WO2023176878A1 - 還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物の保存方法及び前記固体組成物を含有する梱包体 - Google Patents

還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物の保存方法及び前記固体組成物を含有する梱包体 Download PDF

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weight
less
reduced coenzyme
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裕香 福山
志郎 北村
佑一 横地
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株式会社カネカ
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Definitions

  • One or more embodiments of the present invention relate to a method for preserving a solid composition containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10.
  • Another one or more embodiments of the present invention relate to a package containing a solid composition containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10.
  • Coenzyme Q is an essential component widely distributed in living organisms, from bacteria to mammals, and is known as a component of the mitochondrial electron transport system in cells in living organisms.
  • the main component of coenzyme Q is coenzyme Q10, which has 10 repeating side chains, and approximately 40 to 90% of it normally exists in the reduced form in vivo.
  • Physiological actions of coenzyme Q include activation of energy production through mitochondrial activation, activation of cardiac function, stabilizing effect on cell membranes, and protective effect on cells through antioxidant action.
  • Patent Document 1 describes that a crystal polymorphism phenomenon is observed in reduced coenzyme Q10, and a newly appeared crystal form (hereinafter, this crystal is referred to as "Form II crystal of reduced coenzyme Q10")
  • the conventional reduced coenzyme Q10 hereinafter referred to as "Form I crystal of reduced coenzyme Q10", “QH Form I crystal” or “Form I crystal” is It has been reported that it is much more stable than other materials, and has excellent other physical properties.
  • Patent Document 2 describes reduced coenzyme Q10 as a reduced coenzyme Q10 composition that is in a solid state at room temperature such as a powder and has good oxidative stability and is suitable for inexpensive and simple formulation that can meet market demands.
  • Patent Document 2 describes that in order to improve the oxidative stability of reduced coenzyme Q10 in the composition, it is essential to include a carbonate containing a sodium cation and/or a calcium cation.
  • a reduced coenzyme Q10-containing composition that is stable against oxidation contains reduced coenzyme Q10 and a lipophilic antioxidant in a matrix mainly composed of a water-soluble excipient.
  • a particulate composition in which the oily component (A) is polydispersed in domains is described.
  • Patent Document 3 further provides that the water-soluble excipient may contain a surfactant, and the surfactant is preferably hydrophilic, for example, HLB is 4 or more, usually HLB is 6 or more, preferably HLB is 8 or more, and the oily component (A) preferably further contains a lipophilic surfactant, for example, HLB is 10 or less, preferably 8 or less, more preferably 6 or less, and It is stated that preferably up to 5 surfactants can be used.
  • a surfactant is preferably hydrophilic, for example, HLB is 4 or more, usually HLB is 6 or more, preferably HLB is 8 or more
  • the oily component (A) preferably further contains a lipophilic surfactant, for example, HLB is 10 or less, preferably 8 or less, more preferably 6 or less, and It is stated that preferably up to 5 surfactants can be used.
  • reduced coenzyme Q10 is present in an amount of 10% by weight or more, preferably 20% by weight or more, more preferably 50% by weight or more, still more preferably 70% by weight or more, particularly preferably It is stated that 80% by weight or more of the material is preferably not in a crystalline state but in an amorphous or melt state.
  • Patent Document 2 requires the inclusion of a specific component, carbonate containing sodium cations and/or calcium cations, in order to stabilize reduced coenzyme Q10.
  • the invention has limitations on the form and use of a composition containing reduced coenzyme Q10, such as the need to formulate reduced coenzyme Q10 in a specific form. Therefore, new means to prevent oxidation of reduced coenzyme Q10 are still needed.
  • this specification discloses a new means that can suppress the reduction of reduced coenzyme Q10 due to oxidation during storage of a solid composition containing reduced coenzyme Q10.
  • the present inventors have discovered a new finding that reduction of reduced coenzyme Q10 due to oxidation during storage is suppressed in a solid composition containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10 together with an emulsifier and an antioxidant. Based on this knowledge, the following embodiments of the present invention were completed.
  • a method for preserving a solid composition containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10, an emulsifier having an HLB of less than 6.0, and an antioxidant comprising: A method comprising storing the solid composition in a gas phase with a relative humidity of 50% or more.
  • the emulsifier may have a polyol selected from monoglycerin, polyglycerin, sorbitan, polyoxyethylene sorbitan, sucrose, propylene glycol, polypropylene glycol, ethylene glycol, and polyethylene glycol, and a substituent.
  • the method according to (1) or (2), wherein the compound is one or more selected from ester compounds with fatty acids.
  • the solid composition is a granular solid composition.
  • the solid composition is a composition in which an oily component containing reduced coenzyme Q10 and a lipophilic antioxidant forms domains and is polydispersed in a matrix containing a water-soluble excipient. The method according to any one of (1) to (10), which is not.
  • a solid composition containing a Form II crystal of reduced coenzyme Q10, an emulsifier with an HLB of less than 6.0, and an antioxidant comprising: a gas phase having a relative humidity of 50% or more; and a container enclosing the solid composition and the gas phase.
  • the emulsifier may have a polyol selected from monoglycerin, polyglycerin, sorbitan, polyoxyethylene sorbitan, sucrose, propylene glycol, polypropylene glycol, ethylene glycol, and polyethylene glycol, and a substituent.
  • the antioxidant is one or more selected from ascorbic acid, ascorbate, erythorbic acid, and erythorbate.
  • the solid composition contains 1 part by weight or more and 9900 parts by weight or less of the emulsifier based on 100 parts by weight of the crystals.
  • the content of the emulsifier in the solid composition is 1% by weight or more and 99% by weight or less.
  • a method according to one or more embodiments of the present invention suppresses reduction of reduced coenzyme Q10 due to oxidation during storage of a solid composition containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10.
  • a package according to one or more other embodiments of the present invention suppresses reduction of reduced coenzyme Q10 due to oxidation during storage of a solid mixture containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10.
  • reduced coenzyme Q10 may include oxidized coenzyme Q10 as a part thereof, as long as it has reduced coenzyme Q10 as its main component.
  • the main component here refers to, for example, 50% by weight or more, usually 60% by weight or more, preferably 70% by weight or more, more preferably 80% by weight or more, still more preferably 90% by weight or more, particularly preferably 95% by weight.
  • the above means that the content is particularly 98% by weight or more.
  • the above ratio is the ratio of reduced coenzyme Q10 to the total amount of coenzyme Q10.
  • reduced coenzyme Q10 has two crystal polymorphisms: Form I and Form II. Specifically, the melting point is around 48°C, and the diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) are 3.1°, 18.7°, 19.0°, 20° in powder X-ray (Cu-K ⁇ ) diffraction.
  • the crystal form of reduced coenzyme Q10 that exhibits characteristic peaks at .2° and 23.0° is Form I crystal, with a melting point around 52°C and Reduced coenzyme Q10 exhibiting characteristic peaks at angles (2 ⁇ 0.2°) 11.5°, 18.2°, 19.3°, 22.3°, 23.0°, and 33.3°
  • the crystal form of is Form II crystal.
