WO2007125915A1

WO2007125915A1 - 補酵素ｑ含有固形物

Info

Publication number: WO2007125915A1
Application number: PCT/JP2007/058844
Authority: WO
Inventors: Masao Sato; Takashi Ueda; Yoshiyuki Shinagawa; Shinsuke Akao; Naohiro Imai; Shiro Kitamura
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 2006-04-24
Filing date: 2007-04-24
Publication date: 2007-11-08
Also published as: TW200810744A; JPWO2007125915A1; US20090186009A1

Abstract

　本発明は、物理学的に架橋された高分子からなる粒子中に、補酵素Ｑ微粒子が分散されていることを特徴とする補酵素Ｑ含有固形物を提供する。また、本発明は霧状の補酵素Ｑを分散させた物理ゲルの形成能力を有する水溶性高分子溶液と、霧状のゲル化溶液を接触させる工程を有する補酵素Ｑ含有固形物の製造方法を提供する。　本発明の固形物は、胃ではその崩壊性が抑制され、腸管内で速やかに崩壊する。従って、腸管からの補酵素Ｑの吸収がより速やかに行われ、延いては腸管からの補酵素Ｑの吸収性が高まる。また、本発明の製造方法は工業的に有利である。

Description

明細書

補酵素 Q含有固形物

技術分野

[0001] 本発明はュビキノン等の補酵素 Qを含有する顆粒等の固形物、及びその製造方法に関する。

背景技術

[0002] 補酵素 Qは、イソプレン側鎖の繰り返し構造の数により補酵素 Q1から補酵素 Q13 までが知られている力哺乳動物においては、主に補酵素 Q10が用いられている。補酵素 Q、特に補酵素 Q10はミトコンドリア、リソゾーム、ゴルジ体、ミクロノーム、ペルォコソーム或いは細胞膜などに局在し、ミトコンドリアでは電子伝達系の構成成分として ATP産生賦活、生体内での抗酸化作用、膜安定ィ匕に関与していることが知られている生体の機能維持に不可欠な物質である。補酵素 Qには酸ィ匕型と還元型が存在することが知られている。

[0003] 酸ィ匕型補酵素 Qはュビキノンとも命名されており、広く生物界に分布するキノンィ匕合物である。ュビキノンのうち、ヒトを含む高等動物に存在するュビデカレノンは、補酵素として生物活性をもつだけでなぐ酵素利用効率を改善させる作用を有するビタミン様作用物質として知られている。ュビデカレノンは酸ィ匕型補酵素 Q10のことであり、代謝性強心剤として医薬品として製造'販売されている。また近年、日本国内において食薬区分の見直しにより食品用途への利用が可能になり、健康食品分野で応用されるようになった。酸化型補酵素 Q10は、補酵素としてミトコンドリア中のアデノシン三リン酸の生産に必須とされており、免疫機能を向上させることにより、心筋保護作用、老化防止作用、心機能改善、血圧上昇抑制作用などが報告されている。

[0004] また、補酵素 Qとしては、酸ィ匕型のみならず、還元型補酵素 Qであるュビキノールも知られている。抗酸化活性は、ュビキノールのみが示すことと、生体内での補酵素 Q は、多くの部分がュビキノールとして存在していることから、ュビキノールが主要な形であると考えられている。しかしながら、ュビキノールは酸ィ匕安定性に欠けることから、産業上はュビキノンが用いられることが多、。 [0005] ところで、ュビキノン等の補酵素 Qは難水溶性物質であり、消化管内での溶解速度が遅いため、生体内での吸収が遅くなり、そのままではバイオアベイラビィティが低いという性質を有している。

[0006] このことから吸収性改善を目的とした検討がなされており、ュビキノンを捉えてみると、特許文献 1にはュビキノンをシクロデキストリンに包接させた製剤が開示され、特許文献 2にはュビキノンを含有するリボソーム製剤が開示されている。しかし、これらの方法は、製造コストや製剤化工程の複雑さから実用性が低い。またュビキノンを乳ィ匕粉末にする検討もなされており、例えば特許文献 3ではュビキノンを有機酸とァラビァガムのような水溶性物質の水溶液中に分散 '乳化して、保護コロイドを形成し、賦形剤を加え、流動層中で噴霧乾燥することによって、ュビキノンを含有する製剤を得ている。しかし、噴霧乾燥による製法は機械に付着した製剤を清掃する必要があるなど製造機器のメンテナンス操作が煩雑であり、製造コスト、設備コストに優れた技術の開発が望まれて、るのが現状である。

