WO1999022767A1

WO1999022767A1 - Agglomerat de particules spheriques d'alginate de metaux polyvalents, preparation a liberation retardee comprenant un medicament difficilement soluble, supporte par cet agglomerat, et procede de production de l'agglomerat et de la preparation

Info

Publication number: WO1999022767A1
Application number: PCT/JP1998/004910
Authority: WO
Inventors: Takeshi Hom-Ma; Nagayoshi Myo; Takaya Sato; Hironobu Nanbu
Original assignee: Freund Industrial Co., Ltd.; Nisshinbo Industries, Inc.
Priority date: 1997-10-31
Filing date: 1998-10-29
Publication date: 1999-05-14
Also published as: JPH11130698A; EP0970705A4; DE69812078T2; US6274174B1; CA2276436A1; ATE234116T1; DE69812078D1; EP0970705A1; EP0970705B1

Description

明細書

アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体、該球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持した放出制御製剤及びそれらの製造方法技術分野

本発明は、食品、医薬、化粧品等の分野において増粘剤、ゲル化剤、安定剤として利用されているアルギン酸を、該従来分野のみならず、化学工業分野及び農業分野等の新しレ、応用分野においても利用が可能な水不溶性の球状微粒子集合体に加工する方法と、該方法によって製造されるアルギン酸多価金属塩微粒子集合体に関する。特に本発明は、放出制御製剤に好適なアルギン酸多価金属塩微粒子集合体とその製造方法に関し、更に、アルギン酸多価金属塩微粒子集合体を担体として溶解速度の遅い難溶性薬剤を担持せしめた、小腸上部で速やかに溶出する放出制御製剤とその製造方法に関する。背景技術

難溶性薬剤を含有する経口投与製剤の場合、難溶性薬剤は消化管内での溶解速度が小さいため、所定時間内での溶解量が少なく、難溶性薬剤の消化管からの吸収を遅くし、消化管での時間あたりの吸収量を小さくする結果をもたらすため生体内での吸収が遅くなリ、バイオアベイラビリティが低い評価となる。このことから、有効な薬効の発現や即効性が求められる場合のために溶解性改善が望まれている。

従来提案されている難溶性薬剤の溶解性改善方法の例としては、特許第 2 5 1 6 5 2 4号として難溶性で結晶性の薬剤である二フエジピンやインドメタシンの結晶を微粉化する方法や非晶質化する方法が知られており、また、特開昭 5 4— 2 3 1 6号公報には、ニフェジピンとポリビニルピロリドンとをメタノ一ルなどの有機溶媒に溶解した溶液とした後、この溶液よリ有機溶媒を除去して得られる二フエジピンとポリビニルピ口リドンよりなる固溶体を散剤、顆粒剤とする方法が記載されている。

具体的に市販されている二フエジピン製剤のうち、ポリエチレンダリコールを用いて二フエジピンの固溶体を形成させた製剤としては、商品名、ァダラート

(バイエル社製）がある。また、二フエジピンを有機溶剤に溶かして、乳糖にコ一ティングした製剤としては、商品名、セパミット（鐘紡株式会社製）がある。非晶質化の例としては、特公昭 5 4— 2 9 5 6 5公報に、 3— 1 , 4グルカンに難溶性主薬を含む複数の医薬品を添加して共粉砕する方法が開示されている。ここで、 /3 — 1， 4グルカンとしては、微結晶セルロースのアビセル（旭化成ェ業株式会社製、登録商標）が用いられ、難溶性主薬としては、フエナセチン、フエノキシメチルペニシリン、フエノバルビタールが例示されており、同時に用いられる医薬品としては、難溶性の酢酸コルチゾン、可溶性の塩酸テトラサイクリン、水溶性の塩酸ピリドキシン等が例示されている。共粉砕のために用いられている粉碎機器はボールミルなどのような機械的に圧壊、摩碎して微粉化する機構を有するものである。共粉碎時間は、結晶性物質に特有な回折ピークがなくなるまで、即ち、非晶質化するまでの数時間から 1 0数時間である。

有機溶剤を用いて二フエジピンを固溶体とする方法は、前記の特開昭 5 4— 2 3 1 6号公報のみならず、特公平 3— 7 6 4 5号公報にも記載されている。

また、難溶性薬物の溶解速度を向上させる方法としては、特公平 5— 6 6 3 6 4号公報に、水平な 2軸ロールを持つロール混合機において、相対して内廻りに回転するロール間に難溶性薬物と水溶性高分子とを供給し、ロールの回転によつて捏和混練する方法が記載されている。

また、湿気に安定な易吸収性二フエジピン製剤の製法としては、特公平 3— 2 8 4 0 4夸公報の方法があり、この製法によれば、水での二フエジピンの溶出性、特に、溶出速度が改善され、従来のポリビニルピロリドンを用いた固溶体粉末製剤よリ湿気に安定な製剤が得られるとされている。

この方法は、乳糖などの医薬添加物とポリビニルピロリドンなどの水溶性結合剤とを用いて造粒して得られる水溶性細粒担体に、二フエジピンとヒドロキシプ口ピルメチルセルロースまたはメチルセルロースとをエタノールなどに溶解した溶液を噴霧して乾燥する方法であり、固溶体でコーティングされた二フエジピン製剤が得られている。この製剤は易溶出性ないし易吸収性であり、湿気に安定な製剤であるという。フエナセチンなどの水難溶性主薬を、 α化澱粉などの加工澱粉表面に担持して成る薬物複合体は、特公平 7— 4 7 5 4 8公報に開示されており、該複合体は日本薬局方第 1 0局のパドル法による主薬の溶出試験（第 2液、 Ρ Η 6 . 8 ) で、溶出速度が早くなリ、主薬の溶解性が改善されたという。

腸液に難溶性の結晶性薬品の腸液に対する溶解性を改善する方法は、特開平 6 ー 2 2 7 9 6 9号公報に開示されており、この方法は、カルボキシメチルェチルセルロース（フロイント産業株式会社製）などの腸溶性高分子を塩化メチレンとエタノールとの混合溶媒に溶かして溶液とし、腸液に難溶性の結晶性薬品粒子として、インドメタシン（平均粒径 1 O x m) ゃメフエナム酸（平均粒径 2 7 m) を気中に分散させ、この粒子に溶液を噴霧して付着させた後、乾燥させるものである。

