JP5256041B2 - 生理活性物質含有粒子状組成物およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、生理活性物質を含有する粒子状組成物およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、取り扱いが容易な粉体特性と高い経口吸収性を兼ね備えた生理活性物質含有粒子状組成物およびその製造方法に関する。

生理活性物質が難水溶性あるいは脂溶性である場合、その錠剤への加工や飲料等の食品への直接添加は困難であるとともに、経口摂取における吸収性が低いケースも少なくない。例えば補酵素Ｑ１０は約４８℃の融点を有する脂溶性の結晶性粉末であり、水に難溶性である為に経口摂取における吸収性は非常に低いことが知られている。

補酵素Ｑ１０は生体内の細胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分として存在する生理学的成分であり、生体内において酸化と還元を繰り返すことで電子伝達系における伝達成分としての機能を担っている。補酵素Ｑ１０は生体において、エネルギー生産、膜安定化および抗酸化活性を示すことが知られており、その有用性は広い。補酵素Ｑ１０には酸化型と還元型があり、生体内においては通常約４０〜９０％程度が還元型で存在することが知られている。補酵素Ｑ１０のうち、酸化型補酵素Ｑ１０（別名ユビキノンまたはユビデカレノン）は、鬱血性心不全薬として医薬用途に、また医薬用途以外でも、ビタミン類同様、栄養剤、栄養補助剤として経口剤および皮膚用剤として広く用いられている。さらに近年、酸化型補酵素Ｑ１０は日本において食品として認められたこともあり、健康食品用の素材として注目を集めている。しかしながら、そのままハードカプセルや打錠用途に使用するには、粉体流動性の悪さや打錠障害の問題があることが知られている。

これらの問題を解決する為に、従来種々の技術提案がなされている。例えば、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粉末製剤の最も普遍的な製造法として、気相中での噴霧乾燥方法、いわゆるスプレードライ法が挙げられる（特許文献１および２）。この製法は、工程数が比較的少ないという利点を有している一方で、その低い回収率が大きな課題のひとつであった。また、スプレードライ法で得られた粉末の流動性は悪く、あるいは静電気が発生しやすい場合がある等、その場合はそのままでは使用し難く、さらに造粒工程が必要であった。

また、酸化型補酵素Ｑ１０粉末製剤の製造法の一つである噴霧凍結法（スプレークーラー法、特許文献３）では、スプレードライ法と比較してその優れた回収性が利点であるが、極低温下での造粒工程や乾燥工程が煩雑である点や賦形剤成分がゼラチンに限られ、熱安定性に劣ることなどが課題として挙げられる。さらにこの様な、スプレークーラー法やスプレードライ法を行うためには特定の高価な設備が必要とされ、コスト面で理にかなっているとは言えないのが現状であった。

現在までに、酸化型補酵素Ｑ１０の水溶化粉末およびその製法が開発されているが、それらの多くは、錠剤用途または食品用途など、その用途が限定されているものが多かった。そこで、錠剤用、ハードカプセル用途だけでなく、飲料や製菓、乳製品など食物全般に利用可能であり、なおかつ水溶解性、作業性、耐熱性に優れ、酸化型補酵素Ｑ１０高含有の酸化型補酵素Ｑ１０粉末製剤が望まれていた。

上記補酵素Ｑ１０と同様の理由で、難水溶性の生理活性物質、例えば、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分、カロチノイド類等についても、水溶解性、作業性に優れた粉末製剤が望まれていた。
特開２００６−０２２１８７ 特開２００３−３００８７０ 特開２００６−０８９３８１

本発明は上記の点に解決を与えるため、食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医薬品、治療薬、予防薬等の分野において使用できる、生理活性物質を含有する粒子状組成物およびその製造方法を提案することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤から成るマトリックス中に、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分がドメインを形成して多分散し、さらに球形性に優れた粒子状組成物が、優れた水溶解性、作業性、打錠性、耐熱性を兼ね備えた組成物であることを見出し、該粒子状組成物を得るための製造方法を確立して、本発明を完成させた。

すなわち、本発明が提供するのは以下の通りである：
［１]水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤から成るマトリックス中に、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）がドメインを形成して多分散し、且つ球形度が０．９以上である粒子状組成物。
［２]難水溶性の生理活性物質が、酸化型補酵素Ｑ１０、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分およびカロチノイド類からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、［１]に記載の粒子状組成物。
［３]油性成分（Ａ）が５個以上のドメインを形成して多分散している、［１]または[２]に記載の粒子状組成物。
［４]水溶性高分子が、アラビアガム、ガティガム、寒天、澱粉、ペクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カルメロース塩、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される１種以上である、［１]〜[３]のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
［５]不飽和脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、共役リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸およびエイコサペンタエン酸からなる群より選択される１種以上である、［２]に記載の粒子状組成物。
［６]脂溶性ビタミン類が、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、およびそれらの誘導体からなる群より選択される１種以上である、［２]に記載の粒子状組成物。
［７]植物の疎水性抽出成分が、甘草、ウコン、シソ、クローブ、シナモン、ショウガ、レモングラス、ペパーミント、ドクダミ、ヨクイニン、米糠、コーンフラワー、フェンネル、クコ、サンショウ、キンレンカ、サンヤク、サンリョウ、キンカラン、アマチャヅル、ソクハクヨウ、ハクトウオウ、パセリ、オニオン、ナツメグ、ワイルドライス、グルテンフィード、コンニャク飛粉、パプリカ、ホースラディッシュ、レモン、唐辛子、ゴマ、スペアミントおよび高菜からなる群より選択される１種以上の植物または植物加工品から得られるものである、［２]に記載の粒子状組成物。
［８]油性成分（Ａ）が、１〜１００重量％の生理活性物質、０〜９９重量％の油脂、および０〜９９重量％の界面活性剤（Ｄ）を含有するものである、［１]〜[７]のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
［９]界面活性剤（Ｄ）が、ＨＬＢが１０以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される１種以上である、［８]に記載の粒子状組成物。
［１０]粒子状組成物中の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）の含有量が１〜７０重量％である、［１]〜[９]のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
［１１]体積平均粒子径が、１〜１０００μｍである、［１]〜[１０]のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
［１２]ドメインの平均粒子径が、０．０１〜５０μｍである、［１]〜[１１]のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
［１３]組成物中に、耐光性成分を含有することを特徴とする［１]〜[１２]のいずれか１項記載の粒子状組成物。
［１４]耐光性成分が、酸化チタン、食用色素、ベンガラ色素、ベニバナ色素、アナトー色素、カラメル色素、クチナシ色素、タール色素およびクロロフィルからなる群より選択される１種以上である、［１３]に記載の粒子状組成物。
［１５]［１]〜[１４]のいずれか１項記載の粒子状組成物を水に溶解して得られる乳化水溶液であって、乳化粒子のメジアン径が２μｍ以下である乳化水溶液。
［１６]難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）と、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤を含有する水溶液から調製した水中油型乳化組成物を、油性成分（Ｂ）中に懸濁させた後、油性成分（Ｂ）中で乳化組成物中の水分を除去することを特徴とする、生理活性物質を含有する粒子状組成物の製造方法。
［１７]油性成分（Ｂ）が、油脂０〜９９．９９重量％と、界面活性剤（Ｅ）０．０１〜１００重量％を含有することを特徴とする、［１６］に記載の製造方法。
［１８]界面活性剤（Ｅ）が、ＨＬＢが１０以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類およびソルビタン脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される１種以上である、［１７]に記載の製造方法。
［１９]得られる粒子状組成物の球形度が０．９以上である、［１６]〜[１８]のいずれか１項に記載の製造方法。
［２０]水溶性高分子が、アラビアガム、ガティガム、寒天、澱粉、ペクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カルメロース塩、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される１種以上である、［１６]〜[１９]のいずれか１項に記載の製造方法。
［２１]油性成分（Ａ）が、１〜１００重量％の生理活性物質、０〜９９重量％の油脂、および０〜９９重量％の界面活性剤（Ｄ）を含有するものである、［１６]〜[２０]のいずれか１項に記載の製造方法。
［２２]難水溶性の生理活性物質が、酸化型補酵素Ｑ１０、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分およびカロチノイド類からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、［１６]〜[２１]のいずれか１項に記載の製造方法。
［２３]界面活性剤（Ｄ）が、ＨＬＢが１０以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される１種以上である、［２１]に記載の製造方法。

本発明の粒子状組成物は、優れた水溶解性、作業性、打錠性、耐熱性を有する生理活性物質含有粒子状組成物である。その好ましい製造方法においては、従来のスプレードライ法などで問題となる低回収率を改善でき、９５％という高回収率も可能であり、スプレードライ法やスプレークーラー法などのように特定の設備を必要としないためコスト的にも優良な方法である。さらに、本発明の製造方法においては、その粒子径が容易に調節でき操作性に優れているため、スプレードライ法などのように造粒工程を必要としなくとも、粉体特性に優れた粒子状組成物を得ることが出来る。また、本発明の粒子状組成物は、酸化されやすい生理活性成分を、長期にわたり酸化に対して安定に保持することができる。

実施例１で得られた粒子状組成物の顕微鏡写真。 比較例１で得られた粉末の顕微鏡写真。

まず、本発明の粒子状組成物について説明する。本発明の粒子状組成物は、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤から成るマトリックス中に、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）がドメインを形成して多分散し、且つ球形度が０．９以上である粒子状組成物である。

本発明において難水溶性の生理活性物質とは、例えば、２５℃における水への溶解度が１０ｍｇ／ｍｌ以下、好ましくは１ｍｇ／ｍｌ以下の生理活性物質であるものが挙げられる。
本発明において使用される生理活性物質は、上記のとおり難水溶性で、生体内においてなんらかの有用な作用を有するものであれば特に限定されないが、好ましくは、酸化型補酵素Ｑ１０、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分、カロチノイド類などが挙げられる。