[0007] 一方で、難水溶性薬剤を、医薬'食品用途に使用されうる安全な高分子中に内包させ、効率的な生体内での吸収を目的とした検討がなされてきた。アルギン酸ナトリウムをはじめとするアルギン酸アルカリ金属塩は、 2価以上の多価金属塩と接触すると、多価金属塩を取り囲むようにして、いわゆる Egg Box junctionを形成し、粘性流体（ゾル)から弾性体 (ゲル）になることが知られている。このアルギン酸ゲル中に難水溶性薬物を内包させる検討が数多くなされてきた。非特許文献 1によれば、アルギン酸カルシウムゲルは _PHに依存して崩壊することが知られており、薬剤をはじめとする脂溶性物質を腸内で速やかに効率的に徐放する製剤としての開発が進められてきた。たとえば特許文献 4では、アルギン酸ナトリウムの溶液に塩基性の薬剤を分散させた懸濁液をノズル力塩ィ匕カルシウム溶液中に滴下し、形成されたアルギン酸ビーズを乾燥させることにより製造される製剤が開示されている。ただし、本製法ではゲル化させるために塩ィ匕カルシウム溶液に 72時間程度浸漬する必要があり、非常に時間を要し、作業効率上での問題があった。

特許文献 1：特開昭 60— 89442号

特許文献 2：特開昭 60 - 1124号特許文献 3：特許第 3549197号

特許文献 4:特開平 2- 167220号

非特許文献 l : Chem. Pharm. Bull 35(4)1555-1563(1987)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 難水溶性である補酵素 Qの腸管力の体内への吸収速度を速め、延いては補酵素 Qの体内への吸収量を多くするためには、まず製剤自体が胃では崩壊が抑制され、腸管内で速やかに崩壊することが必要である。けだし胃では崩壊が抑制され腸管内における崩壊性が速やかであれば、必然的に補酵素 Qの腸管における放出速度、吸収速度が速まり、延いては補酵素 Qの体内吸収量が多くなるからである。

[0009] 本発明は、上記状況に鑑み、補酵素 Qの胃内崩壊性が抑制され、且つ腸管内での崩壊が速やかであり、従って補酵素 Qの体内での吸収性が高いュビキノン等の補酵素 Q含有固形物を提供すること及びその工業的に有利な製造方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、霧状の補酵素 Qを含む水溶性高分子溶液と霧状のゲル化剤 (凝固剤）が接触することにより、高分子中に補酵素 Qが微粒子として分散された固形物が得られ、該補酵素 Q含有固形物は、胃ではその崩壊性が抑制され、腸内で速やかに崩壊することを見出し、本発明を完成するに至った。

[0011] すなわち本発明は下記（1)から（16)に関する。

(1)物理学的に架橋された高分子力なる粒子中に、補酵素 Q微粒子が分散されて Vヽることを特徴とする補酵素 Q含有固形物。

(2)固形物が顆粒である（1)記載の補酵素 Q含有固形物。

(3)補酵素 Qがュビキノンである（1)または（2)記載の補酵素 Q含有固形物。

(4)補酵素 Qがュビキノールである（1)または (2)記載の補酵素 Q含有固形物。

(5)補酵素 Qの少なくとも一部が非晶質であることを特徴とする（1)〜 (4)の、ずれかに記載の補酵素 Q含有固形物。

(6)補酵素 Q微粒子の平均粒径が 5 μ m以下である（1)〜（5)のいずれかに記載の補酵素 Q含有固形物。

(7)物理学的に架橋された高分子が、物理ゲルを形成する性質を有する水溶性高分子力得られたものである（1)〜（6)のいずれかに記載の補酵素 Q含有固形物。

(8)前記水溶性高分子が、水溶性アルギン酸、その誘導体、低メトキシルぺクチン、ゼラチン、キサンタンガム、カルメロースナトリウム、カラギーナンならびに水溶性セルロースおよびその誘導体力なる群より選ばれる 1種以上であることを特徴とする（7) に記載の補酵素 Q含有固形物。

