ES2563929T3 - Preparación sólida que comprende coenzima Q10 reducida y proceso para la producción de la misma - Google Patents

Preparación sólida que comprende coenzima Q10 reducida y proceso para la producción de la misma Download PDF

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Abstract

Una preparación sólida que contiene coenzima Q10 reducida que comprende una composición sólida que contiene coenzima Q10 reducida recubierta con al menos un medio de recubrimiento hidrosoluble, que es al menos una especie seleccionada del grupo que consiste en gelatina y fracciones de pared celular de levaduras.

Description

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DESCRIPCION
Preparacion solida que comprende coenzima Q10 reducida y proceso para la produccion de la misma Campo de la tecnica
La presente invencion se refiere a una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida, un metodo para producir la misma, un metodo para estabilizar una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida y un metodo para manipular la misma.
Tecnica anterior
La coenzima Q10 reducida muestra una capacidad de absorcion oral mas alta en comparacion con la coenzima Q10 oxidada y es un compuesto favorable adecuado para su uso en alimentos, alimentos nutritivos funcionales, alimentos saludables espedficos, suplementos nutritivos, nutrientes, farmacos para animales, bebidas, piensos, cosmeticos, medicamentos, remedios, farmacos preventivos etc.
Se han divulgado varios metodos en la literatura de la tecnica anterior para preparar coenzima Q10 reducida (documentos WO03/006408, WO03/006409, WO03/006410, WO03/006411, WO03/006412, WO03/008363 y WO03/032967). No obstante, la coenzima Q10 reducida se oxida facilmente a coenzima Q10 oxidada con oxfgeno molecular y todavfa es un problema importante para estabilizar la coenzima Q10 reducida en el procesamiento de la misma en alimentos, alimentos nutritivos funcionales, alimentos saludables espedficos, suplementos nutritivos, farmacos para animales, bebidas, piensos, cosmeticos, medicamentos, remedios, farmacos preventivos, etc., o materias primas o composiciones para la produccion de los mismos y/o para estabilizar la misma en la manipulacion de dichos produces, materias primas o composiciones tras la incorporacion de la misma.
Con objeto de dicha manipulacion, es muy diffcil eliminar completamente o apagar el oxfgeno y, en particular en la etapa de calentamiento para procesamiento o durante la conservacion durante periodos largos de dichos productos, el oxfgeno restante o contaminante ejerce una gran influencia adversas y esta directamente afectado por problemas de calidad tales como la formacion de coenzima Q10 oxidada como subproducto.
Por tanto, es un problema muy importante estabilizar (proteger contra la oxidacion) la coenzima Q10 reducida. No obstante, hasta ahora se han realizado pocos estudios sobre el metodo y la composicion para estabilizar la coenzima Q10. Solo existen dos ejemplos; un describe una composicion que comprende un agente reductor coexistente y un metodo para producir la misma (documento WO01/052822) y, en el otro, la coenzima Q10 reducida se estabiliza en un aceite o una grasa (documento WO03/062182).
En el documento WO01/052822 se divulgan 1) una composicion que comprende una cantidad eficaz en la prevencion de la oxidacion de la coenzima Q10 reducida en coenzima Q10 oxidada de un agente reductor y una cantidad eficaz en la disolucion de la coenzima Q10 reducida y agente reductor de un tensioactivo o aceite vegetal o una mezcla de estos, en caso necesario, junto con un disolvente, 2) una composicion para administracion oral en forma de capsula de gelatina o comprimidos preparados a partir de la composicion anterior y, adicionalmente, 3) un metodo para preparar la composicion anterior que contiene coenzima Q10 reducida in situ usando coenzima Q10 oxidada y un agente reductor.
No obstante, en el documento WO01/052822 no existe una descripcion detallada de la calidad de la coenzima Q10 reducida contenida en las composiciones mencionadas anteriormente o el agente estabilizante, por ejemplo. Las composiciones mencionadas anteriormente y el metodo para preparar las mismas son muy complicados y complejos, de modo que las composiciones pueden desempenar una pluralidad de papeles (es decir, el papel como un campo de reaccion para la reduccion de coenzima Q10 oxidada en coenzima Q10 reducida y el papel en el mantenimiento de coenzima Q10 reducida en una condicion estable). Adicionalmente, se sabe que cuando se introduce un acido ascorbico (agente reductor) en capsulas de gelatina, la capacidad de disgregacion de las capsulas de gelatina generalmente se deteriora, de modo que la capacidad de absorcion en el cuerpo humano se ve afectada de forma adversa.
Adicionalmente, cabe destacar que la seguridad de las composiciones anteriores y/o el metodo para preparar las mismas no siempre se puede garantizar, ya que la mezcla de reaccion se usa como tal. Mas espedficamente, el uso de un acido ascorbico como agente reductor en la reduccion de coenzima Q10 oxidada en coenzima Q10 reducida da como resultado la oxidacion del acido ascorbico, lo que conduce a la formacion de una cantidad considerable del correspondiente acido dehidroascorbico, que contamina las composiciones mencionadas anteriormente. Al contrario que los acidos ascorbicos, los acidos dehidroascorbicos en el producto de descomposicion de acido oxalico son altamente daninos. Por ejemplo, produjeron supuestamente incrementos de los niveles de peroxido y disminuciones de los niveles de antioxidantes en el hngado y el rinon e incrementos de los niveles de acido oxalico en el rinon, y existe miedo a que produzcan algunos efectos adversos, por ejemplo los efectos de disminucion de la resistencia a la tension oxidativa y de causar facilmente ureterolitiasis.
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Por otro lado, en el documento WO03/062182, se divulga un metodo para estabilizar la coenzima Q10 reducida que se caracteriza por que la coenzima Q10 reducida se incorpora en una composicion cuyo componente principal es una grasa o aceite (a excepcion del aceite de oliva) y/o un poliol que no interferira sustancialmente con la estabilizacion de la coenzima Q10 reducida, como metodo para proteger la coenzima Q10 reducida frente a la oxidacion. No obstante, el metodo de estabilizacion anterior puede no ser suficiente para aumentar la estabilidad de la coenzima Q10 reducida en un grado satisfactorio en algunos casos. Como en el caso del documento WO01/052822, el metodo anterior usa una grasa o aceite y/o un tensioactivo, por lo que la gama de aplicacion de mismo es limitado.
El documento WO 03/077895 A1 divulga una composicion que contiene una coenzima Q como componente principal, que mejora la tolerancia alterada a la glucosa de los pacientes diabeticos.
El documento JP 2003 026625 A divulga una solucion de coenzima Q reducida preparada mediante recubrimiento de la coenzima Q reducida con un liposoma hecho de lecitina de soja refinada.
Sumario de la invencion
En vista del estado de la tecnica mencionada anteriormente, es un objeto de la presente invencion proporcionar una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida estabilizada y un metodo para producir la misma, asf como un metodo para estabilizar dicha preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida y un metodo para manipular la misma para su uso o puesta en practica en los campos de alimentos, alimentos nutritivos funcionales, alimentos saludables espedficos, suplementos nutricionales, nutrientes, farmacos para animales, piensos, cosmeticos, medicamentos, remedios, farmacos preventivos etc.
Los presentes inventores realizaron intensas investigaciones en un intento para conseguir el objeto anterior y, como resultado, hallaron que una preparacion solida que contema coenzima Q10 reducida recubierta con al menos un medio de recubrimiento seleccionado de entre medios de recubrimiento solubles en aceite y medios de recubrimiento solubles en agua se pueden proteger de un modo sorprendentemente favorable contra la oxidacion, mediante oxfgeno molecular, de la coenzima Q10 reducida en la preparacion solida. Segun este hallazgo, ahora han completado la presente invencion.
La materia objeto de la presente invencion se define en las reivindicaciones.
Por tanto, la divulgacion proporciona lo siguiente:
(1) Una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida que comprende una composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida recubierta con al menos un medio de recubrimiento seleccionado de entre medios de recubrimiento solubles en aceite y medios de recubrimiento solubles en agua.
(2) La preparacion solida de acuerdo con (1),
donde la composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida esta recubierta con un medio de recubrimiento hidrosoluble y, despues, con un medio de recubrimiento soluble en aceite.
