JPH02167220A - 天然ポリマーを用いた徐放性製剤 - Google Patents

天然ポリマーを用いた徐放性製剤

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JPH02167220A
JPH02167220A JP1055006A JP5500689A JPH02167220A JP H02167220 A JPH02167220 A JP H02167220A JP 1055006 A JP1055006 A JP 1055006A JP 5500689 A JP5500689 A JP 5500689A JP H02167220 A JPH02167220 A JP H02167220A
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今井　輝子
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童呈圭見肌堆盆立 本発明は、塩基性薬物をアルギン酸ゲルビーズ中に包含
させた徐放性製剤及びその製造方法に関する。
瑳速【ｌえ丑 近年、通常の速放性製剤に比べ、投与回数を減少させ、
特定の効果発現を持続させたり、副作用又は−毒性の発
現を低減させることなど、有効性及び安全性を向上させ
る目的で、徐放性製剤の設計が試みられている。
このような徐放性製剤に関しては、薬物の体内での放出
速度を制御するために、各種の天然ポリマー、合成ポリ
マー、合成エラストマーなどを利用して薬物のマイクロ
カプセルやナノカプセル、マトリックス等の製剤化が種
々提案されている。
例えば、後藤茂、用田昌和“新製剤開発システム総合技
術設計編（Ｒ＆Ｄプランニング社、１９８６、第１４０
頁）はマイクロカプセル又はナノカプセル製剤化を開示
しており、Ｍ、Ｂａ１１ｂａ　ｅＬ　ａｌ、、　　”　
［ｎｔ。
Ｊ、　　ＰｈａｒｍａｃｅｕＬ、”　　、２．　３０７
　　（１９７９）　　、Ｆ、八、Ｋｉｎｃｌｅｔ　ａｌ
、、　”　Ａｒｃｈｉｖ、　Ｐｈａｒａ＋、　”　３１
７　（１９８４）、及びＲ，ｖ、５ｐａｒｅｒ　ｅｔ　
ａｌ、、　”　Ｊ、　Ｃｏｎｔｒ、　Ｒｅ１ｅａｓｅ　
ｌ。
２３　（１９８４）はマトリックス製剤化について開示
している。
しかし、これらの製剤化は薬物とポリマーの組合わせに
ついての選択及びそれによる徐放性製剤の調製が複雑で
ある等の問題がある。
本発明者らは、天然ポリマーの一種であり、褐藻類の細
胞膜構成成分である多糖類のアルギン酸を利用して、塩
基性薬物をアルギン酸ゲルビーズ中に包含させることに
より、簡易な手段で良好な徐放性を有する製剤を得るこ
とができることを見出した。
因に、アルギン酸は種々な分子量のナトリウム塩として
市販されており、水に徐々に溶け、極めて高い粘度を示
すために、アイスクリーム、チーズ、シャーヘット、シ
ロップ、などの粘稠な食品の安定剤や増粘剤、さらには
フィルム、繊維の製造にも利用されている。
が”′　しようとする課 本発明者らは、アルギン酸を利用して好ましい徐放性を
示す、塩基性薬物の製剤及びその調製方法を提供するこ
とを課題とする。
以下本発明の詳細な説明する。
課盟奎邂−夾ｔ　Ｌ　ｆｓ　Ｍｙ　ｃ死り没本発明の特
徴は、塩基性の薬物を酸性のアルギン酸ゲルビーズ内に
包含させることにより、良好な結合状態を示し、しかも