本発明の粒子状組成物において、生理活性物質の１例として使用される酸化型補酵素Ｑ１０は、下記式（１）で示される化合物である。

（１）

（式中、ｎ＝１０である）

本発明の粒子状組成物において、生理活性物質の１例として使用される不飽和脂肪酸は、特に限定されないが、オレイン酸、リノール酸、共役リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸などが挙げられる。
本発明の粒子状組成物において、生理活性物質の１例として使用される脂溶性ビタミン類は、特に限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、トコトリエノールおよびそれらの誘導体などが挙げられる。

本発明の粒子状組成物において、生理活性物質の１例として使用される植物の疎水性抽出成分は特に限定されず、一般に食用に用いられる植物または植物の加工品を由来とする疎水性の成分であって、例えば、甘草、ウコン、シソ、クローブ、シナモン、ショウガ、レモングラス、ペパーミント、ドクダミ、ヨクイニン、米糠、コーンフラワー、フェンネル、クコ、サンショウ、キンレンカ、サンヤク、サンリョウ、キンカラン、アマチャヅル、ソクハクヨウ、ハクトウオウ、パセリ、オニオン、ナツメグ、ワイルドライス、グルテンフィード、コンニャク飛粉、パプリカ、ホースラディッシュ、レモン、唐辛子、ゴマ、スペアミント、または高菜などを、エタノール、アセトン、ヘキサン等の有機溶媒を用いて抽出して得られる疎水性抽出物に含まれる成分であり、具体的にはポリフェノール類、テルペン類等が挙げられる。本発明においては、植物の疎水性抽出成分として、上記植物または植物加工品の疎水性抽出物をそのまま使用してもよい。

本発明の粒子状組成物において、生理活性物質の１例として使用されるカロチノイド類は特に限定されないが、カロチン類、キサントフィル類、およびそれらの誘導体等であり、具体的には、カロチン類として、αカロチン、βカロチン、γカロチン、δカロチン、εカロチン、リコペンが例示され、キサントフィル類として、ルテイン、ゼアキサンチン、カンタキサンチン、フコキサンチン、アンテラキサンチン、ビオラキサンチン、アスタキサンチンが例示される。

本発明におけるマトリックスとは、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤からなり、粒子形状を形作るものである。

本発明の粒子状組成物において使用される水溶性賦形剤とは、水溶性高分子を主成分とするものであり、その他の成分として、界面活性剤（Ｃ）、糖類、酵母細胞壁などをさらに含有していてもよい。ここでいう、「主成分とする」とは、水分を除いた含有量として水溶性賦形剤の８０重量％以上が水溶性高分子で形成されていることであり、もちろん、水溶性賦形剤として水溶性高分子のみからなるものであってもよい。また、上記、水溶性賦形剤の成分はいずれも、食品、化粧品、医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されないが、特に食品に許容できるものが好ましい。

水溶性高分子の粒子状組成物に対する含有率は、内包する生理活性物質の種類にもより限定されないが、例えば、２０〜９９重量％の範囲であるのが好ましく、３０〜９５重量％の範囲であるのがより好ましく、４０〜９０重量％の範囲であるのがさらに好ましい。
上記、水溶性高分子としては、例えば、アラビアガム、ガティガム、グアーガム、寒天、澱粉、ペクチン、カラギーナン、カゼイン、カゼイン化合物、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カルメロース塩（カルメロースナトリウムまたはカルメロースカルシウムなど）、高級脂肪酸の糖エステル、トラガント、ミルクなどの、アミノ酸または／および糖等を主成分とする水溶性の高分子、あるいはポリビニルピロリドン等を、単独であるいは２種類以上の混合物として用いることができる。中でも、アラビアガム、ガティガム、寒天、澱粉、ペクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カルメロース塩、ポリビニルピロリドンが好ましく、製造時の水溶液の優れた水溶解性、作業性、打錠性、耐熱性を兼ね備えた粒子状組成物が得られる点、あるいは内包する生理活性物質を酸化等に対し安定に保持する観点から、アラビアガム、ガティガム、大豆多糖類がより好ましく、最も好ましくはアラビアガムまたはガティガムである。

上記水溶性賦形剤に含有させることのできる界面活性剤（Ｃ）としては、食品、化粧品、医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されないが、特に食品に許容できるものが好ましく、例えば、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、レシチン類およびサポニン類が挙げられる。言うまでもなく、本発明では、これらは、単独であるいは２種類以上の混合物として用いることができる。

前記グリセリン脂肪酸エステル類としては、例えば、モノグリセリン脂肪酸有機酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等が挙げられる。
モノグリセリン脂肪酸有機酸エステルとしては、例えば、モノグリセリンステアリン酸クエン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸酢酸エステル、モノグリセリンステアリン酸コハク酸エステル、モノグリセリンカプリル酸コハク酸エステル、モノグリセリンステアリン酸乳酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジアセチル酒石酸エステル等が挙げられる。
ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリグリセリンの平均重合度が２〜１０であり、構成脂肪酸が炭素数６〜２２の脂肪酸であるものが挙げられる。
ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルとしては、例えば、ポリグリセリンの平均重合度が２〜１０、ポリリシノレイン酸の平均縮合度（リシノレイン酸の縮合数の平均）が２〜４であるものが挙げられる。

前記ショ糖脂肪酸エステル類としては、ショ糖の水酸基の１つ以上に炭素数が各々６〜１８、好ましくは６〜１２の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。

前記ソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の１つ以上に炭素数が各々６〜１８、好ましくは６〜１２の脂肪酸をエステル化したもの、或いはソルビタン類の水酸基にポリオキシエチレンが付加したポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。

前記レシチン類としては、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ジセチルリン酸、ステアリルアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールアミン、カルジオリピン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール、酵素分解レシチン、およびこれらの混合物等を挙げることができる。

前記サポニン類としては、例えば、エンジュサポニン、キラヤサポニン、大豆サポニン、ユッカサポニン等が挙げられる。

上記界面活性剤（Ｃ）の中でも、生理活性物質を含有する油性成分を安定的に乳化できる点、および本発明の目的である優れた水溶解性、作業性、打錠性を兼ね備えた粒子状組成物が得られる点から、界面活性剤（Ｃ）としては親水性の界面活性剤であるのが好ましく、例えば、ＨＬＢが４以上、通常ＨＬＢが６以上、好ましくはＨＬＢが８以上、より好ましくはＨＬＢが９．５以上、さらに好ましくはＨＬＢが１１以上の界面活性剤が使用できる。
そのような界面活性剤としては具体的には、モノグリセリンステアリン酸クエン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジアセチル酒石酸エステル等のモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル類;トリグリセリンモノラウリン酸エステル、トリグリセリンモノミリスチン酸エステル、トリグリセリンモノオレイン酸エステル、トリグリセリンモノステアリン酸エステル、ペンタグリセリンモノミリスチン酸エステル、ペンタグリセリントリミリスチン酸エステル、ペンタグリセリンモノオレイン酸エステル、ペンタグリセリントリオレイン酸エステル、ペンタグリセリンモノステアリン酸エステル、ペンタグリセリントリステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノカプリル酸エステル、ヘキサグリセリンジカプリル酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノオレイン酸エステル、ヘキサグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンジステアリン酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ペンタグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ジグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等のポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル；ソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタンモノオレイン酸エステル等のソルビタン脂肪酸エステル類；ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル類；大豆レシチン、卵黄レシチン、酵素分解レシチン等のレシチン類；エンジュサポニン、キラヤサポニン、大豆サポニン、ユッカサポニン等のサポニン類が挙げられる。

水溶性賦形剤に含有させることのできる糖類としては、食品に許容できるものであれば特に制限はなく、例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、マンノース等の単糖類；マルトース、スクロース、トレハロース、ラクトース等の二糖類；フラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、シクロデキストリン等のオリゴ糖類；ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、ラクチトール、キシリトール等の糖アルコール類；等を用いることができる。

水溶性賦形剤に含有させることのできる酵母細胞壁としては、ビール酵母の細胞壁等が挙げられる。

本発明において、使用する生理活性物質が酸化されやすい場合、例えば、不飽和脂肪酸やアスタキサンチンを生理活性物質として使用する場合には、水溶性賦形剤として、水溶性高分子と糖を組み合わせて使用するのが好ましく、水溶性高分子としてはアラビアガムを、糖としてはスクロースあるいはデキストリンを、それぞれ選択して組み合わせるのがより好ましい。
水溶性高分子と糖を組み合わせて使用する場合、水溶性高分子と糖の重量比としては特に制限されないが、水溶性高分子と糖の総重量に対する水溶性高分子の重量として、通常２５重量％以上、好ましくは４０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上、特に好ましくは６０重量％以上であり、また、通常９９重量％以下、好ましくは９５重量％以下、より好ましくは９０重量％以下、特に好ましく８５重量％以下である。なお、使用する生理活性物質が酸化に対して安定な場合はその限りではなく、水溶性賦形剤として、好ましくはアラビアガムなどの水溶性高分子を単独で使用することができる。

本発明の粒子状組成物における、生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）としては、
（１）生理活性物質単独、
（２）生理活性物質と油脂および／または界面活性剤（Ｄ）の混合物、
のいずれであっても良い。油性成分（Ａ）が、生理活性物質と油脂および／または界面活性剤（Ｄ）の混合物である場合、製造時（特に乳化工程）の温度条件において、生理活性物質が油脂および／または界面活性剤（Ｄ）に溶解しているか、視覚的に均一に混合している油性成分とするのが好ましい。油性成分（Ａ）中の生理活性物質の含有量を高く維持するという観点からは上記（１）が好ましい。

