JPH11130698A - アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体、該球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持した放出制御製剤及びそれらの製造方法 - Google Patents
アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体、該球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持した放出制御製剤及びそれらの製造方法Info
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- JPH11130698A JPH11130698A JP9314591A JP31459197A JPH11130698A JP H11130698 A JPH11130698 A JP H11130698A JP 9314591 A JP9314591 A JP 9314591A JP 31459197 A JP31459197 A JP 31459197A JP H11130698 A JPH11130698 A JP H11130698A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬、食品、化学工業、農薬等の多分野で担
体として利用可能なアルギン酸の球状微粒子集合体、そ
の製法、該担体を使用した放出制御製剤等を提供する。 【解決手段】 アルギン酸及び／又はそのナトリウムの
水溶液を、多価アルコール脂肪酸エステルを主成分とす
る非水性溶媒に乳化分散させた油中水滴型エマルジョン
に多価金属塩水溶液を加えてアルギン酸多価金属塩の球
状微粒子集合体を形成させ、該球状微粒子集合体の水中
懸濁液を噴霧乾燥してアルギン酸多価金属塩の球状微粒
子集合体を製造する。該球状微粒子集合体に難溶性薬剤
を担持して放出制御製剤とする。
体として利用可能なアルギン酸の球状微粒子集合体、そ
の製法、該担体を使用した放出制御製剤等を提供する。 【解決手段】 アルギン酸及び／又はそのナトリウムの
水溶液を、多価アルコール脂肪酸エステルを主成分とす
る非水性溶媒に乳化分散させた油中水滴型エマルジョン
に多価金属塩水溶液を加えてアルギン酸多価金属塩の球
状微粒子集合体を形成させ、該球状微粒子集合体の水中
懸濁液を噴霧乾燥してアルギン酸多価金属塩の球状微粒
子集合体を製造する。該球状微粒子集合体に難溶性薬剤
を担持して放出制御製剤とする。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、食品、医薬、化粧
品等の分野において増粘剤、ゲル化剤、安定剤として利
用されているアルギン酸を、該従来分野のみならず、化
学工業分野及び農業分野等の新しい応用分野においても
利用が可能な水不溶性の球状微粒子集合体に加工する方
法と、該方法によって製造されるアルギン酸多価金属塩
微粒子集合体に関する。特に本発明は、放出制御製剤に
好適なアルギン酸多価金属塩微粒子集合体とその製造方
法に関し、更に、アルギン酸多価金属塩微粒子集合体を
担体として溶解速度の遅い難溶性薬剤を担持せしめた、
小腸上部で速やかに溶出する放出制御製剤とその製造方
法に関する。
品等の分野において増粘剤、ゲル化剤、安定剤として利
用されているアルギン酸を、該従来分野のみならず、化
学工業分野及び農業分野等の新しい応用分野においても
利用が可能な水不溶性の球状微粒子集合体に加工する方
法と、該方法によって製造されるアルギン酸多価金属塩
微粒子集合体に関する。特に本発明は、放出制御製剤に
好適なアルギン酸多価金属塩微粒子集合体とその製造方
法に関し、更に、アルギン酸多価金属塩微粒子集合体を
担体として溶解速度の遅い難溶性薬剤を担持せしめた、
小腸上部で速やかに溶出する放出制御製剤とその製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】難溶性薬剤を含有する経口投与製剤の場
合、難溶性薬剤は消化管内での溶解速度が小さいため、
所定時間内での溶解量が少なく、難溶性薬剤の消化管か
らの吸収を遅くし、消化管での時間あたりの吸収量を小
さくする結果をもたらすため生体内での吸収が遅くな
り、バイオアベイラビリティが低い評価となる。このこ
とから、有効な薬効の発現や即効性が求められる場合の
ために溶解性改善が望まれている。
合、難溶性薬剤は消化管内での溶解速度が小さいため、
所定時間内での溶解量が少なく、難溶性薬剤の消化管か
らの吸収を遅くし、消化管での時間あたりの吸収量を小
さくする結果をもたらすため生体内での吸収が遅くな
り、バイオアベイラビリティが低い評価となる。このこ
とから、有効な薬効の発現や即効性が求められる場合の
ために溶解性改善が望まれている。
【０００３】従来提案されている難溶性薬剤の溶解性改
善方法の例としては、特許第２５１６５２４号として難
溶性で結晶性の薬剤であるニフェジピンやインドメタシ
ンの結晶を微粉化する方法や非晶質化する方法が知られ
ており、また、特開昭５４−２３１６号公報には、ニフ
ェジピンとポリビニルピロリドンとをメタノールなどの
有機溶媒に溶解した溶液とした後、この溶液より有機溶
媒を除去して得られるニフェジピンとポリビニルピロリ
ドンよりなる固溶体を散剤、顆粒剤とする方法が記載さ
れている。
善方法の例としては、特許第２５１６５２４号として難
溶性で結晶性の薬剤であるニフェジピンやインドメタシ
ンの結晶を微粉化する方法や非晶質化する方法が知られ
ており、また、特開昭５４−２３１６号公報には、ニフ
ェジピンとポリビニルピロリドンとをメタノールなどの
有機溶媒に溶解した溶液とした後、この溶液より有機溶
媒を除去して得られるニフェジピンとポリビニルピロリ
ドンよりなる固溶体を散剤、顆粒剤とする方法が記載さ
れている。
【０００４】具体的に市販されているニフェジピン製剤
のうち、ポリエチレングリコールを用いてニフェジピン
の固溶体を形成させた製剤としては、商品名、アダラー
ト（武田薬品工業株式会社製、バイエル社製）がある。
また、ニフェジピンを有機溶剤に溶かして、乳糖にコー
ティングした製剤としては、商品名、セパミット（鐘紡
株式会社製）がある。
のうち、ポリエチレングリコールを用いてニフェジピン
の固溶体を形成させた製剤としては、商品名、アダラー
ト（武田薬品工業株式会社製、バイエル社製）がある。
また、ニフェジピンを有機溶剤に溶かして、乳糖にコー
ティングした製剤としては、商品名、セパミット（鐘紡
株式会社製）がある。
【０００５】非晶質化の例としては、特公昭５４−２９
５６５公報に、β−１，４グルカンに難溶性主薬を含む
複数の医薬品を添加して共粉砕する方法が開示されてい
る。ここで、β−１，４グルカンとしては、微結晶セル
ロースのアビセル（旭化成工業株式会社製、登録商標）
が用いられ、難溶性主薬としては、フェナセチン、フェ
ノキシメチルペニシリン、フェノバルビタールが例示さ
れており、同時に用いられる医薬品としては、難溶性の
酢酸コルチゾン、可溶性の塩酸テトラサイクリン、水溶
性の塩酸ピリドキシン等が例示されている。共粉砕のた
めに用いられている粉砕機器はボールミルなどのような
機械的に圧壊、摩砕して微粉化する機構を有するもので
ある。共粉砕時間は、結晶性物質に特有な回折ピークが
なくなるまで、即ち、非晶質化するまでの数時間から１
０数時間である。有機溶剤を用いてニフェジピンを固溶
体とする方法は、前記の特開昭５４−２３１６号公報の
みならず、特公平３−７６４５号公報にも記載されてい
る。
５６５公報に、β−１，４グルカンに難溶性主薬を含む
複数の医薬品を添加して共粉砕する方法が開示されてい
る。ここで、β−１，４グルカンとしては、微結晶セル
ロースのアビセル（旭化成工業株式会社製、登録商標）
が用いられ、難溶性主薬としては、フェナセチン、フェ
ノキシメチルペニシリン、フェノバルビタールが例示さ
れており、同時に用いられる医薬品としては、難溶性の
酢酸コルチゾン、可溶性の塩酸テトラサイクリン、水溶
性の塩酸ピリドキシン等が例示されている。共粉砕のた
めに用いられている粉砕機器はボールミルなどのような
機械的に圧壊、摩砕して微粉化する機構を有するもので
ある。共粉砕時間は、結晶性物質に特有な回折ピークが
なくなるまで、即ち、非晶質化するまでの数時間から１
０数時間である。有機溶剤を用いてニフェジピンを固溶
体とする方法は、前記の特開昭５４−２３１６号公報の
みならず、特公平３−７６４５号公報にも記載されてい
る。
【０００６】また、難溶性薬物の溶解速度を向上させる
方法としては、特公平５−６６３６４号公報に、水平な
２軸ロールを持つロール混合機において、相対して内廻
りに回転するロール間に難溶性薬物と水溶性高分子とを
供給し、ロールの回転によって捏和混練する方法が記載
されている。
方法としては、特公平５−６６３６４号公報に、水平な
２軸ロールを持つロール混合機において、相対して内廻
りに回転するロール間に難溶性薬物と水溶性高分子とを
供給し、ロールの回転によって捏和混練する方法が記載
されている。
【０００７】また、湿気に安定な易吸収性ニフェジピン
製剤の製法としては、特公平３−２８４０４号公報の方
法があり、この製法によれば、水でのニフェジピンの溶
出性、特に、溶出速度が改善され、従来のポリビニルピ
ロリドンを用いた固溶体粉末製剤より湿気に安定な製剤
が得られるとされている。この方法は、乳糖などの医薬
添加物とポリビニルピロリドンなどの水溶性結合剤とを
用いて造粒して得られる水溶性細粒担体に、ニフェジピ
ンとヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチル
セルロースとをエタノールなどに溶解した溶液を噴霧し
て乾燥する方法であり、固溶体でコ−ティングされたニ
フェジピン製剤が得られている。この製剤は易溶出性な
いし易吸収性であり、湿気に安定な製剤であるという。
製剤の製法としては、特公平３−２８４０４号公報の方
法があり、この製法によれば、水でのニフェジピンの溶
出性、特に、溶出速度が改善され、従来のポリビニルピ
ロリドンを用いた固溶体粉末製剤より湿気に安定な製剤
が得られるとされている。この方法は、乳糖などの医薬
添加物とポリビニルピロリドンなどの水溶性結合剤とを
用いて造粒して得られる水溶性細粒担体に、ニフェジピ
ンとヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチル
セルロースとをエタノールなどに溶解した溶液を噴霧し
て乾燥する方法であり、固溶体でコ−ティングされたニ
フェジピン製剤が得られている。この製剤は易溶出性な
いし易吸収性であり、湿気に安定な製剤であるという。
【０００８】フエナセチンなどの水難溶性主薬を、α化
澱粉などの加工澱粉表面に担持して成る薬物複合体は、
特公平７−４７５４８公報に開示されており、該複合体
は日本薬局方第１０局のパドル法による主薬の溶出試験
（第２液、ＰＨ６．８）で、溶出速度が早くなり、主薬
の溶解性が改善されたという。
澱粉などの加工澱粉表面に担持して成る薬物複合体は、
特公平７−４７５４８公報に開示されており、該複合体
は日本薬局方第１０局のパドル法による主薬の溶出試験
（第２液、ＰＨ６．８）で、溶出速度が早くなり、主薬
の溶解性が改善されたという。
【０００９】腸液に難溶性の結晶性薬品の腸液に対する
溶解性を改善する方法は、特開平６−２２７９６９号公
報に開示されており、この方法は、カルボキシメチルエ
チルセルロース（フロイント産業株式会社製）などの腸
溶性高分子を塩化メチレンとエタノールとの混合溶媒に
溶かして溶液とし、腸液に難溶性の結晶性薬品粒子とし
て、インドメタシン（平均粒径１０μｍ）やメフェナム
酸（平均粒径２７μｍ）を気中に分散させ、この粒子に
溶液を噴霧して付着させた後、乾燥させるものである。
溶解性を改善する方法は、特開平６−２２７９６９号公
報に開示されており、この方法は、カルボキシメチルエ
チルセルロース（フロイント産業株式会社製）などの腸
溶性高分子を塩化メチレンとエタノールとの混合溶媒に
溶かして溶液とし、腸液に難溶性の結晶性薬品粒子とし
て、インドメタシン（平均粒径１０μｍ）やメフェナム
酸（平均粒径２７μｍ）を気中に分散させ、この粒子に
溶液を噴霧して付着させた後、乾燥させるものである。
【００１０】水に難溶性の結晶性薬物の溶解性を改善す
る方法は、特開平７−１１２９２８号公報に開示されて
おり、この方法は、まず、ニフェジピン（平均粒径２０
μｍ）をエタノールに溶かして溶液とし、この溶液を乳
糖などの親水性物質（５〜１００μｍ）に噴霧して、親
水性物質に薬剤を担持させ、次に、薬剤を担持した親水