良好な徐放効果をも示す徐放性製剤にある。
ここで用いる塩基性薬物とは、β−戚断薬のピンドロー
ル、プロカテロール、プロプラノロールビルプテロール
、ベフノロール、α、β−遮断薬のラベクロール、アロ
チノロール、カルシウム拮抗薬のニフェジピン、ベラパ
ミル、ジルチアゼム、ニカルジピン、抗ヒスタミン薬の
ジフェンヒドラミン、ジフェニルビラリン、クロルフェ
ニラミン、利尿薬のトリアムテレン、ペンフルチジド、
血流改善薬のシンナリジン、イフェンプロシル、ペント
キシフィリン、鎮咳去痰薬のエプラジノン、クロロプレ
ナリン、クロペラスチン、トリメトキノル、ブロムヘキ
シン、メトキシフェナミン、サルプクモールなどを包含
する。
本発明において、如上の塩基性薬物を包含するのに用い
るアルギン酸ゲルは、市販のアルギン酸ナトリウムを用
いて調製し得るが、持続的な適度の薬物放出を達成する
には、特に、分子量１万〜１０万程度のアルギン酸ナト
リウムを用いることが好ましい。このようなアルギン酸
ナトリウムの１％水ン容液は粘度が１００ｃρＳ以下で
あって、薬物の種類と放出パターンに応して、アルギン
酸ナトリウムを使い分けることにより良好な徐放システ
ムを設計し得る。
本発明では、アルギン酸として下記性質を有するものを
用いた。
アルギン　ナト１１ウム　ＭＭ／ＧＧ　　紮皮包似階１
　　　　　　　　　　　０．１３　　　　　１３．３階
２　　　　　　　　　　０．６６　　　　　１３．７階
３　　　　　　　　　　１．７７　　　　　１２．１し
かして、アルギン酸ゲルについては、そのアルギン酸の
構成糖であるマンヌロン酸（Ｍ）とグルロン酸（Ｇ）の
比率（Ｍ／Ｇ比）の相違により上記薬物の徐放効果に影
響を与えることが判明した。また、アルギン酸中のマン
ヌロンＭ　（Ｍ）のホモブロック（ＭＭ）とグルロンｆ
ｌｌ（Ｇ）のホモブロック（ＧＧ）との比率、さらには
アルギン酸の粘度も上記徐放効果に影響を与えることも
判った。なお、ホモブロック（ＭＭ、ＧＧ）とは同一ウ
ロン酸（Ｍ又はＧ）が配列したブロックをいう。
すなわち、上記構成塘中のグルロン酸が多くなると、７
トリツクスが密になりすぎ、薬物がアルギン酸ゲルビー
ズから放出され難くなり、ＭＭ／ＣＧの比が小さいほど
、例えば０．１３では薬物の放出が徐々に行われる。
本発明において、塩基性薬物を包含したアルギン酸ゲル
ビーズは、下記の方法により調製し得る。
４％アルギン酸ナトリウム溶液に、塩基性薬物を懸濁さ
せ、ノズルから０．ＩＭ　ＣａＣ１ｚ　７容液中に滴下
し、７２時間放置した後、塩基性薬物を包含したアルギ
ン酸ゲルビーズを濾取し、２４時間自然乾燥後、更に２
４時間室温で減圧乾燥する。
ここで用いるアルギン酸ナトリウムの分子量は、生成す
るアルギン酸ゲルビーズの収率及びアルギン酸ゲルビー
ズ中に含まれる塩基性薬物の含有率に大きく影響を及ぼ
す。しかし、放出制御の賎点からは、低粘度、つまり低
分子量のアルギン酸す）・リウムを用いる方がよい。
なお、塩基性薬物の濃度は、それぞれ必要に応した量を
予め検討した上で決めておく必要がある。
本発明では、このようにして得られる塩基性薬物を包理
したアルギン酸ゲルビーズを必要に応して腸溶性コーテ
ィング剤などで製剤化して用いる。
さらに、アルギン酸はカルシウムと結合した形態でゲル
構造を保つが、腸管内で拡散して薬物を放出する際にカ
ルシウムがナトリウムと置換するので、本発明による製
