JPH02225422A - 薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、低粘度化アルギン酸塩類と難溶性薬剤とを含
有する薬剤組成物に関し、詳しくは、低粘度化アルギン
酸塩類と難溶性薬剤組成物を混合粉砕することにより、
生体内での難溶性薬剤の溶解性および吸収性の改善をす
るものである。

〔従来の技術〕

経口的に投与された医薬品は消化管内において崩壊→分
散→溶解の過程を経て溶液状態になった薬剤のみが吸収
される。見かけの吸収速度はこれらの全過程を含むため
、薬剤が溶解されるまでの過程が律速となる場合が多い
。特に、難溶性薬剤の場合には薬剤の溶出が薬効発現時
間、バイオアベイラビリティを決める重要なパラメータ
ーとなっている。その意味で難溶性薬剤の溶解性を改善
することは製薬上大きな意味を持ち、その研究は多い、
従来、薬剤の溶解性改善に複合体形成や粒子の肯細化等
で対応しようとして、難溶性薬剤を塩の形にしての可溶
化、水溶性プロドラッグ、界面活性剤のような可溶化剤
の添加、サイクロデキストリン等での包接化、原末の微
粉砕化、非晶質化などの方法が報告されている。

しかし、これらの技術は個々の薬剤によりその適用方法
が異なるため、最適な方法を個々の薬剤について検討す
る必要がある上に、それらの技術を適応できない薬剤や
、それらの方法のみでは十分でないものもあるのが現状
である。ところが、難溶性薬剤の中には薬理効果が大き
いために経口投与製剤として速効性が期待されているも
のが多い。

そこで操作が・簡便で薬剤特異性の少ない方法として、
水溶性担体へ薬剤を分散させる方法が検討され、ポリビ
ニルピロリドンやポリエチレングリコールなどの水溶性
合成高分子を用いる方法、ゼラチン、キチン・キトサン
などの天然高分子を用いる方法が報告されるようになっ
た。しかし、水溶性担体としては安全性が高く、経済的
でかつ広範囲の薬剤に応用できるものが望ましく、安全
性の点では合成高分子より天然高分子、例えば蛋白質あ
るいは多糖類が適しており、ゼラチンやキチン・キトサ
ンで報告例が見られる。

高分子量のゼラチンの利用例として、特開昭５７−２６
６１５号では、難溶性薬剤と高分子量のゼラチン等を共
粉砕する方法が記載されている。しかし、この方法は難
溶性薬剤の吸収性改善のために添加するゼラチン量が多
く、また製造法も共粉砕法に限られているという欠点が
ある。

一方、未利用巨大資源として最近注目されている天然高
分子のキチン・キトサンについてはＹ。

Ｓａｉ＋ａｙａｎａｇｉら（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、
　Ｂｕｌｌ、、３１．２０６４（１９８３））が難溶性
薬剤である抗てんかん剤フェニトインについて、キチン
またはキトサンとの混合粉砕により、混合粉砕物中のフ
ェニトインの粉末Ｘ線回折の強度の減少から薬剤の結晶
部分の減少を認めた。また、フェニトイン−キトサンの
混合粉砕物がフェニトイン単独と比較して、ピーグル大
における経口投与後のフェニトインのバイオアベイラビ
リティを有意に増大させることから、難溶性薬剤フェニ
トインがキチンまたはキトサンとの混合粉砕により、溶
出性および消化管吸収性が改善されたことを報告してい
る。さらに特公昭６３−２８４１４号には、キチン及び
／またはキトサンと、抗生物質及び抗てんかん剤から選
ばれるいずれか１種の難溶性薬剤とを、薬剤の大部分が
非結晶化する程度に混合共粉砕し、薬剤の吸収速度およ
び吸取量を改善する方法が記載されている。しかし、こ
の方法では混合共粉砕に多大な時間と動力を要するとと
もに、製剤工程が複雑化するという問題点がある。

