CN101534796B - 含有生理活性物质的粒状组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供兼具良好的水溶性、操作性、打片性、耐热性的粒状组合物及其制备方法,该粒状组合物具有下述特征:含有水难溶性生理活性物质的油性成分(A)多分散于基质中并形成区域,所述基质由含有水溶性高分子为主成分的水溶性赋形剂构成,并且该粒状组合物的球形度为0.9以上。此外,还提供含有该粒状组合物的食品、营养功能性食品、特定保健用食品、营养补充剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、宠物食品、化妆品、药品、治疗药、预防药等。
Description
技术领域
本发明涉及含有生理活性物质的粒状组合物及其制备方法。具体而言,本发明涉及含有生理活性物质的粒状组合物及其制备方法,该含有生理活性物质的粒状组合物兼具易于操作的粉体特性和高口服吸收性。
背景技术
生理活性物质为水难溶性或脂溶性时,,其很难加工成片剂或直接添加到饮料等食品中,而且多数情况下口服摄取时的吸收性低。例如已知辅酶Q10是具有约48℃熔点的脂溶性结晶性粉末,由于难溶于水口服摄取的吸收性非常低。
辅酶Q10是一种生理学成分,其作为生物体内细胞中线粒体的电子传递系统的构成成分而存在,在生物体内,辅酶Q10通过反复的氧化和还原在电子传递体系中发挥传递成分的作用。已知辅酶Q10在生物体内具有下述功能:产生能量、使膜稳定化以及抗氧化活性,其用途广泛。辅酶Q10具有氧化型和还原型,通常生物体内约40~90%的辅酶Q10以还原型存在。在辅酶Q10中,氧化型辅酶Q10(别名为泛醌或泛癸利酮)作为充血性心力衰竭药广泛用于医药用途例如而且在医药用途以外,辅酶Q10还与维生素类一样作为营养剂、营养补充剂,作为口服剂和皮肤用剂广泛使用。尤其是近年来,在日本氧化型辅酶Q10作为食品被认可,其作为健康食品用材料而备受关注。但已知直接将辅酶Q10用于硬胶囊或打片时,存在粉体流动性差、打片障碍的问题。
为了解决这些问题,以往公开了多种技术。例如作为含有氧化型辅酶Q10的粉末制剂的最普遍的制备方法,可以列举在气相中喷雾干燥的方法,即所谓的喷雾干燥法(专利文献1和2)。该制法具有步骤数较少的优点,但其回收率低是一个很大的问题。此外,有时经喷雾干燥法所得粉末的流动性差、或易产生静电,此时很难直接使用,有必要进一步进行制粒步骤。
此外,氧化型辅酶Q10粉末制剂的制备法之一的喷雾冷冻法(喷淋冷却器,专利文献3)与喷雾干燥法相比,其优点为良好的回收性,但可举出下述问题:在极低温下的制粒步骤、干燥步骤繁琐;赋形剂成分仅限于明胶;热稳定性差等。而且,现状是:为了进行该喷雾冷冻法或喷雾干燥法,必需特定的昂贵设备,从成本的角度考虑是不合理的。
目前为止,开发了氧化型辅酶Q10的水溶粉末及其制法,但其用途大多受到限制,多为片剂用途或食品用途等。于是,期望一种水溶性、操作性、耐热性优良、氧化型辅酶Q10含量高的氧化型辅酶Q10粉末制剂,且该制剂不仅可用于片剂、硬胶囊用途,还可用于全部食物(饮料、糖果点心(製菓)、乳制品等)。
出于与上述辅酶Q10相同的原因,对于难溶于水的生理活性物质,例如不饱和脂肪酸、脂溶性维生素类、植物的疏水性提取成分、类胡萝卜素,也期望水溶性、操作性好的粉末制剂。
专利文献1:日本特开2006-022187
专利文献2:日本特开2003-300870
专利文献3:日本特开2006-089381
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述问题,本发明提供含有生理活性物质的粒状组合物及其制备方法,该含有生理活性物质的粒状组合物可用于食品、营养功能食品、特定保健用食品、营养补充剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、宠物食品、化妆品、医药品、治疗药、预防药等领域。
解决问题的方法
为了解决上述问题,本发明者们经过潜心研究,结果发现在由含有水溶性高分子为主要成分的水溶性赋形剂构成的基质中,含有水难溶性生理活性物质的油性成分形成区域(ドメイン),并且是多分散的,进而形成球形度好的粒状组合物,该粒状组合物为兼具良好的水溶性、操作性、打片性、耐热性的组合物,建立了制备该粒状组合物的方法,完成了本发明。
也就是说,本发明提供下述方法:
一种粒状组合物,其中,含有水难溶性生理活性物质的油性成分(A)多分散于基质中并形成区域,所述基质由含有水溶性高分子为主成分的水溶性赋形剂构成,并且,该粒状组合物的球形度为0.9以上。
根据[1]所述的粒状组合物,其中,水难溶性生理活性物质为选自氧化型辅酶Q10、不饱和脂肪酸、脂溶性维生素、植物疏水性提取成分以及类胡萝卜素中的至少1种。
根据[1]或[2]所述的粒状组合物,其中,油性成分(A)为多分散的并形成不少于5个的区域。
根据[1]~[3]任一项所述粒状组合物,其中,水溶性高分子为选自阿拉伯胶、印度胶、琼脂、淀粉、果胶、角叉菜胶、酪蛋白、干燥蛋清、凝胶多糖、海藻酸、大豆多糖、支链淀粉、纤维素、黄原胶、羧甲纤维素盐以及聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
根据[2]所述粒状组合物,其中,不饱和脂肪酸为选自油酸、亚油酸、共轭亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸和二十碳五烯酸中的至少一种。
根据[2]所述粒状组合物,其中,脂溶性维生素为选自维生素A、维生素D、维生素E、维生素K及其衍生物中的至少一种。
根据[2]所述粒状组合物,其中,植物疏水性提取成分由选自甘草、姜黄、紫苏、丁香、肉桂、姜、柠檬草、薄荷、鱼腥草(Houttuynia cordata)、薏苡仁、米糠、矢车菊、小茴香、枸杞、花椒、旱金莲、山药、三棱、金果榄(Tinospora capillipes Gagnep)、绞股蓝(Gynostemma pentaphyllum)、金钟柏、白头翁(Pulsatilla chinensis)、欧芹、洋葱、肉豆蔻、野生米、谷蛋白饲料(グルテンフイ一ド)、飞鱼籽(蒟蒻副产品粉末)、辣椒、山葵、柠檬、番椒、芝麻、留兰香和雪里蕻中的至少一种植物或植物加工品得到。
根据[1]~[7]任一项所述粒状组合物,其中,油性成分(A)包含1~100重量%的生理活性物质、0~99重量%的油脂、以及0~99重量%的表面活性剂(D)。
根据[8]所述粒状组合物,其中,表面活性剂(D)为选自卵磷脂、HLB均为10以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯以及丙二醇脂肪酸酯中的至少一种。
根据[1]~[9]任一项所述粒状组合物,其中,粒状组合物中含有生理活性物质的油性成分(A)的含量为1~70重量%。
根据[1]~[10]任一项所述粒状组合物,其体积平均粒径为1~1000μm。
根据[1]~[11]任一项所述粒状组合物,其中,区域的平均粒径为0.01~50μm。
根据[1]~[12]任一项所述粒状组合物,其中,组合物中含有耐光性成分。
根据[13]所述粒状组合物,其中,耐光性成分为选自氧化钛、食用色素、氧化铁红色素、红花色素(ベニバナ色素)、胭脂树红色素(アナト一色素)、焦糖色素、栀子色素、焦油色素和叶绿素中的至少一种。
一种乳化水溶液,其为通过将权利要求[1]~[14]任一项所述粒状组合物溶解于水中而制备的,其中,乳化水溶液中的乳化粒子的中位粒径为2μm以下。
一种含有生理活性物质的粒状组合物的制备方法,该方法包括,将水包油型乳化组合物悬浮于油性成分(B)中,然后除去油性成分(B)中乳化组合物的水分,所述水包油型乳化组合物由含有水难溶性生理活性物质的油性成分(A)以及含有以水溶性高分子为主成分的水溶性赋形剂的水溶液制备。
根据[16]所述的制备方法,其中,油性成分(B)包含0~99.99重量%的油脂、以及0.01~100重量%的表面活性剂(E)。
根据[17]所述的制备方法,其中,表面活性剂(E)为选自卵磷脂、HLB均为10以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和山梨糖醇酐脂肪酸酯中的至少一种。
根据[16]~[18]任一项所述的制备方法,其中,所得到的粒状组合物的球形度为0.9以上。
根据[16]~[19]任一项所述的制备方法,其中,水溶性高分子为选自阿拉伯胶、印度胶、琼脂、淀粉、果胶、角叉菜胶、酪蛋白、干燥蛋清、凝胶多糖、海藻酸类、大豆多糖、支链淀粉、纤维素类、黄原胶、羧甲纤维素盐以及聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
根据[16]~[20]任一项所述的制备方法,其中,油性成分(A)包含1~100重量%的生理活性物质、0~99重量%的油脂、以及0~99重量%的表面活性剂(D)。
根据[16]~[21]任一项所述的制备方法,其中,水难溶性生理活性物质为选自氧化型辅酶Q10、不饱和脂肪酸、脂溶性维生素、植物疏水性提取成分以及类胡萝卜素中的至少1种。
根据[21]所述的制备方法,表面活性剂(D)为选自卵磷脂、HLB均为10以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯以及丙二醇脂肪酸酯中的至少一种。
发明的效果