剤は体内におけるナトリウムの吸収を抑制する作用もす
ることが期待できる。
以下実施例により本発明に係る徐放性製剤の調製と徐放
効果を具体的に説明する。
実施例１ アルギン酸ゲルビーズの調製： ４％アルギン酸ナトリウム溶液（アルギン酸のＭ／Ｇ比
−１，３〉に、塩基性薬物として、β−遮断薬のピンド
ロールを４％濃度となるように懸濁させ、ノズルを用い
、０．ＩＭ　ＣａＣ１ｚ？容液中に滴下し、７２時間放
置して、ピンドロールを内包したアルギン酸ゲルビーズ
を調製した。
このゲルビーズを濾取し、２４時間自然乾燥させた後、
更に２４時間室温で減圧乾燥したものを薬物溶出試験及
び家兎或いはピーグル犬への経口投与試験、さらにはヒ
トにおける薬物の吸収試験に供した。
なお、用いたアルギン酸ナトリウムは以下の通りである
。
■　君津化学社製、低粘度アルギン酸す］・リウム（Ｉ
Ｌ、）、１％溶液の粘度２０〜５０ｃｐｓ、■　君津化
学社製、超低粘度アルギン酸ナトリウム（ＵＬＡ）、１
０％？ＰＩ液の粘度５００ｃｐｓ、■　和光純薬工業社
製、試薬グレードアルギン酸ナトリウム（Ｎ’Ａ）　、
１％溶ン佼の粘；隻■　記文フードケミファ社製、ダッ
クアルギン酸（ＤＡ−２０）　、１％溶１夜の粘度２０
ｃｐｓ　。
また、アルギン酸ゲルビーズ中のピンドロール含有率及
び収率を表１に示す。
表　　１ 薬物溶出試験： ピンドロールとして１０ｍｇ相当量のアルギン酸ゲルビ
ーズを３７℃に保った水１５０＋ｓｊ！に入れ、１５０
ｒｐ＋ｍで撹拌し、一定時間毎に薬物を定量した。
結果は図１に示した通りで、アルギン酸ゲルビズからの
ピンドロールの溶出速度は、ピンドロール単独に比べて
非常に遅かった。また、用いたアルギン酸ナトリウムの
粘度が低いほど（アルギン酸の重合度が小さいほど）、
ピンドロールの溶出が良好であった。
家兎への経口投与試験： ２．０〜２．５ｋｇの雄性日本白色家兎を薬物投与前２
４時間絶食した。
ピンドロールとして３０ｍｇ／ｋｇのアルギン酸ゲルビ
ーズを水Ｌｏｏｍ　ｌ！と共に経口投与した後、一定時
間毎に耳介静脈より３ｉ１採血し、遠心分離して血清ｌ
ｌＴ１１を得た。この血清から薬物を抽出して、高速液
体クロマトグラフィ　（ＨＰＬＣ）によりピンドロール
の定量を行った。
結果は図２に示した通りで、家兎に経口投与後血清中に
移行したピンドロール濃度は、アルギン酸ゲルビーズを
投与した場合、ピンドロールを単独投与した場合に比べ
て低く、吸収が遅くなって徐放効果が見られた。しかも
、アルギン酸の粘度が高い程、その吸収速度及び吸収量
は小さくなった。したがって、種々のアルギン酸ゲルビ
ーズを組み合わせることにより、血清中濃度のコントロ
ルが可能になると考えられる。
ピーグル大への経口投与試験： ｌＱｋｇの雄性ピーグル大を薬物投与前、水は自由摂取
させ、２４時間絶食した。
ピンドロールとして、薬物粉末単独の場合はスタート時
及び６時間目に２．５ｍｇ／ｋｇずつ、合計５ｍｇ／ｋ
ｇ　、アルギン酸ゲルビーズの場合はスタート時５ｍｇ
／ｋｇ　、それぞれ水２０ｍ　Ｉｔと共に経口投与した
後、水は自由摂取させながら、一定時間毎に前肢静脈よ
り５１１Ｉｌ採血し、遠心分離して血清２Ｉ１７！を得
た。この血清から薬物を抽出して、高速液体クロマトグ
ラフィ　（ＨＰＬＣ）によりピンドロルの定量を行った
。
なお、本試験は、低粘度のアルギン酸ナトリウム（君津