〔発明が解決しようとするｉｍｐ：＋ 本発明の目的は、上記のような問題点を解決するため、
種々の難溶性薬剤の水に対する溶解度と溶出速度が改善
された薬剤組成物を提供することである。さらに、湿式
法、乾式法、共粉砕法、噴霧造粒法等の製剤法が利用で
きる難溶性薬剤を含有する薬剤組成物を提供することで
ある。

〔１１１１題を解決するための手段〕 本発明者らは、難溶性医薬品の溶解性改善のために種々
の高分子の添加効果を検討してきた。その結果、低粘度
化アルギン酸塩類と難溶性薬剤とを混合することにより
、難溶性薬剤の溶解度をほとんど変えずに、溶出速度を
薬剤単独に比べて著しく速める事を発見し１本発明を完
成した。

すなわち、本発明は、低粘度化アルギン酸塩類と難溶性
薬剤とを含有する薬剤組成物である。

本発明で使用する低粘度化アルギン酸塩類は、天然の海
藻、特に褐藻類から得られる。また、−部アセチル基を
持つアルギン酸塩類が微生物のアゾトバクタ−属および
シュウトモナス属により産生されることは知られており
、これらの微生物由来のアルギン酸を使用しても良い。

それらより製造したアルギン酸塩類を、従来の技術によ
り低粘度化した物である。この低粘度化の程度は、アル
ギン酸塩類の粘度を評価する一般的な方法であるＢ型粘
度計により粘度を測定した時、１０％濃度（以後特に指
定しない時は重量％）　２０℃測定値で、１０センチポ
イズ（以後ｃｐｓと略記する）から１５００ｃｐｓの範
囲に入る粘度を示し、好ましくは１．　ＯＯｃ　ｐ　ｓ
から１２００ｃｐｓの範囲の粘度を示すアルギン酸塩類
である。

天然の褐藻もしくは微生物類より得られるアルギン酸塩
類は、褐藻の場合は、まず藻体をアルカリ塩にて溶解し
てアルギン酸を水溶性の塩に変えてから抽出し、鉱酸ま
たはカルシウムにて凝固沈澱せしめて他成分と分離し、
適当なアルカリ塩たとえば炭酸ナトリウムにより中和し
てから乾燥製粉を行なうか、または適当な鉱酸によりカ
ルシウムを除いてから、アルカリ塩にて中和、乾燥製粉
を行なって得られるものである。このとき、アルカリ塩
としてナトリウム塩を用いて中和すると、得られる塩は
アルギン酸ナトリウムとなり、カリウム塩を用いて中和
するとアルギン酸カリウムとなる。同様にカルシウム塩
、アンモニウム塩などがあり、その塩型により使用を限
定されない。また、微生物より得る場合は、使用する微
生物種により最適な組成の培地条件で通常液体培養を行
ない、培養終了後にアルコール類または鉱酸またはカル
シウムにて凝固析出せしめ、ｐ４藻と同様の方法で処理
して得られるものである。

以上のようにして得られたアルギン酸塩類は、その粘度
が、１％濃度２０℃にて評価して、２０ｃｐｓからＬＯ
ＯＯｃｐｓの範囲であり、１０％１度で評価しようとし
ても均一な水溶液にはなりえず、測定不可能である。

アルギン酸塩類を低粘度化する方法は、従来より酸また
はアルカリなどの化学薬品による方法と。

酵素による方法が知られており、本発明では特に限定し
ないが、化学薬品による方法としては、希塩酸、希硫酸
、次亜塩素酸ナトリウム等を、原料アルギン酸のグレー
ドにより選択して用いて加水分解を行なう。そのとき、
処理時間と加熱温度を制御することで、１．０％濃度２
０℃で評価して。