  • One or more embodiments of the present invention are characterized in that a Form II crystal of reduced coenzyme Q10 (QH Form II crystal) is used as the reduced coenzyme Q10 (QH). Since QHForm II type crystals have high stability against oxidation, a solid composition containing QH Form II type crystals together with an emulsifier and an antioxidant has excellent storage stability.
  • the QH Form II crystal may be composed only of Form II crystals, or may be a QH crystal or a crystalline solid whose main component is Form II crystals.
  • the main component means that Form II crystals account for preferably 80% by weight or more, more preferably 90% by weight or more, more preferably 95% by weight or more, and most preferably 98% by weight or more based on the total amount of QH. Point.
  • an emulsifier having an HLB of less than 6.0 is used, but its type is not limited. Two or more emulsifiers may be used in combination.
  • the HLB of the emulsifier is more preferably 5.5 or less, more preferably 5.0 or less.
  • the lower limit of the HLB of the emulsifier is not particularly limited, but is preferably 1.0 or more.
  • emulsifiers include polyols selected from monoglycerin, polyglycerin, sorbitan, polyoxyethylene sorbitan, sucrose, propylene glycol, polypropylene glycol, ethylene glycol, and polyethylene glycol, and may have a substituent.
  • polyols selected from monoglycerin, polyglycerin, sorbitan, polyoxyethylene sorbitan, sucrose, propylene glycol, polypropylene glycol, ethylene glycol, and polyethylene glycol, and may have a substituent.
  • ester compounds with fatty acids may be mentioned.
  • the number of glycerin units in polyglycerin may be 2 or more, preferably 2 or more and 10 or less. Examples include diglycerin, triglycerin, tetraglycerin, pentaglycerin, hexaglycerin, and decaglycerin.
  • the number of oxyethylene units in polyoxyethylene sorbitan may be 2 or more, preferably 10 or more and 30 or less, more preferably 15 or more and 25 or less.
  • the number of propylene glycol units may be 2 or more, preferably 2 or more and 10 or less.
  • the number of ethylene glycol units in polyethylene glycol may be 2 or more, preferably 2 or more and 10 or less.
  • the polyol is particularly preferably one or more selected from monoglycerin, polyglycerin, propylene glycol, sorbitan, and sucrose.
  • fatty acids that may have substituents include linear or branched monovalent or divalent fatty acids having 4 or more and 24 or less carbon atoms.
  • substituents include a hydroxyl group and an acetoxy group. The number of substituents is preferably two or less.
  • Specific examples of fatty acids that may have substituents include lauric acid, oleic acid, caprylic acid, stearic acid, behenic acid, ricinoleic acid, succinic acid, and diacetyltartaric acid; Particularly preferred are one or more selected from acids and succinic acids.
  • the number of bonds of the fatty acid to one molecule of polyol is not particularly limited, and can be adjusted as appropriate depending on the HLB of the target emulsifier.
  • ester compound of the polyol and the fatty acid examples include diglycerin monooleate, diglycerin monocaprylate, decaglycerin pentaoleate, tetraglycerin pentaoleate, pentaglycerin trioleate, decaglycerin monolaurate, Hexaglyceryl monocaprylate, hexaglyceryl monooleate, pentaglyceryl monostearate, tetraglyceryl tristearate, decaglyceryl monobehenate, mono-diglyceryl monostearate, monoglyceryl monooleate, glyceryl monostearate succinate, Monoglycerin succinate, propylene glycol monooleate, sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, sorbitan tristearate, monoglycerin monolaurate, tetraglyceryl pentasteate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, sucrose stea
  • ester compound of the polyol and the fatty acid include tetraglyceryl pentaoleate, tetraglyceryl tristearate, decaglyceryl monobehenate, mono-diglyceryl monostearate, glyceryl monostearate succinate, and monoglyceryl monostearate.
  • tetraglyceryl pentaoleate tetraglyceryl tristearate
  • decaglyceryl monobehenate mono-diglyceryl monostearate
  • glyceryl monostearate succinate glyceryl monostearate
  • monoglyceryl monostearate glyceryl monostearate
  • emulsifier it is particularly preferable to use an emulsifier that is acceptable for foods, cosmetics, and/or pharmaceuticals.
  • the type of antioxidant is not limited. Two or more antioxidants may be used in combination. Specific examples of the antioxidant include one or more selected from ascorbic acid, ascorbate, erythorbic acid, and erythorbate.
  • the antioxidant particularly preferably does not contain a lipophilic antioxidant (lipophilic antioxidant) such as ascorbic acid fatty acid ester.
  • the counter ions of ascorbate and erythorbate are not limited, but each can be one or more metal salts independently selected from sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts.
  • antioxidant it is particularly preferable to use an antioxidant that is acceptable as a food or medicine.
  • Ascorbate is preferable as an antioxidant acceptable for food or medicine, and one or more selected from sodium ascorbate and calcium ascorbate are particularly preferable.
  • the solid compositions disclosed herein preferably further include a binder.
  • the binder can be used to bind components including Form II crystals of reduced coenzyme Q10, an emulsifier with an HLB of less than 6.0, and an antioxidant to form a particulate solid composition.
  • binder is not limited. Two or more binders may be used in combination. Specific examples of the binder include one or more selected from celluloses and starches.
  • celluloses include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, cellulose powder, methylcellulose, ethylcellulose, and salts thereof.
  • Particularly preferred binders are one or more selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose, and more preferably one or more selected from hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • starches examples include wheat starch, potato starch, sweet potato starch, corn starch, dextrin, hydroxypropyl starch, acetate starch, oxidized starch, octenyl succinate starch or its salt, partially pregelatinized starch, and the like.
  • binder it is particularly preferable to use a binder that is acceptable as a food or medicine.
  • Solid compositions used in one or more embodiments of the invention include Form II crystals of reduced coenzyme Q10, an emulsifier having an HLB of less than 6.0, and an antioxidant.
  • the solid composition When the solid composition is stored in a gas phase with a relative humidity of 50% or more, the reduction of reduced coenzyme Q10 due to oxidation is suppressed, so it can be stored for a long period of time, for example, 3 months or more. It is.
  • the solid composition is a solid composition at 25°C.
  • the shape of the solid composition can be any shape such as granules, powder, flakes, etc., but granules are preferable.
  • the granular shape may be a shape formed by bonding primary particles of a material containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10, an emulsifier with an HLB of less than 6.0, and an antioxidant through a granulation operation. , also includes granular forms.
  • the dimensions of the granular solid composition are not limited, for example, the granules may have a longest diameter of 0.20 mm or more and 2.0 mm or less.
  • the blending ratio of each component can be adjusted so that oxidation of reduced coenzyme Q10 can be suppressed.
  • the solid composition more preferably contains, for example, 1 part by weight or more and 9900 parts by weight or less of an antioxidant per 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10.