化学社製）を用いて調製したアルギン酸ゲルビーズを使
用した。
結果は図３に示す。
また、血清中濃度の薬物速度論的解析を行った結果を表
２に示す。
表２ ＡＵＧ：血清中濃度−時間曲線平面積 ＭＲＴ　：平均滞留時間（薬物が体内に滞留する平均的
時間で、吸収が速いもの程、小さな値となる。） ｖＲＴ：ｉ留時間の分散（作用が持続する程、大きな値
となる。） この解析によると、ピーグル大にピンドロールを経口投
与後血清中への吸収は、アルギン酸ゲルビーズを投与し
た場合、ピンドロールを単独投与した場合に比べ遅くな
っており、しかも作用が持続している。つまり、アルギ
ン酸ゲルビーズにょる徐放効果が見られた。
ヒトにおける吸収試験： 上述したピーグル大における経口投与試験の結果、徐放
性製剤として最も優れていたアルギン酸ゲルビーズ（Ｍ
Ｍ／ＧＧ　：ｏ、ｓｓのアルギン酸使用）を倣康成人４
人に経口投与して市販のピンドリル徐放性製剤カルビス
ケンＲ＠〔三共■〕と比較した。カルビスケンＲは溶出
持続型の素錠中にピンドロール１０ｍｇおよび外層部に
ピンドロール１０ｍｇを配した有核二重錠であり素錠は
ｖＡ溶性皮膜を施したものである。
図４に血清中濃度推移を示す。ピンドロール粉末を徐放
性製剤の半！　（１０ｍｇ）経口投与した場合、Ｔ、、
、（最高血清中濃度到達時間）は１時間でその後薬物は
徐々に血清中から消失した。一方、２種の徐放性製剤は
投与後１時間から６時間の間、ピンドロールＩ）未投与
後のＣ，、、（最高血清中濃度〉に匹敵する血清中濃度
を維持し、アルギン酸ゲルビーズはカルビスケンＲと生
物学的に同等であることが認められた。ピンドロールの
有効血中濃度はｌＯ〜５０ｍｇ／−であるのでアルギン
酸ゲルビーズの場合、投与後３時間までは高い濃度を示
しているが、投与後１０時間まで有効血中濃度を保った
。血清中濃度推移を解析して得た薬物速度論的パラメー
タを表３に示す。
表３からみられるとおり、徐放性製剤投与後ＡＵＧはピ
ンドロール粉末投与後のＡＵＧの２倍量より若干少ない
が、有意差は認められなかった。またＭＲＴは粉末投与
時に比べ徐放性製剤投与後に延長しており、徐放性が５
１かめられた。
以上のように今回調製したアルギン酸ゲルビーズは市販
のカルビスケンＲとほぼ同じ効果を持つことが明らかと
なり、アルギン酸の徐放性組体としての有用性が示唆さ
れた。
実施例２ アルギン酸ゲルビ〜ズの調製： 低粘度のアルギン酸すｌ−ＩＪウム（君津化学社製ＩＬ
ｚ）を用い、その４％溶液に、塩基性薬物として、カル
シウム拮抗薬のニフェジピンを４％濃度となるように懸
濁させ、ノズルを用い、０．１Ｍ　ＣａＣ１！溶液中に
滴下し、７２時間放置して、ニフェジピンを包埋したア
ルギン酸ゲルビーズを調製した。
なお、このゲルビーズ中に含まれるニフェジピンの含有
率は４５％であった。
このゲルビーズを濾取し、２４時間自然乾燥させた後、
更に２４時間室温で減圧乾燥したものを薬物溶出試験に
供した。
薬物溶出試験： ニフェジピンとして１０ｍｇ相当量のアルギン酸ゲルビ
ーズを３７℃に保った水１５０鋼ｋに入れ、１５０ｒｐ
ｌＩで攪拌し、一定時間毎に薬物を定量した。
結果は図５に示した通りで、アルギン酸ゲルビーズから
のニフェジピンの溶出速度は、ニフェジピン単独に比べ
て非常に遅かった。
ピーグル大における吸収試験： ピーグル大への経口投与は、ピンドロールを用いた場合
