TW200810744A - Solid matter containing coenzyme Q - Google Patents

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200810744 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種含有泛職^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 其製造方法。 寺補㈣之顆粒專固形物及 【先前技術】 已知有’輔酶Q根據異戊1侧鏈之重複結構數量的不 二：辅㈣1至輔酶叫，但於哺乳動物中主要使用辅酶 ⑽。已知有，輔酶Q特別是辅酶Q1〇存在於粒線體 體、高爾基氏體、微粒體、過氧化體或者細胞膜等中，： 粒線體中作為電子轉移系之構成成分而參血 ATP(Adenosine Triph〇sphate ’三碟酸腺請生活化、生 物體内之抗氧化作用、膜穩定化，係維持生物體機能不可 缺^之物f °已知有’辅酶Q中存在氧化型及還原型。 氧化型辅酶Q亦被侖义A / u .. 馮泛醌（ubiquinone)，係廣泛分佈 於生物界之酉昆化合物。已知有’泛酉昆之中存在於包括人類 在内的高等動物中之ubideearenone，係不僅具有作為輔酶 生物活n而且具有改善酶利用效率作用之維生素樣作用 物質。Ubidecarenone係氧化型輔酶Qi〇，目前作為代謝性 強心劑之醫藥品而製造m，近年來，根據日本國 内食品藥物區分之修訂可將其利用於食品用途，現已應用 於健康食品領域。有報告稱，氧化型輔酶Qi〇作為輔酶對 於粒線體中之三磷酸料之生產係必需者，藉由改善免疫 機月匕，而具有保護心肌作用、抗老化作用、改善心機能、 抑制血壓上升等作用。 120515.doc 200810744 ^ 1卜巧神啤V，不僅有氧化型而且亦右於 為還原型輔酶Q之泛醇（ubiquin〇1)。一般認為 乍 示抗氧化活性，生物Μ肉夕絲仏^ L 里之醇顯 生物體内之輔軸Q大部分係作為 而存在，因此泛醇俜主亜）斗、 t式 和係主要形式。然而，因泛醇於氧化穩八 性方面欠佳，故工業上多使用泛醒。 然而’泛職等輔糾係難溶於水之物質，於消 洛解速度較慢，因此於生物體内之吸收變慢，其 生物利用率低之性質。 ” 乂 /、有 由於上述原因故而以改善吸收性為目“ 欲吸收泛醌，於專利々齡 研九’右 中之製劑，於衷„ 將泛藏包覆於環糊精 、i 於專利文獻2中揭 劑。然而，該等方法”… 昆之腊質體製 言，實用性^ 本或製劑化步驟之複雜性而 Λ氏。又亦有將泛醌製成乳化粉末之研究，例 如於專利文獻3中，揭干右彳κ卵 冬<岍九，例 之水、容性昆於如有機酸及阿拉伯膠 且物貝的水溶液中進行分散、乳化而形成保護膠 得含有再於流動層中進行噴霧乾燥，藉此獲 伃3有泛靴之製剤。然而， 機械上的製劑加以、主ϋ 製法必須對附著於 須雜，其現狀為掌U ，因而製造機器之维護操作較為 為優異之技Γ 開發出製造成本、設備成本方面 及之::的有:_水之藥劑包覆於可用於藥物 為目的之研究 ：刀子中’以馬效率的生物體内吸收 金屬鹽與2價以上:若以海藻酸納為代表之海藻酸驗 之夕众金屬鹽接觸，則會包覆多價金屬 I205l5.doc 200810744 鹽’而形成所謂Egg Box iunpt; ,. J Ctl〇n，由黏性流體（溶膠）形成 彈性體（凝膠）。章者淮杆古 + 、 ^ 终夕將難溶於水藥物内包於該 海澡酸凝膠中之胡：努 _ Μ ㈣,Μ 據非專利文獻】，可知海藻_