油性成分（Ａ）が（２）の場合に使用される油脂としては、特に制限されないが、例えば、動植物からの天然油脂であってもよく、合成油脂や加工油脂であってもよい。より好ましくは、食品、化粧品又は医薬用に許容されるものである。例えば、植物油脂としては、例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマニ油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマワリ種子油、カポック油、月見草油、シア脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油、オリーブ油、ザクロ油、ニガウリ油等を挙げることができ、動物油脂としては、例えば、豚脂、乳脂、魚油、牛脂等を挙げることができ、更に、これらを分別、水素添加、エステル交換等により加工した油脂（例えば、硬化油）も挙げることができる。言うまでもなく、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）も使用しうる。また、これらの混合物を使用しても良い。中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々６〜１２、好ましくは８〜１２のトリグリセリドを挙げることができる。

上記、油脂のうち、取り扱い易さ、臭気等の面から植物油脂、合成油脂や加工油脂等が好ましい。例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、菜種油、米油、大豆油、綿実油、サフラワー油、オリーブ油、ＭＣＴ等を挙げることができる。

油性成分（Ａ）が（２）の場合に使用される界面活性剤（Ｄ）としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類の内、ＨＬＢが１０以下の界面活性剤あるいはレシチン類が好ましいが、これらに限定されない。

そのようなグリセリン脂肪酸エステル類としては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々６〜１８、好ましくは６〜１２のモノグリセリドやジグリセリドを挙げることができる。
ポリグリセリンエステル類としては、例えば、重合度が２から１０のポリグリセリンを主成分とするポリグリセリンに、ポリグリセリンの水酸基の１つ以上に炭素数が各々６〜１８、好ましくは６〜１２の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステル類としては、ショ糖の水酸基の１つ以上に炭素数が各々６〜１８、好ましくは６〜１２の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。
ソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の１つ以上に炭素数が各々６〜１８、好ましくは６〜１２の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。或いはソルビタン類の水酸基にポリオキシエチレンが付加したポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。
プロピレングリコール脂肪酸エステル類としては、例えば、脂肪酸の炭素数が、各々６〜１８、好ましくは６〜１２のモノグリセリドやジグリセリドを挙げることができる。
レシチン類としては、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ジセチルリン酸、ステアリルアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールアミン、カルジオリピン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール、酵素分解レシチン、およびこれらの混合物等を挙げることができる。

上記界面活性剤（Ｄ）の中でも、優れた水溶解性、作業性、打錠性を兼ね備えた粒子状組成物が得られる点から、親油性の界面活性剤が好ましく、例えばＨＬＢが９以下、好ましくはＨＬＢが８以下、より好ましくはＨＬＢが６以下、さらに好ましくはＨＬＢが５未満の界面活性剤が使用できる。

このような界面活性剤としては具体的には、モノグリセリンモノステアリン酸エステル、モノグリセリンモノオレイン酸エステル、モノグリセリンモノミリスチン酸エステル、モノグリセリンモノカプリル酸エステル、モノグリセリンモノラウリン酸エステル、モノグリセリンモノベヘニン酸エステル、モノグリセリンモノエルカ酸エステル等のモノグリセリンモノ脂肪酸エステル；モノグリセリンジステアリン酸エステル、モノグリセリンジオレイン酸エステル、モノグリセリンジカプリル酸エステル、モノグリセリンジラウリン酸エステル等のモノグリセリンジ脂肪酸エステル；モノグリセリンステアリン酸クエン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル、モノグリセリンステアリン酸コハク酸エステル、モノグリセリンカプリル酸コハク酸エステル、モノグリセリンステアリン酸乳酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジアセチル酒石酸エステル等のモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル；モノグリセリン牛脂硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン菜種硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン大豆硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン綿実油脂肪酸エステル、モノグリセリンサフラワー油脂肪酸エステル等の種々の油脂を用いて得られるモノグリセリン脂肪酸エステル；平均重合度２〜１０のポリグリセリンと炭素数６〜２２の脂肪酸とのエステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、および平均重合度２〜１０のポリグリセリンと縮合度２〜４のポリリシノレイン酸とのエステル等のポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等のグリセリン脂肪酸エステル類；プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、およびプロピレングリコールモノラウリン酸エステル等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル類；ソルビタンジステアリン酸エステル、ソルビタントリステアリン酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、ソルビタンジオレイン酸エステル、およびソルビタントリオレイン酸エステル等のソルビタン脂肪酸エステル類；並びに大豆レシチン、卵黄レシチン、酵素分解レシチン等のレシチン類から選ばれる１種または２種以上の混合物が挙げられる。

中でも、好ましくはグリセリン脂肪酸エステル類から選ばれる１種または２種以上の混合物であり、より好ましくはモノグリセリンモノ脂肪酸エステル、モノグリセリンジ脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸有機酸エステル（特にモノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（特にジグリセリンモノ脂肪酸エステル）およびポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（特に平均重合度２〜１０のポリグリセリンと縮合度２〜４のポリリシノレイン酸とのエステル）から選ばれる１種または２種以上の混合物であり、更に好ましくはモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル（特にモノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル）であり、具体例としてモノグリセリンモノステアリン酸エステルの５０％アセチル化物、ヤシ硬化油モノグリセリドの完全アセチル化物が挙げられる。以上の界面活性剤は、いずれも単独で若しくは２種以上混合して用いることができる。

上記以外にも、本発明においては、種々の目的に応じ、固形油脂、脂肪酸およびそのエステル誘導体等の油溶性の成分を、油性成分（Ａ）に含有させることができる。

前記固形油脂としては、例えば、ミツロウ、モクロウ、キャディラロウ、米ぬかロウ、カルマウバロウ、雪ロウ等の食品用ワックス類が挙げられる。

前記脂肪酸およびそのエステル誘導体としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等の飽和脂肪酸、オレイン酸、リノール酸、共役リノール酸、リノレン酸、プニカ酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸等の不飽和脂肪酸、分子内にＳＳ結合を有するαリポ酸等の特殊脂肪酸およびこれらのエステル類、例えば、これらのメチルエステル、エチルエステル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の粒子状組成物中の難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）の粒子状組成物に対する最終含有率は、生理活性物質の種類にもより特に限定されないが、１〜８０重量％の範囲であるのが好ましく、５〜７０重量％の範囲であるのがより好ましく、１０〜６０重量％の範囲であるのがさらに好ましい。そのなかでも、生理活性物質として酸化型補酵素Ｑ１０を使用する場合の油性成分（Ａ）の粒子状組成物に対する最終含有率は、４０〜６０重量％であるのが特に好ましく、一方、生理活性物質として不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、または植物の疎水性抽出成分を使用する場合の油性成分（Ａ）の粒子状組成物に対する最終含有率は、１０〜３０重量％であるのが特に好ましい。

本発明の粒子状組成物における、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）は、１〜１００重量％の生理活性物質、０〜９９重量％の油脂、および０〜９９重量％の界面活性剤（Ｄ）を含有していることが好ましく、１０〜１００重量％の生理活性物質、０〜９０重量％の油脂、および０〜９０重量％の界面活性剤から成ることがより好ましく、２５〜１００重量％の生理活性物質、０〜７５重量％の油脂、および０〜７５重量％の界面活性剤（Ｄ）から成ることがさらに好ましく、５０〜１００重量％の生理活性物質、０〜５０重量％の油脂、および０〜５０重量％の界面活性剤（Ｄ）から成ることが最も好ましい。但し、生理活性物質の油脂および／または界面活性剤（Ｄ）への溶解性が低い場合はこの限りでない。油性成分（Ａ）中の生理活性物質の含有量が、１重量％未満の場合は、最終的に得られる粒子状組成物中の生理活性物質の含有量が低下し、所定量の生理活性物質を経口投与する際に、多量の粒子状組成物を摂取することが必要となるため好ましくない。

本発明の粒子状組成物には、生理活性物質やその他の成分が光に対して不安定な場合、その安定化を目的として組成物中に耐光性成分を含有させることができる。該耐光性成分は食品、医薬部外品、医薬品に用いられる成分であれば特に限定されない。例えば、経口用ソフトカプセルやハードカプセルに用いられる着色料が好ましく、具体的には、酸化チタン、食用色素、ベンガラ色素、ベニバナ色素、アナトー色素、カラメル色素、クチナシ色素、タール色素、クロロフィル等の色素やその他の紫外線吸収剤などが挙げられる。該耐光性成分は、親水性であれば水溶性賦形剤中に、親油性であれば油性成分（Ａ）中に添加・含有させることができる。耐光性成分の添加量としては、粒子状組成物の崩壊性や溶解性に影響しない範囲であれば特に限定されず、例えば、粒子状組成物に対し０．０１〜１０．０重量％、好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲である。添加量が０．０１重量％未満では光に対する安定性効果が得られない可能性があり、１０．０重量％を超えると粒子状組成物の崩壊性や溶解性に影響を及ぼす恐れがある。

その他、本発明の粒子状組成物には、その性状に影響を及ぼさない限り、食品、化粧品、医薬品等の各用途において、種々の目的で使用され得る各種添加物や水溶性活性成分を、それぞれの目的に応じ添加することができる。

例えば、上記の化合物以外に、添加物としては、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等の賦形剤、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント、アルギン酸等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化油等の滑沢剤、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸等の凝集防止剤、高級アルコール類、高級脂肪酸類等の吸収促進剤、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸等の溶解補助剤、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、ミツロウ等の安定化剤を挙げることができる。