(3) La preparacion solida de acuerdo con (1),
donde el medio de recubrimiento es el aceptado para su uso en alimentos.
(4) La preparacion solida de acuerdo con (1),
donde el medio de recubrimiento usado es un medio de recubrimiento hidrosoluble.
(5) La preparacion solida de acuerdo con (1),
donde el medio de recubrimiento soluble en aceite es al menos una especie seleccionada de entre goma laca y zema.
(6) La preparacion solida de acuerdo con (1),
donde el medio de recubrimiento hidrosoluble usado es al menos una especie seleccionada del grupo que consiste en gelatina y fracciones de la pared celular de levaduras.
(7) La preparacion solida de acuerdo con (1),
donde el peso de recubrimiento total del medio o medios de recubrimiento no es inferior al 5 % en peso pero no superior al 99,9 % en peso con respecto al peso de la preparacion solida.
(8) La preparacion solida de acuerdo con (1),
que muestra una retencion en porcentaje de coenzima Q10 reducida no inferior al 50 % en peso tras 30 dfas de conservacion en el aire a 40 °C en condiciones de proteccion frente a la luz.
(9) Un metodo para producir una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida,
donde una composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida se recubre con al menos un medio de recubrimiento seleccionado de entre medios de recubrimiento solubles en aceite y medios de recubrimiento hidrosolubles.
(10) El metodo de produccion de acuerdo con (9),
donde la composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida esta recubierta con un medio de recubrimiento hidrosoluble y, despues, con un medio de recubrimiento soluble en aceite.
(11) El metodo de produccion de acuerdo con (9),
donde el medio de recubrimiento es el aceptado para su uso en alimentos.
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(12) El metodo de produccion de acuerdo con (9),
donde el medio de recubrimiento usado es un medio de recubrimiento hidrosoluble.
(13) El metodo de produccion de acuerdo con (9),
donde el medio de recubrimiento soluble en aceite es al menos una especie seleccionada de entre goma laca y zema.
(14) El metodo de produccion de acuerdo con (9),
donde el medio de recubrimiento hidrosoluble usado es al menos una especie seleccionada del grupo que consiste en gelatina y fracciones de la pared celular de levaduras.
(15) El metodo de produccion de acuerdo con (9),
donde el recubrimiento se lleva a cabo a una temperatura no inferior a 0 °C pero no superior a 120 °C.
(16) Un metodo para estabilizar una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida,
donde una composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida se recubre con al menos un medio de recubrimiento seleccionado de entre medios de recubrimiento solubles en aceite y medios de recubrimiento hidrosolubles para estabilizar de este modo la preparacion solida resultante que contiene coenzima Q10 reducida.
(17) El metodo de estabilizacion de acuerdo con (16), donde la composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida esta recubierta con un medio de recubrimiento hidrosoluble y, despues, con un medio de recubrimiento soluble en aceite.
(18) El metodo de estabilizacion de acuerdo con (16), donde el medio de recubrimiento es el aceptado para su uso en alimentos.
(19) El metodo de estabilizacion de acuerdo con (16), donde el medio de recubrimiento es un medio de recubrimiento hidrosoluble.
(20) El metodo de estabilizacion de acuerdo con (16), donde el medio de recubrimiento soluble en aceite es al menos una especie seleccionada de entre goma laca y zema.
(21) El metodo de estabilizacion de acuerdo con (16), donde el medio de recubrimiento hidrosoluble usado es al menos una especie seleccionada del grupo que consiste en gelatina y fracciones de la pared celular de levaduras.
(22) El metodo de estabilizacion de acuerdo con (16), donde la retencion en porcentaje de coenzima Q10 reducida no es inferior al 50 % en peso tras 30 dfas de conservacion en el aire a 40 °C en condiciones de proteccion frente a la luz.
(23) Un metodo para manipular una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida,
donde la preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida de acuerdo con (1) se introduce en un ambiente ajustado a una humedad relativa de no mas del 75 %.
(24) El metodo de manipulacion de acuerdo con (23),
donde la retencion en porcentaje de coenzima Q10 reducida es no inferior al 80 % en peso tras 30 dfas de conservacion en el aire a 40 °C en condiciones de proteccion frente a la luz.
Descripcion detallada de la invencion
A continuacion, la presente divulgacion e invencion se describen con detalle, definiendose la invencion en las reivindicaciones.
La expresion “coenzima Q10" usada en el presente documento significa tanto la reducida como la oxidada y, en el caso donde sean ambas, la expresion anterior significa la mezcla como un todo.
En primer lugar se describen la preparacion solida y el metodo para producir la misma.
La preparacion solida de la divulgacion que contiene coenzima Q10 reducida que comprende una composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida recubierta con al menos un medio de recubrimiento seleccionado de entre medios de recubrimiento solubles en aceite y medios de recubrimiento solubles en agua.
El metodo de la divulgacion para producir preparaciones solidas que contienen coenzima Q10 reducida se caracteriza por que una composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida esta recubierta con al menos un medio de recubrimiento seleccionado de entre medios de recubrimiento solubles en aceite y medios de recubrimiento solubles en agua.
La coenzima Q10 reducida que esta contenida en la preparacion solida de la invencion se representa por la formula (1):
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imagen1
(donde n = 10).
La preparation solida de la invention que contiene coenzima Q10 reducida puede contener coenzima Q10 reducida solo o puede contener adicionalmente coenzima Q10 oxidada.
Cuando la preparacion solida contiene coenzima Q10 reducida y coenzima Q10 oxidada, la proportion de coenzima Q10 reducida respecto a la cantidad total de coenzima Q10 (es decir, la suma de coenzima Q10 reducida y coenzima Q10 oxidada) no esta particularmente restringida pero, desde el punto de vista de realizar la funcion de la coenzima Q10 reducida marcadamente, no es, por ejemplo, inferior a aproximadamente 20 % en peso, generalmente no inferior a aproximadamente 40 % en peso, preferentemente no inferior a aproximadamente 60 % en peso, mas preferentemente no inferior a aproximadamente 80 % en peso, todavia preferentemente no inferior a aproximadamente 90 % en peso, lo mas preferentemente no inferior a aproximadamente 96 % en peso, El Krnite superior es, entre otros, 100 % en peso y generalmente no es superior a aproximadamente 99,9 % en peso.
Los pesos de la coenzima Q10 reducida y la coenzima Q10 oxidada se pueden medir, por ejemplo, mediante el metodo descrito en los ejemplos mencionados mas adelante.
Como se describe en la publication “kokai” de solicitud de patente japonesa Hei-10-109933, la coenzima Q10 reducida se puede producir, por ejemplo, preparando una mezcla de coenzima Q10 oxidada y coenzima Q10 reducida mediante un metodo conocido tal como smtesis, fermentation o extraction a partir de un producto natural y sometiendo la mezcla a cromatografia para la concentration de la fraction de la coenzima Q10 reducida en la fraction eluida. Dicha vez, la coenzima Q10 oxidada contenida junto con la coenzima Q10 reducida se puede reducir con un agente reductor ordinario tal como borohidruro sodico o ditionita sodica, seguido de concentracion mediante cromatografia. La coenzima Q10 reducida tambien se puede obtener haciendo reaccionar un grado de pureza elevado existente de la coenzima Q10 con dicho agente reductor como se ha mencionado anteriormente. Preferentemente, la coenzima Q10 reducida se obtiene reduciendo la coenzima Q10 oxidada, tal como un grado de pureza alto existente de la coenzima Q10 o una mezcla de la coenzima Q10 oxidada y la coenzima Q10 reducida con un agente reductor normal tal como ditionita sodica, borohidruro sodico o acido ascorbico. Mas preferentemente, la coenzima Q10 reducida se obtiene reduciendo la coenzima Q10 oxidada tal como un grado de pureza elevado existente de coenzima Q10 o una mezcla de coenzima Q10 oxidada y coenzima Q10 reducida con acidos ascorbicos.
La composicion solida antes del recubrimiento con al menos un medio de recubrimiento seleccionado de entre medios recubrimiento solubles en aceite y recubrimiento hidrosolubles no esta particularmente restringida, siempre que contenga coenzima Q10 reducida.