=依存於ΡΗ值而產生崩解，業者進行有以藥劑為代表之 將脂溶性物質於腸内快速高效緩慢釋放之製劑之開發。例 如於專利文獻钟，揭示有藉由將於海藻酸納溶液中分散 有驗性藥劑之_液自喷嘴滴人氯化聽液中，且將所形 成之海藻酸顆粒乾燥而製造之製劑。然而，於本製法中必 須將懸濁液於用以凝膠化的氯化㈣液中浸潰”小時左 右’需要大量時間，於操作效率方面有問題。 [專利文獻1]曰本專利特開昭60_89442號 [專利文獻2]日本專利特開昭6〇-丨124號 [專利文獻3]曰本專利第3549197號 [專利文獻4]日本專利特開平2_16722〇號 [非專利文獻 i]chem· Pharm· Bull 35(4)第 1555 1563 頁 (1987) 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 為了提高難溶於水之輔酶Q由腸道向體内之吸收速度， 進而=加辅酶Q進人體内之吸收量，必須首先抑制製劑自 身於胃中崩解，而使其於腸道内快速崩解。總之其原因在 於.若抑制辅酶Q於胃中崩解而於腸道内快速崩解，則必 然使辅酶Q於腸道内之釋放速度、吸收速度加快，進而辅 酶Q之體内吸收量增多。 120515.doc 200810744 鑒於上述狀況，本發明之曰^ ^ 田 ^ 之目的係提供一種抑制辅酶Q之 月内朋解性且加快於腸道内山 朋解，因此輔酶Q之體内吸 收性較高之含有泛醌等輔酶〇夕门 ^ 利之製造方法。 菜有 [解決問題之技術手段] 本發明者們反覆進行了努力 π九結果發現·猎由將含 有務狀的輔酶Q的水溶性高分子溶液與霧狀的凝膠化劑（凝 固劑）接觸，而獲得將輔酶Q作為微粒分散於高分子中之固 形物，該含有辅酶Q之固形物 U小物於胃中之崩解性被抑制，而 於腸内快速崩解；且最終完成本發明。 即本發明係關於下述（〗）至（16)。 (1) 一種含有輔酶Q之固形物 y物其特徵在於將辅酶Q微粒分 散於含經物理交聯的高分子之粒子中。 ⑺如⑴之含有輔_之固形物，其中固形物為顆粒。 (3)如⑴或（2)之含有辅酶q之固形物，其中輔酶q為泛驅。 ⑷如⑴或（2)之含有辅酶q之固形物，其中輔酶q為泛醇。 (5) 如⑴至⑷中任—項之含有輔酶q之固形物其中輔酶〇 之至少一部分為非晶質。 (6) 如⑴至(5)中任一項之含有輔酶Q之固形物， 微粒之平均粒徑為5μηι以下。 輔_ (7) 如（1)至（6)中任一項之含有辅酶Q之固形物其中經物 理父聯之高分子，係由具形成物理凝膠之性質的水溶性高 分子而獲得者。 ^ (8) 如（7)之含有輔酶Q之固形物，其中上述水溶性高分子係 120515.doc 200810744 選自由水溶性海藻酸、其衍生物、低甲氧基果膠、明膠、 黃原膠（xanthane gUm)、羧甲基纖維素鈉（CarmeU〇se sodium)、角叉菜膠（carrageenan)以及水溶性纖維素及其衍 生物所組成之群中之1種以上。 (9) 如（7)之含有輔酶Q之固形物，#中上述水溶性高分子係 選自水溶性海藻酸、其衍生物及/或明膠者。 ’、 (10) 如（1)至（9)中任-項之含有輔酶Q之固形物，其中進而 含有乳化劑及/或油脂類。

(11) 一種含有輔酶Q之固形物之製造方法，其特徵在於： 具有使含有具形成物理凝膠之性質的水溶性高分子溶液及 輔酶Q之第-煙霧體或液滴狀液，與有凝膠化劑之第二煙 霧體狀液接觸之步驟。 (12) 如(11)之製造方法，其中固形物為顆粒。 ⑴）如⑴）或（12)之製造方法，其中輔酶⑽泛酿。 U4)如⑴）或（12)之製造方法，其中輔酶⑽泛醇。 (15)如（11)至（14)中任-項之製造方法，其中凝膠化劑為氣 化鈣水溶液。 (16)—種含有輔酶Q之固形物 〜物，其係精由（11)至（15)中任一 項之製造方法而製造。 [發明之效果] 本發明之含有辅酶〇 $ π 1 ^ 、 口形物’係將辅酶Q微粒以分散 狀態保存於上述經物理交脱 > 7里又聯之兩分子中，因於腸内快速崩 解故可快速釋放辅酶Q，淮 V 進而體内吸收性優異。又，根據 本發明之製造方法，可以斟 乂射工業有利之方法製造該含有辅 120515.doc 200810744 酶Q之顆粒。 【實施方式】 以下詳細說明本發明。 本發明之含有辅酶Q之固形物之牲 u 、 特被在於：係由將辅酶 Q试粒分散於包含經物理交聯的高分 J门77子的粒子中者而構 成。因此，此概念不僅包含該粒子白 », 目身，而且亦包含比由 该粒子所製造的旋劑大者。 至於輔酶Q，可列舉泛酿、泛醇。輔酶q中，較好的日 異戊二烯側鏈之重複結構數為1。者(氧化型輔酶Q10)疋 泛醇中，亦較好的是相同異戊二烯側鏈之重複結構數 為10者（還原型輔酶Q1〇)。 本發明之所謂「經物理交聯之高分子」，係指藉由高分 子間的氫鍵或離子鍵或者形成螯合等而形成交聯狀態之高 分子。於本發明中，上述「經物理交聯之高分子」，較好 的是由具形成物理凝膠之性質的水溶性高分子而獲得者。 此處所謂「物理凝膠」，係指形成交聯狀態之凝膠；所謂 「具形成物理凝膠之性質」’意指具有以下性質：藉由於 水溶性高分子的水溶液中添加無機鹽或酸或者進行加熱、 冷部等减膠化#作’而使自黏性流體（溶勝）轉為彈性體（凝 膠）之為視覺可見。 本夯明中所使用之具形成物理凝膠之性質之水溶性高分 子’若可表現上述性質則無特別限定，例如可例示··水溶 性海藻酸或其衍生物、低甲氧基果膠、明膠、黃原膠、羧 截，’、隹素納、角叉菜勝、聚乙烯吼洛咬啊、水溶性纖維 120515.doc 200810744 素或其衍生物等，可單獨使用該等或將2種以上組合使 用。於本發明中，可適於使用其中之水溶性海藻酸或其衍 生物、明膠。此處，衍生物係可達成本發明之目的者，係 包含鹽之概念。 於本發明中可較好地使用之水溶性海藻酸、其衍生物， 若係海藻酸、海藻酸納、海藻酸钟、海藻酸銨等具有與多 4貝金屬鹽或酸起反應而形成物理凝膠之性質者即可，並不 限定於該等。已知有，所謂海藻酸，係指甘露糖醛酸 (M)與L-葡萄糖醛酸（G)之長鏈狀共聚物，兩者之成分比即 所謂Μ/G比會對物性造成很大影響。本發明中所使用之海 藻酸或其衍生物，並未特別限定其來源，可使用由非共生 好氣性固氮菌（azot〇bacter)屬或假單胞菌（Pseudomonas)屬 所產生之來源於微生物者或由海草等產生之來源於植物之 萃取物。本發明中所使用之海藻酸或其衍生物之分子量， 並無特別限定，但考慮到製造時之移液性之觀點，較好的 疋，Μ/G比為0.1〜ι·5，1重量％水溶液之黏度（以25它測定 值5十）為10〜2000 cps。 本發明中所使用之明膠，對於其來源、種類等並無特別 限定，可根據固形物之用途等作適當選擇，例如使用來源 於牛或豬、魚之皮者。 於本發明之含有輔酶Q之固形物中，於固形物中分散之 輔酶Q微粒之平均粒徑，較好的是5 μιη以下，更好的是工 μιη以下。平均粒徑之下限並無特別限定，通常為。_以 上0 120515.doc 200810744 該平均粒徑，後 行測定。 係利用動態光散射式粒度分佈測定裝置進 本發明之含有輔酶Q之固形物之 輔酶Q微粒於由古八1 、 去，若可製成使 阿分子組成的粒子中分~ 別限定，例如，麩山 政之固形物則無特 液中製成含有輔:9添加混合於水溶性高分子溶 乳化後，、、天力 水溶性高分子溶液，根據需要將其 礼化後添加减膠化劑或 溶性高分子凝膠化，而獲得。”、、冷部偏以使水 =將輔酶Q投人水溶性高分子溶液之時，較θ 輔酶Q加溫至高於其、尺、 、、西夕古八2 f ，亚反選仃熱嘁解，投入同樣加 皿之间刀子水溶液，進行乳化。 二，：據需要’亦可藉由於水溶性高分 化劑，而形成f藉中* „^ 的θ… 疋之礼液。至於所使用之乳化劑，較好 的疋於醫藥品、夺σ 、人丄， 、口口逑中所使用者，例如可： 油脂肪酸醋、單甘油脂肪 取4、丄w A 为佩Π夂ϋ日1甘油脂肪酸酯、 ::、二§:萬麻油酸§旨、蔗糖脂肪酸_、丙二醇脂肪酸