水溶性活性成分としては特に限定されず、例えば、水溶性ビタミン類、アミノ酸、有機酸、ペプチド、タンパク質、核酸、水溶性ポリフェノール類、各種塩類、動植物の水溶性抽出物が挙げられる。

水溶性ビタミン類としては、ビタミンＣ、ビタミンＢ群、葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、ピロロキノリンキノン、およびそれらの異性体、誘導体等が例示される。

アミノ酸としては、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、セレノシステイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、ピロロリジン、ヒドロキシリジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、Ｏ−ホスホセリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、チロキシン、デスモシン、オルニチン、クレアチン、γ−アミノ酪酸、テアニン、タウリン、およびそれらの異性体、誘導体等が例示される。また、特殊なアミノ酸であるＬ−カルニチンおよびその酒石酸塩やフマル酸塩等の薬理的に許容される塩、アセチル−Ｌ−カルニチン、プロピオニル−Ｌ−カルニチンも好適である。更に、これらのアミノ酸が２個以上結合したペプチドを用いることも好適であり、例えば、グルタチオン等のシステインペプチド、大豆ペプチド、ゴマペプチド、シルクペプチド、サーディンペプチド、コラーゲンペプチド、カゼインホスホペプチドが挙げられ、小麦タンパク質、大豆タンパク質、乳清タンパク質、卵タンパク等のタンパク質、デオキシリボ核酸、リボ核酸、グアニル酸、イノシン酸等の核酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、アミノ酸以外の有機酸としては、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、カテキン酸、ピクリン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸が例示されるが、これらに限定されるものではない。

ポリフェノールとは，同一分子内に複数のフェノール性水酸基（ヒドロキシ基）をもつ植物成分の総称であり、ほとんどの植物に含有される色素や苦味の成分であり、抗酸化能力に優れた水溶性（一部は脂溶性）物質である。水溶性ポリフェノール類としては特に限定されないが、例えば、ぶどうポリフェノール、松樹皮ポリフェノール、りんごポリフェノール、カカオポリフェノール、緑茶ポリフェノールが挙げられる。これらのポリフェノールは多成分系であって、具体的にはフラボノイド類として、ゲニスチン、ダイゼイン、プエラリン等のイソフラボン、ケルセチン、ケンフェロール、ミリセチン、ルチン等のフラボノール、ヘスペリジン、ナリンゲニン、ナリンギン等のフラバノン、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペオニジン、ペチュニジン等の配糖体であるアントシアニン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、テアフラビン等のフラバノール、クリシン、アピゲニン、ルテオリン等のフラボンが例示される。更には、セサミン、セサモリン、セサミノール、セサモール等のリグナン類、或いはクロロゲン酸、没食子酸、エラグ酸、ガランジン、フィセチン等も好適である
更にその他の有用成分としてミネラル類を添加することも可能であり、例えば、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、セレン、クロム、マンガン、ヨウ素、モリブデン、およびそれらの塩類等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の粒子状組成物における、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）が形成するドメインの平均粒子径は、本発明の目的を達成できる限り、特に制限されないが、ドメインの平均粒子径が大きい場合には、粒子状組成物の吸収性が低下する可能性があるため、通常、５０μｍ以下、好ましくは２０μｍ以下、より好ましくは１０μｍ以下である。一方、ドメインの平均粒子径が小さい場合には、製造過程における乳化液滴の安定性を維持するために過剰の水溶性賦形剤が必要となる、乳化機器に過剰な負荷を要求する等の問題が生じるため、通常０．００１μｍ以上、好ましくは０．００５μｍ以上、より好ましくは０．０１μｍ以上、特に好ましくは０．１μｍ以上である。

尚、生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）が形成するドメインの平均粒子径は、粒子組成物を半球状に破断し、その破断面の電子顕微鏡画像から、画像解析により求めることができる。

本発明の粒子状組成物中の難水溶性の生理活性物質の含有量は、粒子状組成物重量に対し１〜７０重量％の範囲であるのが好ましく、５〜６０重量％の範囲であるのがより好ましく、１０〜５０重量％の範囲であるのがさらに好ましく、２０〜４０重量％の範囲が最も好ましい。粒子状組成物中の難水溶性の生理活性物質の含有量が１重量％より少ない場合は、所定量の生理活性物質を経口投与する際に、多量の粒子状組成物を摂取することが必要となるため好ましくない。

本発明の粒子状組成物においては、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）が、５個以上のドメインを形成して多分散していることが好ましく、１千個以上がより好ましく、１万個以上がさらに好ましく、１０万個以上が特に好ましい。上限は特に限定されないが、通常１０億個程度である。

水溶性賦形剤から成るマトリックス中のドメインの数が５個よりも少ない場合は、最終的に得られる粉体状組成物中の生理活性物質の含有量が低下し、所定量の生理活性物質を経口投与する際に、多量の粒子組成物を摂取することが必要となるため好ましくない。

本発明の粒子状組成物においては、生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）を、水溶性賦形剤マトリックス中にドメインを形成して多分散させ、球形度が０．９以上となるよう、その構造を制御する。すなわち、本発明においては、粒子状組成物の球形度を０．９以上とする必要がある。さらには、球形度は０．９４以上であることが好ましい。粒子状組成物の球形度が高いほど、粒子状組成物の粉体特性は向上し、作業性や打錠性が向上するだけでなく、内包する生理活性物質の酸化安定性が向上する。

尚、粒子状組成物の球形度は、例えば、対象となる粒子状組成物を電子顕微鏡等で撮影し、その画像を画像解析ソフトＷｉｎＲＯＯＦ Ｖｅｒ．３．３０等を用い、同じ面積を持つ円の直径と外接する最小円の直径比から求めることができる。

さらに本発明の粒子状組成物においては、その表面粗さ（Ｒａ）が小さいものほど好ましい。粒子状組成物の表面粗さ（Ｒａ）が小さいほど、粒子状組成物単位重量当たりの総表面積が小さくなり、その分、粒子表面から進行していくと推定される空気中の酸素分子による酸化反応等の作用を受けにくくなるだけでなく、粉体特性（例えば流動性）も向上する。尚、粒子の表面粗さ（Ｒａ）は、例えばＪＩＳ Ｂ ０６０１−１９９４により規定された算術平均表面粗さ（Ｒａ）として求めることができる。なお、ここで言う表面粗さは、上記球形度と概略裏腹の関係にあると考えられ、球形度が高いほど、表面粗さが小さくなる傾向にある。
また、本発明の粒子状組成物において、特に内包する生理活性物質が酸化されやすい場合、水溶性賦形剤マトリックスの真比重は高いほうが好ましく、具体的には水溶性賦形剤マトリックスの真比重が１．２５以上となるのが好ましい。水溶性賦形剤マトリックスの真比重を高くすることによって、内包する生理活性物質の酸化安定性はより高められる。水溶性賦形剤マトリックスの真比重を１．２５以上とするためには、後述する好ましい製造方法を採用することができる。一方、公知のスプレークーラー法や液中硬化法では、得られるマイクロカプセルの真比重はあまり高くなく、通常１．２５未満である。

本発明において、難水溶性の生理活性物質として酸化型補酵素Ｑ１０などの、常温で結晶状態となる成分を使用した場合でも、後述の製造方法によって得られる粒子状組成物においては、融液の状態にある生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）が水溶性賦形剤に囲まれた微小カプセル内に閉じ込められるため、製造後常温で保存しても結晶化しにくいという特徴を有する。例えば、下記製造方法によって、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を製造した場合、製造後、２５℃、空気中、３０日間保存後においても、粒子状組成物中の酸化型補酵素Ｑ１０の１０重量％以上は結晶状態とならない。通常、結晶状態の生理活性物質（例えば酸化型補酵素Ｑ１０）よりも、非晶状態あるいは融液の状態にある生理活性物質（例えば酸化型補酵素Ｑ１０）の方が、胃または腸で、生体内あるいは粒子状組成物中に共存する界面活性成分による乳化を受けやすくなり、その結果、非晶状態あるいは融液の状態にある生理活性物質は、結晶状態の生理活性物質よりも消化管からの吸収が促進され易くなり、結果、本発明の粒子状組成物は、その目的の一つである高い経口吸収性を有するものと考えられる。

本発明の粒子状組成物の体積平均粒子径は、本発明の目的を達成できる限り特に制限はないが、好ましくは１〜１０００μｍ、より好ましくは１０〜８００μｍ、最も好ましくは５０〜７００μｍの範囲である。粒子状組成物の体積平均粒子径が１μｍよりも小さい場合は、粉体としての回収が困難となるため好ましくない。一方、本発明の目的とする難水溶性の生理活性物質の高い安定性と高い吸収性を維持できるのであれば、その上限には特に制限はないが、食品、医薬品、化粧品等への加工しやすさ等から１０００μｍ以下が好ましい。
体積平均粒子径は、例えば、レーザー回折・散乱型粒度分布測定装置（日機装株式会社製；マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ）において、エタノール溶媒を用いて測定することができる。

次に、本発明の生理活性物質を含有する粒子状組成物の製造方法について説明する。但し、他の製造方法によって同様の粒子状組成物が得られるなら製造方法は下記に限定されない。

本発明の生理活性物質を含有する粒子状組成物は、好ましくは、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）と、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤を含有する水溶液から調製した水中油型乳化組成物を、油性成分（Ｂ）中に懸濁させた後、油性成分（Ｂ）中で水分を除去する方法によって製造される。