性物質を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性
高分子をバインダーとして造粒するものである。
る方法は、特開平７−１１２９２８号公報に開示されて
おり、この方法は、まず、ニフェジピン（平均粒径２０
μｍ）をエタノールに溶かして溶液とし、この溶液を乳
糖などの親水性物質（５〜１００μｍ）に噴霧して、親
水性物質に薬剤を担持させ、次に、薬剤を担持した親水
性物質を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性
高分子をバインダーとして造粒するものである。
【００１１】アルギン酸ゲルビーズについては、特開平
２−１６７２２０号公報に開示されており、ニフェジピ
ンなどの塩基性薬物をアルギン酸ゲルビーズ中に包含さ
せた徐放性製剤について記載されいる。それによると、
アルギン酸ソーダの溶液に塩基性薬物を分散させた懸濁
液をノズルを用いて塩化カルシウム溶液中に滴下して放
置し、アルギン酸ゲルビーズを製造して徐放性製剤とし
ている。ここでは、アルギン酸ゲルビーズとされている
ものはアルギン酸カルシウムゲルビーズになっていると
考えられている。
２−１６７２２０号公報に開示されており、ニフェジピ
ンなどの塩基性薬物をアルギン酸ゲルビーズ中に包含さ
せた徐放性製剤について記載されいる。それによると、
アルギン酸ソーダの溶液に塩基性薬物を分散させた懸濁
液をノズルを用いて塩化カルシウム溶液中に滴下して放
置し、アルギン酸ゲルビーズを製造して徐放性製剤とし
ている。ここでは、アルギン酸ゲルビーズとされている
ものはアルギン酸カルシウムゲルビーズになっていると
考えられている。
【００１２】また、特開平５−３９２２８号公報に開示
されているニフェジピンを含有するアルギン酸カルシウ
ムビーズは、ニフェジピンと、アルギン酸プロピレング
リコールエステル及び／またはアルギン酸ナトリウムと
を水に添加して溶液とし、ノズルを用いて塩化カルシウ
ム溶液中に滴下して攪拌後７２時間放置し、水で洗浄
し、自然乾燥後に室温で真空乾燥して得られている。こ
のビーズは徐放性製剤として機能するものであるが、ア
ルギン酸カルシウムビーズはゲル状になっていると考え
られている。
されているニフェジピンを含有するアルギン酸カルシウ
ムビーズは、ニフェジピンと、アルギン酸プロピレング
リコールエステル及び／またはアルギン酸ナトリウムと
を水に添加して溶液とし、ノズルを用いて塩化カルシウ
ム溶液中に滴下して攪拌後７２時間放置し、水で洗浄
し、自然乾燥後に室温で真空乾燥して得られている。こ
のビーズは徐放性製剤として機能するものであるが、ア
ルギン酸カルシウムビーズはゲル状になっていると考え
られている。
【００１３】また、特開平５−２２２２０８号公報に開
示されているアルギン酸カルシウムビーズは、カルシウ
ム等の２価の金属イオンによりイオン架橋されているア
ルギン酸の粒度が０．１〜３０μｍの真球状粒子であ
る。また、特開平６−１００４６８号公報には、フェニ
イトン、ジクロフェナクナトリウム、ブリリアント・ブ
ルーなどの放出させる内容物、アルギン酸及びヒアルロ
ン酸とからなる徐放性組成物が開示されており、該徐放
性製剤は、ジクロフェナクナトリウム、アルギン酸ナト
リウム及びヒアルロン酸を含む水溶液をノズルを用いて
塩化カルシウム溶液中に滴下し、室温で２４時間放置
後、蒸留水で洗浄して得られるている。この方法では、
使用されたアルギン酸ナトリウムはゲル状のアルギン酸
カルシウムになっていると考えられている。
示されているアルギン酸カルシウムビーズは、カルシウ
ム等の２価の金属イオンによりイオン架橋されているア
ルギン酸の粒度が０．１〜３０μｍの真球状粒子であ
る。また、特開平６−１００４６８号公報には、フェニ
イトン、ジクロフェナクナトリウム、ブリリアント・ブ
ルーなどの放出させる内容物、アルギン酸及びヒアルロ
ン酸とからなる徐放性組成物が開示されており、該徐放
性製剤は、ジクロフェナクナトリウム、アルギン酸ナト
リウム及びヒアルロン酸を含む水溶液をノズルを用いて
塩化カルシウム溶液中に滴下し、室温で２４時間放置
後、蒸留水で洗浄して得られるている。この方法では、
使用されたアルギン酸ナトリウムはゲル状のアルギン酸
カルシウムになっていると考えられている。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】特許第２５１６５２４
号の方法では、ニフェジピンまたはインドメタシンと架
橋ポリビニルピロリドンとがボ−ルミルを用いて連続し
て４８時間混合粉砕されて、ニフェジピン、インドメタ
シンが非晶質化されているが、この方法は混合粉砕時間
がかかり過ぎるし、特公昭５４−２９５６５公報の発明
の方法は、微結晶セルロースと薬物とを結晶構造による
回折ピークが見られなくなるまで共粉砕するものである
が、この方法も共粉砕時間が長くかかり過ぎるという問
題があって、いずれも製造効率上の問題がある。
号の方法では、ニフェジピンまたはインドメタシンと架
橋ポリビニルピロリドンとがボ−ルミルを用いて連続し
て４８時間混合粉砕されて、ニフェジピン、インドメタ
シンが非晶質化されているが、この方法は混合粉砕時間
がかかり過ぎるし、特公昭５４−２９５６５公報の発明
の方法は、微結晶セルロースと薬物とを結晶構造による
回折ピークが見られなくなるまで共粉砕するものである
が、この方法も共粉砕時間が長くかかり過ぎるという問
題があって、いずれも製造効率上の問題がある。
【００１５】特開昭５４−２３１６号公報の発明の方法
は、有機溶媒を用いる湿式法であり、製造された組成物
ではニフェジピンがポリビニルピロリドンなどの基材中
に溶解したガラス質状あるいは固溶体様を形成して存在
していることから、ニフェジピンを腸内で速やかに溶出
させるという目的のためには未だ十分に満足できるもの
ではない。
は、有機溶媒を用いる湿式法であり、製造された組成物
ではニフェジピンがポリビニルピロリドンなどの基材中
に溶解したガラス質状あるいは固溶体様を形成して存在
していることから、ニフェジピンを腸内で速やかに溶出
させるという目的のためには未だ十分に満足できるもの
ではない。
【００１６】特公平５−６６３６４号公報の発明の方法
は、製造時間が短い方法であるが、加熱工程が必要であ
るし、特公平３−２８４０４公報の発明の方法は、製造
工程が煩雑であり、いずれも製造コストが上昇するとい
う問題があった。さらに、特公平７−４７５４８号公報
の発明では、部分アルファ−化澱粉が好ましく例示され
ているが、薬物の担持は澱粉の表面に行われるものであ
るため、腸内で溶出させる放出制御製剤として十分なも
のではない。
は、製造時間が短い方法であるが、加熱工程が必要であ
るし、特公平３−２８４０４公報の発明の方法は、製造
工程が煩雑であり、いずれも製造コストが上昇するとい
う問題があった。さらに、特公平７−４７５４８号公報
の発明では、部分アルファ−化澱粉が好ましく例示され
ているが、薬物の担持は澱粉の表面に行われるものであ
るため、腸内で溶出させる放出制御製剤として十分なも
のではない。
【００１７】特開平２−１６７２２０号、特開平５−３
９２２８号、特開平６−１００４６８号及び特開平６−
２５０１３号の各公報記載のものは、いずれも薬物をア
ルギン酸カルシウムゲルビーズに封入した徐放性製剤で
ある。特開平６−２２７９６９号及び特開平７−１１２
９２８号の各公報記載の方法は気中での製法であり大量
生産には難があった。
９２２８号、特開平６−１００４６８号及び特開平６−
２５０１３号の各公報記載のものは、いずれも薬物をア
ルギン酸カルシウムゲルビーズに封入した徐放性製剤で
ある。特開平６−２２７９６９号及び特開平７−１１２
９２８号の各公報記載の方法は気中での製法であり大量
生産には難があった。
【００１８】本発明の目的は、腸での溶解速度の遅い難
溶性薬物を腸内で速やかに溶出させることができる放出
制御製剤とその製造方法を提供することにある。更に、
難溶性薬物が腸内で、その担持体から速やかに９９％以
上溶出される放出制御製剤及びその製造方法を提供する
ことにある。
溶性薬物を腸内で速やかに溶出させることができる放出
制御製剤とその製造方法を提供することにある。更に、
難溶性薬物が腸内で、その担持体から速やかに９９％以
上溶出される放出制御製剤及びその製造方法を提供する
ことにある。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、溶解速度
の遅い難溶性薬物を小腸上部で、速やかに９９％以上溶
出させることができる放出制御製剤の製造方法を確立す
るために更に研究を行った結果、腸内での溶解速度の遅
い難溶性薬物を、二次粒子の比表面積が１から２８０ｍ
2 ／ｇの範囲のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合
体に担持させる製造方法を確立し、本発明を完成した。
の遅い難溶性薬物を小腸上部で、速やかに９９％以上溶
出させることができる放出制御製剤の製造方法を確立す
るために更に研究を行った結果、腸内での溶解速度の遅
い難溶性薬物を、二次粒子の比表面積が１から２８０ｍ
2 ／ｇの範囲のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合
体に担持させる製造方法を確立し、本発明を完成した。
【００２０】本発明は、以下の各技術事項から構成され
る発明を包含する。 （１）アルギン酸多価金属塩一次粒子の集合体である二
次粒子からなり、該一次粒子の平均粒径が０．０１〜５
μｍであり、かつ該二次粒子の比表面積が１〜２８０ｍ
2 ／ｇであることを特徴とするアルギン酸多価金属塩の
球状微粒子集合体。 （２）前記アルギン酸多価金属塩がアルギン酸カルシウ
ムである（１）記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒
子集合体。 （３）前記一次粒子の平均粒径が０．０１〜５μｍ、好
ましくは０．０５〜１μｍで、前記二次粒子の比表面積
が１〜５ｍ2 ／ｇであることを特徴とする前記（１）又
は（２）記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合
体。
る発明を包含する。 （１）アルギン酸多価金属塩一次粒子の集合体である二
次粒子からなり、該一次粒子の平均粒径が０．０１〜５
μｍであり、かつ該二次粒子の比表面積が１〜２８０ｍ
2 ／ｇであることを特徴とするアルギン酸多価金属塩の
球状微粒子集合体。 （２）前記アルギン酸多価金属塩がアルギン酸カルシウ
ムである（１）記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒
子集合体。 （３）前記一次粒子の平均粒径が０．０１〜５μｍ、好
ましくは０．０５〜１μｍで、前記二次粒子の比表面積
が１〜５ｍ2 ／ｇであることを特徴とする前記（１）又
は（２）記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合
体。
【００２１】（４）多価アルコール脂肪酸エステルを主
成分とする非水性溶媒中に、アルギン酸ナトリウム水溶
液及び／又はアルギン酸水溶液を入れ、乳化剤を加え、
乳化分散させて油中水滴型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンを形
成させる第１のステップと、該溶媒中に多価金属塩水溶
液を入れ、アルギン酸多価金属塩の微粒子を形成させる
第２のステップと、該微粒子を水中に入れて懸濁させた
懸濁液を噴霧乾燥する第３のステップとから成ることを
特徴とするアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の
製造方法。
成分とする非水性溶媒中に、アルギン酸ナトリウム水溶
液及び／又はアルギン酸水溶液を入れ、乳化剤を加え、
乳化分散させて油中水滴型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンを形
成させる第１のステップと、該溶媒中に多価金属塩水溶
液を入れ、アルギン酸多価金属塩の微粒子を形成させる
第２のステップと、該微粒子を水中に入れて懸濁させた
懸濁液を噴霧乾燥する第３のステップとから成ることを
特徴とするアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の
製造方法。
【００２２】（５）平均粒径が０．０１から５μｍの微
粒子である一次粒子の集合体からなる二次粒子であっ
て、該微粒子の集合体の比表面積が１〜２８０ｍ2 ／ｇ
であることを特徴とする（４）記載のアルギン酸多価金
属塩の球状微粒子集合体の製造方法。 （６）多価アルコール脂肪酸エステルが、グリセリン脂
肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルか
ら選ばれる１種ないし２種以上であり、該脂肪酸の炭素
数が１８以下、融点が５０℃以下であることを特徴とす
る（４）又は（５）記載のアルギン酸多価金属塩の球状
微粒子集合体の製造方法。
粒子である一次粒子の集合体からなる二次粒子であっ
て、該微粒子の集合体の比表面積が１〜２８０ｍ2 ／ｇ
であることを特徴とする（４）記載のアルギン酸多価金
属塩の球状微粒子集合体の製造方法。 （６）多価アルコール脂肪酸エステルが、グリセリン脂
肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルか
ら選ばれる１種ないし２種以上であり、該脂肪酸の炭素
数が１８以下、融点が５０℃以下であることを特徴とす
る（４）又は（５）記載のアルギン酸多価金属塩の球状
微粒子集合体の製造方法。
【００２３】（７）乳化剤が、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリリシノレイ
ン酸ポリグリセリンエステルから選ばれる１種ないし２
種以上であることを特徴とする（４）〜（６）のいずれ
かに記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の
製造方法。 （８）多価金属が、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、
ベリリウム、銅、バリウム、カドミウム、水銀、ストロ
ンチウム、ラジウム、鉄、アルミニウム、コバルト、ニ
ッケル、クロム及びマンガンからなる２価以上の金属か
ら選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
（４）〜（７）のいずれかに記載のアルギン酸多価金属
塩の球状微粒子集合体の製造方法。 （９）多価金属が、カルシウムであることを特徴とする
（４）〜（８）のいずれかに記載のアルギン酸多価金属
塩の球状微粒子集合体の製造方法。
ル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリリシノレイ
ン酸ポリグリセリンエステルから選ばれる１種ないし２
種以上であることを特徴とする（４）〜（６）のいずれ
かに記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の
製造方法。 （８）多価金属が、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、
ベリリウム、銅、バリウム、カドミウム、水銀、ストロ
ンチウム、ラジウム、鉄、アルミニウム、コバルト、ニ
ッケル、クロム及びマンガンからなる２価以上の金属か
ら選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする
（４）〜（７）のいずれかに記載のアルギン酸多価金属
塩の球状微粒子集合体の製造方法。 （９）多価金属が、カルシウムであることを特徴とする
（４）〜（８）のいずれかに記載のアルギン酸多価金属
塩の球状微粒子集合体の製造方法。
【００２４】（１０）アルギン酸多価金属塩一次粒子の
集合体である二次粒子からなり、該一次粒子の平均粒径
が０．０１〜５μｍであり、かつ該二次粒子の比表面積
が１〜２８０ｍ2 ／ｇであるアルギン酸多価金属塩の球
状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持させたことを特徴と
する放出制御製剤。 （１１）難溶性薬剤が、アセトアミノフェン、アスピリ
ン、インドメタシン、エテンザミド、イブプロフェン及
びジクロフェナクナトリウムより選ばれた１種又は複数
種であることを特徴とする、（１０）記載の放出制御製
剤。 （１２）アルギン酸多価金属塩がアルギン酸カルシウム
である球状微粒子集合体に、難溶性薬剤を担持したこと
を特徴とする（１０）又は（１１）記載の放出制御製
剤。
集合体である二次粒子からなり、該一次粒子の平均粒径
が０．０１〜５μｍであり、かつ該二次粒子の比表面積
が１〜２８０ｍ2 ／ｇであるアルギン酸多価金属塩の球
状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持させたことを特徴と
する放出制御製剤。 （１１）難溶性薬剤が、アセトアミノフェン、アスピリ
ン、インドメタシン、エテンザミド、イブプロフェン及
びジクロフェナクナトリウムより選ばれた１種又は複数
種であることを特徴とする、（１０）記載の放出制御製
剤。 （１２）アルギン酸多価金属塩がアルギン酸カルシウム
である球状微粒子集合体に、難溶性薬剤を担持したこと
を特徴とする（１０）又は（１１）記載の放出制御製
剤。
【００２５】（１３）１重量部のアルギン酸カルシウム
の球状微粒子集合体と０．０１〜１０重量部の難溶性薬
剤からなることを特徴とする（１０）〜（１２）のいず
れかに記載の放出制御製剤。
の球状微粒子集合体と０．０１〜１０重量部の難溶性薬
剤からなることを特徴とする（１０）〜（１２）のいず
れかに記載の放出制御製剤。
【００２６】（１４）難溶性薬剤の人工腸液（２液、Ｐ
Ｈ６．８）での溶出率が３０分間以内に９９％以上であ
ることを特徴とする、（１０）〜（１３）のいずれかに
記載の放出制御製剤。 （１５）難溶性薬剤の人工腸液（２液、ＰＨ６．８）で
の溶出率が１５分間以内に９５％以上であることを特徴
とする（１０）〜（１４）のいずれかに記載の放出制御
製剤。
Ｈ６．８）での溶出率が３０分間以内に９９％以上であ
ることを特徴とする、（１０）〜（１３）のいずれかに
記載の放出制御製剤。 （１５）難溶性薬剤の人工腸液（２液、ＰＨ６．８）で
の溶出率が１５分間以内に９５％以上であることを特徴
とする（１０）〜（１４）のいずれかに記載の放出制御
製剤。
【００２７】（１６）前記（１）記載のアルギン酸多価
金属塩の球状微粒子集合体と難溶性薬剤とを乾式で混合
せしめることを特徴とする（１０）〜（１５）のいずれ
かに記載の放出制御製剤の製造方法。 （１７）前記（１）記載のアルギン酸多価金属塩の球状
微粒子集合体と難溶性薬剤とを湿式で混合せしめること
を特徴とする（１０）〜（１６）のいずれかに記載の放
出制御製剤の製造方法。 （１８）アルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体がア
ルギン酸カルシウムの球状微粒子集合体であることを特
徴とする（１６）又は（１７）のいずれかに記載の放出
制御製剤の製造方法。
金属塩の球状微粒子集合体と難溶性薬剤とを乾式で混合
せしめることを特徴とする（１０）〜（１５）のいずれ
かに記載の放出制御製剤の製造方法。 （１７）前記（１）記載のアルギン酸多価金属塩の球状
微粒子集合体と難溶性薬剤とを湿式で混合せしめること
を特徴とする（１０）〜（１６）のいずれかに記載の放
出制御製剤の製造方法。 （１８）アルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体がア
ルギン酸カルシウムの球状微粒子集合体であることを特
徴とする（１６）又は（１７）のいずれかに記載の放出
制御製剤の製造方法。
【００２８】
【発明の実施の形態】本発明のアルギン酸多価金属塩の
球状微粒子集合体に一次粒子として使用されるアルギン
酸多価金属塩は、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ベ
リリウム、銅、バリウム、カドミウム、水銀、ストロン
チウム、ラジウム、鉄、アルミニウム、コバルト、ニッ
ケル、クロム及びマンガンからなる２価以上の金属のア
ルギン酸塩から選ばれる平均粒径が０．０１〜５μｍの
範囲、好ましくは０．０５〜１．０μｍの微粒子体であ
る。
球状微粒子集合体に一次粒子として使用されるアルギン
酸多価金属塩は、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ベ
リリウム、銅、バリウム、カドミウム、水銀、ストロン
チウム、ラジウム、鉄、アルミニウム、コバルト、ニッ
ケル、クロム及びマンガンからなる２価以上の金属のア
ルギン酸塩から選ばれる平均粒径が０．０１〜５μｍの
範囲、好ましくは０．０５〜１．０μｍの微粒子体であ
る。
【００２９】上記アルギン酸多価金属塩の微粒子体から
なる一次粒子は、海草由来のアルギン酸の水溶液を、グ
リセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸
エステルから選ばれる多価アルコール脂肪酸エステルと
混合して油中水滴型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンを形成さ
せ、かつ安定化のためのソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リグリセリン脂肪酸エステル及びポリリシノレイン酸ポ
リグリセリンエステルから選ばれる、少なくとも１種の
乳化剤を含む非水性溶媒中に機械分散させることによ
り、安定な油中水滴型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンを調製
し、アルギン酸と水不溶化物を形成し得るカルシウム、
マグネシウム、亜鉛、ベリリウム、銅、バリウム、カド
ミウム、水銀、ストロンチウム、ラジウムからなる２価
金属の塩、鉄、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ク
ロム及びマンガンからなる３価以上の金属の塩から選ば
れる、少なくとも１種の多価金属塩水溶液を乳化混合し
て得られる。
なる一次粒子は、海草由来のアルギン酸の水溶液を、グ
リセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸
エステルから選ばれる多価アルコール脂肪酸エステルと
混合して油中水滴型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンを形成さ
せ、かつ安定化のためのソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リグリセリン脂肪酸エステル及びポリリシノレイン酸ポ
リグリセリンエステルから選ばれる、少なくとも１種の
乳化剤を含む非水性溶媒中に機械分散させることによ
り、安定な油中水滴型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンを調製
し、アルギン酸と水不溶化物を形成し得るカルシウム、
マグネシウム、亜鉛、ベリリウム、銅、バリウム、カド
ミウム、水銀、ストロンチウム、ラジウムからなる２価
金属の塩、鉄、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ク
ロム及びマンガンからなる３価以上の金属の塩から選ば
れる、少なくとも１種の多価金属塩水溶液を乳化混合し
て得られる。
【００３０】上記の一次粒子の製造に使用される海草由
来のアルギン酸は、Ｄ−マンニュロン酸及びＬ−グルク
ロン酸の長鎖状共重合体（分子量４，０００〜１８０，
０００）であり、０．１〜５重量％、好ましくは０．５
〜２重量％の水溶液として使用されるが、溶解性のよい
アルギン酸ナトリウム塩等のアルカリ金属塩を使用する
ことができる。
来のアルギン酸は、Ｄ−マンニュロン酸及びＬ−グルク
ロン酸の長鎖状共重合体（分子量４，０００〜１８０，
０００）であり、０．１〜５重量％、好ましくは０．５
〜２重量％の水溶液として使用されるが、溶解性のよい
アルギン酸ナトリウム塩等のアルカリ金属塩を使用する
ことができる。
【００３１】また、油系連続層となる多価アルコール脂
肪酸エステルは、Ｗ／Ｏ乳化粒径がサブミクロンオーダ
ーに調製できるように、水との動的界面張力が可能な限
り低いものが好ましく、その構成脂肪酸の炭素数が１８
以下、融点が５０℃以下であるものが好ましい。好まし
い多価アルコール脂肪酸エステルとしては、オレイン酸
モノ又はジグリセリド、リノール酸モノ又はジグリセリ
ド等の脂肪酸グリセリド、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、ジアセチル酒石酸等の有機酸を誘導した有機酸モノ
グリセリド、炭素数６〜１２の中鎖脂肪酸から構成され
るトリグリセリド等が挙げられる。他に、プロピレング
リコール脂肪酸エステルとして、カプリル酸モノ・、ジ
−エステル、カプロン酸モノ・、ジエステル、又はそれ
らにクエン酸、コハク酸、リンゴ酸、ジアセチル酒石酸
等の有機酸を誘導した有機酸エステル等が挙げられる。
これらの多価アルコール脂肪酸エステル類は、常温での