本发明的粒状组合物为具有良好的水溶性、操作性、打片性、耐热性的含有生理活性物质的粒状组合物。其优选制备方法可改善在以往的喷雾干燥法中存在的回收率低的问题,可到达95%的高回收率,由于不像喷雾干燥法或喷雾冷冻法等需要特定的设备,该法为低成本的方法。另外,由于本发明的制备方法可容易地调节其粒径,操作性良好,即使不像喷雾干燥法等需要进行制粒步骤,也可得到粉体特性良好的粒状组合物。此外,本发明的粒状组合物,对于经过长时间而造成的氧化,可保持易被氧化的生理活性物质稳定。
附图说明
[图1]实施例1所得粒状组合物的显微镜照片。
[图2]比较例1所得粉末的显微镜照片。
具体实施方式
首先,就本发明的粒状组合物进行说明。本发明的粒状组合物为含有水难溶性生理活性物质的油性成分(A)多分散于基质中并形成区域,并且球形度为0.9以上的粒状组合物,所述基质由含有水溶性高分子为主成分的水溶性赋形剂构成。
本发明的水难溶性生理活性物质可例举,例如在25℃的水中的溶解度为10mg/mL以下,优选1mg/mL以下的生理活性物质。
本发明使用的生理活性物质,只要如上所述为水难溶性的,且在生物体内具有多种有用的作用即可,没有特别限制,可以优选列举,氧化型辅酶Q10、不饱和脂肪酸、脂溶性维生素类、植物的疏水性提取成分、类胡萝卜素等。
在本发明的粒状组合物中,作为生理活性物质的一个例子使用的氧化型辅酶Q10为下述式(1)所示化合物。
[化学式1]
(式中,n=10)
在本发明的粒状组合物中,作为生理活性物质的一个例子使用的不饱和脂肪酸没有特别限制,可以列举,油酸、亚油酸、共轭亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸和二十碳五烯酸等。
在本发明的粒状组合物中,作为生理活性物质的一个例子使用的脂溶性维生素类没有特别限制,可以列举,维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、生育三烯酚(tocotrienol)及其衍生物等。
在本发明的粒状组合物中,作为生理活性物质的一个例子使用的植物疏水性提取成分没有特别限制,为通常用于食用的植物或植物加工品来源的疏水性成分,例如将甘草、姜黄、紫苏、丁香、肉桂、姜、柠檬草(lemongrass)、薄荷、鱼腥草(Houttuynia cordata)、薏苡仁、米糠、矢车菊、小茴香、枸杞、花椒、旱金莲、山药、三棱、金果榄(Tinospora capillipes Gagnep)、绞股蓝(Gynostemma pentaphyllum)、金钟柏、白头翁(Pulsatilla chinensis)、欧芹、洋葱、肉豆蔻、野生米、谷蛋白饲料(gluten feed)、飞鱼籽(tobiko)(蒟蒻(konnyaku)副产品粉末)、辣椒(paprika)、山葵、柠檬、番椒、芝麻、留兰香或雪里蕻等用乙醇、丙酮、己烷等有机溶剂提取得到的含有疏水性提取物的成分,具体可以列举,多酚类、萜烯类(terpenes)等。在本发明中,可将上述植物或植物加工品的疏水性提取物直接作为植物疏水性提取成分使用。
在本发明的粒状组合物中,作为生理活性物质的一个例子使用的类胡萝卜素类没有特别限制,为胡萝卜素类(carotenes)、叶黄素类及其衍生物等,具体来讲,作为胡萝卜素类,可以列举,α胡萝卜素、β胡萝卜素、γ胡萝卜素、δ胡萝卜素、ε胡萝卜素、番茄红素,作为叶黄素类,可以列举,叶黄素(lutein)、玉米黄素、斑蝥黄、岩藻黄素、百合黄素、堇黄素、虾青素。
本发明的基质由以水溶性高分子为主成分的水溶性赋形剂构成,形成粒子形状。
本发明粒状组合物中使用的水溶性赋形剂以水溶性高分子为主成分,还可含有表面活性剂(C)、糖类、酵母细胞壁等作为其它成分。这里所说的“作为主成分”是指除去水分的含量,水溶性赋形剂的80重量%以上是由水溶性高分子形成的,当然,水溶性赋形剂可以仅由水溶性高分子构成。此外,只要上述水溶性赋形剂的成分均可用于食品、化妆品、药品用途即可,没有特别限制,特别优选可用于食品的成分。
水溶性高分子相对于粒状组合物的含有率,不受内包的生理活性物质种类的限制,例如优选为20~99重量%范围,更优选30~95重量%范围,进一步优选40~90重量%范围。
作为上述水溶性高分子,例如,阿拉伯胶、印度胶、瓜尔胶、琼脂、淀粉、果胶、角叉菜胶、酪蛋白、酪蛋白化合物、干燥蛋清、凝胶多糖、海藻酸类、大豆多糖类、支链淀粉、纤维素类、黄原胶、羧甲纤维素盐(羧甲纤维素钠或羧甲纤维素钙等)、高级脂肪酸的糖酯、黄蓍胶、含有氨基酸或/和糖等为主成分的水溶性高分子如奶等、或聚乙烯吡咯烷酮等。这些水溶性高分子可单独使用,也可使用2种以上的混合物。其中优选阿拉伯胶、印度胶、琼脂、淀粉、果胶、角叉菜胶、酪蛋白、干燥蛋清、凝胶多糖、海藻酸类、大豆多糖、支链淀粉、纤维素类、黄原胶、羧甲纤维素盐、聚乙烯吡咯烷酮,从可得到兼具制备时的水溶液中具有良好的水溶性、操作性、打片性、耐热性的粒状组合物的角度、或从保持内包生理活性物质对氧化等的稳定性的角度考虑,更优选阿拉伯胶、印度胶、大豆多糖类,最优选阿拉伯胶或印度胶。
作为上述水溶性赋形剂中可含有的表面活性剂(C),只要可用于食品、化妆品、医药品用途即可,没有特别限制,特别优选可用于食品的表面活性剂,可以列举,甘油脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类(ソルビタン脂肪酸エステル)、卵磷脂类以及皂甙类。当然,在本发明中,这些表面活性剂可单独使用,也可使用2种以上的混合物。
作为上述甘油脂肪酸酯类,可以列举,单甘油脂肪酸有机酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻油酸酯等。
作为单甘油脂肪酸有机酸酯,可以列举,单甘油硬脂酸柠檬酸酯、单甘油硬脂酸乙酸酯、单甘油硬脂酸琥珀酸酯、单甘油辛酸琥珀酸酯、单甘油硬脂酸乳酸酯、单甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等。
作为聚甘油脂肪酸酯,可以列举,聚甘油的平均聚合度为2~10、其脂肪酸碳原子数为6~22的脂肪酸的聚甘油脂肪酸酯。
作为聚甘油缩合蓖麻油酸酯,可以列举,聚甘油的平均聚合度为2~10、聚蓖麻油酸的平均缩合度(蓖麻油酸的缩合数的平均值)为2~4的聚甘油缩合蓖麻油酸酯。
作为上述蔗糖脂肪酸酯类,可以列举,蔗糖的1个以上羟基被碳原子数分别为6~18,优选6~12的脂肪酸进行酯化而得到的脂肪酸酯。
作为上述山梨糖醇酐脂肪酸酯类,可以列举,山梨糖醇酐类的1个以上羟基被碳原子数分别为6~18,优选6~12的脂肪酸进行酯化的山梨糖醇酐脂肪酸酯、或山梨糖醇酐类的羟基上加成有聚氧乙烯的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类。
作为上述卵磷脂类,可以列举,卵黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、磷酸二鲸蜡酯、硬脂酰胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心磷脂(cardiolipin)、神经酰胺磷酸乙醇胺、神经酰胺磷酰基甘油(ceramide phosphoryl glycerol)、酶分解卵磷脂及其混合物等。
作为上述皂甙类,可以列举,例如槐树皂苷(enju saponin)、皂树皂苷(quillaja saponin)、大豆皂苷、丝兰皂苷(yucca saponin)等。
在上述表面活性剂(C)中,从可使含有生理活性物质的油性成分稳定地乳化的角度、以及从得到作为本发明目的的兼具良好水溶性、操作性、打片性的粒状组合物的角度考虑,优选亲水性表面活性剂作为表面活性剂(C),例如可使用HLB为4以上,通常HLB为6以上,优选HLB为8以上,更优选HLB为9.5以上,进一步优选HLB为11以上的表面活性剂。
作为这样的表面活性剂,具体可以列举,单甘油脂肪酸有机酸酯,例如单甘油硬脂酸柠檬酸酯、单甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等;聚甘油脂肪酸酯,例如二缩三甘油单月桂酸酯、二缩三甘油单肉豆蔻酸酯、二缩三甘油单油酸酯、二缩三甘油单硬脂酸酯、四缩五甘油单肉豆蔻酸酯、四缩五甘油三肉豆蔻酸酯、四缩五甘油单油酸酯、四缩五甘油三油酸酯、四缩五甘油单硬脂酸酯、四缩五甘油三硬脂酸酯、五缩六甘油单辛酸酯、五缩六甘油二辛酸酯、五缩六甘油单月桂酸酯、五缩六甘油单肉豆蔻酸酯、五缩六甘油单油酸酯、五缩六甘油单硬脂酸酯、九缩十甘油单月桂酸酯、九缩十甘油单肉豆蔻酸酯、九缩十甘油单油酸酯、九缩十甘油单棕榈酸酯、九缩十甘油单硬脂酸酯、九缩十甘油二硬脂酸酯等;聚甘油缩合蓖麻油酸酯,例如三缩四甘油缩合蓖麻油酸酯、四缩五甘油缩合蓖麻油酸酯、五缩六甘油缩合蓖麻油酸酯、一缩二甘油缩合蓖麻油酸酯等;山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯类;蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯;大豆卵磷脂、卵黄卵磷脂、酶分解卵磷脂等卵磷脂;槐皂甙、皂树皂甙、大豆皂甙、丝兰皂甙等皂甙类。
作为水溶性赋形剂中可含有的糖类,只要是可用于食品的制品即可,没有特别限制,可以列举,葡萄糖、果糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖等单糖类;麦芽糖、蔗糖、海藻糖、乳糖等二糖类;低聚果糖、大豆低聚糖、半乳低聚糖、低聚木糖、环糊精等低聚糖;山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、拉克替醇(lactitol)、木糖醇等糖醇等。