上記製造法において、水溶性賦形剤は、水に溶解させた水溶液の形態で用いるのが好ましく、その濃度には特に制限はないが、水溶液の粘度が１Ｐｏｉｓｅを超えない程度の濃度で取り扱うのが、移液性等を確保する上で好ましい。このときの水溶性賦形剤の具体例や好ましい例は、上記粒子状組成物の説明で述べたものと同じである。

上記製造法において、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）の調製方法としては、油性成分（Ａ）として生理活性物質を単独で使用する場合、あるいは常温での油脂への溶解性が低いものを使用する場合、生理活性物質が融解または油脂へ溶解する温度まで加温し、必要に応じて油脂または／および界面活性剤（Ｄ）等を添加し、攪拌等により混合する手法が最も簡便であり好ましいが、これに限定されない。例えば生理活性物質として、酸化型補酵素Ｑ１０を用いる場合は、５０℃以上で融解させた酸化型補酵素Ｑ１０をそのまま、あるいは、必要に応じて油脂または／および界面活性剤（Ｄ）等を添加し混合したものを油性成分（Ａ）として使用する。また、難水溶性の生理活性物質が常温で油脂に溶解する場合は、加温せず、生理活性物質と、油脂または／および界面活性剤（Ｄ）等を混合させたものを油性成分（Ａ）として使用してもよい。

このときの油性成分（Ａ）の具体例や好ましい例は、上記粒子状組成物の説明で述べたものと同じである。

次に、本発明の製造法においては、上記生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）、および水溶性賦形剤を含有する水溶液から水中油型乳化組成物を調製する。上記、水中油型乳化組成物の調製法としては、例えば、水溶性賦形剤を含有する水溶液に、生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）を添加し、高圧ホモジナイザー等、公知の乳化機器を用いて所望の平均粒子径まで油性成分（Ａ）を微細に分散・乳化させることにより調整するのが、最も簡便であり好ましい。またこのとき、油性成分（Ａ）の調製時に加温が必要な場合は、乳化工程においても加温するのが好ましい。

またこれ以外に、水溶性賦形剤を含有する水溶液に、生理活性物質、あるいは必要に応じてその他の油性成分を添加し、必要に応じて加温することで、水溶性賦形剤水溶液中で、生理活性物質あるいはその他の油性成分を油滴化させた後、乳化することもできるが、これらに限定されない。

本発明の製造方法における、上記水中油型乳化組成物の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）の乳化粒子径は、０．０１〜５０μｍの範囲であることが好ましく、０．０１〜２０μｍの範囲であることがより好ましく、０．０１〜１０μｍの範囲であることが最も好ましい。水中油型乳化組成物の油性成分（Ａ）の平均粒子径が、５０μｍより大きい場合は、得られる粒子状組成物の経口吸収性が低下する傾向にある。一方、水中油型乳化組成物の油性成分（Ａ）の平均粒子径が０．０１μｍよりも小さい場合は、製造過程における乳化液滴の安定性を維持することが困難となる傾向にある。本工程における乳化液滴の粒子径をコントロールすることで、得られる粒子状組成物中のドメイン粒子径をコントロールすることができる。

上記、水中油型乳化組成物の油性成分（Ａ）の乳化粒子径は、市販のレーザー回折・散乱方式粒度分布測定装置により測定することができる。

本発明の製造法における、生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）と水溶性賦形剤を含有する水溶液から水中油型乳化組成物を調製する工程は、油性成分（Ａ）が溶液状態または均一となる温度条件で実施するのが好ましく、通常は５０〜１００℃の範囲である。乳化工程における温度の上限は、装置の仕様により異なるが、通常は１２０℃以下が好ましい。

本発明の製造法においては、上記、水中油型乳化組成物を、さらに別の油性成分（Ｂ）と混合し、所望の粒子径となるよう、油性成分（Ｂ）中に水中油型乳化組成物を懸濁させて、Ｏ／Ｗ／Ｏ型の乳化物とする。上記、混合操作は、例えば、あらかじめ５０℃以上に加温しておいた油性成分（Ｂ）に、生理活性物質を含有する水中油型乳化組成物を添加するのが、最も簡便であり好ましいが、これに限定されない。油性成分（Ｂ）中における水中油型乳化組成物の懸濁粒子径の調整は、撹拌等、混合液にせん断を付与することにより達成され得る。混合液を調製する際の油性成分（Ｂ）の温度は、急激な水分の蒸発を避けるため、通常、５０〜１００℃の範囲内であることが好ましい。

本発明の製造法における、水中油型乳化組成物と油性成分（Ｂ）との混合比には、特に制限はないが、水中油型乳化組成物と油性成分（Ｂ）の混合液中の水中油型乳化組成物の重量％が、１〜７０重量％であることが好ましく、１０〜６０重量％であることがより好ましく、１５〜５５重量％であることが最も好ましい。水中油型乳化組成物と油性成分（Ｂ）の混合液中の水中油型乳化組成物は生産効率等の観点から、１重量％以上であるのが好ましく、懸濁性等の観点から７０重量％以下であるのが好ましい。

本発明の製造法においては、上記Ｏ／Ｗ／Ｏ型の乳化物とした後、油性成分（Ｂ）中に懸濁させた水中油型乳化組成物から水分を除去する。水中油型乳化組成物から水分を除去する手法としては、例えば、大気圧下で８０℃以上、好ましくは１００℃以上に加熱して、水分を蒸発させる。あるいは、任意の減圧下で、その圧力下での水の沸点近傍以上の温度に設定し、水分を蒸発させる等の手法が挙げられるがこれらに限定されない。

本発明においては、油性成分（Ｂ）として、通常、油脂と界面活性剤（Ｅ）の混合物を使用するが、使用する界面活性剤（Ｅ）の種類によっては、油脂を使用せず、界面活性剤（Ｅ）を単独で油性成分（Ｂ）として使用することも出来る。油性成分（Ｂ）における油脂と界面活性剤（Ｅ）の含有量には特に制限はないが、油脂０〜９９．９９重量％に対し、界面活性剤（Ｅ）が０．０１〜１００重量％の範囲内となるよう任意に調整するのが好ましい。界面活性剤（Ｅ）の添加量が、０．０１重量％よりも少ない場合は、乾燥途中の水中油型乳化組成物の液滴間の凝集抑制効果が得られにくくなる傾向にある。

本発明の製造法における油性成分（Ｂ）に使用される油脂としては、上記水中油型乳化組成物を懸濁させることができる油脂であれば特に制限はなく、例えば動植物からの天然油脂であってもよく、合成油脂や加工油脂であってもよい。より好ましくは、食品、化粧品又は医薬用に許容されるものである。例えば、植物油脂としては、例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、アマニ油、つばき油、玄米胚芽油、菜種油、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマワリ種子油、カポック油、月見草油、シア脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油、オリーブ油等を挙げることができ、動物油脂としては、例えば、豚脂、乳脂、魚油、牛脂等を挙げることができ、更に、これらを分別、水素添加、エステル交換等により加工した油脂（例えば、硬化油）も挙げることができる。言うまでもなく、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）も使用しうる。又、これらの混合物を使用しても良い。

中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々６〜１２、好ましくは８〜１２のトリグリセリドを挙げることができる。

上記、油脂のうち、取り扱い易さ、臭気等の面から植物油脂、合成油脂や加工油脂等が好ましい。例えば、ヤシ油、パーム油、パーム核油、菜種油、米油、大豆油、綿実油、サフラワー油、オリーブ油、ＭＣＴ等を挙げることができる。

本発明の製造法においては、油性成分（Ｂ）の成分として、界面活性剤（Ｅ）を使用することができる。水中油型乳化組成物の液滴は、乾燥が進行するに従って、徐々に粘着性が増大し、粒子間で凝集しやすくなる傾向にある。しかし、油性成分（Ｂ）中に界面活性剤（Ｅ）を共存させておくと、粘着性の増した乾燥途中の水中油型乳化組成物液滴間の凝集が大幅に緩和され、その結果、所望の体積平均粒子径を有する粒子状組成物の回収率を飛躍的に向上させることができ好ましい。

油性成分（Ｂ）中の界面活性剤（Ｅ）の含有量には特に制限はないが、乾燥途中の水中油型乳化組成物の液滴間の凝集抑制等の観点から、油性成分（Ｂ）に対する界面活性剤（Ｅ）の重量％として、通常０．００１重量％以上、好ましくは０．００５重量％以上、より好ましくは、０．０１重量％以上である。上限は特に制限されないが、油性成分（Ｂ）の流動性、界面活性剤（Ｅ）の除去性等の観点から、通常９５重量％以下、好ましくは８０重量％以下、より好ましくは６０重量％以下である。

上記、界面活性剤（Ｅ）としては、食品、化粧品、医薬品用途に許容できるものであれば特に制限されないが、特に食品に許容できるものが好ましく、例えば、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類等のＨＬＢが１０以下の界面活性剤や、レシチン類が挙げられる。言うまでもなく、本発明では、これらは、単独であるいは２種類以上の混合物として用いることができる。

グリセリン脂肪酸エステル類としては、例えば、脂肪酸の炭素数が各々６〜１８、好ましくは１２〜１８のモノグリセリドやジグリセリドを挙げることができる。

ポリグリセリンエステル類としては、例えば、重合度が２から１０のポリグリセリンを主成分とするポリグリセリンに、ポリグリセリンの水酸基の１つ以上に炭素数が各々６〜１８、好ましくは１２〜１８の脂肪酸をエステル化したポリグリセリン脂肪酸エステルや、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルが挙げられる。

ショ糖脂肪酸エステル類としては、ショ糖の水酸基の１つ以上に炭素数が各々６〜１８、好ましくは１２〜１８の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。