水に難溶性の結晶性薬物の溶解性を改善する方法は、特開平 7— 1 1 2 9 2 8 号公報に開示されており、この方法は、まず、二フエジピン（平均粒径 2 0 m) をエタノールに溶かして溶液とし、この溶液を乳糖などの親水性物質（5〜 1 0 Ο μ πι) に噴霧して、親水性物質に薬剤を担持させ、次に、薬剤を担持した親水性物質を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性高分子をバインダ一として造粒するものである。

アルギン酸ゲルビーズについては、特開平 2— 1 6 7 2 2 0号公報に開示されており、二フエジピンなどの塩基性薬物をアルギン酸ゲルビーズ中に包含させた徐放性製剤について記載されいる。それによると、アルギン酸ソーダの溶液に塩基性薬物を分散させた懸濁液をノズルを用いて塩化カルシウム溶液中に滴下して放置し、アルギン酸ゲルビーズを製造して徐放性製剤としている。ここでは、ァルギン酸ゲルビーズとされているものはアルギン酸カルシウムゲルビーズになつていると考えられている。

また、特開平 5— 3 9 2 2 8号公報に開示されている二フエジピンを含有するアルギン酸カルシウムビーズは、二フエジピンと、アルギン酸プロピレングリコ —ルエステル及びまたはアルギン酸ナトリゥムとを水に添加して溶液とし、ノズルを用いて塩化カルシウム溶液中に滴下して攪拌後 7 2時間放置し、水で洗浄し、自然乾燥後に室温で真空乾燥して得られている。このビーズは徐放性製剤として機能するものであるが、アルギン酸カルシウムビーズはゲル状になっていると考えられている。

また、特開平 5— 2 2 2 2 0 8号公報に開示されているアルギン酸カルシウムビーズは、カルシウム等の 2価の金属イオンによリイオン架橋されているァルギン酸の粒度が 0 . 1〜3 0 μ πιの真球状粒子である。

また、特開平 6— 1 0 0 4 6 8号公報には、フエニイトン、ジクロフエナクナトリゥム、プリリアント · ブルーなどの放出させる内容物、アルギン酸及びヒアルロン酸とからなる徐放性組成物が開示されており、該徐放性製剤は、ジクロフェナクナトリゥム、アルギン酸ナトリゥム及びヒアルロン酸を含む水溶液をノズルを用いて塩化カルシウム溶液中に滴下し、室温で 2 4時間放置後、蒸留水で洗浄して得られるている。この方法では、使用されたアルギン酸ナトリウムはゲル状のアルギン酸カルシウムになっていると考えられている。

特許第 2 5 1 6 5 2 4号の方法では、二フエジピンまたはインドメタシンと架橋ポリビニルピロリドンとがボールミルを用いて連続して 4 8時間混合粉砕されて、二フエジピン、インドメタシンが非晶質化されているが、この方法は混合粉砕時間がかかり過ぎるし、特公昭 5 4— 2 9 5 6 5公報の発明の方法は、微結晶セルロースと薬物とを結晶構造による回折ピークが見られなくなるまで共粉砕するものであるが、この方法も共粉砕時間が長くかかリ過ぎるという問題があつて、レ、ずれも製造効率上の問題がある。

特開昭 5 4— 2 3 1 6号公報の発明の方法は、有機溶媒を用いる湿式法であり、製造された組成物では二フエジピンがポリビニルピロリドンなどの基材中に溶解したガラス質状あるいは固溶体様を形成して存在していることから、二フエジピンを腸内で速やかに溶出させるという目的のためには未だ十分に満足できるものではない。

特公平 5— 6 6 3 6 4号公報の発明の方法は、製造時間が短い方法であるが、加熱工程が必要であるし、特公平 3— 2 8 4 0 4公報の発明の方法は、製造工程が煩雑であり、いずれも製造コストが上昇するという問題があった。さらに、特公平 7— 4 7 5 4 8号公報の発明では、部分アルファ一化澱粉が好ましく例示されているが、薬物の担持は澱粉の表面に行われるものであるため、腸内で溶出させる放出制御製剤として十分なものではない。

特開平 2— 167220号、特開平 5— 39228号、特開平 6— 10046 8号及び特開平 6— 2501 3号の各公報記載のものは、いずれも薬物をアルギン酸カルシウムゲルビーズに封入した徐放性製剤である。

特開平 6— 227969号及び特開平 7— 1 1 2928号の各公報記載の方法は気中での製法であリ大量生産には難があった。

本発明の目的は、腸での溶解速度の遅い難溶性薬物を腸内で速やかに溶出させることができる放出制御製剤とその製造方法を提供することにある。更に、難溶性薬物が腸内で、その担持体から速やかに 99%以上溶出される放出制御製剤及びその製造方法を提供することにある。発明の開示

本発明者らは、溶解速度の遅い難溶性薬物を小腸上部で、速やかに 99%以上溶出させることができる放出制御製剤の製造方法を確立するために更に研究を行つた結果、腸内での溶解速度の遅い難溶性薬物を、二次粒子の比表面積が 1から 280m² Zgの範囲のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体に担持させる製造方法を確立し、本発明を完成した。

本発明は、以下の各技術事項から構成される発明を包含する。

(1) アルギン酸多価金属塩一次粒子の集合体である二次粒子からなり、該一次粒子の平均粒径が 0. 01〜 5 mであり、かつ該二次粒子の比表面積が 1〜 2 80m² Zgであることを特徴とするアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体。

(2) 前記アルギン酸多価金属塩がアルギン酸カルシウムである（1) 記載のァルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体。

(3) 前記一次粒子の平均粒径が 0. 01~5^m、好ましくは 0. 05〜1 μ mで、前記二次粒子の比表面積が 1〜5m ² Zgであることを特徴とする前記