(9)前記水溶性高分子が、水溶性アルギン酸、その誘導体および Zまたはゼラチン力選ばれるものであることを特徴とする（7)に記載の補酵素 Q含有固形物。

(10)さらに、乳化剤および Zまたは油脂類を含有する（1)〜（9)の、ずれかに記載の補酵素 Q含有固形物。

(11)物理ゲルを形成する性質を有する水溶性高分子溶液と補酵素 Qを含む第一煙霧体又は液滴状液と、ゲル化剤を含む第二煙霧体状液とを接触させる工程を有することを特徴とする補酵素 Q含有固形物の製造方法。

( 12)固形物が顆粒である（11)記載の製造方法。

(13)補酵素 Qがュビキノンである（11)または（12)記載の製造方法。

(14)補酵素 Qがュビキノールである（11)または（12)記載の製造方法。

(15)ゲル化剤が塩ィ匕カルシウム水溶液である（11)〜（14)のいずれかに記載の製造方法。

(16) (11)〜（15)のいずれかに記載の製造方法によって製造される補酵素 Q含有固形物。

発明の効果

[0012] 本発明の補酵素 Q含有固形物は、補酵素 Qの微粒子が前記物理学的に架橋された高分子中に分散状態で保存されており、腸内で速やかに崩壊するため補酵素 Q が速やかに放出され、延いては体内吸収性に優れる。また、本発明の製造方法は、該補酵素 Q含有顆粒を工業的に有利な方法で製造することが出来る。

図面の簡単な説明

[0013] [図 1]本発明の製造方法によって好ましく用いられる製造装置の縦断面図 [図 2]ュビキノン含有顆粒の電子顕微鏡写真

[図 3]ュビキノン含有顆粒の一粒子の拡大電子顕微鏡写真

符号の説明

[0014] 1 凝固室

2 ュビキノン含有水溶性高分子噴霧手段

3 ゲル化剤噴霧手段

4 流下水供給手段

5 凝固室内で生成されたゲル

発明を実施するための最良の形態

[0015] 以下に、本発明を詳細に説明する。

[0016] 本発明の補酵素 Q含有固形物は、物理学的に架橋された高分子からなる粒子 (顆粒）中に、補酵素 Q微粒子が分散されたものより構成されていることを特徴とする。従つて、当該粒子自体だけでなぐ当該粒子より製造される錠剤等のより大きなものを含む概念である。

[0017] 補酵素 Qとしては、ュビキノン、ュビキノールが挙げられる。ュビキノンの内、イソプレン側鎖の繰り返し構造の数が 10であるもの（酸化型補酵素 Q10)が好ましい。また、ュビキノールの内でも、同じくイソプレン側鎖の繰り返し構造の数が 10であるもの（還元型補酵素 Q 10)が好まし、。

[0018] 本発明における「物理学的に架橋された高分子」とは、高分子間の水素結合ゃィォン結合あるいはキレート形成などによって架橋された状態が形成されている高分子である。本発明において、上記「物理学的に架橋された高分子」は、物理ゲルを形成する性質を有する水溶性高分子力得られたものであるのが好ましい。ここでいう「物理ゲル」とは、架橋された状態が形成されたゲルであり、「物理ゲルを形成する性質を有する」とは、水溶性高分子の水溶液に、無機塩や酸の添加、あるいは加熱，冷却等のゲルィ匕操作を加えることにより、粘性流体 (ゾル)カゝら弾性体 (ゲル)への変化が視覚的にとらえられる性質を有することを意味する。

[0019] 本発明で用いられる、物理ゲルを形成する性質を有する水溶性高分子としては、上記性質を発現できるものであれば特に制限はないが、例えば、水溶性アルギン酸やその誘導体、低メトキシルぺクチン、ゼラチン、キサンタンガム、カルメロースナトリウム、カラギーナン、ポリビュルピロリドン、水溶性セルロースやその誘導体等が例示され、これらを単独で或いは 2種以上組み合わせて使用しても良い。本発明においては、そのなかでも、水溶性アルギン酸やその誘導体、ゼラチンが好適に使用され得る。ここで誘導体としては本発明の目的を達成できるものであればよぐ塩を含む概念である。

[0020] 本発明にお、て好ましく用いられる水溶性アルギン酸、その誘導体としては、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモ-ゥムなど、多価金属塩あるいは酸と反応して物理ゲルを形成する性質を有するものであればよぐこれらに限定されるものではない。アルギン酸とは D—マンヌロン酸（M)と L ダルクロン酸 (G)の長鎖状共重合体であり、両者の成分比、いわゆる M/G比が物性に大きく影響を与えることが知られている。本発明で使用するアルギン酸やその誘導体としては、特にその由来を限定されず、ァゾトパクター属ゃシユードモナス属カも産出された微生物由来のものや海草などからの植物由来抽出物のものが使用できる。本発明で使用するアルギン酸やその誘導体の分子量は特に制限されないが、製造時の移液性の観点力考慮して、 M/G比が 0. 1〜1. 5であり、 25°C測定値で 1重量％水溶液の粘度が 10〜2000cpsであることが好ましい。

