla acuosa.
Las microcapsulas descritas pueden comprender, ademas, un compuesto antiaglomerante. El compuesto antiaglomerante se puede agregar a la microcapsula antes, durante o despues del secado.
Un antioxidante se puede agregar a la emulsion y/o mezcla acuosa. El antioxidante puede comprender un compuesto fenolico, un extracto vegetal o un compuesto que contiene azufre. El antioxidante puede comprender acido ascorbico o una sal de este.
La composicion puede comprender, ademas, un tensioactivo.
La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas un tensioactivo, gelatina, polifosfato, sacarido o una mezcla de estos. La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas gelatina tipo B, polifosfato, goma arabiga, alginato, quitosano, carragenano, pectina, pectina baja en metoxilo, almidon, almidon modificado, alga-lactoalbumina, beta- lactoglobulina, ovoalbumina, polisorbitano, maltodextrina, ciclodextrina, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, protema lactea, protema de lactosuero, protema de soja, protema de colza, albumina, gelatina kosher, gelatina no kosher, gelatina Halal, gelatina no Halal o una mezcla de estas. La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas un antioxidante. La cubierta primaria o externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas cinc.
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La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas gelatina tipo A. La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas gelatina de pescado. La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas gelatina de cerdo. La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas gelatina con un valor Bloom de alrededor de 0 a alrededor de 300. La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas gelatina con un valor Bloom de alrededor de 0 a alrededor de 50. La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas gelatina con un valor Bloom de alrededor de 51 a alrededor de 300. La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas gelatina con un valor Bloom de alrededor de 0, alrededor de 210, alrededor de 220 o alrededor de 240. La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas un coacervado complejo. La cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa pueden comprender ambas un coacervado complejo de gelatina y polifosfato. La cubierta primaria y la cubierta externa pueden comprender un coacervado complejo entre gelatina y polifosfato. El material de cubierta primaria y la cubierta externa pueden comprender un coacervado complejo entre gelatina y alginato, gelatina y pectina, gelatina y goma arabica, gelatina y xantana, gelatina y pectina baja en metoxilo, y gelatina y protema de lactosuero.
El primer componente polimerico puede comprender un tensioactivo, gelatina, polifosfato, sacarido o una mezcla de estos. El primer componente polimerico puede comprender gelatina tipo B, polifosfato, goma arabiga, alginato, quitosano, carragenano, pectina, pectina baja en metoxilo, almidon, almidon modificado, alga-lactoalbumina, beta- lactoglobulina, ovoalbumina, polisorbitano, maltodextrina, ciclodextrina, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, protema lactea, protema de lactosuero, protema de soja, protema de colza, albumina, gelatina kosher, gelatina no kosher, gelatina Halal, gelatina no Halal o una mezcla de estas. El primer componente polimerico puede comprender gelatina tipo A. El primer componente polimerico puede comprender gelatina de pescado. El primer componente polimerico puede comprender gelatina de cerdo. El primer componente polimerico puede tener un valor Bloom de alrededor de 0 a alrededor de 300. El primer componente polimerico puede tener un valor Bloom de alrededor de 0 a alrededor de 50. El primer componente polimerico puede tener un valor Bloom de alrededor de 51 a alrededor de 300. El primer componente polimerico puede tener un valor Bloom de alrededor de 0, alrededor de 210, alrededor de 220 o alrededor de 240.
El segundo componente polimerico puede comprender un tensioactivo, gelatina, polifosfato, sacarido o una mezcla de estos. El segundo componente polimerico puede comprender gelatina tipo A, gelatina tipo B, polifosfato, goma arabiga, alginato, quitosano, carragenano, pectina, pectina baja en metoxilo, almidon, almidon modificado, alga- lactoalbumina, beta-lactoglobulina, ovalbumina, polisorbitano, maltodextrina, ciclodextrina, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, protema lactea, protema de lactosuero, protema de soja, protema de colza, albumina, gelatina kosher, gelatina no kosher, gelatina Halal, gelatina no Halal o una mezcla de estas. El segundo componente polimerico puede comprender polifosfato.