Jr ·木Γ酐月曰肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、印 衩月曰4。特別好的是聚甘油脂肪酸酯。 :’根據需要可於水溶性高分子溶液中添加油脂類作為 足進劑。至於油脂，並無特別限定，例如，可為來源 ㈣植物之天然油脂’亦可為合成油脂或加工油脂。更好 的是，於食品、飼料或醫藥用中所容許者。 至於植物油脂，例如可列舉：椰子油、棕櫚油、棕摘核 油、亞麻籽油、椿油、米芽油、菜籽油、米油、花生油、 120515.doc -13 - 200810744 玉米油、小麥胚芽油、大豆油、紫蘇油、棉籽油、葵花軒 油木棉籽油、月見草油、乳木果油、婆羅雙樹脂、可可 脂、芝麻油、紅花籽油、撖欖油、石權油、苦瓜油等；至 於動物油脂’例如可列I:豬脂、乳脂、魚油、牛脂等； 亦可列舉脂肪酸之碳數分料6〜12、較好的是8〜12之中鍵 脂肪酸三酸甘油酿(MCT)’進而藉由將該等進行區分、加 氫西曰又換等而加工之油脂、其等之部分甘油酉旨。

本發明之辅酶Q與水溶性高分子溶液之比率，因所期望 :固形物性質而異，無法一概加以規冑，例如，於1〇〇重 量份水溶性海藻酸或其衍生物等之水溶性高分子溶液中添 加0.01〜70重量份之輔酶Q，較好的是添加〇1〜5〇重量份、 更好的是添加1〜1G重量份’又根據需要，添加上述乳化劑 或油脂類’形成卿乳液。至於形成乳液之裝置，可使用 均質攪拌機、均質器、高壓均質器、p〇lytr〇n等。 、述方式獲得之乳液，為了達成乳液的穩定性、於服 用時快速吸收辅酶Q或目標固形物，較好的是，乳液粒子 之平均粒徑為5吨以下，更好的是】卿以下，通常為㈡ 上。再者’乳液粒子之平均粒徑為中值粒徑（鄉粒 徑）’例如可使用動態光散射式粒徑分佈測定裳置（掘場製 作所製LB_55G)進行载。因乳液粒子的大小與分散於所 獲得固形物中之泛酿微粒的大小大體相等，故可藉由調節 此處之乳液粒子的平均粒徑，而控制分散於所獲得固形： 中之辅酶Q微粒之粒徑。 其次 於合有輔酶Q之水溶性高分子溶液或其乳液中 120515.doc • 14- 200810744 添加凝勝化劑或者進行加熱、冷卻等操作，以使水溶性高 分子凝膠化。本發明中可使用之凝膠化劑（凝固劑），若為 具有使上述水溶性高分子凝膠化的性質之物質即可作於 選擇水溶性海藻酸或其衍生物、角叉菜膠或其衍生物厂2 甲氧基果膠作為水溶性高分子之情形時，為了利用多價金 偶鹽水溶液而形成物理凝膠，較好的是使用氯化約、= 鎂、或氯化鋇之水溶液作為凝膠化劑。又，水溶性高分子 溶液可單獨使用或者將2種以上組合使用，與此對Z單 獨使用對應之凝膠化劑或將2種以上混合使用。又，於僅 使用明膠作為水溶性高分子之情形時，凝膠化劑未必為必 須。 凝膠化劑（凝固劑）之使用量未必係受限制者，但相對於 水f性高分子100重量份’較好的是0.2〜30重量份，更好 的疋〇曰.5〜15重置份。其原因在於：於凝膠化劑（凝固劑）之 ，用里小於0.2重量份之情形時水溶性高分子之凝固會變 t不充分’又於凝膠化劑（凝固劑）量大於2〇重量份之情形 :，雖然不影響凝固特性，但排水中之凝膠化劑（凝固劑） 日加’存在排水處理之貞荷增加之傾向。 ^發明之含有輔酶⑽水溶性高分子溶液與凝固劑（凝膠 的)之接觸方法，例如，於將特定量之凝固劑（凝膠化劑） 含^液連續地以煙霧體狀噴霧之凝固性氣相環境中，使 二地+ ^的水溶性高分子溶液（較好的是以乳化狀態）連 、，霧或滴下進行接觸；但並不限定於此。 者，所謂煙霧體狀，若為所謂薄霧狀態則無特別限 120515.doc -15- 200810744 制’較好的是’凝膠化劑液滴之平均體積液… 0.01〜10 μηι 〇至於喷霧機構，目前使 二 喑嘧尠立、*為换一 呵反贺鳴、2流體 w、起曰波贺嘴、尚頻喷嘴、旋轉圓盤等。 本發明中’因可一面將含右結仏^ 3有輔鉍Q之水溶性高分 於氣相中喷霧或者滴下且維持此處之液滴形狀 二 相中rr固’故可結合製品乾燥後之顆粒之供給形r 而任思地調整將含有輔酶Q的水溶性高分子溶液進㈣霧 或者滴下時之液滴徑，通f平均 丁贺務 Γ之犯圍’較好的是之範圍。再者，使含 有輔酶⑽水溶性μ子溶液進行喷霧或滴下時之液滴 徑’可錯由對所生成之凝膠之平均體積粒子直徑進行位产 分佈測定，而間接地求出。 進仃拉度 於本發明中，將於氣相 分子溶液與可將含有輔酶⑽：3:辅_水溶性高 m. t Q 9水》谷性兩分子溶液凝固之凝 膠化劑（漩固劑）接觸，而進行凝固。 面造方法中較好地使用之製造裝置之概略縱剖 於圖卜以下進行說明。於圖式中1為凝固室，凝固 至之形狀亚不受特別限制， 圓錐形者。 “使用0㈣且底部為中空 溶、夜因自，^明中’就抑制含有輔酶9的水溶性高分子 而二自氣相浸入液相時的衝擊力而產生不定形化之觀點 至，=的是於氣相中完全地結束凝膠化’自水相液面 相液=置之間必須有一定程度的高度。上述自水 ’ 贺霧或滴下位置之最低高度，較好的是i 〇 m以 120515.doc 200810744 上，更好的是!·5 m以上。對於自水相液面至喷霧或滴下 位置之最高高度並無特別限制，但就設備成本方面而言， 較好的是20 m以下，更好的是5 5 m以下。於凝固室^頂 部設置有用以使上述含有辅酶Q的水溶性高分子溶液成為 液滴而分散之喷霧機構2及凝膠化劑喷霧機構3 ^又，為了 避免生成的凝膠附著於凝固室的壁面上，而於壁面上設置 用以供給水之流下水供給裝置4。具體而t，使用將大量 孔面向側壁開口之圓筒形管，連續地供給水。於凝固室内 生成之凝膠5 ’隨重力下落，變成粒子狀態後作為水懸濁 液而被回收。 藉由上述方法而裝^之辅酶Q中包含非結晶狀（非晶質） 者通吊a有50/。以上、較好的是以上、更好的是 80%以上之非結晶狀輔酶Q。可藉由含有非結晶狀輔酶q， 而期待於生物體吸收性方面為較佳。 /、後彳依照固疋方法，藉由進行脫水及乾燥操作，而 獲得本發明之含有辅酶Q之顆粒。 以上述方式獲得之本發明之含有輔酶q之固形物，通常 為顆粒。該顆粒之平均粒徑一般為i〇 —〇〇 -，較好 勺疋μηι 500 更好的是2〇㈣〜綱叫；可直接作 為顆粒劑服用，亦可混入食品等中使用。X，根據需要， 亦可將其製成將該蓉果g斗古 寻顆粒填充於膠囊中之膠囊劑，或者與 賦形劑-同壓縮成形且以常用方法將其製成固形物的一劑 型之錠劑而加以利用。於本發明巾，固形物之概念包含該 顆粒自身、來源於該顆粒之錠劑等D形劑。此處固形劑之 120515.doc 200810744 概念不僅包含—. , A . 〇 、、 商糸，亦包含食品（機能性食品、健康食 、補充品等)等。顆粒之平均粒徑，係使用雷射繞射： 粒度分佈裝置等進行測定。 、几射式 a於膠囊劑之情形時，藉由以公知方法將如上述之含有輔 • SIQ之顆粒填充於包含明膠等之膠囊殼中，而製造。