Como se divulga en el presente documento, tambien es posible preparar la composition solida usando coenzima Q10 reducida sola. En ese caso, la coenzima Q10 reducida como tal en forma de un polvo o granulos se pueden usar como la composicion solida para recubrir con un medio de recubrimiento.
Tambien es posible preparar la composicion solida en formas de dosificacion adecuadas para administration oral, por ejemplo polvos, granulos finos, granulos, pfldoras, comprimidos, capsulas duras y capsulas blandas, de acuerdo con metodos conocidos para producir preparaciones farmaceuticas (por ejemplo, los metodos descritos en la farmacopea japonesa, 14a edition, Normas generales de preparacion) usando uno o mas aditivos aceptados para su uso en alimentos, cosmeticos y farmacos. Los comprimidos masticables se pueden mencionar como forma de comprimido preferido.
La composicion solida tambien se puede preparar mezclando el o los aditivos mencionados anteriormente con un polvo granular que contiene coenzima Q10 reducida preparada mediante cualquiera de los metodos de granulation usados habitualmente (por ejemplo, metodos de granulacion en humedo tales como metodos de granulacion por pulverization, metodo de granulacion en tambor, metodo de granulacion por extrusion y metodo de granulacion en lecho fluido usando una solution o dispersion que contiene agua y/o un disolvente organico, metodos de granulacion en seco tales como metodo de granulacion en lecho fluido y metodo de granulacion en tambor usando un aglutinante en polvo) y moldeando por compresion la mezcla resultante.
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Los aditivos mencionados anteriormente no estan particularmente restringidos, pero incluyen los aceptados para su uso en alimentos, cosmeticos y farmacos. Los aceptados para su uso en alimentos son particularmente preferidos. Los aditivos incluyen excipientes, agentes de disgregacion, lubricantes, aglutinantes, agentes colorantes, inhibidores de la aglomeracion, estimulantes de la absorcion, auxiliares de disolucion, estabilizantes, aceites y grasas, tensioactivos y similares. Por supuesto, es posible incorporar en la composicion solida uno o mas componentes activos distintos a la coenzima Q10 reducida. Estos aditivos se pueden usar de forma individual o dos o mas de ellos se pueden usar en combinacion.
Los excipientes no estan particularmente restringidos, pero incluyen, por ejemplo, sacarosa (sacarosa purificada, azucar blanca blanda), lactosa, glucosa, almidon, almidon de mafz, manitol, celulosa cristalina, fosfato calcico, sulfato calcico y similares.
Los agentes disgregantes no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, almidon, agar, citrato calcico, carbonato calcico, hidrogenocarbonato sodico, dextrina, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa, tragacanto, acido algmico y similares.
Los lubricantes no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol, sflice, aceites hidrogenados y similares.
Los aglutinantes no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, tragacanto, goma laca, gelatina, pululano, goma arabiga, polivinilpirrolidona, alcohol polivimlico, acido poliacnlico, acido polimetacnlico, sorbitol y similares.
Los agentes colorantes no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, oxido de titanio, colores alimentarios, colores de bengala, colores de cartamo, colores de caramelo, colores de gardenia, colores de alquitran, clorofila y similares.
Los inhibidores de la aglomeracion no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, acido estearico, talco, acido silfcico anhidro ligero, dioxido de silicio hidratado y similares.
Los estimulantes de la absorcion no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, alcoholes superiores, acidos grasos superiores y similares.
Los auxiliares de disolucion no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, acidos organicos tales como acido fumarico, acido succmico, acido malico y similares.
Los estabilizantes no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, acido benzoico, benzoato sodico, parahidroxibenzoato de etilo, cera de abeja y similares.
Los aceites y grasas no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, aceites y grasas naturales derivados de animales y plantas, aceites y grasas sinteticos o aceites y grasas modificados. Se prefieren mas los aceptados para uso en alimentos, cosmeticos o farmacos. Como aceites y grasas vegetales se pueden mencionar, por ejemplo, aceite de coco, aceite de palma, aceite de almendra de palma, aceite de linaza, aceite de camelia, aceite de germen de arroz marron, aceite de colza, aceite de arroz, aceite de coco, aceite de mafz, aceite de germen de trigo, aceite de soja, aceite de perilla, aceite de semilla de algodon, aceite de semilla de girasol, aceite de ceiba, aceite de primula, manteca de karite, grasa salada, manteca de cacao, aceite de sesamo, aceite de cartamo, aceite de oliva y similares. Como grasas y aceites derivados de animales se pueden mencionar, por ejemplo, manteca, grasa de leche, aceites de pescado, sebo de vaca y similares. Ademas, tambien se pueden mencionar aceites y grasas modificados que se pueden obtener mediante fraccionamiento, hidrogenacion, transesterificacion etc. de estos aceites y grasas naturales (por ejemplo, aceites hidrogenados). Por supuesto, es posible usar trigliceridos de acidos grasos de cadena media (TCM). Tambien se pueden usar mezclas de estos.
Como trigliceridos de acidos grasos de cadena media se pueden mencionar, por ejemplo, trigliceridos cuyos restos derivados de acidos grasos contienen cada uno de ellos de 6 a 12 atomos de carbono, preferentemente de 8 a 12 atomos de carbono.
Entre los aceites y grasas emumerados anteriormente, se prefieren los aceites y grasas vegetales, aceites y grasas sinteticos y aceites y grasas modificados, se prefieren desde el punto de vista de la facil manipulacion y del olor. Como ejemplos, se pueden mencionar aceite de coco, aceite de palma, aceite de almendra de palma, aceite de colza, aceite de arroz, aceite de soja, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de oliva, TCM y similares.
Como tensioactivos se pueden mencionar, por ejemplo, gliceridos parciales de acidos grasos, esteres de acido graso de propilenglicol, fosfolfpidos, esteres de acido graso de sacarosa, esteres de acido graso de sorbitan, esteres de acido graso de polioxietilensorbitan, esteres de acido graso de poliglicerol y similares.
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Como gliceridos parciales de acido graso se pueden mencionar, por ejemplo, monogliceridos y digliceridos derivados de acidos grasos cada uno con de 6 a 18 atomos de carbono, preferentemente de 6 a 12 atomos de carbono.
Como esteres de acido graso de propilenglicol se pueden mencionar, por ejemplo, monoesteres y diesteres derivados de acidos grasos cada uno con de 6 a 18 atomos de carbono, preferentemente de 6 a 12 atomos de carbono.
Como fosfolfpidos se pueden mencionar, por ejemplo, lecitina de clara de huevo, lecitina de soja purificada, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, esfingomielina, fosfato de dicetilo, estearilamina, fosfatidilglicerol, acido fosfatidico, fosfatidilinositolamina, cardiolipina, fosforiletanolamina ceramida, fosforilglicerol ceramida y mezclas de estos, y similares.
Como esteres de acido graso de sacarosa esteres de acido graso de sorbitan, esteres de acido graso de polioxietilensorbitan y esteres de acido graso de poliglicerol se pueden mencionar, por ejemplo, los derivados de acidos grasos cada uno con 6 o mas atomos de carbono, preferentemente 8 o mas atomos de carbono.
Los otros componentes activos no estan particularmente restringidos siempre que esten aceptados para su uso en alimentos, cosmeticos o farmacos. Por tanto, se pueden mencionar aminoacidos, vitaminas, minerales, polifenoles, acidos organicos, azucares, peptidos, protemas y similares. Entre estos, son particularmente preferidos los que tienen una actividad antioxidante, por ejemplo glutation, L-cistema, N-acetilcistema, acido a-lipoico reducido, tocotrienol, vitamina E (a-tocoferol) y derivados ester de los mismos, vitamina C (acido ascorbico) y derivados ester y sales de los mismos, acido etitornico y derivados ester y sales de los mismos, vitamina A y derivados ester de los mismos, carotenoides, rutina, zeaxantina, astaxantina, licopeno, flavonoides, L-carnitina y sales farmacologicamente aceptables (por ejemplo, tartrato, fumarato), acetil-L-carnitina, propionil-L-carnitina, magnesio, cinc, selenio, manganeso, riboflavina, niacinamida, curcuminoides, proantocianidina extrafda de la semilla de uva o corteza de arbol de pino, NADH (dinucleotido nicotinamida adenina reducida), NADPH (dinucleotido fosfato nicotinamida adenina reducida), resveratrol, un extracto de arandano, un extracto de cardo de maria, acidos grasos altamente insaturados obtenidos por concentracion de aceites de pescado o similares, y similares.