(1 ) 又は（2) 記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体。

(4) 多価アルコール脂肪酸エステルを主成分とする非水性溶媒中に、アルギン酸ナトリウム水溶液及び又はアルギン酸水溶液を入れ、乳化剤を加え、乳化分散させて油中水滴型（WZO) ェマルジヨンを形成させる第 1のステップと、該溶媒中に多価金属塩水溶液を入れ、アルギン酸多価金属塩の微粒子を形成させる第 2のステップと、該微粒子を水中に入れて懸濁させた懸濁液を噴霧乾燥する第 3のステップとから成ることを特徴とするアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

(5) 平均粒径が 0. 01から 5 の微粒子である一次粒子の集合体からなる二次粒子であって、該微粒子の集合体の比表面積が 1〜28 Om² Zgであることを特徴とする（4) 記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

(6) 多価アルコール脂肪酸エステルが、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルから選ばれる 1種ないし 2種以上であり、該脂肪酸の炭素数が 1 8以下、融点が 50°C以下であることを特徴とする（4) 又は（5) 記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

( 7 ) 乳化剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリリシノレイン酸ポリダリセリンエステルから選ばれる 1種ないし 2種以上であることを特徴とする（4) 〜（6) のいずれかに記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

(8) 多価金属が、カルシウム、亜鉛、ベリリウム、銅、バリウム、カドミウム、ストロンチウム、ラジウム、鉄、アルミニウム、コバルト、ニッケル、クロム及びマンガンからなる 2価以上の金属から選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする（4) 〜（7) のいずれかに記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

(9) 多価金属が、カルシウムであることを特徴とする（4) 〜（8) のいずれかに記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

(1 0) アルギン酸多価金属塩一次粒子の集合体である二次粒子からなり、該ー次粒子の平均粒径が 0. 01〜5μιηであり、かつ該二次粒子の比表面積が 1〜 28 Om² /gであるアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持させたことを特徴とする放出制御製剤。

(1 1) 難溶性薬剤が、ァセトァミノフェン、アスピリン、インドメタシン、ェテンザミド、ィブプロフェン及びジク口フエナクナトリウムより選ばれた 1種又は複数種であることを特徴とする、（ 1 0) 記載の放出制御製剤。

( 1 2) アルギン酸多価金属塩がアルギン酸カルシウムである球状微粒子集合体に、難溶性薬剤を担持したことを特徴とする（ 1 0) 又は（ 1 1 ) 記載の放出制御製剤。

(1 3) 1重量部のアルギン酸カルシウムの球状微粒子集合体と 0. 01〜 10 重量部の難溶性薬剤からなることを特徴とする（ 10) 〜（ 12) のいずれかに記載の放出制御製剤。

(14) 難溶性薬剤の人工腸液（2液、 PH6. 8) での溶出率が 30分間以内に 99%以上であることを特徴とする、（10) 〜（1 3) のいずれかに記載の放出制御製剤。

(1 5) 難溶性薬剤の人工腸液（2液、 PH6. 8) での溶出率が 1 5分間以内に 95%以上であることを特徴とする（ 10) 〜（14) のいずれかに記載の放出制御製剤。

(16) 前記（1) 記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体と難溶性薬剤とを乾式で混合せしめることを特徴とする（10) 〜（1 5) のいずれかに記載の放出制御製剤の製造方法。

(1 7) 前記（1) 記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体と難溶性薬剤とを湿式で混合せしめることを特徴とする（10) 〜（1 6) のいずれかに記載の放出制御製剤の製造方法。

(1 8) アルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体がアルギン酸カルシウムの球状微粒子集合体であることを特徴とする（16) 又は（17) のいずれかに記載の放出制御製剤の製造方法。図面の簡単な説明

図 1は、走査型電子顕微鏡（倍率 5000倍）で観察した CABの表面を示す写真である。

図 2は、走査型電子顕微鏡（倍率 5000倍）で観察した AAP担持 CABの表面を示す写真である。

図 3は、難溶性薬剤の溶出率を示す図である。図 4は、難溶性薬剤の溶出率を示す図である。発明を実施するための最良の形態

本発明のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体に一次粒子として使用されるアルギン酸多価金属塩は、カルシウム、亜鉛、ベリリウム、銅、バリウム、力ドミゥム、ストロンチウム、ラジウム、鉄、アルミニウム、コバルト、ニッケル、クロム及びマンガンからなる 2価以上の金属のアルギン酸塩から選ばれる平均粒径が 0 . 0 1〜5 μ πιの範囲、好ましくは 0 . 0 5〜 1 . 0 i mの微粒子体である。

上記アルギン酸多価金属塩の微粒子体からなる一次粒子は、海草由来のアルギン酸の水溶液を、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルから選ばれる多価アルコール脂肪酸エステルと混合して油中水滴型（Wノ 0 ) ェマルジヨンを形成させ、かつ安定化のためのソルビタン脂肪酸エステル、ポリダリセリン脂肪酸エステル及びポリリシノレィン酸ポリダリセリンエステルから選ばれる、少なくとも 1種の乳化剤を含む非水性溶媒中に機械分散させることにより、安定な油中水滴型（WZ O) ェマルジヨンを調製し、アルギン酸と水不溶化物を形成し得るカルシウム、亜鉛、ベリリウム、銅、バリウム、カドミウム、ストロンチウム、ラジウムからなる 2価金属の塩、鉄、アルミニウム、コノルト、ニッケル、クロム及びマンガンからなる 3価以上の金属の塩から選ばれる、少なくとも 1種の多価金属塩水溶液を乳化混合して得られる。

上記の一次粒子の製造に使用される海草由来のアルギン酸は、 D—マンニュロン酸及び L一ダルク口ン酸の長鎖状共重合体（分子量 4 , 0 0 0〜 1 8 0 , 0 0 0 ) であり、 0 . 1〜5重量％、好ましくは 0 . 5〜 2重量％の水溶液として使用されるが、溶解性のよいアルギン酸ナトリゥム塩等のアルカリ金属塩を使用することができる。