[0021] 本発明で使用されるゼラチンとしては、その由来、種類等については特に制限はなぐ固形物の用途等によって適宜選択することが出来、例えば、牛や豚、魚の皮に由来するものが使用される。

[0022] 本発明の補酵素 Q含有固形物にお!、ては、固形物中に分散して!/、る補酵素 Q微粒子の平均粒径は 5 μ m以下であるのが好ましぐさらに好ましくは 1 μ m以下である。平均粒径の下限は特に限定されないが、通常 0. ： L m以上である。

当該平均粒径は動的光散乱式粒度分布測定装置によって測定される。

[0023] 本発明の補酵素 Q含有固形物の製造方法は、高分子力なる粒子中に補酵素 Q の微粒子が分散する固形物とすることが出来れば特に限定されないが、例えば、水溶性高分子の溶液に補酵素 Qを添加混合して補酵素 Q含有水溶性高分子溶液とし、必要に応じて乳化させた後に、ゲル化剤を添加するカゝ加熱 ·冷却などの操作を行つて水溶性高分子をゲルイ匕させることによって得ることが出来る。

[0024] 水溶性高分子溶液に補酵素 Qを投入する際には、補酵素 Qをその融点より高い温度に加温して熱融解し、同様に加温した高分子水溶液に投入し、乳化するのが好ましい。

[0025] また、必要に応じて水溶性高分子溶液に乳化剤を添加することによって、さらに安定なエマルシヨンを形成することもできる。使用される乳化剤としては、医薬品、食品用途で使用されるものが好ましぐ例えば、モノグリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸有機酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、レシチンなどが挙げられる。特に、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。

[0026] また、必要に応じて水溶性高分子溶液に吸収促進剤として油脂類を添加しても良い。油脂としては、特に制限されないが、例えば、動植物からの天然油脂であってもよぐ合成油脂や加工油脂であってもよい。より好ましくは、食品、飼料又は医薬用に許容されるものである。

植物油脂としては、例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマ-油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマヮリ種子油、カポック油、月見草油、シァ脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油、ォリーブ油、ザクロ油、二ガウリ油等を挙げることができ、動物油脂としては、例えば、豚脂、乳脂、魚油、牛脂等を挙げることができ、脂肪酸の炭素数が各々6〜12、好ましくは 8〜12の中鎖脂肪酸トリグリセリド (MCT)、更には、これらを分別、水素添加、エステル交換等により加工した油脂、それらの部分グリセリドも挙げることができる。

[0027] 本発明の補酵素 Qと水溶性高分子溶液の比率は、所望する固形物の性質によつて異なり、一律には規定できないが、例えば、水溶性アルギン酸やその誘導体などの水溶性高分子溶液 100重量部に、補酵素 Qを 0. 01〜70重量部、好ましくは 0. 1 〜50重量部、より好ましくは 1〜： LO重量部加え、または必要に応じて、上記乳化剤や油脂類を添カ卩し、 O/Wエマルシヨンを形成させる。エマルシヨンを形成する手段としてはホモミキサー、ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー、ポリトロン等を使用することができる。

[0028] このようにして得られたエマルシヨンは、エマルシヨンの安定性、補酵素 Qや目的とする固形物が服用時にすみやかに吸収されるために、エマルシヨン粒子の平均粒径を 5 μ m以下とすることが望ましぐさらに好ましくは 1 μ m以下であり、通常は 0. 1 μ m以上とされる。なお、エマルシヨン粒子の平均粒径はメジアン粒径（50%粒径）であり、例えば動的光散乱式粒径分布測定装置 (堀場製作所製 LB— 550)で測定することが出来る。エマルシヨン粒子の大きさ力得られる固形物中に分散するュビキノン微粒子の大きさと大体等しくなるため、ここでのエマルシヨン粒子の平均粒径を調節することによって、得られる固形物中に分散している補酵素 Q微粒子の粒径をコント口ールすることが可能である。