Se prefieren glutation, L-cistema, tocotrienol, vitamina E (a-tocoferol) y derivados ester de los mismos, vitamina C (acido ascorbico) y derivados ester y sales de los mismos, acido eritorbico y derivados ester y sales de los mismos, vitamina A y derivados ester de los mismos, carotenoides, rutina, astaxantina, licopeno, flavonoides, L-carnitina y similares. Entre estos se prefieren desde el punto de vista de estabilizacion de coenzima Q10 reducida los carotenoides, astaxantina, vitamina E y derivados ester de los mismos, vitamina C y derivados ester y sales de los mismos, y antioxidantes similares. Por supuesto, es posible usar dos o mas de los componentes activos mencionados anteriormente en mezcla.
De acuerdo con la divulgacion, la composicion solida mencionada anteriormente se recubre usando al menos un medio de recubrimiento seleccionado de entre medios de recubrimiento solubles en aceite y medios de recubrimiento hidrosolubles de modo que se puede inhibir la oxidacion de la coenzima Q10 reducida que esta en la composicion solida en coenzima Q10 por oxfgeno molecular.
Preferentemente, el recubrimiento es distinto a un recubrimiento enterico, considerando que el recubrimiento se debena disolver en el estomago o similar y la coenzima Q se debena absorber rapidamente. Como el recubrimiento enterico al que se hace referencia en el presente documento se pueden mencionar composiciones que contienen hipromelosa, ftalato, ftalato de dietilo, polietilenglicol o un componente de recubrimiento enterico farmacologicamente aceptable.
Los medios de recubrimiento solubles en aceite en la presente invencion no estan particularmente restringidos, siempre que sean solubles en disolventes organicos distintos de agua, por ejemplo los alcoholes, cetonas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos mencionados mas adelante, y similares. Los medios de recubrimiento solubles en aceite son aquellos que tienen solubilidad (el peso de un soluto (% en peso) con respecto al peso de una solucion saturada) en disolventes organicos de normalmente no menos de 0,1 % en peso, preferentemente no menos de 0,5 % en peso, mas preferentemente no menos de 1 % en peso.
Como medios de recubrimiento solubles en aceite se pueden mencionar, por ejemplo, esteres de azucar de acido graso superior, goma laca, derivados de celulosa, derivados de acidos grasos y ester de los mismos, y aceites y grasas, zema y similares. Desde el punto de vista de la estabilizacion de la coenzima Q10 reducida se prefieren goma laca, derivados de celulosa y zama, y son mas preferidas goma laca y zema.
Como los esteres de azucar de acido graso superior se pueden mencionar, por ejemplo, palmitato de sacarosa y similares, que tienen solubilidad en disolventes organicos de dentro de los intervalos mencionados anteriormente.
Como los derivados de celulosa se pueden mencionar, por ejemplo, etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de sodio (carboximetilcelulosa sodica, etc.) y sales de calcio (carboximetilcelulosa calcica etc.) de los mismos, que tienen solubilidad en disolventes organicos de dentro de los
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intervalos mencionados anteriormente.
Como los derivados de acidos grasos y ester de los mismos se pueden mencionar, por ejemplo, acido capnlico, acido caprico, acido laurico, acido miristico, acido palmftico, acido estearico, acido oleico, acido behenico y esteres de los mismos (por ejemplo, esteres de metilo, esteres de etilo y similares).
Como los aceites y grasas se pueden mencionar, por ejemplo, los aceites y grasas mencionados anteriormente. Desde el punto de vista de mantener la calidad de la preparacion solida, se prefieren los aceites y las grasas que estan en estado solido a la temperatura habitual.
Los medios de recubrimiento hidrosolubles en la presente divulgacion no estan particularmente restringidos, siempre que sean solubles en agua. Los medios de recubrimiento hidrosolubles son aquellos que tienen solubilidad (el peso de un soluto (% en peso) con respecto al peso de una solucion saturada) en agua de normalmente no menos de 0,1 % en peso, preferentemente no menos de 0,5 % en peso, mas preferentemente no menos de 1 % en peso.
Como los medios de recubrimiento hidrosolubles se pueden mencionar, por ejemplo, gelatina, azucares, goma arabiga, esteres de azucar de acido graso superior, tragacanto, pectina, pululano, acido algmico, clara de huevo seca, leche, curdlano, derivados de celulosa, casema, compuestos de casema, almidon, fracciones de la pared celular de levaduras y similares. Desde el punto de vista de la estabilizacion de la coenzima Q10 reducida se prefieren gelatina, azucares, goma arabiga, pululano, derivados de celulosa y fracciones de la pared celular de levaduras, son mas preferidos gelatina, azucares, derivados de celulosa y fracciones de la pared celular de levaduras, todavfa mas preferidos son gelatina, derivados de celulosa y fracciones de la pared celular de levaduras y son particularmente preferidas las fracciones de la pared celular de levaduras.
Como los azucares se pueden mencionar monosacaridos y disacaridos tales como sacarosa (sacarosa purificada, azucar blanca blanda), fructosa, glucosa, lactosa y trehalosa, alcoholes de azucar tales como eritritol, manitol, sorbitol, xilitol, maltitol, jarabe de maltosa reducida en polvo y lactosa reducida, polisacaridos tales como dextrina y maltodextrina, y similares.
Como los esteres de azucar de acido graso superior se pueden mencionar, por ejemplo, palmitato de sacarosa y similares, que tienen solubilidad en agua de dentro de los intervalos mencionados anteriormente.
Como los derivados de celulosa se pueden mencionar, por ejemplo, etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de sodio (carboximetilcelulosa sodica, etc.) y sales de calcio (carboximetilcelulosa calcica etc.) de los mismos, que tienen solubilidad en agua de dentro de los intervalos mencionados anteriormente.
La solubilidad de los esteres de azucar de acido graso superior y los derivados de celulosa se pueden ajustar de acuerdo con las especies de esteres, el grado de polimerizacion y similares.
Entre los medios de recubrimiento mencionados anteriormente se prefieren los medios de recubrimiento solubles en aceite y los medios de recubrimiento hidrosolubles aceptados para su uso en alimentos. La expresion “medios de recubrimiento aceptados para su uso en alimentos” como se usa en el presente documento significa medios de recubrimiento no toxicos arbitrarios actualmente en uso en la industria alimentaria. Dichos medios de recubrimiento no estan particularmente restringidos, pero incluyen gelatina, azucares, goma arabiga, pululano, acido algmico, derivados de celulosa, fracciones de la pared celular de levaduras, goma laca, zema y similares.
Entre los medios de recubrimiento mencionados anteriormente se prefieren medios de recubrimiento hidrosolubles desde el punto de vista de la disgregacion y absorcion in vivo.
Por supuesto, estos medios de recubrimiento se pueden usar de forma individual o en forma de una mezcla de dos o mas de ellos. Dos o mas recubrimientos tambien se pueden hacer por separado.
Para incrementar la resistencia a la humedad y la resistencia al agua de la composicion solida, se puede mencionar, por ejemplo, el proceso que comprende recubrir la composicion solida primero con un medio de recubrimiento soluble en aceite y despues adicionalmente con un medio de recubrimiento hidrosoluble. Mas espedficamente, la composicion solida se recubre, preferentemente, con goma laca o etilcelulosa, por ejemplo, y despues se recubre adicionalmente con gelatina o una fraccion de la pared celular de levadura.
Para incrementar la resistencia a la humedad y la resistencia al agua de la composicion solida recubierta con el medio de recubrimiento hidrosoluble se puede mencionar, por ejemplo, el proceso que comprende recubrir la composicion solida primero con un medio de recubrimiento hidrosoluble y despues adicionalmente con un medio de recubrimiento soluble en aceite. Mas espedficamente, la composicion solida se recubre, preferentemente, con gelatina, una fraccion de la pared celular de levaduras o un derivado de celulosa, por ejemplo y, despues, se recubre adicionalmente con goma laca, zema o similar. Mas preferentemente, la composicion solida se recubre con una fraccion de la pared celular de levaduras y despues, adicionalmente, con goma laca.