作为水溶性赋形剂中可含有的酵母细胞壁,可以列举,啤酒酵母的细胞壁等。
在本发明中,所用的生理活性物质易被氧化时,例如将不饱和脂肪酸或虾青素作为生理活性物质使用时,优选组合使用水溶性高分子和糖作为水溶性赋形剂,更优选分别选择阿拉伯胶为水溶性高分子,选择蔗糖或糊精为糖,进行组合使用。
组合使用水溶性高分子和糖时,水溶性高分子和糖的重量比没有特别限制,相对于水溶性高分子和糖的总重量,水溶性高分子的重量通常为25重量%以上,优选40重量%以上,更优选50重量%以上,特别优选60重量%以上,而且,通常为99重量%以下,优选95重量%以下,更优选90重量%以下,特别优选85重量%以下。此外,使用的生理活性物质对氧化稳定时,没有该限制,可优选单独使用阿拉伯胶等水溶性高分子作为水溶性赋形剂。
作为本发明粒状组合物中含有生理活性物质的油性成分(A),可以为下述任意情况:
(1)单独为生理活性物质、
(2)生理活性物质与油脂和/或表面活性剂(D)的混合物。
油性成分(A)为生理活性物质与油脂和/或表面活性剂(D)的混合物时,优选在制备时(尤其是乳化步骤)的温度条件下,生理活性物质溶解于油脂和/或表面活性剂(D)中、或形成视觉上均匀混合的油性成分。从维持油性成分(A)中生理活性物质的高含量的角度考虑,优选上述(1)。
作为油性成分(A)为(2)时使用的油脂,没有特别限制,例如可以是动植物来源的天然油脂,也可以是合成油脂或加工油脂。更优选食品、化妆品或医药用途中容许使用的油脂。例如,作为植物油脂,可以列举,椰子油、棕榈油、棕榈仁油、亚麻仁油、山茶油、糙米胚油(brown rice germ oil)、菜籽油(canola oil)、米油(rice oil)、花生油、玉米油、小麦胚芽油、大豆油、紫苏子油、棉子油、向日葵籽油、木棉籽油、月见草油、牛脂果油(shea butter)、波罗双树脂(sal butter)、可可脂、芝麻油、红花油、橄榄油、石榴油、苦瓜油等,作为动物油脂,可以列举,猪脂、乳脂、鱼油、牛脂等,此外还可列举,这些油脂进行分级、氢化、酯交换等加工而成的油脂(例如,氢化油)。当然,还可使用中链脂肪酸甘油三酯(MCT)。此外,还可使用这些油脂的混合物。作为中链脂肪酸甘油三酯,可以列举,脂肪酸的碳原子数分别为6~12,优选8~12的甘油三酯。
在上述油脂中,从处理的容易度、气味等角度考虑,优选植物油脂、合成油脂或加工油脂等。可以列举例如,椰子油、棕榈油、棕榈仁油、菜籽油、米油、大豆油、棉子油、红花油、橄榄油、MCT等。
作为油性成分(A)为(2)时使用的表面活性剂(D),优选例如,甘油脂肪酸酯类、聚甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类中HLB为10以下的表面活性剂、或者卵磷脂。
作为该甘油脂肪酸酯类,可以列举,碳原子数分别为6~18,优选6~12的脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯。
作为聚甘油酯类,可以列举例如,在以聚合度为2~10的聚甘油为主成分的聚甘油中,聚甘油的一个以上羟基被碳原子数分别为6~18,优选6~12的脂肪酸进行酯化而形成的聚甘油酯。
作为蔗糖脂肪酸酯类,可以列举,蔗糖的一个以上羟基被碳原子数分别为6~18,优选6~12的脂肪酸酯化而形成的蔗糖脂肪酸酯。
作为山梨糖醇酐脂肪酸酯类,可以列举,山梨糖醇酐的一个以上羟基被碳原子数分别为6~18,优选6~12的脂肪酸进行酯化而形成的山梨糖醇酐脂肪酸酯。或在山梨糖醇酐的羟基上加成聚氧乙烯形成的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
作为丙二醇脂肪酸酯类,可以列举例如,脂肪酸的碳原子数分别为6~18,优选6~12的甘油一酯和甘油二酯。
作为卵磷脂类,可以列举例如,卵黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、磷酸鲸蜡酯、硬脂酰胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心磷脂、神经酰胺磷酸乙醇胺、神经酰胺磷酰基甘油、酶分解卵磷脂及其混合物等。
在上述表面活性剂(D)中,从可得到兼具良好水溶性、操作性、打片性的粒状组合物的角度考虑,优选亲油性表面活性剂,例如可使用HLB为9以下、优选HLB为8以下、更优选HLB为6以下、进一步优选HLB小于5的表面活性剂。
作为该类表面活性剂,具体可以列举,可例举选自下列中的1种或2种以上的混合物:单甘油单硬脂酸酯、单甘油单油酸酯、单甘油单肉豆蔻酸酯、单甘油单辛酸酯、单甘油单月桂酸酯、单甘油单山萮酸酯、单甘油单芥酸酯等单甘油单脂肪酸酯;单甘油二硬脂酸酯、单甘油二油酸酯、单甘油二辛酸酯、单甘油二月桂酸酯等单甘油二脂肪酸酯;单甘油硬脂酸柠檬酸酯、单甘油硬脂酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯、单甘油硬脂酸琥珀酸酯、单甘油辛酸琥珀酸酯、单甘油硬脂酸乳酸酯、单甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等单甘油脂肪酸有机酸酯;单甘油氢化牛脂脂肪酸酯、单甘油氢化菜籽油脂肪酸酯、单甘油氢化大豆油脂肪酸酯、单甘油棉子油脂肪酸酯、单甘油红花油脂肪酸酯等用各种油脂得到的单甘油脂肪酸酯;平均聚合度为2~10的聚甘油和碳原子数为6~22的脂肪酸形成的酯等聚甘油脂肪酸酯、以及平均聚合度为2~10的聚甘油和缩合度为2~4的聚蓖麻油酸形成的酯等的聚甘油缩合蓖麻油酸酯等的甘油脂肪酸酯类;丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、以及丙二醇单月桂酸酯等丙二醇脂肪酸酯类;蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖山萮酸酯等蔗糖脂肪酸酯类;山梨糖醇酐二硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐二油酸酯、以及山梨糖醇酐三油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯类;以及大豆卵磷脂、卵黄卵磷脂、酶分解卵磷脂等卵磷脂类。
其中,优选选自甘油脂肪酸酯类的1种或2种以上的混合物,更优选选自单甘油单脂肪酸酯、单甘油二脂肪酸酯、单甘油脂肪酸有机酸酯(尤其是单甘油脂肪酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯)、聚甘油脂肪酸酯(尤其是一缩二甘油单脂肪酸酯)和聚甘油缩合蓖麻油酸酯(尤其是平均聚合度为2~10的聚甘油和缩合度为2~4的聚蓖麻油酸形成的酯)的1种或2种以上的混合物,进一步优选单甘油脂肪酸有机酸酯(尤其是单甘油脂肪酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯),可以列举具体例,单甘油单硬脂酸酯的50%乙酰化物、氢化椰子油甘油一酯(hydrogenated coconut oil monoglyceride)的完全乙酰化物。以上表面活性剂均可单独使用,或将2种以上混合使用。
除上述外,根据各种目的的不同,本发明的油性成分(A)中还可含有固体油脂、脂肪酸及其酯衍生物等油溶性成分。
作为上述固体油脂,可以列举,蜂蜡、木蜡(モクロウ)、小烛树蜡(candelilla wax)、米糠蜡、棕榈蜡(カルマウバロウ)、雪蜡(雪ロウ)等食品用蜡类。
作为上述脂肪酸及其酯衍生物,可以列举,辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸等饱和脂肪酸、油酸、亚油酸、共轭亚油酸、亚麻酸、石榴酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳五烯酸等不饱和脂肪酸、分子内具有SS键的α硫辛酸等特殊脂肪酸及其酯类,例如,这些脂肪酸的甲基酯、乙基酯等,但并不限于这些脂肪酸及其酯衍生物。
在本发明的粒状组合物中,含有水难溶性生理活性物质的油性成分(A)相对于粒状组合物的最终含有率并不受生理活性物质种类的限制,优选1~80重量%范围,更优选5~70重量%范围,进一步优选10~60重量%范围。其中,使用氧化型辅酶Q10作为生理活性物质时,特别优选油性成分(A)相对于粒状组合物的最终含有率为40~60重量%范围,而使用不饱和脂肪酸、脂溶性维生素类、或植物的疏水性提取成分作为生理活性物质时,特别优选油性成分(A)相对于粒状组合物的最终含有率为10~30重量%范围。
本发明粒状组合物中的含有水难溶性生理活性物质的油性成分(A)优选含有1~100重量%的生理活性物质、0~99重量%的油脂、以及0~99重量%的表面活性剂(D),更优选含有10~100重量%的生理活性物质、0~90重量%的油脂、以及0~90重量%的表面活性剂,进一步优选含有25~100重量%的生理活性物质、0~75重量%的油脂、以及0~75重量%的表面活性剂(D),最优选含有50~100重量%的生理活性物质、0~50重量%的油脂、以及0~50重量%的表面活性剂(D)。但当生理活性物质在油脂和/或表面活性剂(D)中的溶解性低时,没有这些限制。油性成分(A)中生理活性物质的含量小于1重量%时,最终得到的粒状组合物中生理活性物质的含量低,口服给予指定量的生理活性物质时,必须服用大量的粒状组合物,因此不优选。