  • the lower limit of the content of the antioxidant per 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10 is preferably 20 parts by weight or more, more preferably 50 parts by weight or more, and even more preferably 80 parts by weight or more.
  • the upper limit of the content of the antioxidant per 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10 is preferably 5000 parts by weight or less, more preferably 1000 parts by weight or less, more preferably 500 parts by weight or less, and more preferably It is 200 parts by weight or less, more preferably 120 parts by weight or less.
  • the solid composition more preferably contains, for example, 1 part by weight or more and 9900 parts by weight or less of an emulsifier having an HLB of less than 6.0 per 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10.
  • the lower limit of the content of the emulsifier for 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10 is preferably 3 parts by weight or more, more preferably 5 parts by weight or more, and even more preferably 8 parts by weight or more.
  • the upper limit of the content of the emulsifier for 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10 is preferably 5000 parts by weight or less, more preferably 1000 parts by weight or less, more preferably 500 parts by weight or less, and more preferably 200 parts by weight or less.
  • the proportion is at most parts by weight, more preferably at most 150 parts by weight, more preferably at most 100 parts by weight, more preferably at most 50 parts by weight, even more preferably at most 30 parts by weight.
  • the lower limit of the content of Form II crystals of reduced coenzyme Q10 in the solid composition is, for example, 1% by weight or more, preferably 10% by weight or more, more preferably 20% by weight or more, and even more preferably 30% by weight or more.
  • the upper limit of the content is, for example, 90% by weight or less, preferably 80% by weight or less, more preferably 70% by weight or less, more preferably 60% by weight or less.
  • the lower limit of the antioxidant content in the solid composition is, for example, 1% by weight or more, preferably 10% by weight or more, more preferably 20% by weight or more, more preferably 30% by weight or more, and the upper limit of the content is For example, it is 99% by weight or less, preferably 90% by weight or less, preferably 80% by weight or less, more preferably 70% by weight or less, and even more preferably 60% by weight or less.
  • the lower limit of the content of the emulsifier having an HLB of less than 6.0 in the solid composition is, for example, 0.5% by weight or more, preferably 1% by weight or more, more preferably 3% by weight or more, and the upper limit of the content is, for example, 99% by weight or less, preferably 50% by weight or less, more preferably 20% by weight or less, more preferably 15% by weight or less, more preferably 10% by weight or less.
  • the lower limit of the binder content in the solid composition is, for example, 1% by weight or more, preferably 5% by weight or more, more preferably 8% by weight or more;
  • the upper limit is, for example, 20% by weight or less, preferably 15% by weight or less, and more preferably 10% by weight.
  • the solid composition more preferably contains, for example, 1 part by weight or more, preferably 3 parts by weight or more, more preferably 5 parts by weight or more of a binder, based on 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10. It is preferably contained in a proportion of 8 parts by weight or more. Further, the solid composition may contain an antioxidant, for example, at most 200 parts by weight, preferably at most 150 parts by weight, more preferably at most 100 parts by weight, per 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10. is contained in an amount of 50 parts by weight or less, more preferably 30 parts by weight or less.
  • the solid composition may further contain other ingredients such as excipients.
  • the other ingredients are preferably ingredients that are acceptable as food or medicine.
  • the solid composition preferably does not contain carbonates containing sodium cations and/or calcium cations.
  • carbonates containing sodium cations include sodium carbonate and its hydrates (eg, monohydrate, heptahydrate, decahydrate, etc.), sodium hydrogen carbonate, and the like.
  • carbonates containing calcium cations include calcium carbonate and hydrates thereof (eg, 0.65 hydrate, monohydrate, 1.5 hydrate, hexahydrate, etc.).
  • the solid composition is preferably a composition in which an oily component containing reduced coenzyme Q10 and a lipophilic antioxidant is polydispersed in a matrix containing a water-soluble excipient, forming domains. isn't it.
  • One or more embodiments of the invention include: A method for preserving a solid composition containing a Form II crystal of reduced coenzyme Q10, an emulsifier having an HLB of less than 6.0, and an antioxidant, the method comprising:
  • the present invention relates to a method comprising storing the solid composition in a gas phase with a relative humidity of 50% or more.
  • reduced coenzyme Q10 when the solid composition is stored in a gas phase with a relative humidity of 50% or more, compared to a case where the solid composition is stored in a gas phase with a relative humidity of less than 50%, the reduced Based on the unexpected finding that oxidation of coenzyme Q10 is suppressed.
  • reduced coenzyme Q10 can be maintained in an amount of 80% by weight or more of the initial amount for a long period of two months or more even under a high temperature condition of 40°C. .
  • the solid composition in the above form at a suitable price, it is necessary to prepare the solid composition in an amount of 80% by weight or more, preferably 90% by weight or more, more preferably 93% by weight or more of the initial amount at 40° C. for 2 months. It is preferable that reduced coenzyme Q10 can be maintained.
  • the relative humidity of the gas phase is, for example, 50% or more, preferably 55% or more, more preferably 60% or more, and preferably 90% or less, more preferably 80% or less.
  • the temperature at which the solid composition is stored is, for example, -25°C or higher and 50°C or lower, preferably -20°C or higher, -10°C or higher, and 0°C or higher. , 4°C or higher, 5°C or higher, 10°C or higher, 15°C or higher, or 20°C or higher, and preferably 45°C or lower or 40°C or lower.
  • the temperature can specifically be 10°C, 15°C, 25°C or 40°C.
  • the relative humidity of the gas phase is the relative humidity of the gas phase at the storage temperature.
  • the period for storing the solid composition is not particularly limited as long as it is a period from the time of manufacture until the product is used, and can be adjusted as appropriate depending on storage conditions such as temperature, but is preferably is 3 days or more, 1 week or more, or 2 weeks or more, for example, 5 years or less, usually 3 years or less, preferably 2 years or less, more preferably 1 year or less, more preferably 6 months or less, more preferably 8 weeks.
  • the period of time can be more preferably 6 weeks or less, more preferably 5 weeks or less, and even more preferably 4 weeks or less.
  • the gas phase is preferably air.
  • a method using air as a gas phase is preferable because it can be implemented at low cost.
  • the present invention relates to a package including a gas phase having a relative humidity of 50% or more, and a container for enclosing the solid composition and the gas phase.
  • the package according to this embodiment is preferable because it suppresses the reduction of reduced coenzyme Q10 due to oxidation during storage.
  • the container is not particularly limited as long as it can contain the solid composition and be sealed together with the gas phase.
  • the container may be, for example, a sealable glass container, metal container, resin container, wooden container or bag.
  • the relative humidity of the gas phase is, for example, 50% or more, preferably 55% or more, more preferably 60% or more, and preferably 90% or less, more preferably 80% or less. .
  • the relative humidity of the gas phase is the relative humidity of the gas phase at the temperature at which the package is stored.
  • the temperature at which the package is stored is, for example, -25°C or higher and 50°C or lower, preferably -20°C or higher, -10°C or higher, 0°C or higher, 4°C or higher, 5°C or higher,
  • the temperature may be 10°C or higher, 15°C or higher or 20°C or higher, preferably 45°C or lower or 40°C or lower.