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Aunque la composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida se puede recubrir con al menos un medio de recubrimiento seleccionado de entre dichos medios de recubrimiento solubles en aceite y medios de recubrimiento hidrosolubles como se ha mencionado anteriormente, por supuesto es posible recubrir la coenzima Q10 reducida sola directamente o recubrir una composicion solida preparada mediante cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica, como se ha mencionado anteriormente, para dar una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida.
Con el recubrimiento de la composicion solida mencionada anteriormente con dicho medio o medios de recubrimiento como se ha mencionado anteriormente, se puede usar un agente auxiliar, cuando sea necesario, para la finalidad de formar recubrimientos adecuados, y similares.
El agente auxiliar no esta particularmente restringido siempre que este aceptado para su uso en alimentos, cosmeticos o farmacos. No obstante, se prefiere uno aceptado para su uso en alimentos, por ejemplo un tensioactivo, plastificante o agente colorante.
Los tensioactivos mencionados anteriormente no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, esteres de acido graso de glicerol, esteres de acido graso de sacarosa, polisorbatos y similares.
Los plastificantes mencionados anteriormente no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, glicerol, citrato de trietilo, propilenglicol, aceites y grasas vegetales, aceites de pescado, aceites y grasas de animales y similares.
Los agentes colorantes mencionados anteriormente no estan particularmente restringidos pero incluyen, por ejemplo, oxido de titanio, colores alimentarios, colores de bengala, colores de cartamo, colores de caramelo, colores de gardenia, colores de alquitran, clorofila y similares. En particular se prefieren el oxido de titanio y el caramelo.
El proceso de recubrimiento con dicho medio de recubrimiento como se ha mencionado anteriormente se puede llevar a cabo de un modo conocido per se, por ejemplo mediante recubrimiento en bombo, recubrimiento en seco, recubrimiento con oscilacion, recubrimiento en lecho fluido o similares.
El medio de recubrimiento tambien puede contener agua y/o disolvente organico que pueden disolver el medio de recubrimiento.
Los disolventes organicos mencionados anteriormente no estan particularmente restringidos en cuanto al tipo, pero incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol y 2-propanol; cetonas tales como acetona y metilcetilcetona; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y cloruro de metileno; hidrocarburos tales como hexano, heptano y tolueno; y similares. No obstante, se prefieren particularmente alcoholes. Por supuesto, las mezclas compuestas por dos o mas disolventes organicos, mezclas de agua y uno o mas alcoholes, mezclas de agua y una o mas cetonas y similares tambien se pueden usar adecuadamente.
Adicionalmente, la temperatura a la cual se lleva a cabo el proceso de recubrimiento anterior no esta particularmente restringida pero, desde el punto de vista de la estabilizacion de la coenzima Q10 reducida y los costes, el recubrimiento se puede llevar a cabo, generalmente, a una temperatura no superior a aproximadamente 120 °C, preferentemente no superior a aproximadamente 100 °C, mas preferentemente no superior a aproximadamente 80 °C, todavfa mas preferentemente no superior a aproximadamente 60 °C, lo mas preferentemente no superior a aproximadamente 40 °C. En este caso, el lfmite inferior de la temperatura normalmente no es inferior a aproximadamente 0 °C, preferentemente no inferior a aproximadamente 10 °C, mas preferentemente no inferior a aproximadamente 15 °C, todavfa mas preferentemente no inferior a aproximadamente 20 °C, lo mas preferentemente no inferior a aproximadamente 25 °C.
La preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida de la invencion, como se ha obtenido de la forma anterior, en particular cuando se produce como un polvo, granulos finos o granulos, por ejemplo, se pueden usar adecuadamente sin ningun procesamiento adicional o se pueden modificar mediante moldeo por compresion, en comprimidos, pfldoras o similares, o, adicionalmente, se pueden usar para rellenar capsulas duras o blandas o cubiertas similares, hechas de gelatina o similares, con la misma.
Para maximizar los efectos de la invencion y desde el punto de vista de la estabilidad de la coenzima Q10 reducida, todo o parte del proceso de produccion se lleva a cabo, preferentemente, en una atmosfera desoxidada. Por ejemplo, todo el proceso de produccion se lleva a cabo, preferentemente, en una atmosfera desoxidada, tal como gas nitrogeno, gas argon, gas helio o dioxido de carbono.
El metodo de produccion de la invencion se puede llevar a cabo a la presion habitual, a presion aumentada o a presion reducida.
La proporcion en peso (%) de al menos un medio de recubrimiento seleccionado de entre medios de recubrimiento solubles en aceite y medios de recubrimiento hidrosolubles respecto al peso (100 % en peso) de la preparacion
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solida que contiene coenzima Q10 reducida en la preparacion solida obtenida del modo anterior no esta particularmente restringida pero, desde el punto de vista de los costes y desde el punto de vista de la realizacion de la funcion de los recubrimientos formados, el valor del lfmite superior generalmente no es superior a aproximadamente 99,9 % en peso, preferentemente no superior a aproximadamente 90 % en peso, todavfa mas preferentemente no superior a aproximadamente 80 % en peso, mas todavfa preferentemente no superior a aproximadamente 70 % en peso. El valor del lfmite inferior generalmente no es inferior a aproximadamente 5 % en peso, preferentemente no inferior a aproximadamente 10 % en peso, mas preferentemente no inferior a aproximadamente15 % en peso, todavfa mas preferentemente no inferior a aproximadamente 20 % en peso, lo mas preferentemente no inferior a aproximadamente 25 % en peso. El peso mencionado anteriormente del medio de recubrimiento es el determinado despues de la formulacion.
El contenido de coenzima Q10 reducida en la preparacion solida no esta particularmente restringido pero, desde el
punto de vista de la eficacia y similares, de la coenzima Q10 reducida y de la facilidad de la formulacion es,
preferentemente, de 0,1 a 95 % en peso, mas preferentemente de 1 a 90 % en peso.
La preparacion solida de la invencion, cuando se conserva en el aire a 40 °C en una condicion de proteccion de la luz durante 30 dfas, muestra un porcentaje de retencion de coenzima Q10 reducida (porcentaje del peso de la
coenzima Q10 reducida tras la conservacion al peso inicial de la coenzima Q10 reducida) no inferior a
aproximadamente el 50 % en peso, preferentemente no inferior a aproximadamente el 60 % en peso, todavfa mas preferentemente no inferior a aproximadamente el 70 % en peso, todavfa mas preferentemente no inferior a aproximadamente el 80 % en peso, lo mas preferentemente no inferior a aproximadamente el 90 % en peso.
Desde el punto de vista de la estabilizacion de la coenzima Q10 reducida, el lfmite superior de la temperatura a la cual la preparacion solida de la invencion se va a conservar generalmente no es superior a aproximadamente 100 °C, preferentemente no superior a aproximadamente 80 °C, todavfa mas preferentemente no superior a aproximadamente 60 °C, todavfa mas preferentemente no superior a 40 °C, lo mas preferentemente no superior a 20 °C. El lfmite inferior de dicha temperatura generalmente no es inferior a aproximadamente -100 °C, preferentemente no inferior a aproximadamente -80 °C, todavfa mas preferentemente no inferior a aproximadamente -60 °C, todavfa mas preferentemente no inferior a aproximadamente -40 °C, lo mas preferentemente no inferior a aproximadamente -20 °C.
La humedad de la atmosfera a la cual la preparacion se va a conservar no esta particularmente restringida pero, desde el punto de vista de la estabilizacion de la coenzima Q10 reducida generalmente no es superior a aproximadamente 90 %, preferentemente no superior a aproximadamente 80 %, mas preferentemente no superior a aproximadamente 75 %, todavfa mas preferentemente no superior a aproximadamente 60 %, todavfa mas preferentemente no superior a aproximadamente 40 %, y el lfmite inferior de la misma no es inferior a 0 %, expresado en terminos de humedad relativa.
A continuacion se describen el metodo para estabilizar y el metodo para manipular una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida de acuerdo con la invencion.