また、油系連続層となる多価アルコール脂肪酸エステルは、 WZ O乳化粒径がサブミクロンオーダーに調製できるように、水との動的界面張力が可能な限リ低いものが好ましく、その構成脂肪酸の炭素数が 1 8以下、融点が 5 0 °C以下であるものが好ましい。好ましい多価アルコール脂肪酸エステルとしては、ォレイン酸モノ又はジグリセリド、リノ一ル酸モノ又はジグリセリド等の脂肪酸グリセリド、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、ジァセチル酒石酸等の有機酸を誘導した有機酸モノグリセリド、炭素数 6〜1 2の中鎖脂肪酸から構成されるトリグリセリド等が挙げられる。他に、プロピレングリコール脂肪酸エステルとして、カプリル酸モノ ·、ジ—エステル、カプロン酸モノ -、ジエステル、又はそれらにクェン酸、コハク酸、リンゴ酸、ジァセチル酒石酸等の有機酸を誘導した有機酸エステル等が挙げられる。

これらの多価アルコール脂肪酸エステル類は、常温での揮発性、引火性を有していないために安全であり、作業性がよい。

乳化剤として使用されるソルビタン脂肪酸エステルは、エステル化度が 2 0〜 7 5 %程度のもの力好ましく、構成脂肪酸はォレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の不飽和脂肪酸又はそれらの混合物であることが好ましレ、。

ポリグリセリン脂肪酸エステルは、エステル化度が 2 0〜 7 5 %程度で、ポリグリセリンの縮合度が 2〜 1 0の範囲のものが好ましく、特にジグリセリンモノォレート、トリグリセリンジォレート、テトラグリセリントリオレート、ペンタグリセリンテトラオレ一ト、へキサグリセリンテトラオレ一ト、へキサグリセリンペンタォレート、デカグリセリンペンタォレート、デカグリセリンへプタオレートが好ましい。

ポリリシノレィン酸ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、リシノレィン酸の縮合度が 2〜 6で、ポリグリセリンの縮合度が 4〜 1 0の範囲のものが好ましい。

アルギン酸と水不溶化物を形成することができる多価金属塩は、 1〜2 0重量 %の水溶液及び含水アルコール溶液として調製され、カルシウム、亜鉛、ベリリゥム、銅、バリウム、カドミウム、ストロンチウム、ラジウム、鉄、アルミニゥム、コバルト、ニッケル、クロム、マンガンの 2価以上の金属塩類から選ばれる少なくとも 1種以上の混合物として使用され、アルギン酸の WZ Oミセルと同様の形態をもって接触せしめ、アルギン酸の有する 2個のカルボキシル基を交差結合することでアルギン酸を水不溶性の金属塩球状微粒子を形成する。

形成されたアルギン酸金属塩球状微粒子は、不溶化処理が終了した後、 WZ O 乳化層に直前に使用したと同様の多価金属塩水溶液を 3倍量以上追加することで Wノ 0乳化系から排除されるため、 1 5 00 X g以上の重力加速度を生じる遠心分離機で容易に油系連続層から回収される。そして、回収されたアルギン酸球状微粒子は、温水又は熱水で洗浄することによて微粒子表面及び内面に残存する乳化剤、多価金属塩類、交叉結合に供されなかった低分子のアルギン酸成分等の不要物が除去される。

本発明におけるアルギン酸多価金属塩球状微粒子からなる一次粒子は、平均粒径 0. 0 1〜5 μπιの微粒子であることを特徴とし、前述の二次粒子である球状微粒子集合体として放出制御製剤用担体に適するのみならず、サブミクロン程度の厚さの塗装膜や合成繊維中への添加剤として用いることができる。その厚みの 1 1 0程度の粒径を満たすものであり、また、人間が感知できる 1 0 μπι程度の粒径であることが要求される皮膚化粧料等の触感を重視する応用分野においても人間が関知できる 1 0 μπι程度の粒径以下であることから、有用な球状微粒子として用いることができる。

本発明における、アルギン酸多価金属塩の球状微粒子からなる一次粒子は、それを水に懸濁せしめた後、噴霧乾燥することにより、該一次粒子が集合してより大きな二次粒子を形成する結果、比表面積が l〜280m² Zgのアルギン酸金属塩球状微粒子集合体が得られる。

本発明のアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体として好ましいものは、アルギン酸カルシウム球形微粒子集合体（以下、 CABという）である。 CABは昆布、ァラメなどの褐藻類から抽出したアルギン酸ナトリゥムを真球状に造粒し、カルシウムイオンで不溶化したものであり、一次粒子の平均粒径が 0. 0 1〜 5 βτ , 好ましくは 0. 0 5〜 1 ζιη、二次粒子の比表面積が BET法で 1〜2 8 Om² Zg、好ましくは l〜50m² ,g、さらに好ましくは 1〜 5 m² Zgである。市販品としては、「フラビ力ファイン」（登録商標、日清紡績株式会社）などが好ましく用いられる。

本発明のアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体は、一次粒子の平均粒径が 0. 0 1 im未満であると難溶性薬剤の球状微粒子集合体への吸着特性が悪くなるし、また、 5 /zmを越えると球状微粒子集合体の物理強度が弱くなリ、薬剤との混合時に破壊されてしまう。また、二次粒子の比表面積が 1 m² Zg未満であると物理的強度が弱くなリ、薬剤との混合時に破壊されることとなり、他方、 280m ² /gを越えると難溶性薬剤の球状微粒子集合体への吸着特性が悪くなリ、好ましくない。

本発明で好ましく用いられるアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体である C A Bをレ一ザ一回折/散乱式平均粒径分布測定装置（SYSMPATEC製、「HEROS」）を用いて体積基準で平均粒径分布を測定すると、乾式（無溶剤）で分散した C A Bの粒子径は 5〜 50 m、水中で分散した C A Bの粒子径は 0. 5〜 5 At mであった。

走査型電子顕微鏡写真との比較で粒子径をみると、水中で CABは一次粒子近くで分散しているが、乾燥状態やエタノール中では一次粒子が凝集し、球状で多孔質の二次粒子となっている。

また、図 1及び図 2から分かるように、本発明の CABは、二次粒子を形成しており、ゲルではないから、溶出する作用機序がゲルとは異なっている。図 2から分かるように、薬剤を担持した CABも前記 CABと同様に二次粒子を形成しており、ガラス質状や固溶体様のものとは薬剤の担持の状態が全く異なる。また、本発明の CABに難溶性薬剤を担持した放出制御製剤は、澱粉等の単粒子担体表面に薬剤を担持させたものとも異なっており、従来知られていなかった構造を有している。