於鏡 • 7之情形時，以公知方法將上述顆粒與乳糖、甘露醇、結 : 曰曰:纖維素、澱粉等賦形劑’或者根據需要於該等顆粒與： 、 賴的混合物中添加經丙基纖維素、m甲基纖維素等崩解 劑，滑石粉、硬脂酸鎂等潤滑劑，且使用打錠機壓縮成 形，藉此而製造。 [實施例] 以下列舉實施例更詳細地說明本發明，但本發明並不限 定於該等實施例。 含有輔酶Q10之乳化液之製作 (製備例1) • 將20 g「KANEKA辅酶Q10」（KANEKA製）加熱至6代使 其融解，將該融解液分散於含有2〇 g預先於⑼艺下製備的 海藻酸鈉（Kimika製IL6-G)的1公升水溶液中，使用均質器 以15000 rpm、10分鐘之條件進行乳化。使用動態光散射 式粒徑分佈測定裝置（堀場製作所製LB-55〇)測定該變為均 勻之乳液中之含有輔酶Q10之乳化粒子之粒徑之粒度分 佈，中值粒徑為3.30 μιη。 (製備例2 ) 將20 g「ΚΑΝΕΚΑ輔酶Ql〇」（κανεκα製）加熱至6〇它使 120515.doc -18· 200810744 其融解，將該融解液分散於含有20 g預先於6〇£5(：下製備的 海藻酸鈉（ΚΙΜΙΚΑ製IL6-G)、50 g明膠（新田明膠八/印的i a升水》谷液中，使用均質器以15000 rpm、1〇分種之條件 進行乳化。使用動態光散射式粒徑分佈測定裝置（堀揚掣 作所製：LB-650)測定該變為均句之乳液中含有輔酶qi〇^ 礼化粒子之粒徑之粒度分佈，中值粒徑為〇79 pm。 (製備例3) 除於製備例1之組成中添加20 g十甘油單油酸酯（理研維 生素製J-0381V)、10 g中鏈脂肪酸三酸甘油酯（理研維生素 製ACTOR-M-2)以外，其餘以相同製法製作乳化液。 使用動態光散射式粒徑分佈測定裝置（堀場製作所製 550)測定乳化粒子之粒徑之粒度分佈，中值粒徑為〇·2〇 μηι 〇 (實施例1)含有辅酶Ql〇之顆粒之製作 使用二流體喷嘴（KIRINOIKEUCHI製BIMJ20(M)作為喷 霧機構，以體積平均液滴徑為15〇 μιη、供給量15〇 g/min之 條件，將製備例1至3中所獲得之含有辅酶q丨〇之乳化液自 内徑45 cm、總高度約5 m的圓筒狀凝固室的塔頂部進行噴 霧。與此同時，一面以使氯化鈣固形分相對於乳化液1〇〇 重量份成為5〜15重量份之方式、以二流體噴嘴（Spraying systems公司製1/4J系SU13A)將3〇重量％濃度之氯化鈣水溶 液與空氣混合，一面以體積平均液滴徑0 H 〇 μιη進行噴 霧。又’為了防止自凝固室的塔頂部喷霧之輔酶Q丨〇乳化 液附著於凝固室的壁面，而使用於内徑約2〇 mm的管中有 120515.doc -19- 200810744 許多2 ππηφ的孔面向 給饥之基館水ρ 之條件連續供 Q1。之乳化、：固室中落下且凝膠化之含有輔酶 室的拔底邻：旋膠化而成為粒子狀態’然後將其自凝固 收的二“懸濁液加以回收。藉由固定方法將經回 r確：二：進仃脫水、乾燥’而製作顆粒。藉由電子顯微 : 使用製備例1至3中之任-乳化液之情形時，亦可 製作體積平均叙辦& 二、、、、 μηι之顆粒。圖2表示以製備例2之 組成製作凝膠，齡、原尨；從~ m t