[0029] 次に、補酵素 Q含有水溶性高分子溶液或いはそのエマルシヨンに、ゲル化剤を添加するか加熱 ·冷却などの操作を行って水溶性高分子をゲルイ匕する。本発明で用いることのできるゲル化剤 (凝固剤）としては、前記水溶性高分子をゲル化させる性質を有する物質であれば良、が、水溶性高分子として水溶性アルギン酸やその誘導体、カラギーナンやその誘導体、低メトキシルぺクチンを選択した場合は、多価金属塩水溶液により物理ゲルを形成するため、ゲル化剤として、塩ィ匕カルシウム、塩化マグネシゥム、または塩化バリウムの水溶液が好適に使用される。また、水溶性高分子溶液は単独または 2種以上組み合わせてもよぐそれに応じて対応するゲル化剤を単独または 2種以上混合して使用する。また、水溶性高分子としてゼラチンのみを使用した場合など、ゲル化剤は必ずしも必要としな、こともある。

[0030] ゲル化剤 (凝固剤）の使用量は必ずしも制限されるものではな、が、水溶性高分子 100重量部に対して、好ましくは 0. 2〜30重量部、更には 0. 5〜15重量部であることがより好ましい。この理由としては、ゲル化剤 (凝固剤）の使用量が 0. 2重量部未満の場合は水溶性高分子の凝固が不充分となる場合があり、またゲル化剤 (凝固剤）量が 20重量部より多い場合は、凝固特性には影響はないものの、排水中のゲルィ匕剤 (凝固剤）が増え、排水処理の負荷が増す傾向があるためである。

[0031] 本発明における補酵素 Q含有水溶性高分子溶液と凝固剤 (ゲル化剤)の接触方法としては、例えば、凝固剤 (ゲル化剤）の水溶液を所定量連続的に煙霧体状に噴霧した凝固性気相雰囲気中に、補酵素 Q含有水溶性高分子溶液を、好ましくは乳化状態にした上で、連続的に噴霧または滴下し接触させることによって行うことができるが、これに限定されるものではない。

[0032] なお、煙霧体状とは、 V、わゆるミスト状態であれば特に制限は無、が、ゲル化剤液滴の体積平均液滴径が 0. 01〜： LO mであることが好ましい。噴霧手段としては、高圧ノズル、 2流体ノズル、超音波ノズル、高周波ノズル、回転円盤などが用いられる。

[0033] 本発明では、補酵素 Q含有水溶性高分子溶液を気相中に噴霧または滴下し、ここでの液滴形状を維持しながら、気相中で凝固を進行させることができるため、補酵素 Q含有水溶性高分子溶液を噴霧または滴下する際の液滴径は、製品である乾燥後の顆粒の供給形態に合わせ、任意に調整することができるが、通常、体積平均液滴径は 10 μ m〜1000 μ mの範囲内、好ましくは 50 μ m〜200 μ mの範囲内である。なお、補酵素 Q含有水溶性高分子溶液を噴霧または滴下する際の液滴径は、生成するゲルの体積平均粒子径を粒度分布測定することで、間接的に求めることができる。

[0034] 本発明にお、ては、気相中に噴霧した補酵素 Q含有水溶性高分子溶液を、補酵素 Q含有水溶性高分子溶液を凝固しうるゲル化剤 (凝固剤）と接触させ、凝固を進行させる。

[0035] 上記製造方法にお!、て好ましく用いられる製造装置の概略縦断面図を図 1に示し、以下説明する。図面において 1は凝固室であり、凝固室の形状としては特に制限を受けないが、通常円筒形で、且つ底部が中空円錐形のものが用いられる。

[0036] なお、本発明においては、補酵素 Q含有水溶性高分子溶液が気相から液相に浸入する際の衝撃で不定形ィ匕するのを抑制する観点から、気相中で完全にゲル化を完了しておくことが望ましぐ水相の液面から、噴霧あるいは滴下位置の間にある程度の高さが必要である。前記における水相の液面からの、噴霧あるいは滴下位置の最低高さは、 1. Om以上が好ましぐ更には 1. 5m以上がより好ましい。水相の液面力の噴霧あるいは滴下位置の最高高さには特に制限はないが、設備コストの面から 20m以下であることが好ましぐ更には 5. 5m以下であることがより好ましい。凝固室の頂部には前記の補酵素 Q含有水溶性高分子溶液を液滴として分散させるための噴霧手段 2とゲル化剤噴霧手段 3が設けられている。また、凝固室の壁面に生成したゲルが付着するのを回避するために、壁面に水を供給するための流下水供給手段 4が設けられる。具体的には、多数の孔を側壁に向けて開けた円筒形パイプが使用され、連続的に水が供給される。凝固室内で生成されたゲル 5は、重力に従って落下し、粒子状態になった後、水懸濁液として回収される。