El metodo para estabilizar una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida de acuerdo con la divulgacion se caracteriza por que una composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida esta recubierta con al menos un medio de recubrimiento seleccionado de entre medios de recubrimiento solubles en aceite y medios de recubrimiento solubles en agua para, de este modo, estabilizar la preparacion solida resultante que contiene coenzima Q10 reducida.
El metodo para manipular una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida de acuerdo con la invencion se caracteriza por que la preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida se introduce en un ambiente ajustado a una humedad relativa no superior a 75 %.
La estabilizacion, asf denominada en el presente documento, indica la inhibicion de la oxidacion de la coenzima Q10 reducida en coenzima Q10 oxidada.
La manipulacion, asf denominada en el presente documento, es la realizacion de una accion externa sobre algo para hacer que el mismo mantenga o efectue alguna u otra funcion del mismo. Ejemplos de la manipulacion no estan particularmente restringidos, pero pueden incluir la descarga de la maquina de recubrimiento, empaquetamiento, envasado, conservacion, almacenamiento, transferencia y similares. Una manipulacion preferida consiste en la conservacion.
Desde el punto de vista de la estabilidad de la coenzima Q10 reducida, el lfmite superior de la temperatura a la cual la preparacion solida que contiene la coenzima Q10 reducida de la invencion se va a conservar o manipular de acuerdo con el metodo para estabilizar y el metodo para manipular la preparacion generalmente no es superior a aproximadamente 100 °C, preferentemente no superior a aproximadamente 80 °C, todavfa mas preferentemente no superior a aproximadamente 60 °C, todavfa mas preferentemente no superior a aproximadamente 40 °C, lo mas preferentemente no superior a aproximadamente 20 °C. En este caso, el lfmite inferior de dicha temperatura
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generalmente no es inferior a aproximadamente -100 °C, preferentemente no inferior a aproximadamente -80 °C, todav^a mas preferentemente no inferior a aproximadamente -60 °C, todav^a mas preferentemente no inferior a aproximadamente -40 °C, lo mas preferentemente no inferior a aproximadamente -20 °C.
La preparacion solida de la invencion, cuando se conserva en el aire a 40 °C en una condicion de proteccion de la luz durante 30 dfas, muestra un porcentaje de retencion de coenzima Q10 reducida no inferior a aproximadamente el 50 % en peso, preferentemente no inferior a aproximadamente el 60 % en peso, todavfa mas preferentemente no inferior a aproximadamente el 70 % en peso, todavfa mas preferentemente no inferior a aproximadamente el 80 % en peso, lo mas preferentemente no inferior a aproximadamente el 90 % en peso.
En la practica de la invencion, el metodo para estabilizar y el metodo para manipular la preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida de acuerdo con la invencion, la humedad en la atmosfera de conservacion es importante y, controlando dicha humedad, se hace posible mejorar marcadamente la estabilidad de la preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida. El lfmite superior de la humedad relativa generalmente no es superior a aproximadamente 90 %, preferentemente no superior a aproximadamente 80 %, mas preferentemente no superior a aproximadamente 75 %, todavfa mas preferentemente no superior a aproximadamente 60 %, todavfa mas preferentemente no superior a aproximadamente 40 %, y, en dicho ambiente controlado, la preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida puede manipularse en una condicion mas estable. El lfmite inferior de la humedad relativa no es inferior a 0 %.
En un modo de realizacion preferida donde la humedad en la atmosfera de conservacion esta controlada de la manera anterior, el porcentaje de retencion de la coenzima Q10 reducida tras 30 dfas de conservacion en el aire a 40 °C en una condicion de proteccion frente a la luz no es inferior a 80 % en peso, preferentemente no inferior a aproximadamente 85 % en peso, more preferentemente no inferior a aproximadamente90 % en peso, todavfa mas preferentemente no inferior a aproximadamente 95 % en peso, lo mas preferentemente no inferior a aproximadamente 97 % en peso.
Dicho ambiente con una humedad relativa controlada puede proporcionarse, por ejemplo, mediante deshumidificacion del ambiente, introduccion de un has deshumidificado (preferentemente un gas inerte seco, aunque tambien puede usarse aire) en el ambiente, y similares. El metodo de deshumidificacion no esta particularmente restringido pero la deshumidificacion se puede conseguir mediante congelacion de la humedad o el uso de un deshumidificador o un desecante (por ejemplo, gel de sflice, cloruro calcico, zeolita sintetica) y similares. No hace falta decir que si se proporciona un ambiente que tiene una humedad relativa controlada, el metodo para crear el mismo no importa de ninguna manera.
Para maximizar los efectos de la invencion y desde el unto de vista de la estabilidad de la coenzima Q10 reducida, la conservacion y/o manipulacion de la preparacion solida preferentemente se lleva a cabo en una atmosfera desoxidada, de forma rutinaria. Por tanto, por ejemplo, la presente invencion se practica, preferentemente, en una atmosfera desoxidada. Tal como un gas inerte, por ejemplo gas nitrogeno, gas argon, gas helio, dioxido de carbono o similares.
La preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida como se ha obtenido de acuerdo con la invencion se puede manipular, por ejemplo empaquetar y envasar, usando una botella de cristal, una botella de plastico, una bolsa de plastico, una bolsa laminada de aluminio o similar. Como los materiales que se van a usar en la manipulacion mencionada anteriormente, por ejemplo empaquetamiento o envasado, se pueden mencionar vidrio, polietileno de alta densidad, polietileno de densidad media, polietileno de baja densidad, tereftalato de polietileno, alcohol polivimlico, polipropileno, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno y materiales similares. Los materiales basados en pelfculas metalicas (por ejemplo, aluminio) fabricados por laminado con cualquiera de las calidades mencionadas anteriormente de polietileno o tereftalato de polietileno, por ejemplo, tambien se pueden usar adecuadamente. Cuando se usa un material relativamente inferior en cuanto al rendimiento de barrera al gas y rendimiento a prueba de humedad, por ejemplo, polietileno, es deseable que al menos se realice doble empaquetamiento o envasado usando una bolsa externa hecha de un material excelente en cuanto al rendimiento de barrera al gas y rendimiento a prueba de humedad, por ejemplo una pelfcula de laminado de aluminio.
Tambien es posible llevar a cabo empaquetamiento con PTP, empaquetamiento de sellado por tres lados, empaquetamiento de sellado por cuatro lados, empaquetamiento de tipo cojm, empaquetamiento longitudinal, empaquetamiento con forma de aluminio, empaquetamiento en barra o similar usando los materiales mencionados anteriormente. Despues del empaquetamiento/envasado, los paquetes/envases obtenidos se pueden encerrar, en caso necesario, en un tambor de acero, tambor de resina, tambor de fibra, caja de carton comprimido o recipiente similar para transporte y/o almacenamiento. Por supuesto, es posible encerrar un desecante tal como gel de sflice, cloruro de calcio o una zeolita sintetica en dicho recipiente.
Efecto de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, la coenzima Q10 reducida que es inestable en el aire se puede mantener de un modo muy estable.
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Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra las proporciones en peso (%) de la coenzima Q10 reducida tras 15 d^as y 30 dfas de conservacion de los comprimidos recubiertos producidos en el ejemplo 1 en los siguientes ambientes ajustados: protegida de la luz, al aire, 40 °C, 10 %, 40 %, 60 % y 75 % de humedad relativa.
La figura 2 muestra las proporciones en peso (%) de la coenzima Q10 reducida tras 15 dfas y 30 dfas de conservacion de los comprimidos recubiertos producidos en el ejemplo 2 en los siguientes ambientes ajustados: protegida de la luz, al aire, 40 °C, 10 %, 40 %, 60 % y 75 % de humedad relativa.
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
Los siguientes ejemplos 1, 2 y de 6 a 8 ilustran la invencion con mayor detalle. No obstante, de ningun modo son limitantes del alcance de la invencion.
La pureza de la coenzima Q10 reducida y la proporcion en peso (%) de la coenzima Q10 reducida se determinaron mediante el siguiente analisis HPLC (proporcion en peso (%) = coenzima Q10 reducida / (coenzima Q10 oxidada + coenzima Q10 reducida) x 100).