在本发明的粒状组合物中,生理活性物质或其它成分对光不稳定时,为了实现使其稳定化的目的,组合物中可含有耐光性成分。该耐光性成分只要是可用于食品、类药品(quasi-drugs)、医药品的成分即可,没有特别限制。例如,优选可用于口服用软胶囊、硬胶囊的着色剂,具体可以列举,氧化钛、食用色素、氧化铁红色素、红花色素、胭脂树红色素、焦糖色素、栀子色素、焦油色素和叶绿素等色素或其它紫外线吸收剂等。该耐光性成分若为亲水性的,则可添加/使含有于水溶性赋形剂中,该耐光性成分若为亲油性的,则可添加/使含有于油性成分(A)中。作为耐光性成分的添加量,只要在不影响粒状组合物的崩解性、溶解性的范围内即可,没有特别限制,例如,相对于粒状组合物为0.01~10.0重量%范围,优选0.1~5.0重量%范围。若添加量小于0.01重量%,则可能无法得到对光的稳定性效果,若添加量超过10.0重量%,则可能影响粒状组合物的崩解性、溶解性。
此外,只要不影响粒状组合物的性状,根据各种目的,本发明的粒状组合物中还可添加用于食品、化妆品、医药品等各用途、出于各种目的可使用的各种添加物、水溶性活性成分。
例如,除上述化合物外,作为添加物,可以列举,结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙等赋形剂、柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、糊精、结晶纤维素、羧甲基纤维素、黄蓍胶、海藻酸等崩解剂;滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅、氢化油等润滑剂;硬脂酸、滑石、轻质无水硅酸(light anhydrous silicicacid)、水合硅酸酐(hydrated silicon dioxide)等抗凝聚剂(凝集防止剤);高级醇类、高级脂肪酸类等吸收促进剂;富马酸、琥珀酸、苹果酸等助溶剂;苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、蜂蜡等稳定剂。
水溶性活性成分没有特别限制,可以列举例如,水溶性维生素类、氨基酸、有机酸、肽、蛋白质、核酸、水溶性多酚类、各种盐类、动植物的水溶性提取物。
作为水溶性维生素类,可以例示,维生素C、维生素B族、叶酸、烟酸、烟酰胺、泛酸、吡咯并喹啉醌(pyrroloquinolinequinone)及其异构体、衍生物等。
作为氨基酸,可以列举,丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、门冬氨酸、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、硒半胱氨酸(selenocysteine)、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、吡咯赖氨酸(pyrrolysine)、羟基赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸(proline)、羟基脯氨酸、丝氨酸、邻磷酸丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、甲状腺氨酸(thyroxine)、锁链素、鸟氨酸、肌酸、γ-氨基丁酸、茶氨酸、牛磺酸及其异构体、衍生物等。此外,特殊的氨基酸L-肉毒碱及其酒石酸盐、富马酸盐等药理上容许的盐、乙酰基-L-肉毒碱、丙酰基-L-肉毒碱也是合适的。另外,还可使用由2个以上的这些氨基酸结合形成的肽,可以列举例如,谷胱甘肽等半胱氨酸肽、大豆肽、芝麻肽、丝肽(silk peptide)、沙丁鱼肽(sardinepeptide)、胶原肽、酪蛋白磷酸肽;小麦蛋白、大豆蛋白、乳清蛋白、卵蛋白等蛋白质;脱氧核糖核酸、核糖核酸、鸟苷酸以及肌苷酸等核酸,但并不限于这些。此外,除了氨基酸外的有机酸,可以列举,柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、儿茶酸、苦味酸、富马酸、马来酸、酒石酸,但并不限于这些。
多酚是同一分子内具有多个酚羟基(hydroxy group)的植物成分的总称,为几乎所有植物中含有的色素、苦味成分,是抗氧化能力好的水溶性(部分为脂溶性)物质。水溶性多酚类没有特别限制,可以列举,例如葡萄多酚、松树皮多酚、苹果多酚、可可多酚、绿茶多酚。这些多酚为多成分体系,具体来讲,作为黄酮类(flavonoids),可以列举,金雀异黄苷、大豆黄酮、葛根素等异黄酮;槲皮素、山奈酚、杨梅黄酮以及卢丁(rutin)等黄酮醇;橙皮苷、柚皮素以及柑桔苷等二氢黄酮;为矢车菊甙元(cyanidin)、花翠素(delphinidin)、锦葵花素(malvidin)、甲基花青素、矮牵牛素(petunidine)等的糖苷(glucosides)的花青素、表儿茶精、表没食子儿茶精、表儿茶精没食子酸酯(epicatechin gallate)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)以及茶黄素等黄烷醇;白杨黄素、芹菜素(apigenin)、毛地黄黄酮等黄酮。另外,芝麻素、芝麻酚林(sesamolin)、芝麻素酚(sesaminol)、芝麻酚等木脂素类或绿原酸、没食子酸、逆没食子酸、高良姜黄素(galangin)、漆树黄酮(fisetin)等也是合适的。
另外,还可添加矿物质类作为其它有用成分,可以列举,钠、钙、镁、锌、铁、铜、硒、铬、锰、碘、钼及它们的盐类等,但并不限于这些。
在本发明的粒状组合物中,含有水难溶性生理活性物质的油性成分(A)形成区域的平均粒径只要可实现本发明的目的即可,没有特别限制,区域的平均粒径大时,粒状组合物的吸收性有可能低,因此区域的平均粒径通常为50μm以下,优选20μm以下,更优选10μm以下。另外,区域的平均粒径小时,产生下述问题:为了维持制备过程中乳化液滴的稳定性,有必要添加过量的水溶性赋形剂,要求乳化机器承受过量的负荷,因此,区域的平均粒径通常为0.001μm以上,优选0.005μm以上,更优选0.01μm以上,特别优选0.1μm以上。
此外,关于含有生理活性物质的油性成分(A)形成区域的平均粒径,可使粒子组合物断裂成半球状,由其断裂面的电子显微镜图像通过图像解析而求得。
优选本发明粒状组合物中水难溶性生理活性物质的含量相对于粒状组合物的重量为1~70重量%范围,更优选为5~60重量%范围,进一步优选为10~50重量%范围,最优选为20~40重量%范围。粒状组合物中水难溶性生理活性物质的含量小于1重量%时,口服给与指定量的生理活性物质时,必需服用大量的粒状组合物,因此不优选。
本发明的粒状组合物,优选在含有水溶性赋形剂的基质中,含有水难溶性生理活性物质的油性成分(A)形成5个以上的区域并且是多分散的,更优选形成1千个以上,进一步优选形成1万个以上,特别优选形成10万个以上区域。上限没有特别限定,通常为10亿个左右。
含有水溶性赋形剂的基质中的区域的个数小于5个时,最终得到的粉体状组合物中生理活性物质的含量降低,口服给与指定量的生理活性物质时,必需服用大量的粒状组合物,因此不优选。
在本发明的粒状组合物中,使含有生理活性物质的油性成分(A)于水溶性赋形剂基质中形成区域并且是多分散的,控制其构造,使球形度为0.9以上。也就是说,在本发明中,粒状组合物的球形度必须为0.9以上。而且优选球形度为0.94以上。粒状组合物的球形度越高,粒状组合物的粉体特性越好,不仅操作性、打片性提高,而且内包生理活性物质对氧化的稳定性也提高。
此外,关于粒状组合物的球形度,例如,可将作为对象的粒状组合物用电子显微镜等照相,用图像解析软件WinROOF Ver.3.30等分析该图像,由具有相同面积的圆的直径与和其外切的最小圆的直径之比求算粒状组合物的球形度。
另外,本发明的粒状组合物优选其表面粗糙度(Ra)越小越好。粒状组合物的表面粗糙度(Ra)越小,粒状组合物单位重量所对应的总表面积越小,这样,不仅不易受到空气中氧分子导致的氧化反应等的作用,该作用被认为是从粒子表面开始进行的,而且可提高粉体特性(例如流动性)。此外,粒子的表面粗糙度(Ra)可通过例如JIS B 0601-1994所规定的算术平均表面粗糙度(Ra)的计算方法进行求算。需要说明的是,认为此处所说的表面粗糙度与上述球形度大致成反比的关系,球形度越高,表面粗糙度越小。
此外,关于本发明的粒状组合物,尤其是内包生理活性物质易被氧化时,水溶性赋形剂基质的绝对比重(真比重)高是优选的,具体来讲,优选水溶性赋形剂基质的绝对比重为1.25以上。通过提高水溶性赋形剂基质的绝对比重,可进一步提高内包生理活性物质对氧化的稳定性。为了使水溶性赋形剂基质的绝对比重为1.25以上,可采用后述优选的制备方法。相比之下,以公知的喷雾冷冻法、液中固化法得到微囊的绝对比重不高,通常小于1.25。
本发明即使使用氧化型辅酶Q10等常温下为结晶状态的成分作为水难溶性生理活性物质时,在经后述制备方法得到的粒状组合物中,处于熔融液(融液)状态的含有生理活性物质的油性成分(A)被包封在由水溶性赋形剂包围的微囊内,因此制备后即便在常温保存,也不易发生结晶化。例如,通过下述制备方法制备含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物时,制备后,于25℃空气中保存30天后,粒状组合物中氧化型辅酶Q10的10重量%以上不转化为结晶状态。通常,与结晶状态的生理活性物质(例如氧化型辅酶Q10)相比,非结晶状态或处于熔融液状态的生理活性物质(例如氧化型辅酶Q10)在胃或肠中,易被生物体内或粒状组合物中共存的表面活性成分乳化,其结果,非结晶状态或处于熔融液状态的生理活性物质比结晶状态的生理活性物质更易促进由消化管的吸收,结果,认为本发明的粒状组合物具有其目的之一的高口服摄取性。