La sustancia de carga puede comprender una sustancia biologicamente activa, un complemento nutricional, un aceite microbiano, un aceite marino, un aceite de algas, un aceite de un dinoflagelado, un aceite de Crypthecodinium cohnii, un aceite fungico, un aceite de Thraustochytrium, Schizochytrium o una mezcla de estos o un aceite vegetal.
La sustancia de carga puede comprender aceite de pescado tal como aceite de pescado del Atlantico, aceite de pescado del Padfico, aceite de pescado del Mediterraneo, aceite de pescado ligero prensado, aceite de pescado con tratamiento alcalino, aceite de pescado con tratamiento termico, aceite de pescado marron ligero y pesado, aceite de bonito, aceite de parrocha, aceite de atun, aceite de lubina, aceite de halibut, aceite de marlm, aceite de espeton, aceite de bacalao, aceite de lacha, aceite de sardina, aceite de anchoa, aceite de capelan, aceite de bacalao del Atlantico, aceite de arenque del Atlantico, aceite de sarda del Atlantico, aceite de lacha del Atlantico, aceite de salmon o aceite de tiburon. La sustancia de carga puede comprender un aceite de pescado con tratamiento no alcalino. La sustancia de carga puede comprender acido araquidonico. La sustancia de carga puede comprender un acido graso omega-3, ester de alquilo de un acido graso omega-3, un ester de triglicerido de un acido graso omega-3, un ester de fitoesterol de un acido graso omega-3 y/o una mezcla de estos. La sustancia de carga puede comprender un acido docosahexaenoico y/o acido eicosapentaenoico, un ester de alquilo de C1-C6 de estos, un ester de triglicerido de estos y/o una mezcla de estos.
En las microcapsulas descritas, la cubierta externa puede tener un diametro promedio de alrededor de 1 pm a alrededor de 2000 pm, de alrededor de 20 pm a alrededor de 1000 pm o de alrededor de 30 pm a alrededor de 80 pm. La primaria puede tener un diametro promedio de alrededor de 40 nm a alrededor de 10 pm o de alrededor de 0,1 pm a alrededor de 5 pm. La sustancia de carga puede estar de alrededor de 20 % a alrededor de 90 % o alrededor de 50 % a alrededor de 70 % en peso de la microcapsula.
En los metodos descritos todas o cualquiera de las etapas se pueden llevar a cabo en atmosfera de nitrogeno.
Los metodos descritos pueden comprender, ademas, agregar un transglutaminasa. Los metodos descritos pueden comprender, ademas, agregar glutaraldehfdo.
Los metodos descritos pueden comprender, ademas, secar las microcapsulas. Las microcapsulas se pueden secar por pulverizacion. Las microcapsulas se pueden secar por pulverizacion en presencia de un carbohidrato.
En los metodos descritos, la emulsion se prepara al emulsificar a alrededor de 1000 hasta alrededor de 15 000 rpm. La emulsion puede comprender, ademas, una composicion que comprende un sacarido, una cera o una 5 combinacion de estos.
En los metodos descritos, el enfriamiento puede ser a una tasa de alrededor de 1 °C por alrededor de 1 a alrededor de 100 minutos o una tasa de alrededor de 1 °C/5 minutos. La mezcla se puede enfriar hasta que alcanza una temperatura de alrededor de 5 °C a alrededor de 10 °C o alrededor de 5 °C.
Una microcapsula preparada segun los metodos descritos tambien se describe en la presente memoria.
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Claims (9)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una microcapsula que comprende una aglomeracion de microcapsulas primarias y una sustancia de carga, cada
    microcapsula individual primaria tiene una cubierta primaria, en la que la sustancia de carga se encapsula mediante la cubierta primaria, en la que la aglomeracion se encapsula mediante una cubierta externa; y en la que la cubierta externa comprende una composicion adicional que comprende quitosano y glutamina; quitosano, lisina y glutamina; quitosano, glutamina y uno o mas de leucina, isoleucina, metionina, cistema, tirosina, triptofano o fenilalanina; o quitosano y uno o mas de leucina, isoleucina, metionina, cistema, tirosina, triptofano o fenilalanina; y
    en la que la cubierta primaria y la cubierta externa comprenden ambas un coacervado complejo entre dos componentes polimericos.