(Condiciones de analisis HPLC)
Columna: SYMMETRY C18 (producto de Waters Corporation), 250 mm (longitud), 4,6 mm (diametro interno); fase movil: C2H5OH/CH3OH = 4/3 (v/v); longitud de onda de deteccion: 210 min; caudal: 1,0 ml/min; tiempo de retencion de la coenzima Q10 reducida: 9,1 min; tiempo de retencion de la coenzima Q10 oxidada: 13,3 min.
(Ejemplo de smtesis 1)
A 1.000 g de etanol se anadieron cristales de coenzima Q10 oxidada (100 g) y 60 g de acido L-ascorbico y la reaccion de reduccion se llevo a cabo con agitacion a 78 °C. Despues de un periodo de 30 horas, la mezcla se enfrio hasta 50 °C y, manteniendo la temperatura, se anadieron 400 g de etanol y 100 g de agua. La solucion de etanol resultante se enfrio hasta 2 °C a una velocidad de 10 °C/hora con agitacion. El precipitado se lavo en secuencia con etanol frio y agua fria, y los cristales humedos obtenidos se secaron a presion reducida, dando 95 g de cristales blancos secos (rendimiento despues del aislamiento: 95 % mol). Todas las etapas del procedimiento, a excepcion del secado al vacfo, se llevaron a cabo en atmosfera de nitrogeno. La pureza de los cristales obtenidos fue de 99,1 % y la proporcion en peso (%) de la coenzima Q10 reducida fue 99,0 %.
(Ejemplo de smtesis 2)
Los cristales de coenzima Q10 reducida obtenidos en el ejemplo de smtesis 1, celulosa cristalina (AVICEL(R)), almidon de mafz y lactosa se mezclaron de acuerdo con la formulacion proporcionada mas adelante y, adicionalmente, se mezclo estearato de magnesio (1 parte en peso) con la mezcla obtenida, dando un polvo mixto. El tamano de partmula del polvo mixto obtenido se ajusto mediante cribado y el polvo tamizado se convirtio en comprimidos en una maquina de formacion de comprimidos rotatoria, dando comprimidos no recubiertos cada uno de ellos con un peso total de 150 mg y que contienen 30 mg de coenzima Q10 reducida.
Cristal de coenzima Q10 reducida Celulosa cristalina (AVICEL(R)) Almidon de mafz Lactosa
20 partes en peso 20 partes en peso 20 partes en peso 39 partes en peso
(Ejemplo 1)
Los comprimidos no recubiertos que contienen coenzima Q10 reducida obtenida en el ejemplo de smtesis 2 se pulverizaron con una solucion compuesta por 500 g de una solucion acuosa de una fraccion de pared celular de levaduras (producto de KIRIN BREWERY CO., LTD., YeastWrap(R)) y 4 g de glicerol, seguido de secado. Por tanto, se produjo una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida (comprimidos recubiertos) recubierta con aproximadamente 50 mg por comprimido, de la fraccion de pared celular de levaduras.
(Ejemplo 2)
Los comprimidos no recubiertos que contienen coenzima Q10 reducida obtenida en el ejemplo de smtesis 2 se pulverizaron con una solucion compuesta por 450 g de agua purificada y 50 g de gelatina (producto de Nitta Gelatin Inc., APH-100), seguido de secado. Por tanto, se produjo una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida (comprimidos recubiertos) recubierta con aproximadamente 50 mg por comprimido, de gelatina.
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(Ejemplo 3)
Los comprimidos no recubiertos que contienen coenzima Q10 reducida obtenida en el ejemplo de smtesis 2 se pulverizaron con una solucion compuesta por 450 g de agua purificada y 50 g de hidroxipropilmetilcelulosa (producto de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Metolose 90SH-04)), seguido de secado. Por tanto, se produjo una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida (comprimidos recubiertos) recubierta con aproximadamente 50 mg por comprimido, de hidroxipropilmetilcelulosa.
(Ejemplo 4)
Los comprimidos no recubiertos que contienen coenzima Q10 reducida obtenida en el ejemplo de smtesis 2 se pulverizaron con una solucion en etanol de goma laca (producto de GIFU SHELLAC), seguido de secado. Por tanto, se produjo una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida (comprimidos recubiertos) recubierta con aproximadamente 30 mg por comprimido, de goma laca.
(Ejemplo 5)
Los comprimidos no recubiertos que contienen coenzima Q10 reducida obtenida en el ejemplo de smtesis 2 se pulverizaron con una solucion en etanol de goma laca (producto de GIFU SHELLAC), seguido de secado. Los comprimidos proporcionados de este modo con un recubrimiento a prueba de humedad se pulverizaron adicionalmente con una solucion acuosa compuesta por 44 g de agua purificada, 44 g de sacarosa purificada y 12 g de goma arabiga (producto de Ina Food Industry Co., Ltd., Gum Arabic A), seguido de secado. Por tanto, se produjo una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida (comprimidos recubiertos con azucar) recubierta con aproximadamente 80 mg por comprimido, de sacarosa purificada y goma arabiga.
(Ejemplo 6)
Los comprimidos no recubiertos que contienen coenzima Q10 reducida obtenida en el ejemplo de smtesis 2 se pulverizaron con una solucion compuesta por 500 g de una solucion acuosa de una fraccion de la pared celular de levaduras (producto de KIRIN BREWERY Co., LTD., YeastWrap(R)) y 4 g de glicerol, seguido de secado. Por tanto, se produjo una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida (comprimidos recubiertos) recubierta con aproximadamente 50 mg por comprimido, de la fraccion de pared celular de levaduras. Adicionalmente, esta preparacion solida se pulverizo con una solucion en etanol de goma laca (producto de GIFU SHELLAC), seguido de secado. Por tanto, se produjo una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida (comprimidos recubiertos) recubierta con aproximadamente 2 mg por comprimido, de goma laca.
(Ejemplo 7)
Se prepararon granulos que contienen coenzima Q10 reducida mezclando los cristales de coenzima Q10 reducida obtenidos en el ejemplo de smtesis 1, hidroxipropilcelulosa, lactosa y etanol de acuerdo con la formulacion mostrada mas adelante, agitando y secando la mezcla. Dichos granulos se pulverizaron con una solucion compuesta por 500 g de una solucion acuosa de una fraccion de la pared celular de levaduras (producto de KIRIN BREWERY CO., LTD., YeastWrap(R)) y 4 g de glicerol, seguido de secado. Por tanto, se produjo una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida (granulos) recubierta con aproximadamente 30 g de la fraccion de pared celular de levaduras por 70 g de los granulos. Se mezclo estearato de magnesio (1 parte en peso por 100 partes en peso de los granulos) con esta preparacion solida (granulos) y el polvo mixto resultante se convirtio en comprimidos en una maquina para la formacion de comprimidos rotatoria, dando comprimidos que contienen coenzima Q10 reducida cada uno de ellos con un peso total de 200 mg y que contienen 30 mg de coenzima Q10 reducida.
Cristal de coenzima Q10 reducida 20 partes en peso
Hidroxipropilcelulosa 6 partes en peso
Lactosa 73 partes en peso
Etanol 50 partes en peso
(Ejemplo 8)
Los cristales de coenzima Q10 reducida obtenidos en el ejemplo de smtesis 1, celulosa cristalina (AVICEL(R)), almidon de mafz y sacarosa purificada se mezclaron de acuerdo con la formulacion proporcionada mas adelante y, adicionalmente, se mezclo estearato de magnesio (1 parte en peso) con la mezcla obtenida, dando un polvo mixto. El tamano de partmula del polvo mixto obtenido se ajusto mediante cribado y el polvo tamizado se convirtio en comprimidos en una maquina de formacion de comprimidos rotatoria, dando comprimidos masticables cada uno de ellos con un peso total de 500 mg y que contienen 100 mg de coenzima Q10 reducida. Dichos comprimidos masticables se pulverizaron con una solucion compuesta por 500 g de una solucion acuosa de una fraccion de la pared celular de levaduras (producto de KIRIN BREWERY CO., LTD., YeastWrap(R)) y 4 g de glicerol, seguido de secado. Por tanto, se produjo una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida (comprimidos masticables) recubierta con aproximadamente 170 mg por comprimido, de la fraccion de pared celular de levaduras.