揮発性、引火性を有していないために安全であり、作業
性がよい。
肪酸エステルは、Ｗ／Ｏ乳化粒径がサブミクロンオーダ
ーに調製できるように、水との動的界面張力が可能な限
り低いものが好ましく、その構成脂肪酸の炭素数が１８
以下、融点が５０℃以下であるものが好ましい。好まし
い多価アルコール脂肪酸エステルとしては、オレイン酸
モノ又はジグリセリド、リノール酸モノ又はジグリセリ
ド等の脂肪酸グリセリド、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、ジアセチル酒石酸等の有機酸を誘導した有機酸モノ
グリセリド、炭素数６〜１２の中鎖脂肪酸から構成され
るトリグリセリド等が挙げられる。他に、プロピレング
リコール脂肪酸エステルとして、カプリル酸モノ・、ジ
−エステル、カプロン酸モノ・、ジエステル、又はそれ
らにクエン酸、コハク酸、リンゴ酸、ジアセチル酒石酸
等の有機酸を誘導した有機酸エステル等が挙げられる。
これらの多価アルコール脂肪酸エステル類は、常温での
揮発性、引火性を有していないために安全であり、作業
性がよい。
【００３２】乳化剤として使用されるソルビタン脂肪酸
エステルは、エステル化度が２０〜７５％程度のものが
好ましく、構成脂肪酸はオレイン酸、リノール酸、リノ
レン酸等の不飽和脂肪酸又はそれらの混合物であること
が好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、エステ
ル化度が２０〜７５％程度で、ポリグリセリンの縮合度
が２〜１０の範囲のものが好ましく、特にジグリセリン
モノオレート、トリグリセリンジオレート、テトラグリ
セリントリオレート、ペンタグリセリンテトラオレー
ト、ヘキサグリセリンテトラオレート、ヘキサグリセリ
ンペンタオレート、デカグリセリンペンタオレート、デ
カグリセリンヘプタオレートが好ましい。ポリリシノレ
イン酸ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、リシノ
レイン酸の縮合度が２〜６で、ポリグリセリンの縮合度
が４〜１０の範囲のものが好ましい。
エステルは、エステル化度が２０〜７５％程度のものが
好ましく、構成脂肪酸はオレイン酸、リノール酸、リノ
レン酸等の不飽和脂肪酸又はそれらの混合物であること
が好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、エステ
ル化度が２０〜７５％程度で、ポリグリセリンの縮合度
が２〜１０の範囲のものが好ましく、特にジグリセリン
モノオレート、トリグリセリンジオレート、テトラグリ
セリントリオレート、ペンタグリセリンテトラオレー
ト、ヘキサグリセリンテトラオレート、ヘキサグリセリ
ンペンタオレート、デカグリセリンペンタオレート、デ
カグリセリンヘプタオレートが好ましい。ポリリシノレ
イン酸ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、リシノ
レイン酸の縮合度が２〜６で、ポリグリセリンの縮合度
が４〜１０の範囲のものが好ましい。
【００３３】アルギン酸と水不溶化物を形成することが
できる多価金属塩は、１〜２０重量％の水溶液及び含水
アルコール溶液として調製され、カルシウム、亜鉛、ベ
リリウム、マグネシウム、銅、バリウム、カドミウム、
水銀、ストロンチウム、ラジウム、鉄、アルミニウム、
コバルト、ニッケル、クロム、マンガンの２価以上の金
属塩類から選ばれる少なくとも１種以上の混合物として
使用され、アルギン酸のＷ／Ｏミセルと同様の形態をも
って接触せしめ、アルギン酸の有する２個のカルボキシ
ル基を交差結合することでアルギン酸を水不溶性の金属
塩球状微粒子を形成する。
できる多価金属塩は、１〜２０重量％の水溶液及び含水
アルコール溶液として調製され、カルシウム、亜鉛、ベ
リリウム、マグネシウム、銅、バリウム、カドミウム、
水銀、ストロンチウム、ラジウム、鉄、アルミニウム、
コバルト、ニッケル、クロム、マンガンの２価以上の金
属塩類から選ばれる少なくとも１種以上の混合物として
使用され、アルギン酸のＷ／Ｏミセルと同様の形態をも
って接触せしめ、アルギン酸の有する２個のカルボキシ
ル基を交差結合することでアルギン酸を水不溶性の金属
塩球状微粒子を形成する。
【００３４】形成されたアルギン酸金属塩球状微粒子
は、不溶化処理が終了した後、Ｗ／Ｏ乳化層に直前に使
用したと同様の多価金属塩水溶液を３倍量以上追加する
ことでＷ／Ｏ乳化系から排除されるため、１５００×ｇ
以上の重力加速度を生じる遠心分離機で容易に油系連続
層から回収される。そして、回収されたアルギン酸球状
微粒子は、温水又は熱水で洗浄することによて微粒子表
面及び内面に残存する乳化剤、多価金属塩類、交叉結合
に供されなかった低分子のアルギン酸成分等の不要物が
除去される。
は、不溶化処理が終了した後、Ｗ／Ｏ乳化層に直前に使
用したと同様の多価金属塩水溶液を３倍量以上追加する
ことでＷ／Ｏ乳化系から排除されるため、１５００×ｇ
以上の重力加速度を生じる遠心分離機で容易に油系連続
層から回収される。そして、回収されたアルギン酸球状
微粒子は、温水又は熱水で洗浄することによて微粒子表
面及び内面に残存する乳化剤、多価金属塩類、交叉結合
に供されなかった低分子のアルギン酸成分等の不要物が
除去される。
【００３５】本発明におけるアルギン酸多価金属塩球状
微粒子からなる一次粒子は、平均粒径０．０１〜５μｍ
の微粒子であることを特徴とし、前述の二次粒子である
球状微粒子集合体として放出制御製剤用担体に適するの
みならず、サブミクロン程度の厚さの塗装膜や合成繊維
中への添加剤として用いることができる。その厚みの１
／１０程度の粒径を満たすものであり、また、人間が感
知できる１０μｍ程度の粒径であることが要求される皮
膚化粧料等の触感を重視する応用分野においても人間が
関知できる１０μｍ程度の粒径以下であることから、有
用な球状微粒子として用いることができる。
微粒子からなる一次粒子は、平均粒径０．０１〜５μｍ
の微粒子であることを特徴とし、前述の二次粒子である
球状微粒子集合体として放出制御製剤用担体に適するの
みならず、サブミクロン程度の厚さの塗装膜や合成繊維
中への添加剤として用いることができる。その厚みの１
／１０程度の粒径を満たすものであり、また、人間が感
知できる１０μｍ程度の粒径であることが要求される皮
膚化粧料等の触感を重視する応用分野においても人間が
関知できる１０μｍ程度の粒径以下であることから、有
用な球状微粒子として用いることができる。
【００３６】本発明における、アルギン酸多価金属塩の
球状微粒子からなる一次粒子は、それを水に懸濁せしめ
た後、噴霧乾燥することにより、該一次粒子が集合して
より大きな二次粒子を形成する結果、比表面積が１〜２
８０ｍ2 ／ｇのアルギン酸金属塩球状微粒子集合体が得
られる。本発明のアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合
体として好ましいものは、アルギン酸カルシウム球形微
粒子集合体（以下、ＣＡＢという）である。ＣＡＢは昆
布、アラメなどの褐藻類から抽出したアルギン酸ナトリ
ウムを真球状に造粒し、カルシウムイオンで不溶化した
ものであり、一次粒子の平均粒径が０．０１〜５μｍ、
好ましくは０．０５〜１μｍ、二次粒子の比表面積がＢ
ＥＴ法で１〜２８０ｍ2 ／ｇ、好ましくは１〜５０ｍ2
／ｇ、さらに好ましくは１〜５ｍ2 ／ｇである。市販品
としては、「フラビカファイン」（登録商標、日清紡績
株式会社）などが好ましく用いられる。
球状微粒子からなる一次粒子は、それを水に懸濁せしめ
た後、噴霧乾燥することにより、該一次粒子が集合して
より大きな二次粒子を形成する結果、比表面積が１〜２
８０ｍ2 ／ｇのアルギン酸金属塩球状微粒子集合体が得
られる。本発明のアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合
体として好ましいものは、アルギン酸カルシウム球形微
粒子集合体（以下、ＣＡＢという）である。ＣＡＢは昆
布、アラメなどの褐藻類から抽出したアルギン酸ナトリ
ウムを真球状に造粒し、カルシウムイオンで不溶化した
ものであり、一次粒子の平均粒径が０．０１〜５μｍ、
好ましくは０．０５〜１μｍ、二次粒子の比表面積がＢ
ＥＴ法で１〜２８０ｍ2 ／ｇ、好ましくは１〜５０ｍ2
／ｇ、さらに好ましくは１〜５ｍ2 ／ｇである。市販品
としては、「フラビカファイン」（登録商標、日清紡績
株式会社）などが好ましく用いられる。
【００３７】本発明のアルギン酸多価金属塩球状微粒子
集合体は、一次粒子の平均粒径が０．０１μｍ未満であ
ると難溶性薬剤の球状微粒子集合体への吸着特性が悪く
なるし、また、５μｍを越えると球状微粒子集合体の物
理強度が弱くなり、薬剤との混合時に破壊されてしま
う。また、二次粒子の比表面積が１ｍ2 ／ｇ未満である
と物理的強度が弱くなり、薬剤との混合時に破壊される
こととなり、他方、２８０ｍ2 ／ｇを越えると難溶性薬
剤の球状微粒子集合体への吸着特性が悪くなり、好まし
くない。
集合体は、一次粒子の平均粒径が０．０１μｍ未満であ
ると難溶性薬剤の球状微粒子集合体への吸着特性が悪く
なるし、また、５μｍを越えると球状微粒子集合体の物
理強度が弱くなり、薬剤との混合時に破壊されてしま
う。また、二次粒子の比表面積が１ｍ2 ／ｇ未満である
と物理的強度が弱くなり、薬剤との混合時に破壊される
こととなり、他方、２８０ｍ2 ／ｇを越えると難溶性薬
剤の球状微粒子集合体への吸着特性が悪くなり、好まし
くない。
【００３８】本発明で好ましく用いられるアルギン酸多
価金属塩の球状微粒子集合体であるＣＡＢをレーザー回
折／散乱式平均粒径分布測定装置（ＳＹＳＭＰＡＴＥＣ
製、「ＨＥＲＯＳ」）を用いて体積基準で平均粒径分布
を測定すると、乾式（無溶剤）で分散したＣＡＢの粒子
径は５〜５０μｍ、水中で分散したＣＡＢの粒子径は
０．５〜５μｍであった。走査型電子顕微鏡写真との比
較で粒子径をみると、水中でＣＡＢは一次粒子近くで分
散しているが、乾燥状態やエタノール中では一次粒子が
凝集し、球状で多孔質の二次粒子となっている。
価金属塩の球状微粒子集合体であるＣＡＢをレーザー回
折／散乱式平均粒径分布測定装置（ＳＹＳＭＰＡＴＥＣ
製、「ＨＥＲＯＳ」）を用いて体積基準で平均粒径分布
を測定すると、乾式（無溶剤）で分散したＣＡＢの粒子
径は５〜５０μｍ、水中で分散したＣＡＢの粒子径は
０．５〜５μｍであった。走査型電子顕微鏡写真との比
較で粒子径をみると、水中でＣＡＢは一次粒子近くで分
散しているが、乾燥状態やエタノール中では一次粒子が
凝集し、球状で多孔質の二次粒子となっている。
【００３９】また、図１及び図２から分かるように、本
発明のＣＡＢは、二次粒子を形成しており、ゲルではな
いから、溶出する作用機序がゲルとは異なっている。図
２から分かるように、薬剤を担持したＣＡＢも前記ＣＡ
Ｂと同様に二次粒子を形成しており、ガラス質状や固溶
体様のものとは薬剤の担持の状態が全く異なる。また、
本発明のＣＡＢに難溶性薬剤を担持した放出制御製剤
は、澱粉等の単粒子担体表面に薬剤を担持させたものと
も異なっており、従来知られていなかった構造を有して
いる。
発明のＣＡＢは、二次粒子を形成しており、ゲルではな
いから、溶出する作用機序がゲルとは異なっている。図
２から分かるように、薬剤を担持したＣＡＢも前記ＣＡ
Ｂと同様に二次粒子を形成しており、ガラス質状や固溶
体様のものとは薬剤の担持の状態が全く異なる。また、
本発明のＣＡＢに難溶性薬剤を担持した放出制御製剤
は、澱粉等の単粒子担体表面に薬剤を担持させたものと
も異なっており、従来知られていなかった構造を有して
いる。
【００４０】以下の実施例で述べる走査型電子顕微鏡写
真で分かるように、ＣＡＢはほぼ球形である。一般に、
医薬品製剤の原料としての粉体は、原料の移送、供給の
際に重量偏差が少なくする必要から、流動性、定量性が
良いように真球に近い、すなわち、アスペクト比が１に
近いことが好ましい。ここで、アスペクト比とは、球形
粒の長軸と短軸との比であり、真球度を示す目安となる
ものである。この長軸、短軸の比は、球形の粒子をスラ
イドグラス上にランダムに置き、写真撮影して、５０個
の球形粒について長軸の長さ（長径）と長軸の中点から
垂直に引いた短軸の長さ（短径）を測定し、各々につい
て短径に対する長径の比を求め、５０個の平均値でしめ
したものである。好ましく使用するＣＡＢの二次粒子も
アスペクト比は１に近いことが特徴とされ、その値は
１．２以下、好ましくは１．１以下である。
真で分かるように、ＣＡＢはほぼ球形である。一般に、
医薬品製剤の原料としての粉体は、原料の移送、供給の
際に重量偏差が少なくする必要から、流動性、定量性が
良いように真球に近い、すなわち、アスペクト比が１に