— 钇知後而獲侍之顆粒之電子顯微鏡照片。 (貫施例2)含有辅酶⑽之顆粒之分散狀態之確認 對於κ施例1中所獲得之顆粒，藉由固定方法製作剖 面’將剖面於已財浸潰2分鐘，藉此使剖面的輔酶⑽溶 解，再藉由電子顯微鏡進行確認。自製備例2之乳化液獲 得之顆粒之剖面圖示於圖3。籍此，形成卜2 格子狀 構造，推測於格子内部有辅酶Q1〇存在。該格子之大小與 製備例2之含有辅酶Q10之乳化液的乳液之中值粒徑大致相 同，因此可確認輔酶Q10於維持乳化粒徑狀態下分散。 (實施例3)體外之崩解特性試驗 準備日本藥局方規定之第i液及第2液各9〇〇 ml，投入 100 mg(以乾燥重量計）之實施例丨中獲得之含有輔酶Q1〇之 顆粒，以3 7 C、攪:拌速度1 〇〇 rpm之條件進行擾拌。於〇、 10、30、60、180分鐘時對溶液進行取樣，使用雷射繞射 式粒度分佈裝置（堀場製作所：LA-920)觀察粒度分佈之經 時性變化，藉此確認顆粒之崩解特性。於自製備例1〜3中 之任一乳化液獲得之顆粒中，於第i液中並未崩解而保持 120515.doc -20- 200810744 粒徑。另一方面，於第2液中，確認全部於10分鐘後崩 解。 [表1] 第1液(人工胃液） 第2液(人工腸液） 製備例1 於180分鐘内未崩解 於10分鐘内崩解 製備例2 同上 於10分鐘内崩解 製備例3 同上 於10分鐘内崩解 (製備例4) 除使用作為還原型輔酶Q10之「KANEKA QH(註冊商 標）」（股份有限公司KANEKA製）來代替「KANEKA輔酶 Q 1 0」以外，其餘以與製備例1同樣之方式獲得乳化液。 (製備例5) 除使用作為還原型輔酶Q10之「KANEKA QH(註冊商 標）」（股份有限公司KANEKA製）來代替「KANEKA輔酶 Q10」以外，其餘以與製備例2同樣之方式進行乳化。使用 動態光散射式粒徑分佈測定裝置（堀揚製作所製：LB-550) 測定該變為均勻之乳液中含有還原型輔酶Q10之乳化粒子 的粒徑之粒度分佈，中值粒徑為1 μπι。 (製備例6) 除使用作為還原型輔酶Q10之「KANEKA QII(註冊商 標）」（股份有限公司KANEKA製）來代替「KANEKA輔酶 Q10」以外，其餘以與製備例3同樣之方式獲得乳化液。 (實施例4)含有還原型輔酶Q10之顆粒之製作 使用二流體喷嘴（KIRINOIKEUCHI製BIMJ2004)作為喷 120515.doc -21 - 200810744 務機構’以體積平均液滴徑為150 μιη、供給量150 g/min之 條件，將製備例4〜6中獲得之含有還原型輔酶⑽之乳化 液自内徑45 cm '總高度約5 m之圓筒狀凝固室的塔頂部 進仃噴務。與此同時，一面以氣化鈣固形分相對於乳化液 1〇〇重量份成為5〜15重量份之方式、以二流體喷嘴 (Spraying systems 公司製 1/4；[系 sul3Aw^ 3〇 重量 ％濃度之 氯化鈣水溶液與空氣混合，一面以體積平均液滴徑〇ι〜ι〇 μιη進仃噴霧。又，為了防止自凝固室的塔頂部噴霧之還 原型辅酶Q10乳化液附著於凝固室的壁面，而使用於内徑 約20 mm的管中有許多2 孔面向側壁開口者，以6 L/min之條件連續供給25。〇之蒸餾水。於凝固室中落下且 /旋膠化之含有還原型輔酶q丨〇之乳化物，凝膠化變為粒子 狀態，然後自塔底部作為水懸濁液將其回收。藉由固定方 法將經回收之懸濁液進行脫水、乾燥而製作顆粒。藉由電 子顯微鏡確認於使用製備例4〜6之任一乳化液之情形時， 亦可製作體積平均粒徑約5〇 μηι之顆粒。 (實施例5)測定顆粒中之辅酶q1〇之結晶化率 以下述條件實施實施例丨及實施例4中所獲得之輔酶q1〇顆 粒及作為製備例1〜3的原料使用之氧化型辅酶q1〇粉末 (KANEKA輔酶Ql〇)之使用差掃描型熱量分析計（sn公司 製；EXSTAR6000 DSC6220)之熱分析。其結果示於表2。 再者，結晶化率係由融解熱（ΔΗ)之測定值而算出。 