  • the temperature can specifically be 10°C, 15°C, 25°C or 40°C.
  • the gas phase is preferably air.
  • a method using air as a gas phase is preferable because it can be implemented at low cost.
  • the weight ratio of reduced coenzyme Q10 to total coenzyme Q10 (ie, reduced coenzyme Q10/(oxidized coenzyme Q10+reduced coenzyme Q10)) is defined as the "QH ratio.”
  • the QH ratio was determined by the HPLC analysis described below.
  • the QH ratio at the end of the evaluation when the QH ratio at the start of the evaluation is 100 is defined as the "QH residual rate", and the QH residual rate calculated from the following formula is the oxidation stability. was used as a scale.
  • QH residual rate (%) 100 x QH ratio at the end of evaluation/QH ratio at the start of evaluation
  • Example 1 1.0 g of Form II crystals of reduced coenzyme Q10, 1.0 g of sodium ascorbate, 0.2 g of hydroxypropylcellulose, and 0.2 g of the emulsifiers (A1 to 9) shown in Table 1 were mixed, and water was added and kneaded. . The obtained kneaded product was extrusion granulated using a 1.2 mm ⁇ screen and dried to obtain a granular solid composition.
  • the obtained granular solid composition was stored for 2 months in air at a temperature of 40°C and a relative humidity of 75% and a temperature of 40°C and a relative humidity of 10%, and the storage stability of reduced coenzyme Q10 was determined based on the QH residual rate.
  • the gender was evaluated.
  • Example 2 About 50 ml of saturated aqueous solution was prepared for each of the salts shown in Table 3. By using the salt in excess relative to its solubility, the solid salt remained in the solution, and the salt concentration of the aqueous solution was prevented from changing due to moisture absorption.
  • a saturated aqueous solution containing the solid salt was divided into two petri dishes with a diameter of 90 mm, and these petri dishes were placed in a polycarbonate jar (inner volume 7000 ml), and the packages (1), (2) and (3) was produced. The relative humidity inside the packages (1), (2) and (3) was determined according to Greenspan, J Res NBS A Phys Ch, 1977.
  • Example 1 A3 The granular solid composition of Example 1 A3 was placed in an open state in the packages (1), (2), and (3) of Table 3, and the packages were sealed. Inside the package, the saturated salt aqueous solution and the granular solid composition were placed separately. After storing the package containing the granular solid composition at 40° C. for 2 months, the QH residual rate was determined.
  • Example 4 shows the QH residual rate after storage at 40° C. for 2 months in Example 2 and Example 1 A3.
  • Example 2 the granular solid compositions of Example 1 A3 were packaged in packages (1), (2), and (3), respectively, as "Example 2-(1) A3" and “Example 2- (2) A3” and “Example 2-(3) A3”.
  • ⁇ Reference example 1> (experiment) 1.0 g of Form II crystals of reduced coenzyme Q10, 1.0 g of sodium ascorbate, 0.2 g of hydroxypropylcellulose, and pentaglycerin trioleate (Sunsoft A-173E, manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd., HLB value 7) 0. 2 g were mixed, water was added, and the mixture was kneaded. The obtained kneaded product was extrusion granulated using a 1.2 mm ⁇ screen and dried to obtain a granular solid composition. The obtained granular solid composition was stored for 2 months in air at a temperature of 40° C. and a relative humidity of 75%, and the storage stability of reduced coenzyme Q10 was evaluated based on the QH residual rate.
  • a preferable range can be defined by arbitrarily combining the upper and lower limits of a numerical range
  • a preferable range can be defined by arbitrarily combining the upper limits of a numerical range
  • the lower limit of a numerical range Preferred ranges can be defined by arbitrarily combining values.
  • a numerical range expressed using the symbol " ⁇ " includes each of the numerical values written before and after the symbol " ⁇ " as a lower limit value and an upper limit value.

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Abstract

本明細書は、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固体組成物の保存時の、還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少を抑制することができる手段を開示する。　本発明の一以上の実施形態は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物の保存方法であって、相対湿度が５０％以上の気相下で前記固体組成物を保存することを含む方法に関する。本発明の別の一以上の実施形態は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物、相対湿度が５０％以上の気相、並びに前記固体組成物と前記気相とを封入する容器を備える梱包体に関する。

Description

還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物の保存方法及び前記固体組成物を含有する梱包体
　本発明の一以上の実施形態は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物の保存方法に関する。