近いことが好ましい。ここで、アスペクト比とは、球形
粒の長軸と短軸との比であり、真球度を示す目安となる
ものである。この長軸、短軸の比は、球形の粒子をスラ
イドグラス上にランダムに置き、写真撮影して、５０個
の球形粒について長軸の長さ（長径）と長軸の中点から
垂直に引いた短軸の長さ（短径）を測定し、各々につい
て短径に対する長径の比を求め、５０個の平均値でしめ
したものである。好ましく使用するＣＡＢの二次粒子も
アスペクト比は１に近いことが特徴とされ、その値は
１．２以下、好ましくは１．１以下である。
【００４１】本発明における放出制御製剤は、前述した
方法によって製造されるアルギン酸多価金属塩球状微粒
子集合体に難溶性薬剤を担持させることによって得られ
る。難溶性薬剤としては、薬効を有し、医学的に許容さ
れる物質であり、日本薬局方（第１３改正）の規定に準
拠し、薬剤１ｇを溶解する水の量（ｍｌ）が３０ｍｌ以
上必要である薬剤である。難溶性薬剤の例としては、ア
セトアミノフェン、アスピリン、インドメタシン、エテ
ンザミド、ニフェジピン等が挙げられる。これらの薬剤
の水に対する溶解性を表１に示す。単位は、溶媒１ｍｌ
に溶ける難溶性薬剤の重量ｍｇである。
方法によって製造されるアルギン酸多価金属塩球状微粒
子集合体に難溶性薬剤を担持させることによって得られ
る。難溶性薬剤としては、薬効を有し、医学的に許容さ
れる物質であり、日本薬局方（第１３改正）の規定に準
拠し、薬剤１ｇを溶解する水の量（ｍｌ）が３０ｍｌ以
上必要である薬剤である。難溶性薬剤の例としては、ア
セトアミノフェン、アスピリン、インドメタシン、エテ
ンザミド、ニフェジピン等が挙げられる。これらの薬剤
の水に対する溶解性を表１に示す。単位は、溶媒１ｍｌ
に溶ける難溶性薬剤の重量ｍｇである。
【００４２】なお、溶解性とは、日本薬局方（第１３改
正）においては、薬剤１ｇを溶媒中に入れ、２０℃±５
℃で５分毎に強く振り混ぜる時、３０分以内に溶ける度
合いをいう。本発明では、この評価方法に従っている。
「薬剤１ｇを溶かす水の量（ｍｌ）が３０ｍｌ以上」は
「やや溶けにくい」から、「ほとんど溶けない」に該当
する。米国薬局方２１（１９８５年）では、「やや溶け
にくい」の用語は「ｓｐｒｉｎｇｌｙ ｓｏｌｕｂｌ
ｅ」と規定されている。
正）においては、薬剤１ｇを溶媒中に入れ、２０℃±５
℃で５分毎に強く振り混ぜる時、３０分以内に溶ける度
合いをいう。本発明では、この評価方法に従っている。
「薬剤１ｇを溶かす水の量（ｍｌ）が３０ｍｌ以上」は
「やや溶けにくい」から、「ほとんど溶けない」に該当
する。米国薬局方２１（１９８５年）では、「やや溶け
にくい」の用語は「ｓｐｒｉｎｇｌｙ ｓｏｌｕｂｌ
ｅ」と規定されている。
【００４３】
【表１】 表１ （単位：ｍｇ／ｍｌ） ─────────────────────────────────── 難溶性薬剤 水 ─────────────────────────────────── アセトアミノフェン １３．１ アスピリン ３．６３ インドメタシン ０．１未満 エテンザミド ０．１未満 ───────────────────────────────────
【００４４】本発明における放出制御製剤においては、
難溶性薬剤としてのアセトアミノフェン、アスピリン、
インドメタシン、エテンザミド、イブプロフェン、ジク
ロフェナクナトリウムより選ばれた１ないし複数の薬剤
が、前記ＣＡＢのようなアルギン酸カルシウム球状微粒
子集合体に担持されている。放出制御製剤は、１重量部
のＣＡＢに０．０１から１０重量部の難溶性薬剤を担持
させている。
難溶性薬剤としてのアセトアミノフェン、アスピリン、
インドメタシン、エテンザミド、イブプロフェン、ジク
ロフェナクナトリウムより選ばれた１ないし複数の薬剤
が、前記ＣＡＢのようなアルギン酸カルシウム球状微粒
子集合体に担持されている。放出制御製剤は、１重量部
のＣＡＢに０．０１から１０重量部の難溶性薬剤を担持
させている。
【００４５】また本発明の放出制御製剤は、難溶性薬剤
の人工腸液（２液、ＰＨ６．８）での溶出率が３０分間
以内に９９％以上であることを特徴とする。また本発明
の放出制御製剤は、難溶性薬剤の人工腸液（２液、ＰＨ
６．８）での溶出率が１５分間以内に９５％以上である
ことを特徴とする。本発明の放出制御製剤は、賦形剤を
加えて調製した錠剤、難溶性薬剤を担持したＣＡＢを造
粒した散剤、顆粒剤であってもよく、この場合、前記の
錠剤、散剤、顆粒剤に、腸溶性皮膜剤をコーティングし
て、腸溶性製剤としてもよい。また、前記の顆粒剤をカ
プセルに詰めてもよい。
の人工腸液（２液、ＰＨ６．８）での溶出率が３０分間
以内に９９％以上であることを特徴とする。また本発明
の放出制御製剤は、難溶性薬剤の人工腸液（２液、ＰＨ
６．８）での溶出率が１５分間以内に９５％以上である
ことを特徴とする。本発明の放出制御製剤は、賦形剤を
加えて調製した錠剤、難溶性薬剤を担持したＣＡＢを造
粒した散剤、顆粒剤であってもよく、この場合、前記の
錠剤、散剤、顆粒剤に、腸溶性皮膜剤をコーティングし
て、腸溶性製剤としてもよい。また、前記の顆粒剤をカ
プセルに詰めてもよい。
【００４６】本発明の放出制御製剤は、難溶性薬剤とア
ルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体とを乾式、又は湿
式で混成せしめることによって調製される。本発明の放
出制御製剤の調製方法において「乾式」とは、水や有機
溶剤などの溶媒を用いないことを意味し、「湿式」と
は、水や有機溶剤などの溶媒を用いることを意味する。
ルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体とを乾式、又は湿
式で混成せしめることによって調製される。本発明の放
出制御製剤の調製方法において「乾式」とは、水や有機
溶剤などの溶媒を用いないことを意味し、「湿式」と
は、水や有機溶剤などの溶媒を用いることを意味する。
【００４７】有機溶剤としては、エタノール単独、水エ
タノール、エタノールと塩化メチレンとの混合溶剤など
があるが、通常、エタノ−ル単独が好ましく用いられ
る。湿式製造によれば、アルギン酸多価金属塩球状微粒
子集合体の二次粒子内に薬剤を封じ込めることができ
る。すなわち、ＣＡＢの二次粒子は、該二次粒子を形成
している一次粒子間に薬剤を担持して、マイクロスポン
ジとして作用し、多孔性物質のような機能を発揮してい
る。
タノール、エタノールと塩化メチレンとの混合溶剤など
があるが、通常、エタノ−ル単独が好ましく用いられ
る。湿式製造によれば、アルギン酸多価金属塩球状微粒
子集合体の二次粒子内に薬剤を封じ込めることができ
る。すなわち、ＣＡＢの二次粒子は、該二次粒子を形成
している一次粒子間に薬剤を担持して、マイクロスポン
ジとして作用し、多孔性物質のような機能を発揮してい
る。
【００４８】本発明でいう「混成せしめる」とは、薬剤
をアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体に担持させる
ために両者を接触させる操作を意味し、単純な混合処
理、場合によっては薬剤成分の粉砕を伴うような混合処
理、乳化分散、スプレ−ドライング法、気中懸濁被覆法
などの処理技術（マイクロカプセル製造技術など）で難
溶性薬剤をアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体に担
持させることを意味している。
をアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体に担持させる
ために両者を接触させる操作を意味し、単純な混合処
理、場合によっては薬剤成分の粉砕を伴うような混合処
理、乳化分散、スプレ−ドライング法、気中懸濁被覆法
などの処理技術（マイクロカプセル製造技術など）で難
溶性薬剤をアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体に担
持させることを意味している。
【００４９】本発明において、薬剤成分の粉砕を伴う混
合処理には、通常の混合機を用いるかまたは混合粉砕機
を用いる。粉砕機としては、ボールミル（株式会社栗本
鐵所製）、縦型ジェットミル（株式会社セイシン企業
製）、遊星ボールミル（株式会社セイシン企業製）、振
動ミル（中央化工機株式会社製）などが例示されるが、
これらに限定されるものではない。当然ながら、薬剤の
粉砕を伴う混成処理を行う場合には、本発明のアルギン
酸多価金属塩微粒子の球状集合体（二次粒子）の破壊が
起こらないか、起こっても僅かであるような処理条件が
選定される。本発明の混成処理により、薬剤はアルギン
酸多価金属塩球状微粒子集合体表面及び粒子間隙に担持
される。これを水に入れると一次粒子に分解し、分散す
る。
合処理には、通常の混合機を用いるかまたは混合粉砕機
を用いる。粉砕機としては、ボールミル（株式会社栗本
鐵所製）、縦型ジェットミル（株式会社セイシン企業
製）、遊星ボールミル（株式会社セイシン企業製）、振
動ミル（中央化工機株式会社製）などが例示されるが、
これらに限定されるものではない。当然ながら、薬剤の
粉砕を伴う混成処理を行う場合には、本発明のアルギン
酸多価金属塩微粒子の球状集合体（二次粒子）の破壊が
起こらないか、起こっても僅かであるような処理条件が
選定される。本発明の混成処理により、薬剤はアルギン
酸多価金属塩球状微粒子集合体表面及び粒子間隙に担持
される。これを水に入れると一次粒子に分解し、分散す
る。
【００５０】本発明の放出制御製剤の調製における混成
処理工程での「乾燥」とは、水や有機溶剤などの溶媒を
蒸散させることを意味し、通常、噴霧乾燥装置における
乾燥操作が該当する。噴霧乾燥装置としては、難溶性薬
剤、アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体及び溶媒と
を含有する液体を熱風中に噴霧（スプレー）することに
より乾燥する装置であれば特に制限はなく、たとえば、
大川原化工機株式会社製、アシザワ・ニロアトマイザー
株式会社製などのスプレードライヤーを用いることがで
きる。
処理工程での「乾燥」とは、水や有機溶剤などの溶媒を
蒸散させることを意味し、通常、噴霧乾燥装置における
乾燥操作が該当する。噴霧乾燥装置としては、難溶性薬
剤、アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体及び溶媒と
を含有する液体を熱風中に噴霧（スプレー）することに
より乾燥する装置であれば特に制限はなく、たとえば、
大川原化工機株式会社製、アシザワ・ニロアトマイザー
株式会社製などのスプレードライヤーを用いることがで
きる。
【００５１】噴霧乾燥装置の乾燥空気の温度は、難溶性
薬剤の安定性確保の観点で２５０℃以下で、乾燥効率の
観点で１００℃以上が好ましい。噴霧する手段としては
アトマイザーを用い、アトマイザーの種類としては、ロ
ータリーディスク（回転円盤）、２流体ノズル、ノズ
ル、エアレスノズルなどが例示される。ロ−タリーディ
スクを用いた場合と比べて、ノズルを用いた場合は、難
溶性薬剤を担持したアルギン酸多価金属塩球状微粒子集
合体の平均粒径分布がシャープになるので、通常、ノズ
ルが好ましく用いられる。噴霧乾燥装置以外にも、アル
ギン酸多価金属塩球状微粒子集合体等のアルギン酸多価
金属塩球状微粒子集合体からなる二次粒子構造を破壊し
ない装置であれば、特に制限はなく、静置乾燥、流動層
乾燥装置などが適宜選択される。
薬剤の安定性確保の観点で２５０℃以下で、乾燥効率の
観点で１００℃以上が好ましい。噴霧する手段としては
アトマイザーを用い、アトマイザーの種類としては、ロ
ータリーディスク（回転円盤）、２流体ノズル、ノズ
ル、エアレスノズルなどが例示される。ロ−タリーディ
スクを用いた場合と比べて、ノズルを用いた場合は、難
溶性薬剤を担持したアルギン酸多価金属塩球状微粒子集
合体の平均粒径分布がシャープになるので、通常、ノズ
ルが好ましく用いられる。噴霧乾燥装置以外にも、アル
ギン酸多価金属塩球状微粒子集合体等のアルギン酸多価
金属塩球状微粒子集合体からなる二次粒子構造を破壊し
ない装置であれば、特に制限はなく、静置乾燥、流動層
乾燥装置などが適宜選択される。
【００５２】本発明で「人工腸液（第２液、ＰＨ６．
８）」とは、日本薬局方（第１３改正）の溶出試験第２
法（パドル法）記載のＰＨ６．８のリン酸緩衝液を意味
する。本発明で「溶出率」とは、難溶性薬剤の溶出濃度
を理論濃度で除し、百分率で表した値である。ここでい
う理論濃度とは、第２液に投入された難溶性薬剤がすべ
て溶解すると仮定した時の濃度である。たとえば、難溶
性薬剤５ｇを５００ｍｌの２液中に投入したときの理論