[0037] 上記方法によって製造された補酵素 Qには非結晶状 (非晶質)のものが含まれる。

非結晶状の補酵素 Qは、通常 50%以上、好ましくは 60%以上、より好ましくは 80% 以上含まれる。非結晶状の補酵素 Qを含むことによって、生体吸収性の面の点で好適であることが期待できる。

[0038] その後、定法に従って、脱水および乾燥操作を行うことにより、本発明の補酵素 Q 含有顆粒を得ることが出来る。

[0039] 上記のようにして得られた本発明の補酵素 Q含有固形物は、通常顆粒である。この顆粒の平均粒径 ίま普通、 10 μ m〜1000 μ m、好ましく ίま 20 μ m〜500 μ m、より好ましくは 20 πι〜200 /ζ mであり、そのまま顆粒剤として服用してもよいし、食品等に混ぜて使用しても良、。また必要に応じてこれら顆粒をカプセルに充填したカプセル剤として、あるいは賦形剤とともに圧縮成形し、常套手段にて、固形物の一態様である錠剤として利用することも出来る。本発明において、固形物は当該顆粒自体、これに由来する錠剤などの固形剤を包含する概念である。ここに固形剤は医薬に止まらず、食品 (機能性食品、健康食品、サプリメント等)等を包含する概念である。顆粒の平均粒径はレーザー回折式粒度分布装置等にて測定される。

[0040] カプセル剤の場合は、上記の様なュビキノン含有顆粒を、公知の方法によりゼラチン等力なるカプセル殻に充填することにより製造される。錠剤の場合は、公知の方法により上記の顆粒と乳糖、マン-トール、結晶セルロース、デンプンなどの賦形剤とを、またはこれら顆粒と賦形剤の混合物に必要に応じて、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加し、打錠機等を用いて圧縮成形することにより製造される。

実施例 [0041] 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

[0042] コェンザィム Q10含有乳化液の作製

(調製例 1)

「カネ力 ·コェンザィム Q10」（カネ力製） 20gを 60°Cまで加熱して融解させ、その溶解液を、あら力じめ 60°Cに調製したアルギン酸ナトリウム (キミ力製 IL6— G) 20g含む水溶液 1リットルに分散し、ホモジナイザーを用いて 15000rpm、 10分間の条件で乳化した。この均一になったエマルシヨン中のコェンザィム Q10含有乳化粒子の粒径を動的光散乱式粒径分布測定装置 (堀場製作所製 LB— 550)にて粒度分布を測定したところ、メジアン粒径は 3. 30 μ mであった。

[0043] (調製例 2)

「カネ力 ·コェンザィム Q10」（カネ力製） 20gを 60°Cまで加熱して融解させ、その溶解液を、あら力じめ 60°Cに調製したアルギン酸ナトリウム (キミ力製 IL6— G) 20g、ゼラチン (ユッタゼラチン APH)を 50g含む水溶液 1リットルに分散し、ホモジナイザーを用いて 15000rpm、 10分間の条件で乳化した。この均一になったエマルシヨン中のコェンザィム Q10含有乳化粒子の粒径を動的光散乱式粒径分布測定装置 (堀場製作所製 LB— 550)にて粒度分布を測定したところ、メジアン粒径は 0. 79 μ mであつた。

[0044] (調製例 3)

調製例 1の組成にデカグリセリンモノォレイン酸エステル (理研ビタミン衡 038 IV

)を 20g、中鎖脂肪酸トリダリセライド (理研ビタミン製アクター M- 2)を 10g加えた以外は同じ製法で乳化液を作製した。

[0045] 乳化粒子の粒径を動的光散乱式粒径分布測定装置 (堀場製作所製 LB— 550)にて粒度分布を測定したところ、メジアン粒径は 0. 20 mであった。

[0046] (実施例 1)コェンザィム Q10含有顆粒の作製

調製例 1から 3で得られたコェンザィム Q 10含有乳化液を、内径 45cm、全高約 5m の円筒状凝固室の塔頂部より、噴霧手段として二流体ノズル (霧の、けうち製 BIMJ2