以下の実施例で述べる走査型電子顕微鏡写真で分かるように、 CABはほぼ球形である。一般に、医薬品製剤の原料としての粉体は、原料の移送、供給の際に重量偏差が少なくする必要から、流動性、定量性が良いように真球に近い、すなわち、アスペクト比が 1に近いことが好ましい。ここで、アスペクト比とは、球形粒の長軸と短軸との比であり、真球度を示す目安となるものである。この長軸、短軸の比は、球形の粒子をスライドグラス上にランダムに置き、写真撮影して、 50個の球形粒について長軸の長さ（長径）と長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を測定し、各々について短径に対する長径の比を求め、 50個の平均値でしめしたものである。好ましく使用する CABの二次粒子もァスぺクト比は 1に近いことが特徴とされ、その値は 1. 2以下、好ましくは 1. 1以下である。

本発明における放出制御製剤は、前述した方法によって製造されるアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持させることによって得られる。難溶性薬剤としては、薬効を有し、医学的に許容される物質であり、日本薬局方（第 1 3改正）の規定に準拠し、薬剤 1 gを溶解する水の量（m l ) が 30m 1以上必要である薬剤である。

難溶性薬剤の例としては、ァセトァミノフェン、アスピリン、インドメタシン、ェテンザミド、二フエジピン等が挙げられる。これらの薬剤の水に対する溶解性を表 1に示す。単位は、溶媒 1 m 1に溶ける難溶性薬剤の重量 mgである。

なお、溶解性とは、日本薬局方（第 1 3改正）においては、薬剤 1 gを溶媒中に入れ、 20°C± 5°Cで 5分毎に強く振り混ぜる時、 30分以内に溶ける度合いをいう。本発明では、この評価方法に従っている。「薬剤 l gを溶かす水の量 (m l ) が 30m l以上」は「やや溶けにくい」から、「ほとんど溶けない」に該当する。米国薬局方 21 ( 1 985年）では、「やや溶けにくい」の用語は「 s p a r i n g l y s o l ub l e」と規定されている。

表 1 (単位： m g/ m 1 ) 難溶性薬剤水ァセトァミノフェン 1 3. 1

アスピリン 3. 63

インドメタシン 0. 1未満

ェテンザミド 0. 1未満本発明における放出制御製剤においては、難溶性薬剤としてのァセトァミノフェン、アスピリン、インドメタシン、ェテンザミド、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウムよリ選ばれた 1ないし複数の薬剤が、前記 C A Bのようなアルギン酸カルシウム球状微粒子集合体に担持されている。放出制御製剤は、 1重量部の CABに 0. 01から 10重量部の難溶性薬剤を担持させている。また本発明の放出制御製剤は、難溶性薬剤の人工腸液（2液、 P H 6 . 8 ) での溶出率が 3 0分間以内に 9 9 %以上であることを特徴とする。

また本発明の放出制御製剤は、難溶性薬剤の人工腸液（2液、 P H 6 . 8 ) での溶出率が 1 5分間以内に 9 5 %以上であることを特徴とする。

本発明の放出制御製剤は、賦形剤を加えて調製した錠剤、難溶性薬剤を担持した C A Bを造粒した散剤、顆粒剤であってもよく、この場合、前記の錠剤、散剤、顆粒剤に、腸溶性皮膜剤をコーティングして、腸溶性製剤としてもよい。また、前記の顆粒剤をカプセルに詰めてもよい。

本発明の放出制御製剤は、難溶性薬剤とアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体とを乾式、又は湿式で混成せしめることによって調製される。

本発明の放出制御製剤の調製方法において「乾式」とは、水や有機溶剤などの溶媒を用いないことを意味し、「湿式」とは、水や有機溶剤などの溶媒を用いることを意味する。

有機溶剤としては、エタノール単独、水エタノール、エタノールと塩化メチレンとの混合溶剤などがあるが、通常、エタノール単独が好ましく用いられる。湿式製造によれば、アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体の二次粒子内に薬剤を封じ込めることができる。すなわち、 C A Bの二次粒子は、該二次粒子を形成している一次粒子間に薬剤を担持して、マイクロスポンジとして作用し、多孔性物質のような機能を発揮している。

本発明でいう「混成せしめる」とは、薬剤をアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体に担持させるために両者を接触させる操作を意味し、単純な混合処理、場合によっては薬剤成分の粉碎を伴うような混合処理、乳化分散、スプレードライング法、気中懸濁被覆法などの処理技術（マイクロカプセル製造技術など）で難溶性薬剤をアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体に担持させることを意味している。

本発明において、薬剤成分の粉砕を伴う混合処理には、通常の混合機を用いるかまたは混合粉砕機を用いる。粉砕機としては、ボールミル（株式会社栗本鐵所製）、縦型ジェットミル（株式会社セイシン企業製）、遊星ボールミル（株式会社セイシン企業製）、振動ミル（中央化工機株式会社製）などが例示されるが、これらに限定されるものではない。当然ながら、薬剤の粉砕を伴う混成処理を行う場合には、本発明のアルギン酸多価金属塩微粒子の球状集合体（二次粒子）の破壊が起こらないか、起こっても僅かであるような処理条件が選定される。

本発明の混成処理により、薬剤はアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体表面及び粒子間隙に担持される。これを水に入れると一次粒子に分解し、分散する。本発明の放出制御製剤の調製における混成処理工程での「乾燥」とは、水や有機溶剤などの溶媒を蒸散させることを意味し、通常、噴霧乾燥装置における乾燥操作が該当する。噴霧乾燥装置としては、難溶性薬剤、アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体及び溶媒とを含有する液体を熱風中に噴霧（スプレー）することにより乾燥する装置であれば特に制限はなく、たとえば、大川原化工機株式会社製、ァシザヮ ·二口アトマイザ一株式会社製などのスプレードライヤーを用いることができる。

噴霧乾燥装置の乾燥空気の温度は、難溶性薬剤の安定性確保の観点で 2 5 0 °C 以下で、乾燥効率の観点で 1 0 0 °C以上が好ましい。噴霧する手段としてはァトマイザ一を用い、アトマイザ一の種類としては、口一タリーディスク（回転円盤）、 2流体ノズル、ノズル、エアレスノズルなどが例示される。