本发明粒状组合物的体积平均粒径只要能实现本发明的目的即可,没有特别限制,优选1~1000μm范围,更优选10~800μm范围,最优选50~700μm范围。粒状组合物的体积平均粒径小于1μm时,粉体的回收存在困难,因此不优选。另外,只要能实现本发明的目的即维持水难溶性生理活性物质的高稳定性和高吸收性即可,其上限没有特别限制,从加工成食品、医药品、化妆品等的容易度等角度考虑,优选为1000μm以下。
关于体积平均粒径,例如,可通过激光衍射/散射型粒度分布测定装置(日机装株式会社制;Microtruck MT3000II)用乙醇溶剂进行测定。
下面,就本发明含有生理活性物质的粒状组合物的制备方法进行说明。但如果经其它制备方法可得到同样的粒状组合物,则制备方法并不限于下述方法。
本发明含有生理活性物质的粒状组合物优选通过下述方法制备:将下述油性成分(A)和下述水溶液制备的水包油型乳化组合物混悬于油性成分(B)中,然后于油性成分(B)中除去水分,其中所述油性成分(A)含有水难溶性生理活性物质,所述水溶液含有以水溶性高分子为主成分的水溶性赋形剂。
在上述制备方法中,水溶性赋形剂优选以溶解于水中的水溶液状态使用,其浓度没有特别限制,优选在水溶液粘度不超过1Poise左右的浓度下进行处理,因为这样可确保移液性等。此时,水溶性赋形剂的具体例或优选例与上述粒状组合物的说明中所述的例子相同。
在上述制备方法中,作为含有水难溶性生理活性物质的油性成分(A)的制备方法,在单独使用生理活性物质作为油性成分(A)时、或使用常温下在油脂中溶解性低的物质时,优选加温至生理活性物质融化或溶解在油脂中的温度,必要时添加油脂或/和表面活性剂(D)等,通过搅拌等进行混合的方法,该方法最为简便,但并不限于该方法。例如,使用氧化型辅酶Q10作为生理活性物质时,将在50℃以上融化的氧化型辅酶Q10直接作为油性成分(A)使用,或必要时添加油脂或/和表面活性剂(D)等并将混合后的物质作为油性成分(A)使用。此外,水难溶性生理活性物质在常温下溶解于油脂时,可不加温,将生理活性物质与油脂或/和表面活性剂(D)等混合后的物质作为油性成分(A)使用。
此时油性成分(A)的具体例或优选例与上述粒状组合物的说明中所述的例子相同。
下面,在本发明的制备方法中,由含有上述生理活性物质的油性成分(A)、以及含有水溶性赋形剂的水溶液制备水包油型乳化组合物。作为上述水包油型乳化组合物的制备方法,优选例如向含有水溶性赋形剂的水溶液中添加含有生理活性物质的油性成分(A),使用高压乳匀机等公知的乳化机器,使油性成分(A)微细地分散/乳化,直至达到所期望的平均粒径,该方法最为简便。另外,此时制备油性成分(A)需要加温时,优选在乳化步骤中进行加温。
此外,还可向含有水溶性赋形剂的水溶液中添加生理活性物质、或根据需要添加其它油性成分,必要时通过加温,使生理活性物质或其它油性成分在水溶性赋形剂水溶液中油滴化后,进行乳化,但并不限于此。
在本发明的制备方法中,上述水包油型乳化组合物中含有生理活性物质的油性成分(A)的乳化粒径优选在0.01~50μm范围,更优选在0.01~20μm范围,最优选在0.01~10μm范围。水包油型乳化组合物中油性成分(A)的平均粒径大于50μm时,往往所得粒状组合物的口服吸收性降低。相反,水包油型乳化组合物中油性成分(A)的平均粒径小于0.01μm时,往往很难维持制备过程中乳化液滴的稳定性。通过控制本步骤中乳化液滴的粒径,可控制所得粒状组合物中的区域粒径。
上述水包油型乳化组合物中油性成分(A)的乳化粒径可通过市售的激光衍射/散射方式粒度分布测定装置进行测定。
在本发明的制备方法中,由含有生理活性物质的油性成分(A)、以及含有水溶性赋形剂的水溶液制备水包油型乳化组合物的步骤,优选在油性成分(A)呈溶液状态或均匀状态的温度条件下进行,通常为50~100℃范围。乳化步骤中温度的上限因装置的规格而异,通常为120℃以下。
在本发明的制备方法中,将上述水包油型乳化组合物进一步与其它油性成分(B)混合,使水包油型乳化组合物混悬于油性成分(B)中,形成具有所期望粒径的O/W/O型乳化物。上述混合操作优选通过例如下述方法进行:向预先加温至50℃以上的油性成分(B)中添加含有生理活性物质的水包油型乳化组合物,该方法最为简便,但并不限于该方法。油性成分(B)中水包油型乳化组合物的混悬粒径的调整可通过搅拌等向混合液施加剪切力而实现。为了避免水分的迅速蒸发,制备混合液时油性成分(B)的温度通常优选在50~100℃范围内。
在本发明的制备方法中,水包油型乳化组合物与油性成分(B)的混合比没有特别限制,优选水包油型乳化组合物与油性成分(B)的混合液中水包油型乳化组合物的重量%为1~70重量%,更优选为10~60重量%,最优选为15~55重量%。关于水包油型乳化组合物与油性成分(B)的混合液中的水包油型乳化组合物,从生产效率等的角度考虑,优选为1重量%以上,从混悬性等角度考虑优选为70重量%以下。
在本发明的制备方法中,形成上述O/W/O型乳化物后,从混悬于油性成分(B)中的水包油型乳化组合物中除去水分。作为从水包油型乳化组合物中除去水分的方法,例如,在大气压下加热至80℃以上,优选100℃以上,使水分蒸发。或者可以列举,在任意减压下,设定温度为于该压力下水沸点左右以上的温度,使水分蒸发等方法。
在本发明中,作为油性成分(B),通常使用油脂和表面活性剂(E)的混合物,根据所用表面活性剂(E)的种类的不同,也可不使用油脂,单独使用表面活性剂(E)作为油性成分(B)。油性成分(B)中油脂和表面活性剂(E)的含量没有特别限制,优选相对于0~99.99重量%油脂,任意调整表面活性剂(E)的含量,使之在0.01~100重量%范围内。表面活性剂(E)的添加量低于0.01重量%时,往往很难达到干燥过程中水包油型乳化组合物液滴间的凝集抑制效果。
作为本发明制备方法中用于油性成分(B)的油脂,只要是可使上述水包油型乳化组合物悬浮的油脂即可,没有特别限制,例如,可以是源自动植物的天然油脂,也可以是合成油脂或加工油脂。更优选容许用于食品、化妆品或医药用途的油脂。例如,作为植物油脂,可以列举,椰子油、棕榈油、棕榈仁油、亚麻仁油、山茶油、糙米胚油、菜籽油、米油、花生油、玉米油、小麦胚芽油、大豆油、紫苏子油、棉子油、向日葵籽油、木棉籽油、月见草油、牛脂果油、波罗双树脂、可可脂、芝麻油、红花油、橄榄油等,作为动物油脂,可以列举,猪脂、乳脂、鱼油、牛脂等,此外还可列举,这些油脂进行分级(fractionation)、氢化、酯交换等加工而成的油脂(例如,氢化油)。当然,还可使用中链脂肪酸甘油三酯(MCT)。此外,还可使用这些油脂的混合物。
作为中链脂肪酸甘油三酯,可以列举,脂肪酸的碳原子数分别为6~12,优选8~12的甘油三酯。
在上述油脂中,从处理的容易度、气味等角度考虑,优选植物油脂、合成油脂或加工油脂等。可以列举例如,椰子油、棕榈油、棕榈仁油、菜籽油、米油、大豆油、棉子油、红花油、橄榄油、MCT等。
在本发明的制备方法中,作为油性成分(B)的成分,可使用表面活性剂(E)。随着干燥的进行,水包油型乳化组合物的液滴粘结性逐渐增大,往往粒子间易发生凝集。但使油性成分(B)中共存有表面活性剂(E)时,可大幅减缓干燥过程中粘结性增大的水包油型乳化组合物液滴间的凝集,其结果,可显著提高具有所期望体积平均粒径的粒状组合物的回收率,因此优选。
油性成分(B)中表面活性剂(E)的含量没有特别限制,从抑制干燥过程中水包油型乳化组合物液滴间凝集等的角度考虑,相对于油性成分(B)的表面活性剂(E)的重量%通常为0.001重量%以上,优选0.005重量%以上,更优选0.01重量%以上。上限没有特别限制,从油性成分(B)的流动性、表面活性剂(E)的除去性等角度考虑,通常为95重量%以下,优选80重量%以下,更优选60重量%以下。
作为上述表面活性剂(E),只要是容许用于食品、化妆品、医药用途的制品即可,没有特别限制,特别优选容许用于食品的表面活性剂,可以列举例如,甘油脂肪酸酯类、聚甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、山梨糖醇酐脂肪酸酯类等HLB为10以下的表面活性剂、或者卵磷脂类。当然,在本发明中,这些表面活性剂可单独使用,也可使用2种以上的混合物。
作为甘油脂肪酸酯类,可以列举,例如碳原子数分别为6~18,优选12~18的脂肪酸的甘油一酯或甘油二酯。
作为聚甘油酯类,可以列举例如,在以聚合度为2~10的聚甘油为主成分的聚甘油中,聚甘油的一个以上羟基被碳原子数分别为6~18,优选12~18的脂肪酸酯化而形成的聚甘油脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻油酸酯。
作为蔗糖脂肪酸酯类,可以列举,蔗糖的一个以上羟基被碳原子数分别为6~18,优选12~18的脂肪酸酯化而形成的蔗糖脂肪酸酯。
作为山梨糖醇酐脂肪酸酯类,可以列举,山梨糖醇酐类的一个以上羟基被碳原子数分别为6~18,优选12~18的脂肪酸酯化而形成的山梨糖醇酐脂肪酸酯。或在山梨糖醇酐类的羟基上加成(付加)聚氧乙烯形成的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
作为卵磷脂类,可以列举例如,卵黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、磷酸鲸蜡酯、硬脂酰胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心磷脂、神经酰胺磷酸乙醇胺、神经酰胺磷酰基甘油、酶分解卵磷脂及其混合物等。