004)を用いて体積平均液滴径が 150 m、供給量 150g/minの条件で噴霧した。それと同時に 30重量％濃度の塩ィ匕カルシウム水溶液を塩ィ匕カルシウム固形分が乳化液 100重量部に対して 5〜 15重量部になるように二流体ノズル (スプレイングシステムズ社製 1/ Jシリーズ SU13A)にて空気と混合しながら体積平均液滴径 0. 1〜1 0 mで噴霧した。また、凝固室の塔頂部より噴霧したコェンザィム Q10乳化液が凝固室の壁面へ付着するのを防止するために、内径約 20mmのパイプに 2mm φの孔を多数側壁に向けて開けたものを用い、 25°Cの蒸留水を 6LZminの条件で連続的に供給した。凝固室を落下し、ゲルイ匕したコェンザィム Q10含有乳化物は、ゲル化して粒子状態となった後、凝固室の塔底部より水懸濁液として回収された。回収された懸濁液を定法により脱水、乾燥して顆粒を作製した。電子顕微鏡により、調製例 1から 3のいずれの乳化液を用いた場合においても、体積平均粒径約 50 mの顆粒が作製されていることを確認した。図 2に調製例 2の組成でゲルを作製し、乾燥して得られた顆粒の電子顕微鏡写真を示す。

[0047] (実施例 2)コェンザィム Q10含有顆粒の分散状態の確認

実施例 1で得られた顆粒に対して、定法により断面を作製し、断面をへキサンに 2 分間浸漬することによって、断面のコェンザィム Q 10を溶解させ、電子顕微鏡により確認した。調製例 2の乳化液より得られた顆粒の断面図を図 3に示す。これによると、 1〜2 mの格子状構造になっており、格子内部にコェンザィム Q10が存在していたと推察される。この格子の大きさと調製例 2のコェンザィム Q 10含有乳化液のエマルシヨンのメジアン粒径がほぼ同じであることから、コェンザィム Q10は乳化粒径を維持したまま分散して、ることが確認された。

[0048] (実施例 3) In Vitroでの崩壊特性試験

日本薬局方に定められた第 1液と第 2液各 900ml用意し、実施例 1で得られたコェンザィム Q10含有顆粒を乾燥重量で lOOmg投入し、 37°C、撹拌速度 lOOrpmの条件でパドリングを行った。 ₀、 io、 ₃₀、 60、 180分で溶液をサンプリングし、レーザー回折式粒度分布装置 (堀場製作所 LA— 920)にて、経時的な粒度分布の変化を観察すること〖こよって、顆粒の崩壊特性を確認した。調製例 1〜3のいずれの乳化液より得られた顆粒においても、第 1液では、崩壊することなく粒径を保っていた。一方、第 2液では、 V、ずれも 10分後には崩壊して、ることが確認された。 [0049] [表 1]

[0050] (調製例 4)

還元型補酵素 Q10である「KANEKA QH (登録商標）」（株式会社カネ力製)を「カネ力 ·コェンザィム Q 10」の代わりに使用した他は、調製例 1と同様にして乳化液を得た。

[0051] (調製例 5)

還元型補酵素 Q10である「KANEKA QH (登録商標）」（株式会社カネ力製)を「カネ力 ·コェンザィム Q10」の代わりに使用した他は、調製例 2と同様にして乳化した。この均一になったエマルシヨン中の還元型コェンザィム Q10含有乳化粒子の粒径を動的光散乱式粒径分布測定装置 (堀場製作所製 LB— 550)にて粒度分布を測定したところ、メジアン粒径は 1 μ mであった。

[0052] (調製例 6)

還元型補酵素 Q10である「KANEKA QH (登録商標）」（株式会社カネ力製)を「カネ力 ·コェンザィム Q10」の代わりに使用した他は、調製例 3と同様にして乳化液を得た。