ロータリーディスクを用いた場合と比べて、ノズルを用いた場合は、難溶性薬剤を担持したァルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体の平均粒径分布がシヤープになるので、通常、ノズルが好ましく用いられる。

噴霧乾燥装置以外にも、アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体等のアルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体からなる二次粒子構造を破壊しない装置であれば、特に制限はなく、静置乾燥、流動層乾燥装置などが適宜選択される。

本発明で「人工腸液（第 2液、 P H 6 . 8 ) 」とは、日本薬局方（第 1 3改正）の溶出試験第 2法（パドル法）記載の P H 6 . 8のリン酸緩衝液を意味する。本発明で「溶出率」とは、難溶性薬剤の溶出濃度を理論濃度で除し、百分率で表した値である。ここでいう理論濃度とは、第 2液に投入された難溶性薬剤がすべて溶解すると仮定した時の濃度である。たとえば、難溶性薬剤 5 gを 5 0 O m 1 の 2液中に投入したときの理論濃度は 1 O m g /m 1である。このとき、溶出濃度が 5 m g m lのとき、溶出率は 5 0 %になる。

] 4 通常、難溶性薬剤単独での人工腸液での溶解速度は遅く、飽和溶解量も低く、従って、飽和溶解濃度は理論濃度より低い。たとえば、図 3でも明らかなようにィンドメタシン単独では 2時間でも溶出率は 4 0 %未満である。

以下に、アルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体として C A Bを使用した例を示して本発明を説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではな

実施例 1

アルギン酸ナトリゥムが 5重量％の濃度となるように調製したアルギン酸ナトリウム水溶液（分散相） 1 リットル、プロピレングリコールジカプリル酸エステルにポリリシノレイン酸ポリグリセリンエステルが 1 0重量％の濃度となるように添加した非水性溶媒（連続相） 4リットルを用意した。

上記連続相に分散相を注加しつつ、ホモミキサーを用いて乳化（ l O O O O r p m， 1 0分間）し、 WZ Oェマルジヨンを調製した。

上記 WZOェマルジョンに 2 0重量％の塩化カルシウム水溶液 1 リットルを添加しつつ、ホモミキサーを用い乳化混合（ 1 0 0 0 0 r p m， 1 0分間）し、架橋させた。

さらに、この乳化混合物に 2 0重量％の塩化カルシウム水溶液 1 0リツトルを添加し、ホモミキサーを用いて混合（ 1 0 0 0 0 r p m， 1 0分間）した後、遠心分離（ 1 5 0 0 X g， 1 0分間）によリアルギン酸カルシウム塩の球状微粒子を回収し、温水で洗浄を行った後、水で分散させ懸濁液とし、この液を噴霧乾燥した。

この水で分散されたアルギン酸球状微粒子を、レーザ一回折方式の粒度分布測定機により測定したところ、平均粒径 0 . 0 5 Π1であり、電子顕微鏡での観察によリ球形粒子であること確認された。実施例 2

アルギン酸ナトリゥムが 1 0重量％の濃度となるように調製したアルギン酸ナトリゥム水溶液（分散相） 1 . 5リツトル、中鎖脂肪酸トリダリセリドにポリリシノレイン酸ポリグリセリンエステルが 5重量％の濃度となるように添加した非水性溶媒（連続相） 3. 5リットルを用意した。

上記連続相に分散相を注加しつつ、ホモミキサーを用いて乳化（ l O O O O r pm, 1分間）し、 WZOェマルジヨンを調製した。

上記 W/ 0ェマルジヨンに 20重量％の塩化カルシウム水溶液 2リットルを添加しつつ、ホモミキサーを用いて乳化混合し（l O O O O r pm, 10分間）、架橋させた。

さらに、この乳化混合物に 20重量％の塩化カルシウム水溶液 6リットルを添加し、ホモミキサーを用いて混合（ 10000 r pm， 10分間）した後、遠心分離（ 1 500 X g， 10分間）によリアルギン酸カルシウム塩の球状微粒子を回収し、温水で洗浄を行った後、水で分散させ懸濁液とし、この液を噴霧乾燥した。

この水で分散されたァルギン酸カルシゥム塩の球状微粒子をレ一ザ一回折方式の粒度分布測定機により測定したところ、平均粒径 1. 0 mであり、電子顕微鏡での観察によリ球形粒子であること確認された。実施例 3

アルギン酸ナトリゥムが 10重量％の濃度となるように調製したアルギン酸ナトリウム水溶液（分散相） 2. 5リットル、中鎖脂肪酸トリグリセリドにソルビタンモノォレイン酸エステルが 2重量％の濃度となるように添加した非水性溶媒 (連続相） 2. 5リットルを用意した。

上記連続相に分散相を注加しつつ、ホモミキサーを用いて乳化（l O O O O r pm, 1分間）し、 WZ〇ェマルジヨンを調製した。

上記 WZOェマルジヨンに 20重量％の塩化カルシウム水溶液 2リットルを添加しつつ、ホモミキサーを用いて乳化混合し（l O O O O r pm, 1 0分間）、架橋させた。

さらに、この乳化混合物に 20重量％の塩化カルシウム水溶液 6リットルを添加し、ホモミキサーを用いて混合（ 1 0000 r pm， 10分間）した後、遠心分離（ 1 500 X g， 10分間）によりアルギン酸球状微粒子を回収し、温水で洗浄を行った後、水で分散させ懸濁液とし、この液を噴霧乾燥した。この水で分散されたアルギン酸球状微粒子をレ一ザ一回折方式の粒度分布測定機により測定したところ、平均粒径 5. 0 mであり、電子顕微鏡での観察によリ球形粒子であること確認された。実施例 4

難溶性薬剤としてァセトァミノフェン（金剛薬品株式会社製、以下、 AAPと略す） 6 gを局方エタノールに溶かして 50 in 1の溶液とし、この溶液に担持体としてアルギン酸カルシウムビーズ（日清紡績株式会社製、商品名、フラビカファイン SF— D、以下、 CABと略す） 1. 0 gを徐々に加えて 30分間超音波処理をした。次にこの処理液を 3000 r pmで 20分間、遠心分離した。続いて、沈降した CABを 105°Cで 4時間、静置乾燥し、 AAPを担持した CAB (以下、 A A P担持 CABと略す）を得た。