从可高效地抑制干燥过程中水包油型乳化组合物液滴间发生凝集的角度考虑,优选上述表面活性剂(E)的HLB为10以下,更优选为7以下,最优选为5以下。但卵磷脂类不受该HLB的限制,即使HLB大于10也可使用。
作为该类表面活性剂,具体可以列举选自下列中的1种、或2种以上的混合物:单甘油单硬脂酸酯、单甘油单油酸酯、单甘油单肉豆蔻酸酯、单甘油单辛酸酯、单甘油单月桂酸酯、单甘油单山萮酸酯、单甘油单芥酸酯等单甘油单脂肪酸酯;单甘油二硬脂酸酯、单甘油二油酸酯、单甘油二辛酸酯、单甘油二月桂酸酯等单甘油二脂肪酸酯;单甘油硬脂酸柠檬酸酯、单甘油硬脂酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯、单甘油硬脂酸琥珀酸酯、单甘油辛酸琥珀酸酯、单甘油硬脂酸乳酸酯、单甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等单甘油脂肪酸有机酸酯;单甘油氢化牛脂脂肪酸酯、单甘油氢化菜籽油脂肪酸酯、单甘油氢化大豆油脂肪酸酯、单甘油棉子油脂肪酸酯、单甘油红花油脂肪酸酯等用各种油脂得到的单甘油脂肪酸酯;平均聚合度为2~10的聚甘油和碳原子数为6~22的脂肪酸形成的酯等聚甘油脂肪酸酯、以及平均聚合度为2~10的聚甘油和缩合度为2~4的聚蓖麻油酸形成的酯等聚甘油缩合蓖麻油酸酯等聚甘油酯类;丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、以及丙二醇单月桂酸酯等丙二醇脂肪酸酯;蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖山萮酸酯等蔗糖脂肪酸酯;山梨糖醇酐二硬脂酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐二油酸酯、以及山梨糖醇酐三油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯类;以及大豆卵磷脂、卵黄卵磷脂、酶分解卵磷脂等卵磷脂类。其中,优选选自甘油脂肪酸酯类、聚甘油脂肪酸酯类、聚甘油缩合蓖麻油酸酯类、卵磷脂类中的1种、或2种以上的混合物,更优选选自单甘油单脂肪酸酯、单甘油二脂肪酸酯、单甘油脂肪酸有机酸酯(尤其是单甘油脂肪酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯)、聚甘油脂肪酸酯(尤其是平均聚合度为2~10的聚甘油与碳原子数为6~22的脂肪酸形成的酯)和聚甘油缩合蓖麻油酸酯(尤其是平均聚合度为2~10的聚甘油与缩合度为2~4的聚蓖麻油酸形成的酯)中的1种或2种以上的混合物,进一步优选单甘油脂肪酸有机酸酯(尤其是单甘油脂肪酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯,可以列举具体例,单甘油单硬脂酸酯的50%乙酰化物、氢化椰子油甘油一酯(hydrogenated coconut monoglyceride)的完全乙酰化物)、三缩四甘油五油酸酯等聚甘油脂肪酸酯类或卵磷脂类。
在本发明的制备方法中,由水包油型乳化组合物液滴中除去水分的所需的时间没有特别限制,优选5秒~24小时,更优选1分钟~12小时,最优选5分钟~6小时。除去水分所需的时间小于5秒时,由油性成分(B)中使水分瞬时蒸发,引起激烈的发泡,因此不优选。反之,除去水分所需的时间大于24小时时,生产性降低,因此不优选。
此外,关于本发明制备方法中水分的除去,即使为水分未完全除去的状态,只要可进行水包油型乳化组合物液滴的干燥,并处于可以以粒子形态回收的状态即可。通常优选残留水分的量为回收后粒子重量的30重量%以下,更优选为10重量%以下,最优选为5重量%以下。
在上述制备方法中,除去水分后的粒状组合物的回收方法没有特别限制,优选通过固液分离除去油性成分(B)后,用有机溶剂洗涤所得粒子组合物,除去大部分油性成分(B),进一步通过干燥除去有机溶剂,回收粉体,该方法最为简便。
作为洗涤油性成分(B)的有机溶剂,可以列举例如,乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等,但并不限于这些。作为上述有机溶剂的干燥方法,可以使用真空干燥、加热干燥、风干等,但并不限于这些方法。此外,作为特定的制品,为了使其均具有所期望的粒径,可将回收后的粒状组合物进行分级操作。
另外,含有本发明所得生理活性物质的粒状组合物可用玻璃制瓶子、塑料制瓶子、塑料袋、铝层压袋等进行处理,例如包装、捆包。关于上述处理例如包装、捆包,作为材料,可以列举,玻璃、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate)、聚乙烯醇、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等材料,此外还可使用在上述聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等上层压有铝等金属膜的材料。需要说明的是,使用聚乙烯等阻气性、防潮性较低的材料时,优选通过铝层压层等阻气性、防潮性好的材料对外袋进行2层以上的包装、捆包。此外,还可用上述材料进行PTP包装、三面密封包装、四面密封包装、枕式包装、窄条包装(strippackaging)、铝成型包装、条形包装(stick packaging)等。根据需要,包装、捆包后可将其装入钢铁制桶(drum)、树脂制桶、纤维桶、瓦楞纸板(corrugatedcardboard)等进行运输、保管。此外,当然还可同时封装硅胶、氯化钙、合成沸石等防潮剂。
本发明所得含有生理活性物质的粒状组合物可加工成或使用于片剂、丸剂、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、微囊等)、咀嚼片、散剂、颗粒、糖浆剂、饮料剂等医药品或其它食品、化妆品等。也就是说,这里所说的制剂并不仅指医药品,还包括属于食品、化妆品且具有上述形态的制品。具体可以列举,食品、营养功能性食品、特定保健用食品、营养补充剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、宠物食品、化妆品、医药品、类药品(医薬部外品)、治疗药、预防药等。制剂化时可添加赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、抗凝聚剂、吸收促进剂、助溶剂、稳定剂等,除此之外,为胶囊剂时,还可组合使用油脂、表面活性剂等。
作为本发明的其它方式,可以列举,将本发明的粒状组合物溶解于水中得到的乳化水溶液。将本发明的粒状组合物溶解于水中得到的乳化水溶液,其乳化粒子的中值粒径与粒状组合物中油性成分(A)的区域平均粒径基本一致。将本发明的粒状组合物溶解于水中时,可形成稳定的乳化水溶液的中值粒径的值通常为2μm以下,优选1.5μm以下。所得乳化水溶液可用于饮料剂、糖浆剂、乳制品等。
实施例
下面,基于实施例对本发明进行更详细说明,但本发明并不限于所述实施例。
(球形度)
关于所得粒状组合物的球形度,用电子显微镜观察回收后的粒子,所得图像用图像解析软件(WinROOF Ver.3.30)解析,由具有相同面积的圆的直径与和其外切的最小圆的直径之比进行计算。此外,解析时,解析20个样品,求其平均值。
(体积平均粒径)
所得粒状组合物的体积平均粒径,通过激光衍射/散射型粒度分布测定装置(日机装株式会社制;Microtruck MT3000II)用乙醇溶剂进行测定。
(区域平均粒径)
将50mg所得粒子组合物加入100mL蒸馏水中,然后通过超声波处理使其完全溶解。用动态光散射型粒度分布测定装置(堀场制作所公司制;LB550)测定所得水溶液中的含有生理活性物质的油性成分(A)的乳化粒径(中值粒径)。将所得测定值作为含有生理活性物质的油性成分(A)的区域平均粒径。
(实施例1)
在60℃,使6g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M)溶解于24g蒸馏水中,制成水溶性赋形剂水溶液。另外,将在60℃溶解有4g氧化型辅酶Q10(钟化株式会社制;Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A)加入60℃的水溶性赋形剂水溶液中,用POLYTRON(KINEMATICA公司制)以10000rpm×6分钟进行乳化,得到水包油型乳化组合物。水包油型乳化组合物中氧化型辅酶Q10的乳化粒径为约1μm。将34g所得的水包油型乳化组合物边搅拌边加入到预热至100℃的油性成分(B)中,制备油包水包油型(O/W/O)乳化液,该油性成分(B)由60g的MCT(理研vitamin会社制Acter M-2)和12g的表面活性剂(三缩四甘油五油酸酯:阪本药品工业株式会社制SY-GlysterPO-3S,HLB3.0)构成。此外,将乳化液的温度调为105℃,连续搅拌30分钟,除去水分,同时形成粒子。随后,按照常规方法进行固液分离以滤除油性成分(B),用约100g乙醇洗去附着于粒子上的油性成分(B),然后在40℃进行干燥,得到含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物。所得粒状组合物的平均粒径为264μm,球形度为0.98,氧化型辅酶Q10区域(ドメイン)的平均粒径为1056nm。此外,用数字显微镜(digital microscope)(Keyence公司制;VHX-200)观察所得粒状组合物的形状,发现如图1所示,呈非常完美的球形。