と同様な手順（実施例１参照）に従って行い、投与後血
漿中濃度も実施例１に記載したと同様な手順に従って行
った。
結果は表６に示すとおりであって、アルギン酸ゲルビー
ズに内包したニフェジピンは、ニフェジピンわ（末に比
し長時間持続して吸収されることが認められた。
実施例３ 本例は、アルギン酸ゲルに用いるアルギン酸の構成糖に
おけるマンヌロン酸とグルロン酸の比（Ｍ／Ｇ比）の相
違が薬物の徐放効果に与える影響を示したものである。
アルギン酸ゲルビーズの調製ニ アルギン酸ナトリウムとして、Ｍ／Ｇ比が０．５３．１
．３及び２．４のものを用い、実施例１に記載した手順
に従ってアルギン酸ゲルビーズをそれぞれ調製した。
次いで、得られた各アルギン酸ゲルビーズについて、実
施例１に記載した手順に従って、ピーグル大への経口投
与試験を行い、ピンドロールの血清中濃度の推移を調べ
た。その結果は添付の図７に示すとおりであって、Ｍ／
Ｇ比−１，３を有するアルギン酸を用いた調製したアル
ギン酸ゲルビスの優位性が認められた。
【図面の簡単な説明】
図１はアルギン酸ゲルビーズからのピンドロル溶出挙動
を示す。図２は家兎に経口投与後血清中ピンドロール濃
度の推移を示す。図３はピーグル大に経口投与後の血清
中のピンドロール濃度の推移を示す。図４はピーグル犬
におけるアルギン酸ゲルビーズのピンドロールの吸収状
態を示す。 図５はアルギン酸ゲルビーズからのニフェジピン溶出挙
動を示し、図６はアルギン酸ゲルビーズ形態にしたニフ
ェジピンの吸収挙動を示す。 また、図７は、実施例３におけるＭ／Ｇ比＝１．３のア
ルギン酸ゲルビーズを用いた場合の徐放効果を他のＭ／
Ｇ比のものとの比較で示したものであり、図８は、同し
く上記アルギン酸ゲルビーズをピンドール粉末とともに
ピーグル犬に経口投与した後の血清中濃度の推移を示し
たものである。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）塩基性薬物をアルギン酸ゲルビーズ中に包含させ
    たことを特徴とする徐放性製剤。
  2. （２）塩基性薬物がβ−遮断薬である請求項（１）に記
    載の徐放性製剤。
  3. （３）β−遮断薬がピンドロールである請求項（２）に
    記載の徐放性製剤。
  4. （４）塩基性薬物がカルシウム拮抗薬である請求項（１
    ）に記載の徐放性製剤。
  5. （５）カルシウム拮抗薬がニフェジピンである請求項（
    ４）に記載の徐放性製剤。
  6. （６）アルギン酸ソーダの溶液に塩基性薬物を分散させ
    た懸濁液をノズルを用いて塩化カルシウム溶液中に滴下
    して放置した後、形成されたアルギン酸ゲルビーズを乾
    燥することを特徴とする塩基性薬物をアルギン酸ゲルビ
    ーズ中に包含させて成る徐放性製剤の製造方法。
  7. （７）塩基性薬物の溶液が４％濃度のピンドロール溶液
    である請求項（６）に記載の徐放性製剤の製造方法。
  8. （８）塩基性薬物の溶液が４％濃度のニフェジピン溶液
    である請求項（６）に記載の徐放性製剤の製造方法。
  9. （９）懸濁液をノズルを用いて塩化カルシウム溶液中に
    滴下して７２時間程度放置する請求項（６）に記載の徐
    放性製剤の製造方法。
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