濃度は１０ｍｇ／ｍｌである。このとき、溶出濃度が５
ｍｇ／ｍｌのとき、溶出率は５０％になる。通常、難溶
性薬剤単独での人工腸液での溶解速度は遅く、飽和溶解
量も低く、従って、飽和溶解濃度は理論濃度より低い。
たとえば、図３でも明らかなようにインドメタシン単独
では２時間でも溶出率は４０％未満である。
８）」とは、日本薬局方（第１３改正）の溶出試験第２
法（パドル法）記載のＰＨ６．８のリン酸緩衝液を意味
する。本発明で「溶出率」とは、難溶性薬剤の溶出濃度
を理論濃度で除し、百分率で表した値である。ここでい
う理論濃度とは、第２液に投入された難溶性薬剤がすべ
て溶解すると仮定した時の濃度である。たとえば、難溶
性薬剤５ｇを５００ｍｌの２液中に投入したときの理論
濃度は１０ｍｇ／ｍｌである。このとき、溶出濃度が５
ｍｇ／ｍｌのとき、溶出率は５０％になる。通常、難溶
性薬剤単独での人工腸液での溶解速度は遅く、飽和溶解
量も低く、従って、飽和溶解濃度は理論濃度より低い。
たとえば、図３でも明らかなようにインドメタシン単独
では２時間でも溶出率は４０％未満である。
【００５３】
【実施例】以下に、アルギン酸多価金属塩の球状微粒子
集合体としてＣＡＢを使用した例を示して本発明を説明
するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものでは
ない。
集合体としてＣＡＢを使用した例を示して本発明を説明
するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものでは
ない。
【００５４】実施例１ アルギン酸ナトリウムが５重量％の濃度となるように調
製したアルギン酸ナトリウム水溶液（分散相）１リット
ル、プロピレングリコールジカプリル酸エステルにポリ
リシノレイン酸ポリグリセリンエステルが１０重量％の
濃度となるように添加した非水性溶媒（連続相）４リッ
トルを用意した。上記連続相に分散相を注加しつつ、ホ
モミキサーを用いて乳化（１００００ｒｐｍ，１０分
間）し、Ｗ／Ｏエマルジョンを調製した。上記Ｗ／Ｏエ
マルジョンに２０重量％の塩化カルシウム水溶液１リッ
トルを添加しつつ、ホモミキサーを用い乳化混合（１０
０００ｒｐｍ，１０分間）し、架橋させた。
製したアルギン酸ナトリウム水溶液（分散相）１リット
ル、プロピレングリコールジカプリル酸エステルにポリ
リシノレイン酸ポリグリセリンエステルが１０重量％の
濃度となるように添加した非水性溶媒（連続相）４リッ
トルを用意した。上記連続相に分散相を注加しつつ、ホ
モミキサーを用いて乳化（１００００ｒｐｍ，１０分
間）し、Ｗ／Ｏエマルジョンを調製した。上記Ｗ／Ｏエ
マルジョンに２０重量％の塩化カルシウム水溶液１リッ
トルを添加しつつ、ホモミキサーを用い乳化混合（１０
０００ｒｐｍ，１０分間）し、架橋させた。
【００５５】さらに、この乳化混合物に２０重量％の塩
化カルシウム水溶液１０リットルを添加し、ホモミキサ
ーを用いて混合（１００００ｒｐｍ，１０分間）した
後、遠心分離（１５００×ｇ，１０分間）によりアルギ
ン酸カルシウム塩の球状微粒子を回収し、温水で洗浄を
行った後、水で分散させ懸濁液とし、この液を噴霧乾燥
した。この水で分散されたアルギン酸球状微粒子を、レ
ーザー回折方式の粒度分布測定機により測定したとこ
ろ、平均粒径０．０５μｍであり、電子顕微鏡での観察
により球形粒子であること確認された。
化カルシウム水溶液１０リットルを添加し、ホモミキサ
ーを用いて混合（１００００ｒｐｍ，１０分間）した
後、遠心分離（１５００×ｇ，１０分間）によりアルギ
ン酸カルシウム塩の球状微粒子を回収し、温水で洗浄を
行った後、水で分散させ懸濁液とし、この液を噴霧乾燥
した。この水で分散されたアルギン酸球状微粒子を、レ
ーザー回折方式の粒度分布測定機により測定したとこ
ろ、平均粒径０．０５μｍであり、電子顕微鏡での観察
により球形粒子であること確認された。
【００５６】実施例２ アルギン酸ナトリウムが１０重量％の濃度となるように
調製したアルギン酸ナトリウム水溶液（分散相）１．５
リットル、中鎖脂肪酸トリグリセリドにポリリシノレイ
ン酸ポリグリセリンエステルが５重量％の濃度となるよ
うに添加した非水性溶媒（連続相）３．５リットルを用
意した。上記連続相に分散相を注加しつつ、ホモミキサ
ーを用いて乳化（１００００ｒｐｍ，１分間）し、Ｗ／
Ｏエマルジョンを調製した。上記Ｗ／Ｏエマルジョンに
２０重量％の塩化カルシウム水溶液２リットルを添加し
つつ、ホモミキサーを用いて乳化混合し（１００００ｒ
ｐｍ，１０分間）、架橋させた。
調製したアルギン酸ナトリウム水溶液（分散相）１．５
リットル、中鎖脂肪酸トリグリセリドにポリリシノレイ
ン酸ポリグリセリンエステルが５重量％の濃度となるよ
うに添加した非水性溶媒（連続相）３．５リットルを用
意した。上記連続相に分散相を注加しつつ、ホモミキサ
ーを用いて乳化（１００００ｒｐｍ，１分間）し、Ｗ／
Ｏエマルジョンを調製した。上記Ｗ／Ｏエマルジョンに
２０重量％の塩化カルシウム水溶液２リットルを添加し
つつ、ホモミキサーを用いて乳化混合し（１００００ｒ
ｐｍ，１０分間）、架橋させた。
【００５７】さらに、この乳化混合物に２０重量％の塩
化カルシウム水溶液６リットルを添加し、ホモミキサー
を用いて混合（１００００ｒｐｍ，１０分間）した後、
遠心分離（１５００×ｇ，１０分間）によりアルギン酸
カルシウム塩の球状微粒子を回収し、温水で洗浄を行っ
た後、水で分散させ懸濁液とし、この液を噴霧乾燥し
た。この水で分散されたアルギン酸カルシウム塩の球状
微粒子をレーザー回折方式の粒度分布測定機により測定
したところ、平均粒径１．０μｍであり、電子顕微鏡で
の観察により球形粒子であること確認された。
化カルシウム水溶液６リットルを添加し、ホモミキサー
を用いて混合（１００００ｒｐｍ，１０分間）した後、
遠心分離（１５００×ｇ，１０分間）によりアルギン酸
カルシウム塩の球状微粒子を回収し、温水で洗浄を行っ
た後、水で分散させ懸濁液とし、この液を噴霧乾燥し
た。この水で分散されたアルギン酸カルシウム塩の球状
微粒子をレーザー回折方式の粒度分布測定機により測定
したところ、平均粒径１．０μｍであり、電子顕微鏡で
の観察により球形粒子であること確認された。
【００５８】実施例３ アルギン酸ナトリウムが１０重量％の濃度となるように
調製したアルギン酸ナトリウム水溶液（分散相）２．５
リットル、中鎖脂肪酸トリグリセリドにソルビタンモノ
オレイン酸エステルが２重量％の濃度となるように添加
した非水性溶媒（連続相）２．５リットルを用意した。
上記連続相に分散相を注加しつつ、ホモミキサーを用い
て乳化（１００００ｒｐｍ，１分間）し、Ｗ／Ｏエマル
ジョンを調製した。上記Ｗ／Ｏエマルジョンに２０重量
％の塩化カルシウム水溶液２リットルを添加しつつ、ホ
モミキサーを用いて乳化混合し（１００００ｒｐｍ，１
０分間）、架橋させた。
調製したアルギン酸ナトリウム水溶液（分散相）２．５
リットル、中鎖脂肪酸トリグリセリドにソルビタンモノ
オレイン酸エステルが２重量％の濃度となるように添加
した非水性溶媒（連続相）２．５リットルを用意した。
上記連続相に分散相を注加しつつ、ホモミキサーを用い
て乳化（１００００ｒｐｍ，１分間）し、Ｗ／Ｏエマル
ジョンを調製した。上記Ｗ／Ｏエマルジョンに２０重量
％の塩化カルシウム水溶液２リットルを添加しつつ、ホ
モミキサーを用いて乳化混合し（１００００ｒｐｍ，１
０分間）、架橋させた。
【００５９】さらに、この乳化混合物に２０重量％の塩
化カルシウム水溶液６リットルを添加し、ホモミキサー
を用いて混合（１００００ｒｐｍ，１０分間）した後、
遠心分離（１５００×ｇ，１０分間）によりアルギン酸
球状微粒子を回収し、温水で洗浄を行った後、水で分散
させ懸濁液とし、この液を噴霧乾燥した。この水で分散
されたアルギン酸球状微粒子をレーザー回折方式の粒度
分布測定機により測定したところ、平均粒径５．０μｍ
であり、電子顕微鏡での観察により球形粒子であること
確認された。
化カルシウム水溶液６リットルを添加し、ホモミキサー
を用いて混合（１００００ｒｐｍ，１０分間）した後、
遠心分離（１５００×ｇ，１０分間）によりアルギン酸
球状微粒子を回収し、温水で洗浄を行った後、水で分散
させ懸濁液とし、この液を噴霧乾燥した。この水で分散
されたアルギン酸球状微粒子をレーザー回折方式の粒度
分布測定機により測定したところ、平均粒径５．０μｍ
であり、電子顕微鏡での観察により球形粒子であること
確認された。
【００６０】実施例４ 難溶性薬剤としてアセトアミノフェン（金剛薬品株式会
社製、以下、ＡＡＰと略す）６ｇを局方エタノ−ルに溶
かして５０ｍｌの溶液とし、この溶液に担持体としてア
ルギン酸カルシウムビ−ズ（日清紡績株式会社製、商品
名、フラビカファインＳＦ−Ｄ、以下、ＣＡＢと略す）
１．０ｇを徐々に加えて３０分間超音波処理をした。次
にこの処理液を３０００ｒｐｍで２０分間、遠心分離し
た。続いて、沈降したＣＡＢを１０５℃で４時間、静置
乾燥し、ＡＡＰを担持したＣＡＢ（以下、ＡＡＰ担持Ｃ
ＡＢと略す）を得た。
社製、以下、ＡＡＰと略す）６ｇを局方エタノ−ルに溶
かして５０ｍｌの溶液とし、この溶液に担持体としてア
ルギン酸カルシウムビ−ズ（日清紡績株式会社製、商品
名、フラビカファインＳＦ−Ｄ、以下、ＣＡＢと略す）
１．０ｇを徐々に加えて３０分間超音波処理をした。次
にこの処理液を３０００ｒｐｍで２０分間、遠心分離し
た。続いて、沈降したＣＡＢを１０５℃で４時間、静置
乾燥し、ＡＡＰを担持したＣＡＢ（以下、ＡＡＰ担持Ｃ
ＡＢと略す）を得た。
【００６１】図１にＣＡＢを走査型電子顕微鏡で５００
０倍にて撮影した写真を示す。この写真でわかるよう
に、ＣＡＢは粒子径０．２から１．０μｍの一次粒子が
凝集して二次粒子を形成した球状の微粒子である。メデ
ィアン径（Ｄ５０）は１４．２μｍであった。またＣＡ
Ｂの二次粒子はアスペクト比１．１であり、真球に近か
った。図２にＡＡＰ担持ＣＡＢを走査型電子顕微鏡で５
０００倍にて撮影した写真を示す。この写真でわかるよ
うに、ＣＡＢは粒子径０．２から１．０μｍの一次粒子
が凝集して二次粒子を形成した球状の微粒子である。メ
ディアン径（Ｄ５０）は１４．３μｍであった。またＡ
ＡＰ担持ＣＡＢのニ次粒子はアスペクト比１．１であ
り、真球に近かった。
０倍にて撮影した写真を示す。この写真でわかるよう
に、ＣＡＢは粒子径０．２から１．０μｍの一次粒子が
凝集して二次粒子を形成した球状の微粒子である。メデ
ィアン径（Ｄ５０）は１４．２μｍであった。またＣＡ
Ｂの二次粒子はアスペクト比１．１であり、真球に近か
った。図２にＡＡＰ担持ＣＡＢを走査型電子顕微鏡で５
０００倍にて撮影した写真を示す。この写真でわかるよ
うに、ＣＡＢは粒子径０．２から１．０μｍの一次粒子
が凝集して二次粒子を形成した球状の微粒子である。メ
ディアン径（Ｄ５０）は１４．３μｍであった。またＡ
ＡＰ担持ＣＡＢのニ次粒子はアスペクト比１．１であ
り、真球に近かった。
【００６２】ＡＡＰ担持ＣＡＢ中のＡＡＰ含有率は以下
の測定方法を用いた。即ち、ＡＡＰ担持ＣＡＢの１００
ｍｇを局方エタノ−ル１００ｍｌ中に分散させ、３０分
間超音波処理した後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、２０
分間）し、ＡＡＰの抽出液を得る。この抽出液を吸収波
長２４４ｎｍで分光光度計にて吸光度を測定する。ＡＡ
Ｐ担持ＣＡＢ中のＡＡＰ含有率は１６．０％（ｗ／ｗ）
であった。
の測定方法を用いた。即ち、ＡＡＰ担持ＣＡＢの１００
ｍｇを局方エタノ−ル１００ｍｌ中に分散させ、３０分
間超音波処理した後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、２０
分間）し、ＡＡＰの抽出液を得る。この抽出液を吸収波
長２４４ｎｍで分光光度計にて吸光度を測定する。ＡＡ
Ｐ担持ＣＡＢ中のＡＡＰ含有率は１６．０％（ｗ／ｗ）
であった。
【００６３】実施例５ ＡＡＰの代わりに難溶性薬剤のアスピリン（小堺製薬株
式会社製、以下、ＡＳと略す）を用いた以外は、実施例
１と同様に操作してＡＳ担持ＣＡＢ得た。ＡＳ担持ＣＡ
Ｂを走査型電子顕微鏡で５０００倍にて撮影した写真は
図２と同様であった。ＡＳ担持ＣＡＢ中のＡＳ含有率
は、吸収波長２７８ｎｍとした以外は実施例１と同様に
測定したところ、１６．１％（ｗ／ｗ）であった。
式会社製、以下、ＡＳと略す）を用いた以外は、実施例
１と同様に操作してＡＳ担持ＣＡＢ得た。ＡＳ担持ＣＡ
Ｂを走査型電子顕微鏡で５０００倍にて撮影した写真は
図２と同様であった。ＡＳ担持ＣＡＢ中のＡＳ含有率
は、吸収波長２７８ｎｍとした以外は実施例１と同様に
測定したところ、１６．１％（ｗ／ｗ）であった。
【００６４】実施例６ 難溶性薬剤のインドメタシン（大和薬品工業株式会社