　本発明の別の一以上の実施形態は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物を含有する梱包体に関する。
　補酵素Ｑは、細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分であり、生体内の細胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分として知られている。ヒトでは、補酵素Ｑの側鎖が繰り返し構造を１０個持つ補酵素Ｑ１０が主成分であり、生体内においては、通常、４０～９０％程度が還元型として存在している。補酵素Ｑの生理的作用としては、ミトコンドリア賦活作用によるエネルギー生産の活性化、心機能の活性化、細胞膜の安定化効果、抗酸化作用による細胞の保護効果等が挙げられている。
　現在製造・販売されている補酵素Ｑ１０の多くは酸化型補酵素Ｑ１０であるが、近年では、酸化型補酵素Ｑ１０に比べて高い経口吸収性を示す還元型補酵素Ｑ１０（以下「ＱＨ」と称する場合がある）も市場に登場し、用いられている。
　還元型補酵素Ｑ１０は酸化され易いため、保存コストが高い、商品形態の適用範囲が制限されるという問題がある。
　特許文献１には、還元型補酵素Ｑ１０に結晶多形現象が見られることが記載されており、新たに出現した結晶形（以下、この結晶を「還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶」、「ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶」又は「ＦｏｒｍＩＩ型結晶」と称する）は従来の還元型補酵素Ｑ１０（以下、この結晶を「還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩ型結晶」、「ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶」又は「ＦｏｒｍＩ型結晶」と称する）より非常に安定で、その他の物理特性にも優れていると報告されている。
　特許文献２には、市場での要望に応えうる安価で簡便な製剤化に適する、酸化安定性の良好な、粉末などの室温で固体状態の還元型補酵素Ｑ１０組成物として、還元型補酵素Ｑ１０、有機酸、並びに、ナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有する、２５℃で固体状態の組成物が記載されており、還元型補酵素Ｑ１０としてはＦｏｒｍＩＩ型結晶が好ましいことが記載されている。特許文献２では、前記組成物中の還元型補酵素Ｑ１０の酸化安定性の向上のためには、ナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩の配合が必須であることが記載されている。
　一方、特許文献３では、酸化に対して安定な還元型補酵素Ｑ１０含有組成物として、水溶性賦形剤を主成分とするマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤を含有する油性成分（Ａ）がドメインを形成して多分散している粒子状組成物が記載されている。特許文献３では更に、前記水溶性賦形剤は界面活性剤を含んでよく、前記界面活性剤は、好ましくは親水性であり、例えば、ＨＬＢが４以上、通常ＨＬＢが６以上、好ましくはＨＬＢが８以上であることが記載されており、前記油性成分（Ａ）は更に親油性の界面活性剤を含むことが好ましく、例えばＨＬＢが１０以下、好ましくは８以下、より好ましくは６以下、さらに好ましくは５以下の界面活性剤が使用できることが記載されている。特許文献３によれば、前記粒子状組成物において、還元型補酵素Ｑ１０の１０重量％以上、好ましくは２０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上、さらに好ましくは７０重量％以上、特に好ましくは８０重量％以上が、結晶状態でなく、非晶質又は融液の状態であることが好ましいと記載されている。
国際公開ＷＯ２０１２／１７６８４２ 国際公開ＷＯ２０１５／１２２５３１ 特開２００９－１４９５８４号公報
　上記の通り、還元型補酵素Ｑ１０の酸化を防ぐための手段が従来から開発されている。しかし、特許文献２に記載の発明は、還元型補酵素Ｑ１０の安定化のためにナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩という特定の成分を配合する必要があり、特許文献３に記載の発明は、還元型補酵素Ｑ１０を特定の形態に製剤化する必要があるなど、還元型補酵素Ｑ１０含有組成物の形態及び用途に制約がある。このため、還元型補酵素Ｑ１０の酸化を防ぐための新たな手段が依然として求められている。
　そこで、本明細書は、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固体組成物の保存時の、還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少を抑制することができる新たな手段を開示する。
　本発明者らは、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を、乳化剤及び酸化防止剤とともに含有する固体組成物中では、保存中の還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少が抑制されるという新たな知見を得て、本発明の以下の各形態を完成させた。
（１）還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物の保存方法であって、
　相対湿度が５０％以上の気相下で前記固体組成物を保存することを含む方法。
（２）前記気相が空気である、（１）に記載の方法。
（３）前記乳化剤が、モノグリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールと、置換基を有していてもよい脂肪酸とのエステル化合物から選択される１以上である、（１）又は（２）に記載の方法。
（４）前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸及びエリソルビン酸塩から選択される１以上である、（１）～（３）のいずれかに記載の方法。
（５）前記固体組成物が、１００重量部の前記結晶に対し、前記乳化剤を１重量部以上９９００重量部以下含む、（１）～（４）のいずれかに記載の方法。
（６）前記固体組成物における前記乳化剤の含有量が１重量％以上９９％重量以下である、（１）～（５）のいずれかに記載の方法。
（７）前記固体組成物が結合剤を更に含む、（１）～（６）のいずれかに記載の方法。
（８）前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１以上である、（７）に記載の方法。
（９）前記固体組成物が粒状固体組成物である（７）又は（８）に記載の方法。
（１０）前記固体組成物がナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有しない、（１）～（９）のいずれかに記載の方法。
（１１）前記固体組成物が、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤とを含有する油性成分がドメインを形成して多分散している組成物ではない、（１）～（１０）のいずれかに記載の方法。
（１２）還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物、
　相対湿度が５０％以上の気相、並びに
　前記固体組成物と前記気相とを封入する容器
を備える梱包体。
（１３）前記気相が空気である、（１２）に記載の梱包体。
（１４）前記乳化剤が、モノグリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールと、置換基を有していてもよい脂肪酸とのエステル化合物から選択される１以上である、（１２）又は（１３）に記載の梱包体。
（１５）前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸及びエリソルビン酸塩から選択される１以上である、（１２）～（１４）のいずれかに記載の梱包体。
（１６）前記固体組成物が、１００重量部の前記結晶に対し、前記乳化剤を１重量部以上９９００重量部以下含む、（１２）～（１５）のいずれかに記載の梱包体。
（１７）前記固体組成物における前記乳化剤の含有量が１重量％以上９９％重量以下である、（１２）～（１６）のいずれかに記載の梱包体。
（１８）前記固体組成物が結合剤を更に含む、（１２）～（１７）のいずれかに記載の梱包体。
（１９）前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１以上である、（１８）に記載の梱包体。
（２０）前記固体組成物が粒状固体組成物である、（１８）又は（１９）に記載の梱包体。
（２１）前記固体組成物がナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有しない、（１２）～（２０）のいずれかに記載の梱包体。
（２２）前記固体組成物が、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤とを含有する油性成分がドメインを形成して多分散している組成物ではない、（１２）～（２１）のいずれかに記載の梱包体。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2022-042577号の開示内容を包含する。
　本発明の一以上の実施形態に係る方法により、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物の保存中の、還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少が抑制される。
　本発明の別の一以上の実施形態に係る梱包体により、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体混合物の保存中の、還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少が抑制される。
　以下、本発明を詳細に説明する。
＜還元型補酵素Ｑ１０＞