  2. 2. La microcapsula de la reivindicacion 1, que comprende, ademas, un quelante, en la que el quelante comprende uno o mas de acido cftrico, acido fftico, acido malico, acido tartarico, acido oxalico, acido succmico, acidos polifosforicos, acido etilendiaminotetraacetico disodio o mezclas de estos.
  3. 3. La microcapsula de la reivindicacion 1 o 2, en la que la cubierta primaria o la cubierta externa, o las cubiertas primaria y externa comprenden ambas gelatina tipo A, gelatina tipo B, polifosfato, goma arabiga, alginato, quitosano, carragenano, pectina, pectina baja en metoxilo, almidon, almidon modificado, alga-lactoalbumina, beta- lactoglobulina, ovalbumina, polisorbitano, maltodextrina, ciclodextrina, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, protema lactea, protema de lactosuero, protema de soja, protema de colza, albumina, gelatina kosher, gelatina no kosher, gelatina Halal, gelatina no Halal o una mezcla de estas.
  4. 4. La microcapsula de cualquier reivindicacion precedente, en la que la sustancia de carga comprende una sustancia biologicamente activa, un aceite microbiano, aceite marino, aceite de algas, aceite de un dinoflagelado, aceite fungico, aceite vegetal, aceite de pescado, acido araquidonico, acido graso omega-3, ester de alquilo de un acido graso omega-3, un ester de triglicerido de un acido graso omega-3, un ester de fitoesterol de un acido graso omega- 3 y/o una mezcla de estos; y/o en la que la sustancia de carga comprende acido docosahexaenoico y/o acido eicosapentaenoico, un ester de alquilo de C1-C6 de estos, un ester de triglicerido de estos, un ester de fitoesterol de estos y/o una mezcla de estos.
  5. 5. Un proceso para preparar una microcapsula que comprende:
    i. proporcionar una suspension de una o mas microcapsulas, en la que la microcapsula comprende una aglomeracion de microcapsulas primarias y una sustancia de carga, cada microcapsula individual primaria tiene una cubierta primaria, en la que la sustancia de carga se encapsula mediante la cubierta primaria, en la que la aglomeracion se encapsula mediante una cubierta externa y en la que los materiales de cubierta primaria y externa comprenden un coacervado complejo de dos componentes polimericos seleccionados del grupo que consiste en; gelatina y polifosfato, gelatina y alginato, gelatina y pectina, gelatina y goma arabiga, gelatina y xantana, gelatina y pectina baja en metoxilo; o gelatina y protema de lactosuero;
    ii. agregar una composicion adicional que es uno o mas aminoacidos seleccionados del grupo que consiste en lisina, leucina, isoleucina, glutamina, fenilalanina, tirosina, triptofano, o una mezcla de estos, a la suspension; y despues
    iii. secar la suspension.
  6. 6. El proceso de la reivindicacion 5, en el que la etapa de secado comprende secado por pulverizacion.
  7. 7. El proceso de la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, en el que la microcapsula se prepara mediante el metodo que comprende:
    i. proporcionar una emulsion que comprende un primer componente polimerico, la sustancia de carga y un segundo componente polimerico;
    ii. ajustar el pH, temperatura, concentracion, velocidad de mezcla o una combinacion de estos para formar una mezcla acuosa que comprende un material de cubierta primaria, en la que el material de cubierta primaria comprende el primer y segundo componentes polimericos y rodea a la sustancia de carga;
    iii. enfriar la mezcla acuosa hasta un temperatura por encima del punto de gelificacion del material de cubierta primaria hasta que el material de cubierta primaria forme aglomeraciones; y
    iv. enfriar adicionalmente de la mezcla acuosa para formar una cubierta externa alrededor de la aglomeracion.
  8. 8. El proceso de la reivindicacion 7, que comprende, ademas, la etapa (v) de agregar una transglutaminasa y/o glutaraldehndo.
  9. 9. El proceso de la reivindicacion 7, en el que el enfriamiento es a una tasa de alrededor de 1 °C/5 minutos, p. ej., hasta una temperatura de alrededor de 5 °C a alrededor de 10 °C.
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