図 1に CABを走査型電子顕微鏡で 5000倍にて撮影した写真を示す。この写真でわかるように、〇八8は粒子径0. 2から 1. Ομπιの一次粒子が凝集して二次粒子を形成した球状の微粒子である。メディアン径（D 50) は 14. 2 μπιであった。また CABの二次粒子はアスペクト比 1. 1であり、真球に近かつた。

図 2に AAP担持 CABを走査型電子顕微鏡で 5000倍にて撮影した写真を示す。この写真でわかるように、 CABは粒子径 0. 2から 1. Ομπιの一次粒子が凝集して二次粒子を形成した球状の微粒子である。メディアン径（D50) は 14. 3 μπιであった。また AAP担持 CABの二次粒子はアスペクト比 1. 1であり、真球に近かった。

AA P担持 CAB中の A A P含有率は以下の測定方法を用いた。

即ち、八八？担持〇 8の1 0 Omgを局方エタノール 1 00m l中に分散させ、 30分間超音波処理した後、遠心分離（3000 r pm, 20分間）し、 A APの抽出液を得る。この抽出液を吸収波長 244 nmで分光光度計にて吸光度を測定する。

AAP担持 CAB中の AAP含有率は 16. 0% (w/w) であった„ 実施例 5

AAPの代わりに難溶性薬剤のアスピリン（小堺製薬株式会社製、以下、 AS と略す）を用いた以外は、実施例 1と同様に操作して AS担持 CAB得た。 AS 担持 CABを走査型電子顕微鏡で 5000倍にて撮影した写真は図 2と同様であつた。 AS担持 CAB中の AS含有率は、吸収波長 278 nmとした以外は実施例 1と同様に測定したところ、 16. l yo iwZw) であった。実施例 6

難溶性薬剤のインドメタシン（大和薬品工業株式会社製、以下、 IMCと略す）、 500mgと CAB、 500 m gとを自動乳鉢（日陶科学株式会社製）を用いて室温で 1時間、混合粉砕した。

得られた混合粉砕品から 10 Omg ( IMCとして 5 Omg) を採り、日本薬局方（第 13改正）の溶出試験第 2法（パドル法）に準拠して試験を行った。すなわち、ノドル回転数を 1 00 r pmに固定して、第 2液（PH6. 8、リン酸緩衝液） 50 Om 1中に混合粉碎品 10 Omgを投入し溶液とし、 37°Cで試験した。

投入後、一定時間毎に採取した溶液をメンブランフィルタ一（p o r e s i z e 0. 2μπι) でろ過した後、ろ液を 5m l採取し、 5mlのクロ口ホルムで抽出し、遠心分離した。分離後のクロ口ホルム層を、波長 31 8nmで分光光度計を用いて I MCの吸光度を測定した。測定は 2回行い、その平均値を求めた力ばらつきは小さいものであった。結果を図 3に示す。

また、一液（PH 1. 2) に対する溶出率についても、同様の操作で試験を行つた。その結果、 I MCはほとんど溶出されず、 2時間以内の溶出率は 1 %未満であった。実施例 7

難溶性薬剤として I MCのかわりにェテンザミド（株式会社静岡カフェインェ業所製、以下、 EZと略す）、 500mgを用い、これと CAB、 500mgとを自動乳鉢を用いて室温で 1時間、混合粉砕した。得られた混合粉砕品、 50m g (EZとして25πlg) を実施例 3と同様な操作で EZの濃度を定量した。波長は 290 nmとした。結果を図 4に示す。比較例 1

結晶セルロース（旭化成工業株式会社製、商品名、 Av i c e l PH-M0 6、以下、 CCと略す）、 500mgを用レ、、これに難溶性薬物剤 I MC、 50 Omgを力 []え、自動乳鉢を用いて室温で 1時間、混合粉砕した。得られた混合粉碎品、 l O Omg (I MCとして 50mg) を実施例 3と同様な操作で I MCの濃度を定量した。波長は 3 18 nmとした。結果を図 3に示す。比較例 2

架橋ポリビニルピロリドン（GAF製、商品名、ポリプラスドン XL、以下、 CLPVPと略す）、ポリビニルピロリドン（以下、 P VPと略す）の各 500 mgと、各々に対して難溶性薬剤として I MC、 50 Omgを加え、自動乳鉢を用いて室温で 1時間、混合粉碎した。得られた各々の混合粉砕品、 100 m g ( I MCとして 50 m g) を実施例 3と同様な操作で I MCの濃度を定量した。波長は 318 nmとした。結果を図 3に示す。比較例 3

実施例 6の混合粉碎品 100 m g ( I MCとして 5 Omg) のかわりに、 IM C単独として 50 m gを用いたほかは実施例 6の同様な操作で I MCの濃度を定量した。結果を図 3に示す。比較例 4

結晶セルロース（旭化成工業株式会社製、商品名、 Av i c e 1 PH-MO 6、以下、 CCと略す）、 500mgと各々に対して難溶性薬物剤として EZ、 50 Omgを加え、自動乳鉢を用いて室温で 1時間、混合粉砕した。得られた混合粉砕品、 50mg (EZとして 25mg) を実施例 6と同様な操作で E Zの濃度を定量した。波長は 290 nmとした。結果を図 4に示す。比較例 5

架橋ポリビニルピロリドン（ G A F製、商品名、ポリプラスドン X L、以下、 CLPVPと略す）、ポリビニルピロリドン（以下、 P VPと略す）の各 500 mgと各々に対して難溶性薬剤に EZ、 500mgを加え、自動乳鉢を用いて室温で 1時間、混合粉砕した。得られた各々の混合粉碎品、 50mg (EZとして 25mg) を実施例 6と同様な操作で EZの濃度を定量した。波長は 290 nm とした。結果を図 4に示す。比較例 6

実施例 4の混合粉砕品 5 Omg (EZとして 25mg) のかわりに、 E Z単独として 25 m gを用いたほかは実施例 6の同様な操作で E Tの濃度を定量した。結果を図 4に示す。産業上の利用の可能性