ソルビタン脂肪酸エステル類としては、ソルビタン類の水酸基の１つ以上に炭素数が各々６〜１８、好ましくは１２〜１８の脂肪酸をエステル化したものが挙げられる。或いはソルビタン類の水酸基にポリオキシエチレンが付加したポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。

レシチン類としては、例えば、卵黄レシチン、精製大豆レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ジセチルリン酸、ステアリルアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールアミン、カルジオリピン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロール、酵素分解レシチン、およびこれらの混合物等を挙げることができる。

上記、界面活性剤（Ｅ）のＨＬＢは、乾燥途中の水中油型乳化組成物液滴間の凝集を効率的に抑制できる点から、１０以下であることが好ましく、７以下であることがより好ましく、５以下であることが最も好ましい。但し、レシチン類はそのＨＬＢに限定されず、１０よりも大きい場合でも好適に使用できる。
このような界面活性剤としては具体的には、モノグリセリンモノステアリン酸エステル、モノグリセリンモノオレイン酸エステル、モノグリセリンモノミリスチン酸エステル、モノグリセリンモノカプリル酸エステル、モノグリセリンモノラウリン酸エステル、モノグリセリンモノベヘニン酸エステル、モノグリセリンモノエルカ酸エステル等のモノグリセリンモノ脂肪酸エステル；モノグリセリンジステアリン酸エステル、モノグリセリンジオレイン酸エステル、モノグリセリンジカプリル酸エステル、モノグリセリンジラウリン酸エステル等のモノグリセリンジ脂肪酸エステル；モノグリセリンステアリン酸クエン酸エステル、モノグリセリンステアリン酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル、モノグリセリンステアリン酸コハク酸エステル、モノグリセリンカプリル酸コハク酸エステル、モノグリセリンステアリン酸乳酸エステル、モノグリセリンステアリン酸ジアセチル酒石酸エステル等のモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル；モノグリセリン牛脂硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン菜種硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン大豆硬化油脂肪酸エステル、モノグリセリン綿実油脂肪酸エステル、モノグリセリンサフラワー油脂肪酸エステル等の種々の油脂を用いて得られるモノグリセリン脂肪酸エステル；平均重合度２〜１０のポリグリセリンと炭素数６〜２２の脂肪酸とのエステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、および平均重合度２〜１０のポリグリセリンと縮合度２〜４のポリリシノレイン酸とのエステル等のポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等のポリグリセリンエステル類；プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノオレイン酸エステル、およびプロピレングリコールモノラウリン酸エステル等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル類；ソルビタンジステアリン酸エステル、ソルビタントリステアリン酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、ソルビタンジオレイン酸エステル、およびソルビタントリオレイン酸エステル等のソルビタン脂肪酸エステル類；並びに大豆レシチン、卵黄レシチン、酵素分解レシチン等のレシチン類から選ばれる１種または２種以上の混合物が挙げられる。中でも、好ましくはグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル類、レシチン類から選ばれる１種または２種以上の混合物であり、より好ましくはモノグリセリンモノ脂肪酸エステル、モノグリセリンジ脂肪酸エステル、モノグリセリン脂肪酸有機酸エステル（特にモノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（特に平均重合度２〜１０のポリグリセリンと炭素数６〜２２の脂肪酸とのエステル）およびポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（特に平均重合度２〜１０のポリグリセリンと縮合度２〜４のポリリシノレイン酸とのエステル）から選ばれる１種または２種以上の混合物であり、更に好ましくはモノグリセリン脂肪酸有機酸エステル（特にモノグリセリン脂肪酸酢酸エステル、モノグリセリンヤシ硬化油酢酸エステル、具体例としてモノグリセリンモノステアリン酸エステルの５０％アセチル化物、ヤシ硬化油モノグリセリドの完全アセチル化物）、テトラグリセリンペンタオレイン酸エステルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類やレシチン類が挙げられる。

本発明の製造法において、水中油型乳化組成物液滴から水分を除去する所要時間には特に制限はないが、好ましくは５秒〜２４時間、より好ましくは１分〜１２時間、最も好ましくは５分〜６時間の範囲である。水分を除去する所要時間が５秒未満の場合は、油性成分（Ｂ）から一気に水分が蒸発することによる激しい発泡が起こるため好ましくない。一方、水分を除去する所要時間が２４時間より長い場合は、生産性が低下するため好ましくない。

尚、本発明の製造法における水分の除去とは、水分が完全に除去されていない状態であっても、水中油型乳化組成物液滴の乾燥が進行し、粒子形態での回収が可能な状態であれば良い。残存水分量は、通常、回収後粒子重量の３０重量％以下であることが好ましく、１０重量％以下であることがより好ましく、５重量％以下であることが最も好ましい。

上記製造法において、水分除去後の粒子状組成物の回収方法としては特に限定されないが、固液分離により油性成分（Ｂ）を除去後、得られた粒子組成物を有機溶剤等で洗浄して油性成分（Ｂ）の大部分を流去し、さらに有機溶剤を乾燥により除去し、粉体として回収するのが最も簡便であり好ましい。

油性成分（Ｂ）を洗浄する有機溶剤としては、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等を挙げることができるがこれに限定されない。上記、有機溶剤の乾燥方法としては、真空乾燥、加熱乾燥、風乾等を用いることができるが、これらに限定されない。尚、回収後の粒子状組成物は、所定の製品として望ましい粒子径に揃えるために、分級操作を実施することもできる。

尚、本発明で得られた生理活性物質を含有する粒子状組成物は、ガラス製のボトル、プラスチック製のボトル、プラスチック袋、アルミラミネート袋等を用いて取り扱い、例えば包装、梱包を行うことができる。上記の取り扱い、例えば包装、梱包においては、資材として例えばガラス、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等の素材が挙げられ、また、上記ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート等にアルミ等の金属フィルムをラミネートした素材も好適に使用しうる。尚、ポリエチレン等の比較的ガスバリア性、防湿性が低い素材を用いた場合、外袋にアルミラミネート等のガスバリア性、防湿性に優れた素材にて２重以上の包装、梱包を行うことが好ましい。また、上記の資材を用いて、ＰＴＰ包装、三方シール包装、四方シール包装、ピロー包装、ストリップ包装、アルミ成型包装、スティック包装等とすることもできる。包装、梱包後には、必要に応じて、鋼鉄製のドラム、樹脂製のドラム、ファイバードラム、ダンボール等に入れて輸送、保管を行うことができる。又、言うまでもなく、シリカゲル、塩化カルシウム、合成ゼオライト等の防湿剤を同封することもできる。

本発明で得られた生理活性物質を含有する粒子状組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルなど）、チュアブル錠、散剤、顆粒、シロップ、ドリンク剤など医薬やその他食品、化粧品等に加工または使用することが出来る。即ち、ここにいう製剤は医薬のみを指すのではなく、食品、化粧品に属するもので前記の形態を有するものも包含するものである。具体的には、食品、栄養機能食品、特定保健用食品、栄養補助剤、栄養剤、動物薬、飲料、飼料、ペットフード、化粧品、医薬品、医薬部外品、治療薬、予防薬等が挙げられる。製剤化において、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解剤、安定化剤などの他、カプセル剤とする場合、油脂や界面活性剤などを併用することが出来る。
本発明の別の態様として、本発明の粒子状組成物を水に溶解して得られる乳化水溶液が挙げられる。本発明の粒子状組成物を水に溶解して得られる乳化水溶液の乳化粒子のメジアン径は、粒子状組成物中の油性成分（Ａ）のドメインの平均粒子径とほぼ一致する。本発明の粒子状組成物を水に溶解させた場合、安定な乳化水溶液とすることが可能なメジアン径の値は、通常２μｍ以下、好ましくは１．５μｍ以下となる。得られた乳化水溶液は、ドリンク剤、シロップ剤、乳製品などへ適用できる。

次に本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。

（球形度）
得られた粒子状組成物の球形度は、回収後の粒子の電子顕微鏡観察で得た画像を、画像解析ソフト（ＷｉｎＲＯＯＦ Ｖｅｒ．３．３０）で解析し、同じ面積を持つ円の直径と外接する最小円の直径比から求めた。尚、解析では、２０サンプルを解析し、その平均値を求めた。

（体積平均粒子径）
得られた粒子状組成物の体積平均粒子径は、レーザー回折・散乱型粒度分布測定装置（日機装株式会社製；マイクロトラックＭＴ３０００II）において、エタノール溶媒を用いて測定した。

(ドメイン平均粒子径)
得られた粒子組成物５０ｍｇを蒸留水１００ｍｌに添加した後、超音波処理により完全に溶解させた。得られた水溶液中の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）の乳化粒子径（メジアン径）を、動的光散乱型粒度分布測定装置（堀場製作所社製；ＬＢ５５０）で測定した。得られた測定値を、生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）のドメインの平均粒子径とした。

（実施例１）
２４ｇの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）６ｇを６０℃で溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素Ｑ１０（株式会社カネカ製；カネカ・コエンザイムＱ１０）４ｇを６０℃で溶解した油性成分（Ａ）を、６０℃の水溶性賦形剤水溶液に添加し、ＰＯＬＹＴＲＯＮ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で１００００回転×６分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、酸化型補酵素Ｑ１０の乳化粒子径は約１μｍであった。ここで得た水中油型乳化組成物３４ｇを、あらかじめ１００℃に加熱しておいた、ＭＣＴ（理研ビタミン社製アクターＭ−２）６０ｇおよび界面活性剤（テトラグリセリンペンタオレイン酸エステル：阪本薬品工業株式会社製ＳＹグリスターＰＯ−３Ｓ、ＨＬＢ３．０）１２ｇからなる油性成分（Ｂ）に撹拌しながら添加し、油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）乳化液を調製した。更に、乳化液の温度を１０５℃に調整して３０分間攪拌を継続して水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って固液分離により油性成分（Ｂ）をろ別し、約１００ｇのエタノールで粒子に付着した油性成分（Ｂ）を洗浄後、４０℃で乾燥して、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を得た。得られた粒子状組成物の平均粒子径は２６４μｍであり、球形度は０．９８であり、酸化型補酵素Ｑ１０ドメインの平均粒子径は１０５６ｎｍであった。また、得られた粒子状組成物の形状をデジタルマイクロスコープ（キーエンス社製；ＶＨＸ−２００）で観察したところ、図１に示すように非常にきれいな球形をしていることが分かった。