<打片性评价>
向10g所得的含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物中加入9.8g纤维素(日本食品化工株式会社制)、0.2g硬脂酸镁(Nacalai Tesque公司制),混合1分钟,按照通常片剂的制备方法制成每片重300mg的片剂(氧化型辅酶Q10含量60mg)。所得片剂的外观美观,未发现打片障碍,而且制备时未发生粘冲(药物粘附在冲面上)等问题。
(实施例2)
将阿拉伯胶的用量改为4g,将氧化型辅酶Q10的用量改为6g,除此之外,均用与实施例1所述相同的方法,得到含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物。所得粒状组合物的平均粒径为662μm,球形度为0.94,氧化型辅酶Q10区域的平均粒径为1845nm。
(比较例1)
在60℃,使6g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M)溶解于24g蒸馏水中,制成水溶性赋形剂水溶液。另外,将在60℃溶解有4g氧化型辅酶Q10(钟化株式会社制;Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A)加入到60℃的水溶性赋形剂水溶液中,用POLYTRON(KINEMATICA公司制)以10000rpm×6分钟进行乳化,得到水包油型乳化组合物。然后用日本BUCHI公司制喷雾干燥机(B-290)进行喷雾干燥,得到氧化型辅酶Q10粉末。所得粉末的球形度为0.87。另外,用数字显微镜(Keyence公司制;VHX-200)观察所得粉末的形状,发现如图2所示呈多角形或椭圆形。
(实施例3)溶解性试验
将实施例1的方法制成的含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物、和用比较例1的喷雾干燥法制成的氧化型辅酶Q10粉末(两种粉末均含有40%氧化型辅酶Q10和60%阿拉伯胶,组成相同)各100mg分别加至100mL在60℃保温的蒸馏水中,然后用振荡机(120次/分钟,振幅约3cm)振荡3分钟。搅拌后,于室温暗处静置1日后观察溶液的状态。进一步搅拌后,用动态光散射式粒径分布装置测定20分钟后的溶解液的乳化粒径。
其结果,以喷雾干燥法制成的氧化型辅酶Q10粉末溶液于室温暗处静置1日后,液面处产生氧化型辅酶Q10的黄色粉末层,此外,底部还发现沉淀。相比之下,用实施例1的方法得到的Q10粉末溶液于室温暗处静置1日后,仍呈均一溶解状态(中值粒径为1200nm),没有发现沉淀。
该结果表明,与用喷雾干燥法得到的粒状组合物相比,用本发明的方法得到的粒状组合物在水中的溶解性更好。
(实施例4)结晶度的评价
将实施例1所得含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物、和比较例1所得氧化型辅酶Q10粉末,用差示扫描型热量分析仪(SII公司制;EXSTAR 6000DSC 6220)进行热分析。
分析条件:20℃→80℃(5℃/分钟)→-50℃(-5℃/分钟)
其结果,在由20℃至80℃的升温条件下,实施例1的氧化型辅酶Q10粉末未观察到氧化型辅酶Q10的溶解峰,同时在由80℃向-50℃冷却时,也不存在氧化型辅酶Q10的结晶峰,证明氧化型辅酶Q10以非结晶状态被粉末化。相比之下,在由20℃至80℃的升温条件下,比较例1的氧化型辅酶Q10粉末在50℃附近检测到氧化型辅酶Q10的溶解峰,冷却时存在结晶峰,因此认为氧化型辅酶Q10为结晶状态。
(实施例5)
在60℃,使5g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M)溶解于24g蒸馏水中,制成水溶性赋形剂水溶液。另外,将在60℃均匀溶解有5g氧化型辅酶Q10(钟化株式会社制;Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A)加入到60℃的水溶性赋形剂水溶液中,用POLYTRON(KINEMATICA公司制)以10000rpm×6分钟进行乳化,得到水包油型乳化组合物。水包油型乳化组合物中氧化型辅酶Q10的乳化粒径为约1μm。将34g上述所得的水包油型乳化组合物边搅拌边加入到预热至100℃的油性成分(B)中,制备油包水包油型乳化液,该油性成分(B)由70g的MCT(理研vitamin公司制;Acter M-2)和2g的表面活性剂(糊状卵磷脂(ペ一ストレシチン):ADM Far East K.K.公司制;YelkinTS)构成。此外,将乳化液的温度调为105℃,连续搅拌30分钟以除去水分,同时形成粒子。随后,按照常规方法进行固液分离以滤除油性成分(B),用约100g乙醇洗去附着于粒子上的油性成分(B),然后在40℃进行干燥,得到含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物。所得粒状组合物的平均粒径为192μm,球形度为0.97,氧化型辅酶Q10区域的平均粒径为1215nm。
(实施例6)
在60℃,使4g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M)溶解于24g蒸馏水中,制成水溶性赋形剂水溶液。另外,将在60℃均匀溶解有6g氧化型辅酶Q10(钟化株式会社制;Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A)加入到60℃的水溶性赋形剂水溶液中,用POLYTRON(KINEMATICA公司制)以10000rpm×6分钟进行乳化,然后用高压乳匀机(吉田机械兴业株式会社制;Nanomizer II)以100MPa×10次进行处理,得到水包油型乳化组合物。水包油型乳化组合物中的氧化型辅酶Q10的乳化粒径为约0.8μm。将34g上述所得的水包油型乳化组合物边搅拌边加入到预先加热到80℃的油性成分(B)中,然后进一步于减压下连续搅拌30分钟,除去水分,同时形成粒子,该油性成分(B)由70g的MCT(理研vitamin会社制;Acter M-2)和2g的表面活性剂(糊状卵磷脂:ADM Far East K.K.公司制;YelkinTS)构成。随后,按照常规方法进行固液分离以滤除油性成分(B),用约100g乙醇洗去附着于粒子上的油性成分(B),然后在40℃进行干燥,得到含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物。所得粒状组合物的平均粒径为41μm,球形度为0.94,氧化型辅酶Q10区域的平均粒径为624nm。
(实施例7)
使用36g蒸馏水、9g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M),用1g维生素E(理研vitamin株式会社制;E OIL 800)代替氧化型辅酶Q10,除此之外,用与实施例5所述相同的方法得到含有维生素E的粒状组合物。所得粒状组合物的平均粒径为198μm,球形度为0.95。
(实施例8)
使用36g蒸馏水、9g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M),用1g含有6.5重量%二十二碳六烯酸的精制鱼油(钟渊公司制)代替溶解有氧化型辅酶Q10的油性成分(A),除此之外,用与实施例5所述相同的方法得到含有精制鱼油的粒状组合物。所得粒状组合物的平均粒径为203μm,球形度为0.93。
(实施例9)
使用36g蒸馏水、9g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M),用1g含有甘草多酚的油脂(钟化株式会社制;Kaneka Glavonoid Rich oil;甘草疏水性提取物10重量%+MCT 90重量%)代替溶解有氧化型辅酶Q10的油性成分(A),除此之外,用与实施例5所述相同的方法得到含有包含甘草多酚的油脂的粒状组合物。所得粒状组合物的平均粒径为126μm,球形度为0.94。
(实施例10)
将阿拉伯胶的用量改为6g,将氧化型辅酶Q10的用量改为4g,向水溶性赋形剂水溶液中添加0.1g焦糖色素(池田糖化工业株式会社制;LF-141),除此之外,用与实施例5所述相同的方法得到含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物。所得粒状组合物的平均粒径为312μm。
(实施例11)
在60℃,将6g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M)溶解于24g蒸馏水中,制成水溶性赋形剂水溶液。另外,将在60℃均匀溶解有4g氧化型辅酶Q10(钟化株式会社制;Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A)加入到60℃的水溶性赋形剂水溶液中,用POLYTRON(KINEMATICA公司制)以10000rpm×6分钟进行乳化,得到水包油型乳化组合物。水包油型乳化组合物中氧化型辅酶Q10的乳化粒径为约1μm。将上述所得的34g水包油型乳化组合物边搅拌边加入到预先加热到60℃的油性成分(B)中,然后进一步于减压下连续搅拌60分钟以除去水分,同时形成粒子,该油性成分(B)由70g的MCT(理研维生素公司制Acter M-2)和2g的表面活性剂(糊状卵磷脂;ADMFar East K.K.公司制;YelkinTS)构成。随后,按照常规方法进行固液分离以滤除油性成分(B),用约100g乙醇洗去附着于粒子上的油性成分(B),然后在40℃进行干燥,得到含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物。