　本明細書において還元型補酵素Ｑ１０は、還元型補酵素Ｑ１０を主成分とする限り、その一部に酸化型補酵素Ｑ１０を含んでいてもよい。なお、ここで主成分とは、例えば５０重量％以上、通常６０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上、特に好ましくは９５重量％以上、とりわけ９８重量％以上含まれていることを意味する。前記割合は、補酵素Ｑ１０の総量に対する、還元型補酵素Ｑ１０の割合である。
　上述したように、還元型補酵素Ｑ１０には、ＦｏｒｍＩ型とＦｏｒｍＩＩ型の２種の結晶多形が存在する。具体的には、融点が４８℃付近で、粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回析において、回析角（２θ±０．２°）３．１°、１８．７°、１９．０°、２０．２°、２３．０°に特徴的なピークを示す還元型補酵素Ｑ１０の結晶形がＦｏｒｍＩ型結晶であり、融点が５２℃付近で、粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回析において、回析角（２θ±０．２°）１１．５°、１８．２°、１９．３°、２２．３°、２３．０°、３３．３°に特徴的なピークを示す還元型補酵素Ｑ１０の結晶形がＦｏｒｍＩＩ型結晶である。
　本発明の一以上の実施形態では、還元型補酵素Ｑ１０（ＱＨ）として、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶（ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶）を用いることを特徴とする。ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶は酸化に対する安定性が高いため、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶を、乳化剤及び酸化防止剤とともに含有する固体組成物は保存安定性に優れる。
　ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶は、ＦｏｒｍＩＩ型結晶のみからなるものであってもよいし、ＦｏｒｍＩＩ型結晶を主成分とするＱＨ結晶又は結晶性固体であってもよい。ここで主成分とは、ＱＨ全量に対してＦｏｒｍＩＩ型結晶が好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以上、最も好ましくは９８重量％以上であることを指す。
＜乳化剤＞
　本明細書では、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤を用いるが、その種類は限定されない。２種以上の乳化剤を組み合わせて使用してもよい。乳化剤のＨＬＢはより好ましくは５．５以下、より好ましくは５．０以下である。乳化剤のＨＬＢの下限は特に限定されないが、好ましくは１．０以上である。
　乳化剤の具体例としては、モノグリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールと、置換基を有していてもよい脂肪酸とのエステル化合物から選択される１以上が挙げられる。
　ポリグリセリンにおいてグリセリンの単位数は２以上であればよく、好ましくは２以上１０以下である。例えばジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、デカグリセリンが例示できる。
　ポリオキシエチレンソルビタンにおいてオキシエチレンの単位数は２以上であればよく、好ましくは１０以上３０以下、より好ましくは１５以上２５以下である。
　ポリプロピレングリコールにおいてプロピレングリコールの単位数は２以上であればよく、好ましくは２以上１０以下である。
　ポリエチレングリコールにおいてエチレングリコールの単位数は２以上であればよく、好ましくは２以上１０以下である。
　ポリオールとしては、モノグリセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール、ソルビタン及びショ糖から選択される１以上が特に好ましい。
　置換基を有していてもよい脂肪酸としては、直鎖状又は分岐鎖状の、炭素数が４以上２４以下の一価又は二価の脂肪酸が例示できる。置換基としては水酸基及びアセトキシ基が例示できる。置換基の数は２個以下であることが好ましい。置換基を有していてもよい脂肪酸の具体例としては、ラウリン酸、オレイン酸、カプリル酸、ステアリン酸、ベヘン酸、リシノール酸、コハク酸及びジアセチル酒石酸が例示でき、オレイン酸、ステアリン酸、ベヘン酸及びコハク酸から選択される１以上が特に好ましい。
　前記ポリオールと前記脂肪酸とのエステル化合物において、１分子のポリオールに対する前記脂肪酸の結合数は特に限定されず、目的とする乳化剤のＨＬＢに応じて適宜調整することができる。
　前記ポリオールと前記脂肪酸とのエステル化合物の具体例としては、モノオレイン酸ジグリセリン、モノカプリル酸ジグリセリン、ペンタオレイン酸デカグリセリン、ペンタオレイン酸テトラグリセリン、トリオレイン酸ペンタグリセリン、モノラウリン酸デカグリセリン、モノカプリル酸ヘキサグリセリン、モノオレイン酸ヘキサグリセリン、モノステアリン酸ペンタグリセリン、トリステアリン酸テトラグリセリン、モノベヘン酸デカグリセリン、モノステアリン酸モノ・ジグリセリン、モノオレイン酸モノグリセリン、コハク酸モノステアリン酸グリセリン、コハク酸モノグリセリン、モノオレイン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸モノグリセリン、ペンタステアリン酸テトラグリセリン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル及びショ糖オレイン酸エステルが例示できる。前記ポリオールと前記脂肪酸とのエステル化合物の特に好ましい具体例としては、ペンタオレイン酸テトラグリセリン、トリステアリン酸テトラグリセリン、モノベヘン酸デカグリセリン、モノステアリン酸モノ・ジグリセリン、コハク酸モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸プロピレングリコール、トリステアリン酸ソルビタン、ショ糖ステアリン酸エステル及びショ糖オレイン酸エステルが挙げられる。
　乳化剤としては食品、化粧品、及び／又は医薬品として許容される乳化剤を使用することが特に好ましい。
＜酸化防止剤＞
　本明細書において酸化防止剤の種類は限定されない。２種以上の酸化防止剤を組み合わせて使用してもよい。酸化防止剤の具体例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸及びエリソルビン酸塩から選択される１以上が挙げられる。酸化防止剤は、特に好ましくは、アスコルビン酸脂肪酸エステル等の親油性酸化防止剤（親油性抗酸化剤）を含有しない。
　アスコルビン酸塩及びエリソルビン酸塩のそれぞれの対イオンは限定されないが、それぞれ独立にナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩から選択される１以上の金属塩であることができる。
　酸化防止剤としては食品又は医薬品として許容される酸化防止剤を使用することが特に好ましい。食品又は医薬品として許容される酸化防止剤としてはアスコルビン酸塩が好ましく、アスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸カルシウムから選択される１以上が特に好ましい。
＜結合剤＞
　本明細書に開示する固体組成物は、好ましくは結合剤を更に含む。結合剤は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤及び酸化防止剤を含む成分を結合して、粒状固体組成物を形成するために用いることができる。
　結合剤の種類は限定されない。２種以上の結合剤を組み合わせて使用してもよい。結合剤の具体例としてはセルロース類及びデンプン類から選択される１以上が挙げられる。
　セルロース類としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、セルロース末、メチルセルロース、エチルセルロース及びそれらの塩等が例示できる。特に好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される１以上であり、更に好ましくはヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１以上である。
　デンプン類としては、小麦デンプン、馬鈴薯デンプン、甘藷デンプン、とうもろこしデンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルデンプン、酢酸デンプン、酸化デンプン、オクテニルコハク酸デンプン又はその塩、部分α化デンプン等が例示できる。
　結合剤としては食品又は医薬品として許容される結合剤を使用することが特に好ましい。
＜固体組成物＞
　本発明の一以上の実施形態で用いる固体組成物は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤及び酸化防止剤を含有する。
　前記固体組成物は、相対湿度が５０％以上の気相下で保存した場合に、還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少が抑制されるため、長期間、例えば３カ月以上の期間の保存が可能である。
　前記固体組成物は、２５℃において固体の組成物である。前記固体組成物の形状は、粒状、粉末状、フレーク状等の任意の形状であることができるが、好ましくは粒状である。粒状とは、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤及び酸化防止剤を含む材料の一次粒子同士が造粒操作によって結合して形成される形状であればよく、顆粒状も包含する。粒状固体組成物の寸法は限定されないが、例えば、最長径が０．２０ｍｍ以上、２．０ｍｍ以下の顆粒であることができる。
　前記固体組成物において、各成分の配合割合は、還元型補酵素Ｑ１０の酸化が抑制できるよう調整することができる。
　前記固体組成物はより好ましくは、１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対し、酸化防止剤を例えば１重量部以上９９００重量部以下含有する。１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対する酸化防止剤の含有量の下限は、好ましくは２０重量部以上、より好ましくは５０重量部以上、より好ましくは８０重量部以上である。１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対する酸化防止剤の含有量の上限は、好ましくは５０００重量部以下、より好ましくは１０００重量部以下、より好ましくは５００重量部以下、より好ましくは２００重量部以下、より好ましくは１２０重量部以下である。