１０ｃｐｓから１５００ｃｐｓの粘度を示す種々のアル
ギン酸塩が得られる。

また、酵素により低粘度化する方法の場合は、アルギン
酸リアーゼを用いる方法が知られている。

アルギン酸リアーゼは海産巻貝類の中腸線より抽出する
か、微生物のシュウ°トモナス属またはアゾトバクタ−
属の菌体外酵素として産生させる方法により得られる。

得られた酵素とアルギン酸塩類を、使用する酵素に応じ
た最適温度およびｐＨ条件として分解反応を行ない、ア
ルコール類またはカルシウムにて凝固析出せしめ、上記
褐藻と同様の方法で処理して得られる。

本発明に使用するアルギン酸塩類について、低粘度化し
ないアルギン酸塩類を用いて、難溶性薬剤の溶解性およ
び吸収性改善を試みたが、アルギン酸塩類の持つ粘度に
妨げられて製剤化できず、低粘度化処理によりはじめて
製剤化が可能となり、本発明の効果が認められた。

本発明において使用できる難溶性薬剤は難溶性医薬品が
例示され、その生体内への吸収速度あるいは吸取量（バ
イオアベイラビリティ）が充分とは言えない医薬品であ
れば特に限定されないやこのような医薬品としては１例
えば以下のものがあげられる。

イ）催眠・鎮静剤： 例えば、ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタ
ール、アミバルビタール等 口）抗てんかん剤： 例えば、フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、
クロナゼパム、カルバマゼピン、パルプロ酸等 ハ）解熱鎮痛消炎剤： フルルビプロフェン、メフェナム酸、ケトプロフェン、
イブプロフェン、インドメタシン。

ジクロフェナク酸、ツェナセチン、オキシフェンブタシ
ン、フェニルブタシン、スルピリン、ペンタゾシン、ピ
ロキシカム等 二）鎮うん剤： 塩酸メタリジン、シメンヒドリナート等ホ）精神神経用
剤： ハロペリドール、メプａバメート、クロルジアゼポキシ
ド、ジアゼパム、オキサゼパム、スルピリド等 へ）鎮けい剤： パパベリン、アトロピン、エトミドリン等ト）強心剤： ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデ
カレノン等 チ）不整脈用剤 ピンドロール、アジマリン、シソピラミド等り）利尿剤
： ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテ
レン、フロセミド、ブメタニド等ヌ）抗高血圧剤ニ レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プ
ラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノ
ロール等 ル）冠血管拡張剤： ニトログリセリン、硝なイソソルビド、ジルチアゼム、
ニフェジピン、ジピリダモール等ヲ）鎮咳剤： ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプ
テロール、トラニラスト、ケトチフエン等 ワ）脳循環改善剤： ニカルジピン、ビンポセチン等 力）抗生物質： エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコ
ール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフ
ルビン等 ヨ）抗ヒスタミン剤ニ ジフェンヒドラミン、プロメタシン、メキタジン等 り）ステロイド剤； トリアムシノン、デキサメタシン、ベタメタシン、プレ
ドニゾロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸
クロルマジノン等し）ビタミン剤： ビタミンＥ、ビタミンＫ、アルファカルシドール、フィ
トナジオン、ニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェロール、
メナテトレノン ン）その他： ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲフ
ァルナート、シメチジン、プロメタシン、メルカプトプ
リン、メトトレキサート、ウルツデスオキシ゛コール酸
、メシル酸ジヒドロエルゴタミン等 上記の難溶性医薬品は原末の溶解性の面から、湿式また
は乾式の粉砕機で粉砕して得られる平均粒径１００μ＋
Ｂ以下、好ましくは５０μｍ以下であることが望ましい
。

本発明の薬剤組成物は、前記の低粘度化アルギンａ塩類
が、上記の難溶性薬剤に対して均一に分散するように混
合して製造するのが望ましい。この場合、低粘度化アル
ギン酸塩類は、混合する難溶性ｔ！剤の種類により適宜
量使用すればよい。