(实施例12)
在60℃,将6g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M)溶解于24g蒸馏水中,制成水溶性赋形剂水溶液。另外,将在60℃均匀溶解有4g氧化型辅酶Q10(钟化株式会社制;Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A)加入到60℃的水溶性赋形剂水溶液中,用POLYTRON(KINEMATICA公司制)以10000rpm×6分钟进行乳化,得到水包油型乳化组合物。边搅拌边将34g上述所得的水包油型乳化组合物加入到预热加热至100℃的油性成分(B)中,制备油包水包油型乳化液,该油性成分(B)由68g表面活性剂(甘油单脂肪酸酯:理研vitamin会社制Poem OL-200V,HLB 3.0)构成。进一步将乳化液的温度调为105℃,连续搅拌30分钟以除去水分,同时形成粒子。随后,按照常规方法进行固液分离以滤除油性成分(B),用约100g乙醇洗去附着于粒子上的油性成分(B),然后在40℃进行干燥,得到含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物。所得粒状组合物的平均粒径为219μm,球形度为0.97。
(实施例13)
在60℃,将6g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M)溶解于24g蒸馏水中,制成水溶性赋形剂水溶液。另外,将在60℃均匀溶解有4g氧化型辅酶Q10(钟化株式会社制;Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A)加入到60℃的水溶性赋形剂水溶液中,用POLYTRON(KINEMATICA公司制)以10000rpm×6分钟进行乳化,得到水包油型乳化组合物。边搅拌边将34g上述所得的水包油型乳化组合物加入到预热至100℃的油性成分(B)中,制备油包水包油型乳化液,该油性成分(B)由66g的MTC(理研vitamin会社制Acter M-2)和2g表面活性剂(溶血卵磷脂(lysolecithin):太阳化学株式会社制SunlecithinA,HLB 12.0)构成。进一步将乳化液的温度调为105℃,连续搅拌30分钟以除去水分,同时形成粒子。随后,按照常规方法进行固液分离以滤除油性成分(B),用约100g乙醇洗去附着于粒子上的油性成分(B),然后在40℃进行干燥,得到含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物。所得粒状组合物的平均粒径为126μm,球形度为0.97。
(实施例14)
在60℃,将6g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M)溶解于24g蒸馏水中,制成水溶性赋形剂水溶液。另外,将在60℃均匀溶解有4g氧化型辅酶Q10(钟化株式会社制;Kaneka Coenzyme Q10)的油性成分(A)加入到60℃的水溶性赋形剂水溶液中,用POLYTRON(KINEMATICA公司制)以10000rpm×6分钟进行乳化,得到水包油型乳化组合物。边搅拌边将34g上述所得的水包油型乳化组合物加入到预热至100℃的油性成分(B)中,制备油包水包油型乳化液,该油性成分(B)由60g食用油(油菜籽精制油:钟渊公司制)和8g表面活性剂(三缩四甘油五油酸酯:阪本药品工业株式会社制SY-Glyster PO-3S,HLB3.0)构成。进一步将乳化液的温度调为105℃,连续搅拌30分钟以除去水分,同时形成粒子。随后,按照常规方法进行固液分离以滤除油性成分(B),用约100g乙醇洗去附着于粒子上的油性成分(B),然后在40℃进行干燥,得到含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物。所得组合物的平均粒径为156μm,氧化型辅酶Q10区域的平均粒径为1014nm。
(实施例15)
使用24g蒸馏水、4g阿拉伯胶(Naturels公司制;EFICACIA-M)、2g蔗糖(和光纯药工业株式会社制)作为水溶性赋形剂水溶液,除此之外,均用与实施例1所述相同的方法,得到含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物。所得组合物的平均粒径为194μm。
(实施例16)
使用36g蒸馏水、5g印度胶(Naturels公司制)、作为水溶性赋形剂水溶液,将氧化型辅酶Q10的用量改为5g,除此之外,均用与实施例1所述相同的方法,得到含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物。所得组合物的平均粒径为160μm。
(实施例17)
将100mg用实施例1的方法制成的含有氧化型辅酶Q10的粒状组合物加入到100mL蒸馏水中,然后通过超声波处理使其完全乳化/溶解。所得乳化水溶液静置1日后不发生沉淀或乳油化(クリ一シング),呈均匀的乳化状态。所得乳化水溶液中乳化粒子(氧化型辅酶Q10液滴)的中值粒径为约1μm。
以上,详细说明了多个本发明的具体实施方式,但在实质上不脱离本发明宗旨的范围内,本领域技术人员可对例示的特定实施方式进行各种修改和变化。于是,这样的修改和变化也全部包含于后述权利要求所要求的本发明的宗旨和范围内。
本申请以在日本申请的申请2006-295426和美国临时申请60/857,111为基础,本说明书包括其全部内容。
Claims (16)
1.一种粒状组合物,其中,含有水难溶性生理活性物质的油性成分(A)多分散于基质中并形成区域,所述基质由含有水溶性高分子作为主成分的水溶性赋形剂构成,并且,该粒状组合物的球形度为0.9以上,粒状组合物中的残留水分的量为30重量%以下,水难溶性生理活性物质为选自氧化型辅酶Q10、维生素E、以及甘草疏水性提取成分中的至少1种,水溶性高分子为选自阿拉伯胶和印度胶中的至少一种,油性成分(A)包含1~100重量%的生理活性物质、0~99重量%的油脂、以及0~99重量%的表面活性剂(D)。
2.权利要求1所述的粒状组合物,其中,油性成分(A)为多分散的并形成不少于5个的区域。
3.权利要求1所述粒状组合物,其中,水难溶性生理活性物质为选自氧化型辅酶Q10、维生素E、以及甘草多酚中的至少1种。
4.权利要求1所述粒状组合物,其中,表面活性剂(D)为选自卵磷脂,HLB均为10以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯以及丙二醇脂肪酸酯中的至少一种。
5.权利要求1~4任一项所述粒状组合物,其中,粒状组合物中含有生理活性物质的油性成分(A)的含量为1~70重量%。
6.权利要求1~4任一项所述粒状组合物,其体积平均粒径为1~1000μm。
7.权利要求1~4任一项所述粒状组合物,其中,区域的平均粒径为0.01~50μm。
8.权利要求1~4任一项所述粒状组合物,其中,组合物中含有耐光性成分。
9.权利要求8所述粒状组合物,其中,耐光性成分为选自氧化钛、食用色素、氧化铁红色素、红花色素、胭脂树红色素、焦糖色素、栀子色素、焦油色素和叶绿素中的至少一种。
10.一种乳化水溶液,其为通过将权利要求1~9任一项所述粒状组合物溶解于水中而制备的,其中,乳化水溶液中的乳化粒子的中位粒径为2μm以下。
11.一种含有生理活性物质的粒状组合物的制备方法,该方法包括,将水包油型乳化组合物悬浮于油性成分(B)中,然后除去油性成分(B)中乳化组合物的水分,残留水分的量为粒状组合物的30重量%以下,所述水包油型乳化组合物由含有水难溶性生理活性物质的油性成分(A)以及含有以水溶性高分子为主成分的水溶性赋形剂的水溶液制备,其中,水难溶性生理活性物质为选自氧化型辅酶Q10、维生素E、以及甘草疏水性提取成分中的至少1种,水溶性高分子为选自阿拉伯胶和印度胶中的至少一种,油性成分(A)包含1~100重量%的生理活性物质、0~99重量%的油脂、以及0~99重量%的表面活性剂(D)。
12.权利要求11所述的制备方法,其中,水难溶性生理活性物质为选自氧化型辅酶Q10、维生素E、以及甘草多酚中的至少1种。
13.权利要求11所述的制备方法,其中,油性成分(B)包含0~99.99重量%的油脂、以及0.01~100重量%的表面活性剂(E)。
14.权利要求13所述的制备方法,其中,表面活性剂(E)为选自卵磷脂,HLB均为10以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和山梨糖醇酐脂肪酸酯中的至少一种。
15.权利要求11~14任一项所述的制备方法,其中,所得到的粒状组合物的球形度为0.9以上。
16.权利要求11~14任一项所述的制备方法,表面活性剂(D)为选自卵磷脂,HLB均为10以下的甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯以及丙二醇脂肪酸酯中的至少一种。
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