[0053] (実施例 4)還元型コェンザィム Q 10含有顆粒の作製

調製例 4〜6で得られた還元型コェンザィム Q10含有乳化液を、内径 45cm、全高約 5mの円筒状凝固室の塔頂部より、噴霧手段として二流体ノズル (霧のいけうち製 BIMJ2004)を用いて体積平均液滴径が 150 μ m、供給量 150g/minの条件で噴霧した。それと同時に 30重量％濃度の塩ィ匕カルシウム水溶液を塩ィ匕カルシウム固形分が乳化液 100重量部に対して 5〜 15重量部になるように二流体ノズル (スプレイングシステムズ社製 1/ Jシリーズ SU 13A)にて空気と混合しながら体積平均液滴径 0 . 1〜10 mで噴霧した。また、凝固室の塔頂部より噴霧した還元型コェンザィム Q1 0乳化液が凝固室の壁面へ付着するのを防止するために、内径約 20mmのパイプに 2mm φの孔を多数側壁に向けて開けたものを用い、 25°Cの蒸留水を 6L/minの条件で連続的に供給した。凝固室を落下し、ゲルイ匕した還元型コェンザィム Q10含有乳化物は、ゲル化して粒子状態となった後、塔底部より水懸濁液として回収された。回収された懸濁液を定法により脱水、乾燥して顆粒を作製した。電子顕微鏡により、調製例 4〜6のいずれの乳化液を用いた場合においても、体積平均粒径約 50 / m の顆粒が作製されてヽることを確認した。

[0054] (実施例 5)顆粒中の補酵素 Q10の結晶化率測定

実施例 1および実施例 4で得られた補酵素 Q 10顆粒と調製例 1〜 3の原料として使用した酸化型補酵素 Q10粉末 (カネ力 ·コェンザィム Q10)の、示差走査型熱量分析計 (SII社製; EXSTAR6000 DSC6220)による熱分析を下記条件で実施した。その結果を表 2に示す。なお、結晶化率は、融解熱（Δ Η)の測定値より算出した。分析条件； 20°C → 80°C (5°C/min) → - 50°C (- 5°C/min)

[0055] [表 2]

[0056] その結果、一般的に市販されているコェンザィム Q10粉末は 100%結晶であるのに対し、本発明の補酵素 Q10顆粒には非晶化補酵素 Q10が存在していることが確 |¾ さ 1 o

[0057] 以上、本発明の具体的な態様のいくつ力を詳細に説明した力当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しなヽ範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。本出願は日本で出願された特願 2006— 119409を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

[I] 物理学的に架橋された高分子力なる粒子中に、補酵素 Q微粒子が分散されていることを特徴とする補酵素 Q含有固形物。

[2] 固形物が顆粒である請求項 1記載の補酵素 Q含有固形物。

[3] 補酵素 Qがュビキノンである請求項 1または 2記載の補酵素 Q含有固形物。

[4] 補酵素 Qがュビキノールである請求項 1または 2記載の補酵素 Q含有固形物。

[5] 補酵素 Qの少なくとも一部が非晶質であることを特徴とする請求項 1〜4のいずれかに記載の補酵素 Q含有固形物。

[6] 補酵素 Q微粒子の平均粒径が 5 μ m以下である請求項 1〜5のいずれかに記載の補酵素 Q含有固形物。

[7] 物理学的に架橋された高分子が、物理ゲルを形成する性質を有する水溶性高分子力得られたものである請求項 1〜6のいずれかに記載の補酵素 Q含有固形物。

[8] 前記水溶性アルギン酸、その誘導体、低メトキシルぺクチン、ゼラチン、キサンタンガム、カルメロースナトリウム、カラギーナンならびに水溶性セルロースおよびその誘導体力なる群より選ばれる 1種以上であることを特徴とする請求項 7に記載の補酵素 Q含有固形物。

[9] 前記水溶性高分子が、水溶性アルギン酸、その誘導体および Zまたはゼラチンから選ばれるものであることを特徴とする請求項 7に記載の補酵素 Q含有固形物。

[10] さらに、乳化剤および Zまたは油脂類を含有する請求項 1〜9のいずれかに記載の補酵素 Q含有固形物。

[I I] 物理ゲルを形成する性質を有する水溶性高分子溶液と補酵素 Qを含む第一煙霧体又は液滴状液と、ゲル化剤を含む第二煙霧体状液とを接触させる工程を有することを特徴とする補酵素 Q含有固形物の製造方法。

[12] 固形物が顆粒である請求項 11記載の製造方法。

[13] 補酵素 Qがュビキノンである請求項 11または 12記載の製造方法。

[14] 補酵素 Qがュビキノールである請求項 11または 12記載の製造方法。

[15] ゲル化剤が塩ィ匕カルシウム水溶液である請求項 11〜14の、ずれかに記載の製造方法。 [16] 請求項 11〜15のいずれかに記載の製造方法によって製造される補酵素 Q含有固形物。