数的には、難溶性薬剤１重量部に対して低粘度化アルギ
ン酸塩類を０．２ないし１０重量部配合すれば、難治性
薬剤の溶出速度を改善することができる。

本発明の薬剤組成物は、種々の方法により製剤化してヒ
トに投薬することができる。すなわち、本発明の薬剤組
成物は、そのまま顆粒剤として用いることができるが、
錠剤、カプセル剤、軟膏、貼布剤、膣剤、シロップ剤、
トローチ剤などとして用いることもできる。これらの製
剤中には必要に応じてｍ剤上知られる賦形剤、崩壊剤、
滑沢剤等の種々の添加剤を配合することができる。

本発明の薬剤組成物は１次のような方法で製剤化するこ
とができる。錠剤は、低粘度化アルギン酸塩類と難治性
薬剤とを水、あるいは適当な溶媒を用いて棟合し、乾燥
、整粒、打鍵を行なう練合法、また低粘度化アルギン酸
塩類と難溶性薬剤とを棟合し、乾燥、整粒後、種々の添
加剤を混合し、打錠を行なう半直打法といった温式法、
低粘度化アルギン１１塩類の量を調整することにより乾
式法あるいは共粉砕法等によりｍ造することができる。

これらの中では湿式法により固体分散体とするのが好ま
しい、１１粒剤およびカプセル剤においても錠剤の場合
と同様に湿式法により製剤化するのが好ましいが、場合
によっては乾式法や共粉砕法あるいは噴霧造粒法等もｍ
ｍすることができる。また１錠剤および顆粒剤などの剤
形においては、マスキング等の目的でコーティングを施
すこともできる。

以上のようにして製造した製剤は、従来のものに比べて
難治性薬剤の溶出速度が改善されているため、バイオア
ビリティの良好な医薬品となる。

〔発明の効果〕

本発明によれば、難溶性薬剤を低粘度化アルギン酸塩類
と配合するようにしたため、Ｒ溶性薬剤の種類により溶
解度を変えることなく溶出速度が改善された薬剤組成物
を得ることができ、その効果は使用する薬剤の種類によ
ることなく、広い範囲の難治性薬剤に使用可能である。

さらに、この薬剤組成物から湿式法、乾式法、共粉砕法
、噴霧造粒法等の製剤法により種々の形態の製剤を得る
ことができる。

〔実施例〕

次に、本発明の実施例について説明する。

実施例１： 難溶性薬剤の内、中性薬剤であるプレドニゾロン、ベタ
メサゾン、塩基性薬剤であるジアゼパム、酸性薬剤であ
るインドメタシン、フェニトインの５種類について、一
定過剰量を試験管に、とり、低粘度化アルギン酸塩類と
して、１０％濃度２０℃にて３８０ｃｐＳの粘度を示す
アルギン酸ナトリウムを１〜５％の溶液としたちのを添
加して、密栓し、２５’Ｃで一週間振盪した。溶解平衡
に達した各飽和溶液を、綿栓付きピペットで濾取し、０
．４５μｍメンブランフィルタ−で濾過し、水で希釈し
てＵＶ法により、各薬剤濃度を定量した。結果を第１図
に示す。

第１図より明らかなように、中性、塩基性、酸性の各薬
剤いずれにおいても、低粘度化アルギン酸ナトリウム添
加によりその溶解度はほとんど変化が認められなかった
。すなわち、低粘度化アルギン酸ナトリウムは、分子中
のカルボキシル基の存在にもかかわらず、これらの難溶
性薬剤の溶解度をほとんど変えないことが分かった。

実施例２： 難溶性薬剤として実施例１で使用した薬剤に、さらに中
性薬剤であるジゴキシンを加えた６種類の薬剤について
、実施例１で使用した低粘度化アルギン酸ナトリウムと
ともに、それぞれ重量比１：２の割合で秤量して、メノ
ウ乳鉢中で混和し、適量の水を加えて１時間混練した。