分析條件：20°Cs80°C(5°C/min) —-5(TC(-5°C/min) 120515.doc -22- 200810744 [表2] 樣品 結晶化率 實施例1(自製備例2之乳化液獲得之顆粒） 11% 實施例4(自製備例4之乳化液獲得之顆粒） 34% 實施例4(自製備例5之乳化液獲得之顆粒） 34% 實施例4(自製備例6之乳化液獲得之顆粒） 36% KENEKA 輔酶Q10 100% 根據其結果可確認，相對於一般市售之輔酶Q10粉末為 100%結晶，本發明之輔酶Q10顆粒中有非晶化辅酶Q10存 在。 以上詳細說明了本發明之若干具體態樣，當業者可在不 實質地脫離本發明之教示及優點之範圍内，對所揭示之特 定態樣作各種修正及變更。因此，如上述之修正及變更， 亦全部包含於後述申請專利範圍中提出請求之本發明之精 神及範圍内。 本申請書基於曰本國之申請之日本專利申請特願2006-119409，其内容全部包含於本說明書中。 【圖式簡單說明】 圖1係藉由本發明之製造方法而被較好地使用之製造裝 置之縱剖面圖。 圖2係含有泛醌之顆粒之電子顯微鏡照片。 圖3係含有泛醌之顆粒之一粒子之放大電子顯微鏡照 【主要元件符號說明】 1 凝固室 120515.doc -23 - 200810744

2 含有泛醌之水溶性高分子喷霧機構 3 凝膠化劑噴霧機構 4 流下水之供給機構 5 於凝固室内生成之凝膠 120515.doc -24-

Claims (1)

1. 200810744 十、申睛專利範圍·· “有辅酶Q之固形物，其特徵在於將辅 於含經物理交聯之高分子之粒子中。 Q斂粒分散 2·如請求項1之含有辅酶Q之固形物，其中固形物為顆4 3·如請求項1或2之含有M 為顆粒。 • 有補之固形物，其中辅酶〇兔4 ,曰 (ubiquinone)。 - Q為泛酉比 4·如請求項1或2之含有 (ubiquinQl)。 固形物，其中輔酶Q為泛醇

   5·如明求項1或2之含有辅酶Q之固形物 一部分為非晶質。 其中輔酶Q之至少 其中輔酶Q微粒之 6.如請求項1或2之含有辅酶Q之固形物 平均粒徑為5 μηι以下。 7·如明求項1或2含有辅酶Q之固形物，其中經物理交聯之 :分子係由具形成物理凝膠之性質之水溶性高分子而獲 得者。 ^ 8·如凊求項7之含有辅酶Q之固形物，其中上述水溶性高分 子=選自由水溶性海藻酸、其衍生物、甲氧基果膠、 月膠、頁原膠（xanthane gum)、羧甲基纖維素鈉 (Carmell〇se s〇dlum)、角叉菜膠（carrageenan)以及水溶性 纖維素及其衍生物所組成之群中之1種以上。 9·如請求項7之含有辅酶Q之固形物，其中上述水溶性高分 子係選自水溶性海藻酸、其衍生物及/或明膠者。 10·如睛求項1或2之含有輔酶Q之固形物，其進而含有乳化 劑及/或油脂類。 120515.doc 200810744 11. 一種含有辅酶Q之固形物之製造方法，其特徵在於包含 使含有具形成物理凝膠之性質的水溶性高分子溶液及輔 酶Q之第一煙霧體或液滴狀液體，與含凝膠化劑的第二 煙霧體狀液體接觸之步驟。 12.如請求項丨丨之製造方法，其中固形物為顆粒。 η.如請求項丨丨或^之製造方法’其中補酶卩為泛職。 14·如請求項丨丨或^之製造方法，其中輔酶q為泛醇。 15·如請求項灯或12之製造方法，其中凝 子 竣勝化劑為氣化鈣水 溶液。 16. —種含有辅酶Q之固形物，其係藉由 柯街如未項11至丨5中任 一項之製造方法而製造者。 120515.doc 200810744 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（2 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 120515.doc