製、以下、ＩＭＣと略す）、５００ｍｇとＣＡＢ、５０
０ｍｇとを自動乳鉢（日陶科学株式会社製）を用いて室
温で１時間、混合粉砕した。得られた混合粉砕品から１
００ｍｇ（ＩＭＣとして５０ｍｇ）を採り、日本薬局方
（第１３改正）の溶出試験第２法（パドル法）に準拠し
て試験を行った。すなわち、パドル回転数を１００ｒｐ
ｍに固定して、第２液（ＰＨ６．８、リン酸緩衝液）５
００ｍｌ中に混合粉砕品１００ｍｇを投入し溶液とし、
３７℃で試験した。
製、以下、ＩＭＣと略す）、５００ｍｇとＣＡＢ、５０
０ｍｇとを自動乳鉢（日陶科学株式会社製）を用いて室
温で１時間、混合粉砕した。得られた混合粉砕品から１
００ｍｇ（ＩＭＣとして５０ｍｇ）を採り、日本薬局方
（第１３改正）の溶出試験第２法（パドル法）に準拠し
て試験を行った。すなわち、パドル回転数を１００ｒｐ
ｍに固定して、第２液（ＰＨ６．８、リン酸緩衝液）５
００ｍｌ中に混合粉砕品１００ｍｇを投入し溶液とし、
３７℃で試験した。
【００６５】投入後、一定時間毎に採取した溶液をメン
ブランフィルター（ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ ０．２μｍ）
でろ過した後、ろ液を５ｍｌ採取し、５ｍｌのクロロホ
ルムで抽出し、遠心分離した。分離後のクロロホルム層
を、波長３１８ｎｍで分光光度計を用いてＩＭＣの吸光
度を測定した。測定は２回行い、その平均値を求めた
が、ばらつきは小さいものであった。結果を図３に示
す。また、一液（ＰＨ１．２）に対する溶出率について
も、同様の操作で試験を行った。その結果、ＩＭＣはほ
とんど溶出されず、２時間以内の溶出率は１％未満であ
った。
ブランフィルター（ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ ０．２μｍ）
でろ過した後、ろ液を５ｍｌ採取し、５ｍｌのクロロホ
ルムで抽出し、遠心分離した。分離後のクロロホルム層
を、波長３１８ｎｍで分光光度計を用いてＩＭＣの吸光
度を測定した。測定は２回行い、その平均値を求めた
が、ばらつきは小さいものであった。結果を図３に示
す。また、一液（ＰＨ１．２）に対する溶出率について
も、同様の操作で試験を行った。その結果、ＩＭＣはほ
とんど溶出されず、２時間以内の溶出率は１％未満であ
った。
【００６６】実施例７ 難溶性薬剤としてＩＭＣのかわりにエテンザミド（株式
会社静岡カフェイン工業所製、以下、ＥＺと略す）、５
００ｍｇを用い、これとＣＡＢ、５００ｍｇとを自動乳
鉢を用いて室温で１時間、混合粉砕した。得られた混合
粉砕品、５０ｍｇ（ＥＺとして２５ｍｇ）を実施例３と
同様な操作でＥＺの濃度を定量した。波長は２９０ｎｍ
とした。結果を図４に示す。
会社静岡カフェイン工業所製、以下、ＥＺと略す）、５
００ｍｇを用い、これとＣＡＢ、５００ｍｇとを自動乳
鉢を用いて室温で１時間、混合粉砕した。得られた混合
粉砕品、５０ｍｇ（ＥＺとして２５ｍｇ）を実施例３と
同様な操作でＥＺの濃度を定量した。波長は２９０ｎｍ
とした。結果を図４に示す。
【００６７】比較例１ 結晶セルロース（旭化成工業株式会社製、商品名、Ａｖ
ｉｃｅｌ ＰＨ−Ｍ０６、以下、ＣＣと略す）、５００
ｍｇを用い、これに難溶性薬物剤ＩＭＣ、５００ｍｇを
加え、自動乳鉢を用いて室温で１時間、混合粉砕した。
得られた混合粉砕品、１００ｍｇ（ＩＭＣとして５０ｍ
ｇ）を実施例３と同様な操作でＩＭＣの濃度を定量し
た。波長は３１８ｎｍとした。結果を図３に示す。
ｉｃｅｌ ＰＨ−Ｍ０６、以下、ＣＣと略す）、５００
ｍｇを用い、これに難溶性薬物剤ＩＭＣ、５００ｍｇを
加え、自動乳鉢を用いて室温で１時間、混合粉砕した。
得られた混合粉砕品、１００ｍｇ（ＩＭＣとして５０ｍ
ｇ）を実施例３と同様な操作でＩＭＣの濃度を定量し
た。波長は３１８ｎｍとした。結果を図３に示す。
【００６８】比較例２ 架橋ポリビニルピロリドン（ＧＡＦ製、商品名、ポリプ
ラスドンＸＬ、以下、ＣＬＰＶＰと略す）、ポリビニル
ピロリドン（以下、ＰＶＰと略す）の各５００ｍｇと、
各々に対して難溶性薬剤としてＩＭＣ、５００ｍｇを加
え、自動乳鉢を用いて室温で１時間、混合粉砕した。得
られた各々の混合粉砕品、１００ｍｇ（ＩＭＣとして５
０ｍｇ）を実施例３と同様な操作でＩＭＣの濃度を定量
した。波長は３１８ｎｍとした。結果を図３に示す。
ラスドンＸＬ、以下、ＣＬＰＶＰと略す）、ポリビニル
ピロリドン（以下、ＰＶＰと略す）の各５００ｍｇと、
各々に対して難溶性薬剤としてＩＭＣ、５００ｍｇを加
え、自動乳鉢を用いて室温で１時間、混合粉砕した。得
られた各々の混合粉砕品、１００ｍｇ（ＩＭＣとして５
０ｍｇ）を実施例３と同様な操作でＩＭＣの濃度を定量
した。波長は３１８ｎｍとした。結果を図３に示す。
【００６９】比較例３ 実施例６の混合粉砕品１００ｍｇ（ＩＭＣとして５０ｍ
ｇ）のかわりに、ＩＭＣ単独として５０ｍｇを用いたほ
かは実施例６の同様な操作でＩＭＣの濃度を定量した。
結果を図３に示す。
ｇ）のかわりに、ＩＭＣ単独として５０ｍｇを用いたほ
かは実施例６の同様な操作でＩＭＣの濃度を定量した。
結果を図３に示す。
【００７０】比較例４ 結晶セルロース（旭化成工業株式会社製、商品名、Ａｖ
ｉｃｅｌ ＰＨ−Ｍ０６、以下、ＣＣと略す）、５００
ｍｇと各々に対して難溶性薬物剤としてＥＺ、５００ｍ
ｇを加え、自動乳鉢を用いて室温で１時間、混合粉砕し
た。得られた混合粉砕品、５０ｍｇ（ＥＺとして２５ｍ
ｇ）を実施例６と同様な操作でＥＺの濃度を定量した。
波長は２９０ｎｍとした。結果を図４に示す。
ｉｃｅｌ ＰＨ−Ｍ０６、以下、ＣＣと略す）、５００
ｍｇと各々に対して難溶性薬物剤としてＥＺ、５００ｍ
ｇを加え、自動乳鉢を用いて室温で１時間、混合粉砕し
た。得られた混合粉砕品、５０ｍｇ（ＥＺとして２５ｍ
ｇ）を実施例６と同様な操作でＥＺの濃度を定量した。
波長は２９０ｎｍとした。結果を図４に示す。
【００７１】比較例５ 架橋ポリビニルピロリドン（ＧＡＦ製、商品名、ポリプ
ラスドンＸＬ、以下、ＣＬＰＶＰと略す）、ポリビニル
ピロリドン（以下、ＰＶＰと略す）の各５００ｍｇと各
々に対して難溶性薬剤にＥＺ、５００ｍｇを加え、自動
乳鉢を用いて室温で１時間、混合粉砕した。得られた各
々の混合粉砕品、５０ｍｇ（ＥＺとして２５ｍｇ）を実
施例６と同様な操作でＥＺの濃度を定量した。波長は２
９０ｎｍとした。結果を図４に示す。
ラスドンＸＬ、以下、ＣＬＰＶＰと略す）、ポリビニル
ピロリドン（以下、ＰＶＰと略す）の各５００ｍｇと各
々に対して難溶性薬剤にＥＺ、５００ｍｇを加え、自動
乳鉢を用いて室温で１時間、混合粉砕した。得られた各
々の混合粉砕品、５０ｍｇ（ＥＺとして２５ｍｇ）を実
施例６と同様な操作でＥＺの濃度を定量した。波長は２
９０ｎｍとした。結果を図４に示す。
【００７２】比較例６ 実施例４の混合粉砕品５０ｍｇ（ＥＺとして２５ｍｇ）
のかわりに、ＥＺ単独として２５ｍｇを用いたほかは実
施例６の同様な操作でＥＴの濃度を定量した。結果を図
４に示す。
のかわりに、ＥＺ単独として２５ｍｇを用いたほかは実
施例６の同様な操作でＥＴの濃度を定量した。結果を図
４に示す。
【００７３】
【発明の効果】アルギン酸多価金属塩類の球状微粒子集
合体からなる二次粒子に難溶性薬剤を担持させるという
本発明の放出制御製剤は、従来にない難溶性薬剤担持製
剤であり、その担持方法も同様である。前記の実施例及
び比較例から明らかなように、アルギン酸カルシウム球
状微粒子集合体は、難溶性薬剤のそれ自身の溶解特性を
大きく向上させ、バイオアベイラビリティの優れた放出
制御製剤を提供できるものである。アルギン酸カルシウ
ム微粒子の球状微粒子集合体は、担持した難溶性薬剤を
２液で速やかに溶出させる作用効果を有することから、
難溶性薬剤の速効性が期待できる。
合体からなる二次粒子に難溶性薬剤を担持させるという
本発明の放出制御製剤は、従来にない難溶性薬剤担持製
剤であり、その担持方法も同様である。前記の実施例及
び比較例から明らかなように、アルギン酸カルシウム球
状微粒子集合体は、難溶性薬剤のそれ自身の溶解特性を
大きく向上させ、バイオアベイラビリティの優れた放出
制御製剤を提供できるものである。アルギン酸カルシウ
ム微粒子の球状微粒子集合体は、担持した難溶性薬剤を
２液で速やかに溶出させる作用効果を有することから、
難溶性薬剤の速効性が期待できる。
【００７４】アルギン酸カルシウム微粒子の二次粒子で
ある球状微粒子集合体は、難溶性薬剤を２液で速やかに
９９％以上溶出させるため、有効血中濃度を担保する製
剤設計上、薬剤の無駄が少なく安全性が高い。アルギン
酸カルシウム微粒子は、難溶性薬剤を２液で全量溶出
後、カルシウムイオンが塩化ナトリウム水溶液などのナ
トリウムイオンとイオン交換してアルギン酸ナトリウム
に変わり、水溶性となり、体内へ吸収されるか、排出さ
れる。従って、薬剤の担持体としてアルギン酸カルシウ
ム微粒子の球状集合体である二次粒子が好ましい。
ある球状微粒子集合体は、難溶性薬剤を２液で速やかに
９９％以上溶出させるため、有効血中濃度を担保する製
剤設計上、薬剤の無駄が少なく安全性が高い。アルギン
酸カルシウム微粒子は、難溶性薬剤を２液で全量溶出
後、カルシウムイオンが塩化ナトリウム水溶液などのナ
トリウムイオンとイオン交換してアルギン酸ナトリウム
に変わり、水溶性となり、体内へ吸収されるか、排出さ
れる。従って、薬剤の担持体としてアルギン酸カルシウ
ム微粒子の球状集合体である二次粒子が好ましい。
【００７５】難溶性薬剤を担持したアルギン酸カルシウ
ムビーズは胃内で薬物を少量溶出し、小腸上部へ薬剤を
徐放し、腸内で大部分を溶出する好ましい特徴を持つこ
とから、難溶性薬剤を担持したアルギン酸カルシウムビ
ーズを造粒し、顆粒、錠剤、カプセルなどに製剤化し、
これに更に、ＣＭＥＣ（カルボキシメチルエチルセルロ
ース）などの腸溶性コーティング剤をコーティングする
ことにより、胃で溶出せず、腸で溶出する腸溶性製剤に
することも可能となった。このことから、インドメタシ
ン、エテンザミドなどを使用した溶出制御製剤として、
従来にない腸内で完全溶出するという特性を付与するこ
とができた。
ムビーズは胃内で薬物を少量溶出し、小腸上部へ薬剤を
徐放し、腸内で大部分を溶出する好ましい特徴を持つこ
とから、難溶性薬剤を担持したアルギン酸カルシウムビ
ーズを造粒し、顆粒、錠剤、カプセルなどに製剤化し、
これに更に、ＣＭＥＣ（カルボキシメチルエチルセルロ
ース）などの腸溶性コーティング剤をコーティングする
ことにより、胃で溶出せず、腸で溶出する腸溶性製剤に
することも可能となった。このことから、インドメタシ
ン、エテンザミドなどを使用した溶出制御製剤として、
従来にない腸内で完全溶出するという特性を付与するこ
とができた。
【００７６】本発明の放出制御製剤は、乾式で短時間に
溶出制御製剤を製造できるため、製剤上、原価低減対策
のみならず、プロセスバリデーションの項目が減少しＧ
ＭＰ対策として好ましい。
溶出制御製剤を製造できるため、製剤上、原価低減対策
のみならず、プロセスバリデーションの項目が減少しＧ
ＭＰ対策として好ましい。
【図１】走査型電子顕微鏡（倍率５０００倍）で観察し
たＣＡＢの表面を示す写真である。
たＣＡＢの表面を示す写真である。
【図２】走査型電子顕微鏡（倍率５０００倍）で観察し
たＡＡＰ担持ＣＡＢの表面を示す写真である。
たＡＡＰ担持ＣＡＢの表面を示す写真である。
【図３】難溶性薬剤の溶出率を示す図である。
【図４】難溶性薬剤の溶出率を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 明 長良 東京都新宿区高田馬場２丁目14番２号 フ ロイント産業株式会社内 (72)発明者 佐藤 貴哉 東京都足立区西新井栄町１−18−１ 日清 紡績株式会社東京研究センター内 (72)発明者 南部 宏暢 三重県四日市市宝町１番３号 太陽化学株 式会社総合研究所内
Claims (16)
- 【請求項１】 アルギン酸多価金属塩一次粒子の集合体
である二次粒子からなり、該一次粒子の平均粒径が０．
０１〜５μｍであり、かつ該二次粒子の比表面積が１〜
２８０ｍ2 ／ｇであることを特徴とするアルギン酸多価
金属塩の球状微粒子集合体。 - 【請求項２】 多価アルコール脂肪酸エステルを主成分
とする非水性溶媒中にアルギン酸ナトリウム水溶液及び
／又はアルギン酸水溶液を加え、乳化剤を加えて乳化分
散させて油中水滴型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンを形成させ
る第１のステップと、該溶媒中に多価金属塩水溶液を加
えてアルギン酸多価金属塩の球状微粒子を形成させる第
２のステップと、該球状微粒子を水中に懸濁させた懸濁
液を噴霧乾燥する第３のステップとから成ることを特徴
とするアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造
方法。 - 【請求項３】 平均粒径が０．０１から５μｍの球状微
粒子である一次粒子の集合体からなる二次粒子であっ
て、該球状微粒子集合体の比表面積が１〜２８０ｍ2 ／
ｇであることを特徴とする請求項２記載のアルギン酸多
価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。 - 【請求項４】 多価アルコール脂肪酸エステルが、グリ
セリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エ
ステルから選ばれる１種ないし２種以上であり、該脂肪
酸の炭素数が１８以下、融点が５０℃以下であることを
特徴とする請求項２又は３記載のアルギン酸多価金属塩
の球状微粒子集合体の製造方法。 - 【請求項５】 乳化剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、
ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリリシノレイン酸
ポリグリセリンエステルから選ばれる１種ないし２種以
上であることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項
に記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製
造方法。 - 【請求項６】 多価金属が、カルシウム、マグネシウ
ム、亜鉛、ベリリウム、銅、バリウム、カドミウム、水
銀、ストロンチウム、ラジウム、鉄、アルミニウム、コ
バルト、ニッケル、クロム及びマンガンからなる２価以
上の金属から選ばれる少なくとも１種であることを特徴
とする請求項２〜５のいずれか１項に記載のアルギン酸
多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。 - 【請求項７】 多価金属がカルシウムであることを特徴
とする請求項２〜６のいずれか１項に記載のアルギン酸
多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。 - 【請求項８】 アルギン酸多価金属塩一次粒子の集合体
である二次粒子からなり、該一次粒子の平均粒径が０．
０１〜５μｍであり、かつ該二次粒子の比表面積が１〜
２８０ｍ2 ／ｇであるアルギン酸多価金属塩の球状微粒
子集合体に難溶性薬剤を担持させたことを特徴とする放
出制御製剤。 - 【請求項９】 アルギン酸多価金属塩がアルギン酸カル
シウムであることを特徴とする球状微粒子集合体に、難
溶性薬剤を担持したことを特徴とする請求項８記載の放
出制御製剤。 - 【請求項１０】 １重量部のアルギン酸カルシウムの球
状微粒子集合体と０．０１〜１０重量部の難溶性薬剤か
らなることを特徴とする請求項９記載の放出制御製剤。 - 【請求項１１】 難溶性薬剤が、アセトアミノフェン、
アスピリン、インドメタシン、エテンザミド、イブプロ
フェン及びジクロフェナクナトリウムより選ばれた１種
又は複数種であることを特徴とする請求項８〜１０のい
ずれか１項記載の放出制御製剤。 - 【請求項１２】 難溶性薬剤の人工腸液（２液、ＰＨ
６．８）での溶出率が３０分間以内に９９％以上である
ことを特徴とする請求項８〜１１のいずれか１項に記載
の放出制御製剤。 - 【請求項１３】 難溶性薬剤の人工腸液（２液、ＰＨ
６．８）での溶出率が１５分間以内に９５％以上である
ことを特徴とする請求項８〜１２のいずれか１項に記載
の放出制御製剤。 - 【請求項１４】 請求項１記載のアルギン酸多価金属塩
の球状微粒子集合体と難溶性薬剤とを混成処理せしめる
ことを特徴とする放出制御製剤の製造方法。 - 【請求項１５】 前記混成処理は、アルギン酸多価金属
塩の球状微粒子集合体と難溶性薬剤とを乾式又は湿式で
混合する処理であることを特徴とする請求項１４記載の
放出制御製剤の製造方法。 - 【請求項１６】 アルギン酸多価金属塩の球状微粒子集
合体がアルギン酸カルシウムの球状微粒子集合体である
ことを特徴とする請求項１４又は１５記載の放出制御製
剤の製造方法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9314591A JPH11130698A (ja) | 1997-10-31 | 1997-10-31 | アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体、該球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持した放出制御製剤及びそれらの製造方法 |
| EP98950454A EP0970705B1 (en) | 1997-10-31 | 1998-10-29 | Agglomerate of spherical polyvalent-metal alginate particulates, controlled-release preparation comprising difficultly soluble drug supported on said agglomerate, and processes for producing the both |
| DE69812078T DE69812078T2 (de) | 1997-10-31 | 1998-10-29 | Agglomerate oder sphärische teilchen aus polyvalenten metall-alginaten, an die agglomerate gebundene zusammensetzungen für die kontrollierte freisetzung, die schwerlösliche medikamente enthalten, und verfahren für ihre herstellung |
| PCT/JP1998/004910 WO1999022767A1 (fr) | 1997-10-31 | 1998-10-29 | Agglomerat de particules spheriques d'alginate de metaux polyvalents, preparation a liberation retardee comprenant un medicament difficilement soluble, supporte par cet agglomerat, et procede de production de l'agglomerat et de la preparation |
| US09/341,052 US6274174B1 (en) | 1997-10-31 | 1998-10-29 | Aggregates of spherical multivalent metal alginate microparticles and methods of making them |
| CA002276436A CA2276436A1 (en) | 1997-10-31 | 1998-10-29 | Agglomerate of spherical polyvalent-metal alginate particulates, controlled-release preparation comprising difficultly soluble drug supported on said agglomerate, and processes for producing the both |
| AT98950454T ATE234116T1 (de) | 1997-10-31 | 1998-10-29 | Agglomerate oder sphärische teilchen aus polyvalenten metall-alginaten, an die agglomerate gebundene zusammensetzungen für die kontrollierte freisetzung, die schwerlösliche medikamente enthalten, und verfahren für ihre herstellung |
| US09/878,121 US20030206953A1 (en) | 1997-10-31 | 2001-06-08 | Aggregates of spherical multivalent metal alginate microparticles and methods of making them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9314591A JPH11130698A (ja) | 1997-10-31 | 1997-10-31 | アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体、該球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持した放出制御製剤及びそれらの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11130698A true JPH11130698A (ja) | 1999-05-18 |
Family
ID=18055148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9314591A Pending JPH11130698A (ja) | 1997-10-31 | 1997-10-31 | アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体、該球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持した放出制御製剤及びそれらの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6274174B1 (ja) |
| EP (1) | EP0970705B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11130698A (ja) |
| AT (1) | ATE234116T1 (ja) |
| CA (1) | CA2276436A1 (ja) |
| DE (1) | DE69812078T2 (ja) |
| WO (1) | WO1999022767A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007125915A1 (ja) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Kaneka Corporation | 補酵素ｑ含有固形物 |
| JP2008068258A (ja) * | 2007-11-15 | 2008-03-27 | Toto Ltd | 多孔質複合構造物の作製方法及びその作製に用いる多孔質微粒子 |
| CN104474779A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-01 | 青岛明月海藻集团有限公司 | 一种过滤用硅藻土的回收利用方法 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
| WO2003013683A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Brown University Research Foundation | Methods for micronization of hydrophobic drugs |
| US6974592B2 (en) * | 2002-04-11 | 2005-12-13 | Ocean Nutrition Canada Limited | Encapsulated agglomeration of microcapsules and method for the preparation thereof |
| US20050067726A1 (en) * | 2002-11-04 | 2005-03-31 | Nianxi Yan | Microcapsules having multiple shells and method for the preparation thereof |
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