ｎ製した固体分散体を、室温にて減圧下３日間乾燥し、
１００メツシユ篩を通過した粉末を用いて溶出試験を行
なった。

３７℃に保った溶出試験器（富山産業（株）製溶出試験
器）に、水を６００ｍ１入れ、上記の粉末を各難溶性薬
剤あたり第１表に示す量添加して、１００　ｒ　ｐｍで
攪拌した。一定時間毎に綿栓付きピペットで試料溶液を
採取し、０．４５μＩのメンブレンフィルターで濾過し
、各薬剤の濃度を定量した。

結果を第２図に示す。

試験したすべての難溶性薬剤について、低粘度化アルギ
ン酸ナトリウム固体分散体の溶出速度は、薬剤単独に比
べて著しく速くなることが分かった。

第１表 実施例３： 難溶性薬剤としてフェニトイン、プレドニゾロン、ジゴ
キシンについて、実施例１で使用した低粘度化アルギン
酸ナトリウムとともに９重量比１：２の割合で単純に混
合しただけの物理的混合物と、実施例２の方法で調製し
て得られた固体分散体についてそれぞれ粉末Ｘ線回折を
行なった。

粉末ｘｍは理学電気（株）製Ｇｅｉｇｅｅｒ　Ｆｌｅｘ
　２１０２Ｘ線回折装置を使用し、Ｃｕ−Ｋａ線、Ｎｉ
フィルターを用’ｒ％、　３０ＫＶ、２０ｍＡ、時定数
　２　ｓｅｃ、走査速度１℃／ｗｉｎで測定した。

結果をｊ１！３図に示す。

アルギン酸ナトリウムは２θが５〜３０’で回折ピーク
が認められないため、物理的混合物のピークはすべて難
溶性薬剤由来である。

ジゴキシンは物理的混合物と固体分散体の回折パターン
が同じで、結晶性の変化が認められなかった。フェニト
インおよびプレドニゾロンは５回折パターンがわずかに
変化しており、若干の非晶質化傾向が認められる。

実施例４： 難溶性薬剤としてインドメタシンおよびジアゼパムにつ
いて薬剤粒子表面の濡れを測定した。測定した試料は実
施例２で得た各固体分散体と、それぞれの薬剤単独物で
ある。試料各１００ｍｇを秤量し、ＩＲ用打錠機を用い
て静圧１．　ＯＯＫ　ｇ　／ｃｍ２，２分間の条件下で
直径１ｃｍの錠剤を或形し、水平に静置した錠剤表面に
、マイクロシリンジにて２５μｍの水を乗せて水滴を形
成させ、この水滴を経時的に写真撮影して水滴の接触角
を測定した。

結果を第２表および第４図に示す。但し、接触角の比率
は下式により算出した。

第　　２　　表 第２表および第４図より分かる通り、薬剤単独の接触角
に比べて、固体分散体の接触角は低下している。この結
果より、低粘度化アルギン酸ナトリウムは、薬剤粒子表
面水に体するぬれを改善することにより溶出速度を上昇
させるものと推定できる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１の結果を示すグラフである。 縦軸は溶出した各薬剤濃度゛、横軸は添加したアルギン
酸ナトリウム濃度。 第２図は、実施例２の結果を示すグラフである。 縦軸は各薬剤の溶出量、横軸は時間。 第３図（Ａ）〜（Ｄ）は、実施例３の結果を示すグラフ
である。アルギン酸ナトリウム単独図のほかは、各図の
上が物理的混合物、下が固体分散体。 第４図は、実施例４の結果を示すグラフである。 縦軸は接触角の変化比率、横軸は時間。 特許出願人　　君津化学工業株式会社 第１１コ 第２図 第３日 ２ｅ（’） ２θ（０） ′ｉＡ４回 インμ′メ′Ｉ２′ン ツ゛了じ／　＜Ａ ζ−固４分散体 （（ト） Ｈ条剣俸１曵 ２θ（０）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）低粘度化アルギン酸塩類と難溶性薬剤とを含有す
   る薬剤組成物。