アルギン酸多価金属塩類の球状微粒子集合体からなる二次粒子に難溶性薬剤を担持させるという本発明の放出制御製剤は、従来にない難溶性薬剤担持製剤であリ、その担持方法も同様である。

前記の実施例及び比較例から明らかなように、アルギン酸カルシウム球状微粒子集合体は、難溶性薬剤のそれ自身の溶解特性を大きく向上させ、バイオアベィラビリティの優れた放出制御製剤を提供できるものである。

アルギン酸カルシウム微粒子の球状微粒子集合体は、担持した難溶性薬剤を 2 液で速やかに溶出させる作用効果を有することから、難溶性薬剤の速効性が期待できる。

アルギン酸カルシウム微粒子の二次粒子である球状微粒子集合体は、難溶性薬剤を 2液で速やかに 99%以上溶出させるため、有効血中濃度を担保する製剤設計上、薬剤の無駄が少なく安全性が高い。

アルギン酸カルシウム微粒子は、難溶性薬剤を 2液で全量溶出後、カルシウム P イオンが塩化ナトリゥム水溶液などのナトリゥムイオンとイオン交換してアルギン酸ナトリウムに変わり、水溶性となり、体内へ吸収されるか、排出される。従つて、薬剤の担持体としてアルギン酸カルシウム微粒子の球状集合体である二次粒子が好ましい。

難溶性薬剤を担持したアルギン酸カルシウムビーズは胃内で薬物を少量溶出し、小腸上部へ薬剤を徐放し、腸内で大部分を溶出する好ましい特徴を持つことから、難溶性薬剤を担持したアルギン酸カルシウムビーズを造粒し、顆粒、錠剤、カブセルなどに製剤化し、これに更に、 CM E C (カルボキシメチルェチルセルロース）などの腸溶性コーティング剤をコーティングすることにより、胃で溶出せず、腸で溶出する腸溶性製剤にすることも可能となった。

このことから、インドメタシン、ェテンザミドなどを使用した溶出制御製剤として、従来にない腸内で完全溶出するという特性を付与することができた。

本発明の放出制御製剤は、乾式で短時間に溶出制御製剤を製造できるため、製剤上、原価低減対策のみならず、プロセスバリデーシヨンの項目が減少し GM P 対策として好ましい。

Claims

請求の範囲

1 . アルギン酸多価金属塩一次粒子の集合体である二次粒子からなり、該一次粒子の平均粒径が 0 . 0 1〜 5 μ mであリ、かつ該二次粒子の比表面積が 1〜 2 8 0 m ² / gであることを特徴とするアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体。

2 . 多価アルコール脂肪酸エステルを主成分とする非水性溶媒中にアルギン酸ナトリゥム水溶液及び Z又はアルギン酸水溶液を加え、乳化剤を加えて乳化分散させて油中水滴型（WZ O ) ェマルジヨンを形成させる第 1のステップと、該溶媒中に多価金属塩水溶液を加えてアルギン酸多価金属塩の球状微粒子を形成させる第 2のステップと、該球状微粒子を水中に懸濁させた懸濁液を噴霧乾燥する第 3 のステップとから成ることを特徴とするアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

3 . 平均粒径が 0 . 0 1から 5 mの球状微粒子である一次粒子の集合体からなる二次粒子であって、該球状微粒子集合体の比表面積が 1〜2 8 O m ² Z gであることを特徴とする請求項 2記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

4 . 多価アルコール脂肪酸エステルが、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレンダリコール脂肪酸エステルから選ばれる 1種ないし 2種以上であリ、該脂肪酸の炭素数が 1 8以下、融点が 5 (TC以下であることを特徴とする請求項 2又は 3記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

5 . 乳化剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリリシノレイン酸ポリグリセリンエステルから選ばれる 1種ないし 2種以上であることを特徴とする請求項 2〜 4のいずれか 1項に記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

6 . 多価金属が、カルシウム、亜鉛、ベリリウム、銅、ノリウム、カドミウム、ストロンチウム、ラジウム、鉄、アルミニウム、コバルト、ニッケル、クロム及びマンガンからなる 2価以上の金属から選ばれる少なくとも 1種であることを特徴とする請求項 2〜 5のいずれか 1項に記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

7. 多価金属がカルシウムであることを特徴とする請求項 2〜 6のいずれか 1項に記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体の製造方法。

8. アルギン酸多価金属塩一次粒子の集合体である二次粒子からなり、該一次粒子の平均粒径が 0. 01〜 5 μ mであリ、かつ該二次粒子の比表面積が 1〜 28 Om² であるアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持させたことを特徴とする放出制御製剤。

9. アルギン酸多価金属塩がアルギン酸カルシウムであることを特徴とする球状微粒子集合体に、難溶性薬剤を担持したことを特徴とする請求項 8記載の放出制御製剤。

10. 1重量部のアルギン酸カルシウムの球状微粒子集合体と 0. 01〜10重量部の難溶性薬剤からなることを特徴とする請求項 9記載の放出制御製剤。

1 1. 難溶性薬剤が、ァセトァミノフェン、アスピリン、インドメタシン、ェテンザミド、イブプロフェン及びジクロフェナクナトリウムより選ばれた 1種又は複数種であることを特徴とする請求項 8〜 10のいずれか 1項記載の放出制御製剤。

12. 難溶性薬剤の人工腸液（2液、 PH6. 8) での溶出率が 30分間以内に 99%以上であることを特徴とする請求項 8〜 1 1のいずれか 1項に記載の放出制御製剤。

13. 難溶性薬剤の人工腸液（2液、 PH6. 8) での溶出率が 1 5分間以内に 95%以上であることを特徴とする請求項 8〜 1 2のいずれか 1項に記載の放出制御製剤。

14. 請求項 1記載のアルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体と難溶性薬剤とを混成処理せしめることを特徴とする放出制御製剤の製造方法。

1 5. 前記混成処理は、アルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体と難溶性薬剤とを乾式又は湿式で混合する処理であることを特徴とする請求項 14記載の放出制御製剤の製造方法。

1 6. アルギン酸多価金属塩の球状微粒子集合体がアルギン酸カルシゥムの球状微粒子集合体であることを特徴とする請求項 14又は 1 5記載の放出制御製剤の製造方法。