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La preparacion solida se pulverizo adicionalmente con una solucion en etanol de goma laca (producto de GIFU SHELLAC), seguido de secado. Por tanto, se produjo una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida (comprimidos recubiertos) recubierta con aproximadamente 40 mg por comprimido, de goma laca.
Cristal de coenzima Q10 reducida Celulosa cristalina (AVICEL(R)) Almidon de mafz Sacarosa purificada
20 partes en peso 10 partes en peso 5 partes en peso 64 partes en peso
(Ejemplo 9)
Los comprimidos recubiertos producidos en los ejemplos 1 a 4 y 6 a 8 se conservaron en el siguiente ambiente ajustado: protegidos de la luz, en aire, 40 °C y a una humedad relativa del 60 %. Tras 15 dfas y 30 dfas, las proporciones en peso (%) de la coenzima Q10 reducida se determinaron mediante el analisis HPLC mencionado anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 1. Por comparacion, tambien se muestran los resultados obtenidos con los comprimidos no recubiertos producidos en el ejemplo de smtesis 2 como control. En la evaluacion de los resultados, los porcentajes de retencion de la coenzima Q10 reducida no inferiores a aproximadamente 80 % en peso tras 30 dfas de conservacion en el ambiente ajustado (protegidos de la luz, en aire, a 40 °C, humedad relativa del 60 %) se consideraron indicativos del exito de la estabilizacion.
Tabla 1
Medio de recubrimiento Proporcion en peso (%) de coenzima Q10 reducida
Tras 15 dfas
Tras 30 dfas
Ejemplo 1
Pared celular de levaduras 100 % 100 %
Ejemplo 2
Gelatina 100 % 100 %
Ejemplo 3
Hidroxipropilmetilcelulosa 94 % 90 %
Ejemplo 4
Goma laca 97 % 94 %
Ejemplo 6
Pared celular de levaduras + goma laca 100 % 100 %
Ejemplo 7
Pared celular de levaduras 100 % 100 %
Ejemplo 8
Pared celular de levaduras + goma laca 100 % 100 %
Control
Comprimidos no recubiertos 67 % 45 %
(Ejemplo 10)
Los comprimidos recubiertos producidos en el ejemplo 1 se conservaron en los siguientes ambientes ajustados: protegidos de la luz, al aire, 40 °C, 10 %, 40 %, 60 % y 75 % de humedad relativa. Tras 15 dfas y 30 dfas, las proporciones en peso (%) de la coenzima Q10 reducida se determinaron mediante el analisis HPLC mencionado anteriormente. Los resultados se muestran en la figura 1. En la evaluacion de los resultados, los porcentajes de retencion de l coenzima Q10 reducida no inferiores a aproximadamente 80 % en peso tras 30 dfas de conservacion en el ambiente ajustado (protegidos de la luz, en aire, a 40 °C, cada una de la humedad relativa) se consideraron indicativos del exito de la estabilizacion.
(Ejemplo 11)
Los comprimidos recubiertos producidos en el ejemplo 2 se conservaron en los siguientes ambientes ajustados: protegidos de la luz, al aire, 40 °C, 10 %, 40 %, 60 % y 75 % de humedad relativa. Tras 15 dfas y 30 dfas, las proporciones en peso (%) de la coenzima Q10 reducida se determinaron mediante el analisis HPLC mencionado anteriormente. Los resultados se muestran en la figura 2. En la evaluacion de los resultados, los porcentajes de retencion de la coenzima Q10 reducida no inferiores a aproximadamente 80 % en peso tras 30 dfas de conservacion en el ambiente ajustado (protegidos de la luz, en aire, a 40 °C, cada una de la humedad relativa) se consideraron indicativos del exito de la estabilizacion.
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invencion, la coenzima Q10 reducida que es inestable en el aire se puede mantener de un modo muy estable.

Claims (17)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida
    que comprende una composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida recubierta con al menos un medio de recubrimiento hidrosoluble, que es al menos una especie seleccionada del grupo que consiste en gelatina y fracciones de pared celular de levaduras.
  2. 2. La preparacion solida de acuerdo con la reivindicacion 1,
    donde la composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida esta recubierta con un medio de recubrimiento hidrosoluble de gelatina y/o fracciones de pared celular de levaduras y, despues, ademas con un medio de recubrimiento soluble en aceite.
  3. 3. La preparacion solida de acuerdo con la reivindicacion 1,
    donde el medio de recubrimiento es el aceptado para su uso en alimentos.
  4. 4. La preparacion solida de acuerdo con la reivindicacion 2,
    donde el medio de recubrimiento soluble en aceite usado es al menos una especie seleccionada de entre goma laca y zema.
  5. 5. La preparacion solida de acuerdo con la reivindicacion 1,
    donde el peso de recubrimiento total del medio o medios de recubrimiento no es inferior al 5 % en peso pero no superior al 99,9 % en peso con respecto al peso de la preparacion solida.
  6. 6. La preparacion solida de acuerdo con la reivindicacion 1,
    que muestra una retencion en porcentaje de coenzima Q10 reducida no inferior al 50 % en peso tras 30 dfas de conservacion en el aire a 40 °C en condiciones de proteccion frente a la luz.
  7. 7. Un metodo para producir una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida,
    donde una composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida esta recubierta con al menos un medio de recubrimiento hidrosoluble, que es una especie seleccionada del grupo que consiste en gelatina y fracciones de pared celular de levaduras.
  8. 8. El metodo de produccion de acuerdo con la reivindicacion 7,
    donde la composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida esta recubierta con un medio de recubrimiento hidrosoluble de gelatina y/o fracciones de pared celular de levaduras y, despues, ademas con un medio de recubrimiento soluble en aceite.
  9. 9. El metodo de produccion de acuerdo con la reivindicacion 7,
    donde el medio de recubrimiento es el aceptado para su uso en alimentos.
  10. 10. El metodo de produccion de acuerdo con la reivindicacion 8,
    donde el medio de recubrimiento soluble en aceite es al menos una especie seleccionada de entre goma laca y zema.
  11. 11. El metodo de produccion de acuerdo con la reivindicacion 7,
    donde el recubrimiento se lleva a cabo a una temperatura no inferior a 0 °C pero no superior a 120 °C.
  12. 12. Un metodo para estabilizar una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida,
    donde una composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida esta recubierta con al menos un medio de recubrimiento hidrosoluble, que es una especie seleccionada del grupo que consiste en gelatina y fracciones de pared celular de levaduras, para estabilizar de este modo la preparacion solida resultante que contiene coenzima Q10 reducida.
  13. 13. El metodo de estabilizacion de acuerdo con la reivindicacion 12,
    donde la composicion solida que contiene coenzima Q10 reducida esta recubierta con un medio de recubrimiento hidrosoluble de gelatina y/o fracciones de pared celular de levaduras y, despues, ademas con un medio de recubrimiento soluble en aceite.
  14. 14. El metodo de estabilizacion de acuerdo con la reivindicacion 12, donde el medio de recubrimiento es el aceptado para su uso en alimentos.
  15. 15. El metodo de estabilizacion de acuerdo con la reivindicacion 13,
    donde el medio de recubrimiento soluble en aceite es al menos una especie seleccionada de entre goma laca y zema.
  16. 16. El metodo de estabilizacion de acuerdo con la reivindicacion 12,
    donde la retencion en porcentaje de coenzima Q10 reducida no es inferior al 50 % en peso tras 30 dfas de conservacion en el aire a 40 °C en condiciones de proteccion frente a la luz.
    5 17. Un metodo para manipular una preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida,
    donde la preparacion solida que contiene coenzima Q10 reducida de acuerdo con la reivindicacion 1 se introduce en un ambiente ajustado a una humedad relativa de no mas del 75 %.
  17. 18. El metodo de manipulacion de acuerdo con la reivindicacion 17,
    10 donde la retencion en porcentaje de coenzima Q10 reducida no es inferior al 80 % en peso tras 30 dfas de conservacion en el aire a 40 °C en condiciones de proteccion frente a la luz.
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