＜打錠性評価＞
得られた酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物１０ｇに、セルロース（日本食品化工株式会社製）９．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（ナカライテスク株式会社製）０．２ｇを添加して１分間混合し、通常の錠剤の製法により、１粒当たり３００ｍｇの錠剤（酸化型補酵素Ｑ１０含量６０ｍｇ）を製造した。得られた錠剤の外観は綺麗で打錠障害が認められず、また製造時にスティッキング（臼杵面への薬物付着）などのトラブルもなかった。

（実施例２）
アラビアガムの使用量を４ｇ、酸化型補酵素Ｑ１０の使用量を６ｇに変更した以外は、実施例１記載と同様の方法を用い、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は６６２μｍであり、球形度は０．９４であり、酸化型補酵素Ｑ１０ドメインの平均粒子径は１８４５ｎｍであった。

（比較例１）
２４ｇの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）６ｇを６０℃で溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素Ｑ１０（株式会社カネカ製；カネカ・コエンザイムＱ１０）４ｇを６０℃で溶解した油性成分（Ａ）を、６０℃の水溶性賦形剤水溶液に添加し、ＰＯＬＹＴＲＯＮ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で１００００回転×６分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。次いで、日本ビュッヒ製スプレードライヤー（Ｂ−２９０）を用いて噴霧乾燥を行い、酸化型補酵素Ｑ１０粉末を得た。得られた粉末の球形度は０.８７であった。また、得られた粉末の形状をデジタルマイクロスコープ（キーエンス社製；ＶＨＸ−２００）で観察したところ、図２に示すような多角形あるいは楕円形であることが分かった。

（実施例３）溶解性試験
実施例１の方法で作成した酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物、および比較例１のスプレードライ法で作成した酸化型補酵素Ｑ１０粉末（どちらの粉末とも４０％酸化型補酵素Ｑ１０、および６０％ アラビアガムの同一組成）、それぞれ１００ｍｇを、６０℃に保温した蒸留水１００ｍｌに加えた後、振とう機（１２０回/分、振り幅 約３ｃｍ）にて３分間振とうした。攪拌後、室温暗所１日静置後の溶液の様子を観察した。更に攪拌後、２０分後の溶解液の乳化粒径を動的光散乱式粒径分布装置にて測定した。

その結果、スプレードライ法で作成した酸化型補酵素Ｑ１０粉末の溶液においては、室温暗所１日静置後、液面に酸化型補酵素Ｑ１０の黄色粉末層が生じたほか、底には沈殿も認められた。それに対し、実施例１の製法で得られたＱ１０粉末の溶液においては、１日静置後も均一に溶解しており（メジアン径は１２００ｎｍ）、沈殿は認められなかった。

この結果から、本発明の製法で得られる粒子状組成物は、スプレードライ法によって得られるものよりも水への溶解性に優れることがわかった。

（実施例４）結晶化度評価
実施例１で得られた酸化型補酵素Ｑ１０含有粒子状組成物および比較例１で得られた酸化型補酵素Ｑ１０粉末を用い、示差走査型熱量分析計（ＳＩＩ社製；ＥＸＳＴＡＲ６０００ ＤＳＣ６２２０）による熱分析を実施した。

分析条件；２０℃→８０℃（５℃／ｍｉｎ）→−５０℃（−５℃／ｍｉｎ）
その結果、２０℃から８０℃への昇温条件に於いて、実施例１の酸化型補酵素Ｑ１０粉末では、酸化型補酵素Ｑ１０の溶解ピークがみられず、同時に８０℃から−５０℃への冷却時にも、酸化型補酵素Ｑ１０の結晶化ピークが存在せず、酸化型補酵素Ｑ１０が非結晶状態で粉末化していることが確認された。一方、比較例１の酸化型補酵素Ｑ１０粉末は、２０℃から８０℃への昇温条件に於いて、５０℃付近に酸化型補酵素Ｑ１０の溶解ピークが検出され、冷却時には結晶化ピークが確認されたので、酸化型補酵素Ｑ１０は結晶化状態にあることがわかる。

（実施例５）
２４ｇの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）５ｇを６０℃で溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素Ｑ１０（株式会社カネカ製；カネカ・コエンザイムＱ１０）５ｇを６０℃で均一に溶解した油性成分（Ａ）を、６０℃の水溶性賦形剤水溶液に添加し、ＰＯＬＹＴＲＯＮ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で１００００回転×６分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の酸化型補酵素Ｑ１０の乳化粒子径は約１μｍであった。ここで得た水中油型乳化組成物３４ｇを、あらかじめ１００℃に加熱しておいた、ＭＣＴ（理研ビタミン社製；アクターＭ−２）７０ｇおよび界面活性剤（ペーストレシチン：エー・ディー・エム・ファーイースト株式会社製；ＹｅｌｋｉｎＴＳ）２ｇからなる油性成分（Ｂ）に攪拌しながら添加し、油中水中油型乳化液を調製した。更に、乳化液の温度を１０５℃に調整して３０分間攪拌を継続して水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って固液分離により油性成分（Ｂ）をろ別し、約１００ｇのエタノールで粒子に付着した油性成分（Ｂ）を洗浄後、４０℃で乾燥して、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は１９２μｍであり、球形度は０．９７であり、酸化型補酵素Ｑ１０ドメインの平均粒子径は１２１５ｎｍであった。

（実施例６）
２４ｇの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）４ｇを６０℃で溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素Ｑ１０（株式会社カネカ製；カネカ・コエンザイムＱ１０）６ｇを６０℃で均一に溶解した油性成分（Ａ）を、６０℃の水溶性賦形剤水溶液に添加し、ＰＯＬＹＴＲＯＮ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で１００００回転×６分間乳化した後、高圧乳化機（吉田機械興業株式会社製；ナノマイザーＩＩ）を用い１００ＭＰａ×１０回処理を行い、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、酸化型補酵素Ｑ１０の乳化粒子径は約０．８μｍであった。ここで得た水中油型乳化組成物３４ｇを、あらかじめ８０℃に加熱しておいた、ＭＣＴ（理研ビタミン社製；アクターＭ−２）７０ｇおよび界面活性剤（ペーストレシチン：エー・ディー・エム・ファーイースト株式会社製；ＹｅｌｋｉｎＴＳ）２ｇからなる油性成分（Ｂ）に撹拌しながら添加した後、更に減圧条件下で３０分間撹拌を続け水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って、固液分離により油性成分（Ｂ）をろ別し、約１００ｇのエタノールで粒子に付着した油性成分（Ｂ）を洗浄後、４０℃で乾燥して、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は４１μｍであり、球形度は０．９４であり、酸化型補酵素Ｑ１０ドメインの平均粒子径は６２４ｎｍであった。

（実施例７）
蒸留水３６ｇ、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）９ｇ、酸化型補酵素Ｑ１０の代わりにビタミンＥ（理研ビタミン株式会社製；Ｅオイル８００）１ｇを用いる以外は、実施例５記載と同様の方法を用い、ビタミンＥを含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は１９８μｍであり、球形度は０．９５であった。

（実施例８）
蒸留水３６ｇ、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）９ｇ、酸化型補酵素Ｑ１０を溶解した油性成分（Ａ）の代わりにドコサヘキサエン酸を６．５重量％含有する精製魚油（カネカ社製）１ｇを用いる以外は、実施例５記載と同様の方法を用い、精製魚油を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は２０３μｍであり、球形度は０．９３であった。

（実施例９）
蒸留水３６ｇ、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）９ｇ、酸化型補酵素Ｑ１０を溶解した油性成分（Ａ）の代わりに甘草ポリフェノール含有油脂（株式会社カネカ製；カネカ・グラボノイドリッチオイル；甘草疎水性抽出物１０重量％＋ＭＣＴ９０重量％）１ｇを用いる以外は、実施例５記載と同様の方法を用い、甘草ポリフェノール含有油脂を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は１２６μｍであり、球形度は０．９４であった。

（実施例１０）
アラビアガムの使用量を６ｇ、酸化型補酵素Ｑ１０の使用量を４ｇに変更し、水溶性賦形剤水溶液中にカラメル色素（池田糖化工業株式会社製；ＬＦ−１４１）０．１ｇを添加する以外は、実施例５記載と同様の方法を用い、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は３１２μｍであった。

（実施例１１）
２４ｇの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）６ｇを６０℃で溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素Ｑ１０（株式会社カネカ製；カネカ・コエンザイムＱ１０）４ｇを６０℃で均一に溶解した油性成分（Ａ）を、６０℃の水溶性賦形剤水溶液に添加し、ＰＯＬＹＴＲＯＮ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で１００００回転×６分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。水中油型乳化組成物中の、酸化型補酵素Ｑ１０の乳化粒子径は約１μｍであった。ここで得た水中油型乳化組成物３４ｇを、あらかじめ６０℃に加温しておいた、ＭＣＴ（理研ビタミン社製；アクターＭ−２）７０ｇおよび界面活性剤（ペーストレシチン：エー・ディー・エム・ファーイースト株式会社製；ＹｅｌｋｉｎＴＳ）２ｇからなる油性成分（Ｂ）に撹拌しながら添加した後、更に減圧条件下で６０分間撹拌を続け水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って、固液分離により油性成分（Ｂ）をろ別し、約１００ｇのエタノールで粒子に付着した油性成分（Ｂ）を洗浄後、４０℃で乾燥して、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を得た。