　前記固体組成物はより好ましくは、１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対し、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤を例えば１重量部以上９９００重量部以下含有する。１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対する前記乳化剤の含有量の下限は、好ましくは３重量部以上、より好ましくは５重量部以上、より好ましくは８重量部以上である。１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対する前記乳化剤の含有量の上限は、好ましくは５０００重量部以下、より好ましくは１０００重量部以下、より好ましくは５００重量部以下、より好ましくは２００重量部以下、より好ましくは１５０重量部以下、より好ましくは１００重量部以下、より好ましくは５０重量部以下、より好ましくは３０重量部以下の割合である。
　前記固体組成物における還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶の含有量の下限は例えば１重量％以上、好ましくは１０重量％以上、より好ましくは２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上であり、含有量の上限は例えば９０重量％以下、好ましくは８０重量％以下、より好ましくは７０重量％以下、より好ましくは６０重量％以下である。
　前記固体組成物における酸化防止剤の含有量の下限は例えば１重量％以上、好ましくは１０重量％以上、より好ましくは２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上であり、含有量の上限は例えば９９重量％以下、好ましくは９０重量％以下、好ましくは８０重量％以下、より好ましくは７０重量％以下、より好ましくは６０重量％以下である。
　前記固体組成物における、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤の含有量の下限は例えば０．５重量％以上、好ましくは１重量％以上、より好ましくは３重量％以上であり、含有量の上限は例えば９９重量％以下、好ましくは５０重量％以下、より好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下である。
　前記固体組成物が結合剤を含有する場合、固体組成物における結合剤の含有量の下限は例えば１重量％以上、好ましくは５重量％以上、より好ましくは８重量％以上であり、含有量の上限は例えば２０重量％以下、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％である。
　前記固体組成物はより好ましくは、１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対し、結合剤を例えば１重量部以上、好ましくは３重量部以上、より好ましくは５重量部以上、より好ましくは８重量部以上の割合で含有する。また、前記固体組成物は１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対し、酸化防止剤を例えば２００重量部以下、好ましくは１５０重量部以下、より好ましくは１００重量部以下、より好ましくは５０重量部以下、さらに好ましくは３０重量部以下の割合で含有する。
　前記固体組成物は更に、賦形剤等の他の成分を含むことができる。他の成分は食品又は医薬品として許容される成分であることが好ましい。
　前記固体組成物は、好ましくは、ナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有しない。ナトリウムカチオンを含む炭酸塩としては、炭酸ナトリウム及びその水和物（例えば、１水和物、７水和物、１０水和物等）や、炭酸水素ナトリウム等が例示できる。カルシウムカチオンを含む炭酸塩としては、炭酸カルシウム及びその水和物（例えば、０．６５水和物、１水和物、１．５水和物、６水和物等）等が例示できる。前記固体組成物を本発明の一以上の実施形態に係る方法により保存することにより、前記固体組成物に、ナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩という特定の成分を添加することなく、還元型補酵素Ｑ１０の酸化を抑制することができる。
　前記固体組成物は、好ましくは、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤とを含有する油性成分がドメインを形成して多分散している組成物ではない。前記固体組成物を本発明の一以上の実施形態に係る方法により保存することにより、前記固体組成物を特殊な多相構造とすることを必要とせずに、還元型補酵素Ｑ１０の酸化を抑制することができる。
＜保存方法＞
　本発明の一以上の実施形態は、
　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物の保存方法であって、
　相対湿度が５０％以上の気相下で前記固体組成物を保存することを含む方法
に関する。
　本実施形態に係る方法は、前記固体組成物を相対湿度が５０％以上の気相下で保存した場合に、相対湿度が５０％未満の気相下で保存した場合と比較して、還元型補酵素Ｑ１０の酸化が抑制されるという予想外の知見に基づく。本実施形態に係る方法の好ましい態様では、４０℃という高温条件であっても、２カ月以上の長期間にわたり、初期量の８０重量％以上の量の還元型補酵素Ｑ１０を維持することができる。前記形態の固体組成物を適切な価格で提供するためには、４０℃で２カ月の間、初期量の８０重量％以上、好ましくは９０重量％以上、より好ましくは９３重量％以上の量の還元型補酵素Ｑ１０を維持できることが好ましい。
　本実施形態に係る方法において、前記気相の相対湿度は例えば５０％以上、好ましくは５５％以上、より好ましくは６０％以上であり、好ましくは９０％以下、より好ましくは８０％以下である。
　本実施形態に係る方法において、前記固体組成物を保存する際の温度は、例えば、－２５℃以上、５０℃以下の温度であり、好ましくは－２０℃以上、－１０℃以上、０℃以上、４℃以上、５℃以上、１０℃以上、１５℃以上又は２０℃以上の温度であり、好ましくは４５℃以下又は４０℃以下の温度であることができる。前記温度は具体的には１０℃、１５℃、２５℃又は４０℃であることができる。本実施形態に係る方法において、前記気相の相対湿度は、保存温度における気相の相対湿度である。
　本実施形態に係る方法において前記固体組成物を保存する期間は、製造後から製品が使用されるまでの期間であれば特に限定されず、温度等の保存条件に応じて適宜調整できるが、好ましくは３日間以上、１週間以上又は２週間以上であり、例えば５年以下、通常３年以下、好ましくは２年以下、より好ましくは１年以下、より好ましくは６カ月以下、より好ましくは８週間以下、より好ましくは６週間以下、より好ましくは５週間以下、より好ましくは４週間以下であることができる。
　本実施形態に係る方法において、前記気相は、空気であることが好ましい。窒素等の不活性ガスの気相を用いる方法と比較して、空気を気相として用いる方法は低コストで実施できるため好ましい。
＜梱包体＞
　本発明の別の一以上の実施形態は、
　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物、
　相対湿度が５０％以上の気相、並びに
　前記固体組成物と前記気相とを封入する容器
を備える梱包体
に関する。
　本実施形態に係る梱包体は、保存中の還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少が抑制されるため好ましい。
　前記容器は、前記固体組成物を収容し気相とともに密閉可能なものであれば特に限定されない。前記容器は、例えば、密閉可能なガラス容器、金属容器、樹脂容器、木製容器又は袋であってよい。
　本実施形態に係る梱包体において、前記気相の相対湿度は例えば５０％以上、好ましくは５５％以上、より好ましくは６０％以上であり、好ましくは９０％以下、より好ましくは８０％以下である。
　本実施形態に係る梱包体において、前記気相の相対湿度は、前記梱包体を保存する際の温度における前記気相の相対湿度である。前記梱包体を保存する際の温度は、例えば、－２５℃以上、５０℃以下の温度であり、好ましくは－２０℃以上、－１０℃以上、０℃以上、４℃以上、５℃以上、１０℃以上、１５℃以上又は２０℃以上の温度であり、好ましくは４５℃以下又は４０℃以下の温度であることができる。前記温度は具体的には１０℃、１５℃、２５℃又は４０℃であることができる。
　本実施形態に係る梱包体において、前記気相は、空気であることが好ましい。窒素等の不活性ガスの気相を用いる方法と比較して、空気を気相として用いる方法は低コストで実施できるため好ましい。
　以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。なお以下の実験におけるＨＰＬＣ測定条件は下記の通りである。
（酸化安定性の評価方法）
　総補酵素Ｑ１０に対する還元型補酵素Ｑ１０の重量比（すなわち、還元型補酵素Ｑ１０／（酸化型補酵素Ｑ１０＋還元型補酵素Ｑ１０））を、「ＱＨ比」と定義する。ＱＨ比は、下記ＨＰＬＣ分析により求めた。さらに、酸化安定性の評価において、評価開始時のＱＨ比を１００とした時の評価終了時のＱＨ比を「ＱＨ残存率」と定義し、下式から求められたＱＨ残存率を酸化安定性の尺度とした。
ＱＨ残存率（％）＝１００×評価終了時のＱＨ比／評価開始時のＱＨ比
（ＨＰＬＣ測定条件）
　カラム：ＳＹＭＭＥＴＲＹ　Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ製）２５０ｍｍ（長さ）４．６ｍｍ（内径）
　移動相：Ｃ２Ｈ５ＯＨ：ＣＨ３ＯＨ＝４：３（ｖ：ｖ）
　検出波長：２１０ｎｍ
　流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
＜実施例１＞
（実験）