（実施例１２）
２４ｇの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）６ｇを６０℃で溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素Ｑ１０（株式会社カネカ製；カネカ・コエンザイムＱ１０）４ｇを６０℃で溶解した油性成分（Ａ）を、６０℃の水溶性賦形剤水溶液に添加し、ＰＯＬＹＴＲＯＮ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で１００００回転×６分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。ここで得た水中油型乳化組成物３４ｇを、あらかじめ１００℃に加熱しておいた界面活性剤（グリセリンモノ脂肪酸エステル：理研ビタミン社製ポエムＯＬ−２００Ｖ、ＨＬＢ３．０）６８ｇからなる油性成分（Ｂ）に撹拌しながら添加し、油中水中油型乳化液を調製した。更に、乳化液の温度を１０５℃に調整して３０分間攪拌を継続して水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って固液分離により油性成分（Ｂ）をろ別し、約１００ｇのエタノールで粒子に付着した油性成分（Ｂ）を洗浄後、４０℃で乾燥して、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は２１９μｍであり、球形度は０．９７であった。

（実施例１３）
２４ｇの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）６ｇを６０℃で溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素Ｑ１０（株式会社カネカ製；カネカ・コエンザイムＱ１０）４ｇを６０℃で溶解した油性成分（Ａ）を、６０℃の水溶性賦形剤水溶液に添加し、ＰＯＬＹＴＲＯＮ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で１００００回転×６分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。ここで得た水中油型乳化組成物３４ｇを、あらかじめ１００℃に加熱しておいたＭＣＴ（理研ビタミン社製アクターＭ−２）６６ｇおよび界面活性剤（リゾレシチン：太陽化学株式会社製サンレシチンＡ、ＨＬＢ１２．０）２ｇからなる油性成分（Ｂ）に撹拌しながら添加し、油中水中油型乳化液を調製した。更に、乳化液の温度を１０５℃に調整して３０分間攪拌を継続して水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って固液分離により油性成分（Ｂ）をろ別し、約１００ｇのエタノールで粒子に付着した油性成分（Ｂ）を洗浄後、４０℃で乾燥して、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は１２６μｍであり、球形度は０．９７であった。

（実施例１４）
２４ｇの蒸留水に、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）６ｇを６０℃で溶解させ、水溶性賦形剤水溶液を作成した。別途、酸化型補酵素Ｑ１０（株式会社カネカ製；カネカ・コエンザイムＱ１０）４ｇを６０℃で溶解した油性成分（Ａ）を、６０℃の水溶性賦形剤水溶液に添加し、ＰＯＬＹＴＲＯＮ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で１００００回転×６分間乳化し、水中油型乳化組成物を得た。ここで得た水中油型乳化組成物３４ｇを、あらかじめ１００℃に加熱しておいた食用油（菜種白絞油：カネカ社製）６０ｇおよび界面活性剤（テトラグリセリンペンタオレイン酸エステル：阪本薬品工業株式会社製ＳＹグリスターＰＯ−３Ｓ、ＨＬＢ３．０）８ｇからなる油性成分（Ｂ）に撹拌しながら添加し、油中水中油型乳化液を調製した。更に、乳化液の温度を１０５℃に調整して３０分間攪拌を継続して水分を除去するとともに粒子形成を行った。次いで、常法に従って固液分離により油性成分（Ｂ）をろ別し、約１００ｇのエタノールで粒子に付着した油性成分（Ｂ）を洗浄後、４０℃で乾燥して、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は１５６μｍであり、酸化型補酵素Ｑ１０ドメインの平均粒子径は１０１４ｎｍであった。

（実施例１５）
水溶性賦形剤水溶液として、蒸留水２４ｇ、アラビアガム（コロイドナチュレル社製；ＥＦＩＣＡＣＩＡ−Ｍ）４ｇ、スクロース（和光純薬工業株式会社製）２ｇを用いる以外は、実施例１記載と同様の方法で、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は１９４μｍであった。

（実施例１６）
水溶性賦形剤水溶液として、蒸留水３６ｇ、ガティガム（コロイドナチュレル社製）５ｇを用い、酸化型補酵素Ｑ１０の使用量を５ｇに変更した以外は、実施例１記載と同様の方法で、酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物を得た。得られた組成物の平均粒子径は１６０μｍであった。

（実施例１７）
実施例１の方法で作成した酸化型補酵素Ｑ１０を含有する粒子状組成物１００ｍｇを蒸留水１００ｍｌに添加した後、超音波処理により完全に乳化・溶解させた。得られた乳化水溶液は、１日静置後も沈殿やクリーミングを生じることなく、均一に乳化していた。得られた乳化水溶液中の乳化粒子（酸化型補酵素Ｑ１０液滴）のメジアン径は約１μｍであった。

以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。

本出願は日本で出願された特願２００６−２９５４２６および米国仮出願６０/８５７，１１１を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (21)

1. 水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤から成るマトリックス中に、難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）がドメインを形成して多分散し、且つ球形度が０．９以上である粒子状組成物であって、水溶性高分子がアラビアガムおよびガティガムからなる群より選択される１種以上であり、かつ残存水分量が３０重量％以下である粒子状組成物。
2. 難水溶性の生理活性物質が、酸化型補酵素Ｑ１０、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分およびカロチノイド類からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の粒子状組成物。
3. 油性成分（Ａ）が５個以上のドメインを形成して多分散している、請求項１または２に記載の粒子状組成物。
4. 水溶性高分子として、寒天、澱粉、ペクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カルメロース塩、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される１種以上をさらに含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
5. 不飽和脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、共役リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸およびエイコサペンタエン酸からなる群より選択される１種以上である、請求項２に記載の粒子状組成物。
6. 脂溶性ビタミン類が、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、およびそれらの誘導体からなる群より選択される１種以上である、請求項２に記載の粒子状組成物。
7. 植物の疎水性抽出成分が、甘草、ウコン、シソ、クローブ、シナモン、ショウガ、レモングラス、ペパーミント、ドクダミ、ヨクイニン、米糠、コーンフラワー、フェンネル、クコ、サンショウ、キンレンカ、サンヤク、サンリョウ、キンカラン、アマチャヅル、ソクハクヨウ、ハクトウオウ、パセリ、オニオン、ナツメグ、ワイルドライス、グルテンフィード、コンニャク飛粉、パプリカ、ホースラディッシュ、レモン、唐辛子、ゴマ、スペアミントおよび高菜からなる群より選択される１種以上の植物または植物加工品から得られるものである、請求項２に記載の粒子状組成物。
8. 油性成分（Ａ）が、１〜１００重量％の生理活性物質、０〜９９重量％の油脂、および０〜９９重量％の界面活性剤（Ｄ）を含有するものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
9. 界面活性剤（Ｄ）が、ＨＬＢが１０以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される１種以上である、請求項８に記載の粒子状組成物。
10. 粒子状組成物中の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）の含有量が１〜７０重量％である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
11. 体積平均粒子径が、１〜１０００μｍである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
12. ドメインの平均粒子径が、０．０１〜５０μｍである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の粒子状組成物。
13. 組成物中に、耐光性成分を含有することを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項記載の粒子状組成物。
14. 耐光性成分が、酸化チタン、食用色素、ベンガラ色素、ベニバナ色素、アナトー色素、カラメル色素、クチナシ色素、タール色素およびクロロフィルからなる群より選択される１種以上である、請求項１３に記載の粒子状組成物。
15. 難水溶性の生理活性物質を含有する油性成分（Ａ）と、水溶性高分子を主成分とする水溶性賦形剤を含有する水溶液から調製した水中油型乳化組成物を、油性成分（Ｂ）中に懸濁させた後、油性成分（Ｂ）中で乳化組成物中の水分を除去することを特徴とする、生理活性物質を含有する粒子状組成物の製造方法であって、水溶性高分子がアラビアガムおよびガティガムからなる群より選択される１種以上であり、かつ得られる粒子状組成物の球形度が０．９以上である製造方法。
16. 油性成分（Ｂ）が、油脂０〜９９．９９重量％と、界面活性剤（Ｅ）０．０１〜１００重量％を含有することを特徴とする、請求項１５に記載の製造方法。
17. 界面活性剤（Ｅ）が、ＨＬＢが１０以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンエステル類、ショ糖脂肪酸エステル類およびソルビタン脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される１種以上である、請求項１６に記載の製造方法。
18. 水溶性高分子として、寒天、澱粉、ペクチン、カラギーナン、カゼイン、乾燥卵白、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、セルロース類、キサンタンガム、カルメロース塩、およびポリビニルピロリドンからなる群より選択される１種以上をさらに含有する、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の製造方法。
19. 油性成分（Ａ）が、１〜１００重量％の生理活性物質、０〜９９重量％の油脂、および０〜９９重量％の界面活性剤（Ｄ）を含有するものである、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の製造方法。
20. 難水溶性の生理活性物質が、酸化型補酵素Ｑ１０、不飽和脂肪酸、脂溶性ビタミン類、植物の疎水性抽出成分およびカロチノイド類からなる群より選択される１種以上であることを特徴とする、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の製造方法。
21. 界面活性剤（Ｄ）が、ＨＬＢが１０以下のグリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ならびにレシチン類からなる群より選択される１種以上である、請求項１９に記載の製造方法。