　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶１．０ｇ、アスコルビン酸ナトリウム１．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇ及び表１に示す乳化剤（Ａ１～９）０．２ｇを混合し、水を加えて混練した。得られた混練物を１．２ｍｍΦのスクリーンを用いて押出造粒し、乾燥することで粒状固体組成物を得た。得られた粒状固体組成物を、温度４０℃相対湿度７５％、及び、温度４０℃相対湿度１０％の空気中で、２カ月間保存し、ＱＨ残存率に基づき還元型補酵素Ｑ１０の保存安定性を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（結果）
　上記実験において各湿度で保存後の粒状固体組成物のＱＨ残存率を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２の結果は、酸化防止剤及びＨＬＢ値が６．０未満の乳化剤を、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶とともに含有する粒状固体組成物は、高湿度条件下において、より保存安定性が高いことを示す。
＜実施例２＞
（実験）
　表３に示す塩それぞれにつき、飽和水溶液を約５０ｍｌ作製した。前記塩を、溶解度に対して過剰に用いることで固体の塩を溶液中に残存させ、吸湿によって水溶液の塩濃度が変化しないようにした。それぞれの塩について、固体の塩を含む飽和水溶液を直径９０ｍｍのシャーレ２枚に分けて入れ、これらのシャーレをポリカーボネート製のジャー（内容積７０００ｍｌ）に入れ、梱包体（１）、（２）及び（３）を作製した。Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ，Ｊ　Ｒｅｓ　ＮＢＳ　Ａ　Ｐｈｙｓ　Ｃｈ，１９７７に従い、梱包体（１）、（２）及び（３）内の相対湿度を求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３の梱包体（１）、（２）及び（３）へ、実施例１ Ａ３の粒状固体組成物を開放状態で同梱し、密閉した。梱包体内において、飽和塩水溶液と粒状固体組成物とは分離して配置した。前記粒状固体組成物を含む梱包体を４０℃で２カ月間保管した後、ＱＨ残存率を求めた。
（結果）
　実施例２及び実施例１ Ａ３における４０℃で２カ月保存後のＱＨ残存率を表４に示す。実施例２において、梱包体（１）、（２）及び（３）に実施例１ Ａ３の粒状固体組成物を梱包したものをそれぞれ「実施例２－（１） Ａ３」、「実施例２－（２） Ａ３」及び「実施例２－（３） Ａ３」とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４の結果は、酸化防止剤及びＨＬＢ値が６．０未満の乳化剤を、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶とともに含有する粒状固体組成物は、５０％以上の高湿度条件下において、より保存安定性が高いことを示す。
＜参考例１＞
（実験）
　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶１．０ｇ、アスコルビン酸ナトリウム１．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇ及びトリオレイン酸ペンタグリセリン（サンソフトＡ－１７３Ｅ、太陽化学社製、ＨＬＢ値７）０．２ｇを混合し、水を加えて混練した。得られた混練物を１．２ｍｍΦのスクリーンを用いて押出造粒し、乾燥することで粒状固体組成物を得た。得られた粒状固体組成物を、温度４０℃相対湿度７５％の空気中で、２カ月間保存し、ＱＨ残存率に基づき還元型補酵素Ｑ１０の保存安定性を評価した。
（結果）
　上記高湿度条件下にて２カ月間保存した際のＱＨ残存率は、８９．６％であり、ＨＬＢ値が６．０未満の乳化剤を用いた場合と比較してＱＨ残存率は低かった。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
　本明細書中に記載した数値範囲の上限値及び／又は下限値は、それぞれ任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができる。例えば、数値範囲の上限値及び下限値を任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができ、数値範囲の上限値同士を任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができ、また、数値範囲の下限値同士を任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができる。また、本願において、記号「～」を用いて表される数値範囲は、記号「～」の前後に記載される数値のそれぞれを下限値及び上限値として含む。
　本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。したがって、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」等）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
　以上、本実施形態を詳述したが、具体的な構成はこの実施形態に限定されるものではなく、本開示の要旨を逸脱しない範囲における設計変更があっても、それらは本開示に含まれるものである。

Claims (22)

  1. 　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物の保存方法であって、
    　相対湿度が５０％以上の気相下で前記固体組成物を保存することを含む方法。
  2. 　前記気相が空気である、請求項１に記載の方法。
  3. 　前記乳化剤が、モノグリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールと、置換基を有していてもよい脂肪酸とのエステル化合物から選択される１以上である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸及びエリソルビン酸塩から選択される１以上である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 　前記固体組成物が、１００重量部の前記結晶に対し、前記乳化剤を１重量部以上９９００重量部以下含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 　前記固体組成物における前記乳化剤の含有量が１重量％以上９９％重量以下である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 　前記固体組成物が結合剤を更に含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 　前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１以上である、請求項７に記載の方法。
  9. 　前記固体組成物が粒状固体組成物である、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 　前記固体組成物がナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有しない、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 　前記固体組成物が、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤とを含有する油性成分がドメインを形成して多分散している組成物ではない、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０未満である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物、
    　相対湿度が５０％以上の気相、並びに
    　前記固体組成物と前記気相とを封入する容器
    を備える梱包体。
  13. 　前記気相が空気である、請求項１２に記載の梱包体。
  14. 　前記乳化剤が、モノグリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールと、置換基を有していてもよい脂肪酸とのエステル化合物から選択される１以上である、請求項１２又は１３に記載の梱包体。
  15. 　前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸及びエリソルビン酸塩から選択される１以上である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の梱包体。
  16. 　前記固体組成物が、１００重量部の前記結晶に対し、前記乳化剤を１重量部以上９９００重量部以下含む、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の梱包体。
  17. 　前記固体組成物における前記乳化剤の含有量が１重量％以上９９％重量以下である、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の梱包体。
  18. 　前記固体組成物が結合剤を更に含む、請求項１２～１７のいずれか１項に記載の梱包体。
  19. 　前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１以上である、請求項１８に記載の梱包体。
  20. 　前記固体組成物が粒状固体組成物である、請求項１８又は１９に記載の梱包体。
  21. 　前記固体組成物がナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有しない、請求項１２～２０のいずれか１項に記載の梱包体。
  22. 　前記固体組成物が、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤とを含有する油性成分がドメインを形成して多分散している組成物ではない、請求項１２～２１のいずれか１項に記載の梱包体。
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