WO2023176875A1 - 還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物の保存方法及び前記固体組成物を含有する梱包体 - Google Patents

還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物の保存方法及び前記固体組成物を含有する梱包体 Download PDF

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weight
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less
emulsifier
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裕香 福山
志郎 北村
佑一 横地
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株式会社カネカ
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Definitions

  • One or more embodiments of the present invention relate to a method for preserving a solid composition containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10.
  • Another one or more embodiments of the present invention relate to a package containing a solid composition containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10.
  • Coenzyme Q is an essential component widely distributed in living organisms, from bacteria to mammals, and is known as a component of the mitochondrial electron transport system in cells in living organisms.
  • the main component of coenzyme Q is coenzyme Q10, which has 10 repeating side chains, and in vivo, about 40 to 90% usually exists in the reduced form.
  • Physiological actions of coenzyme Q include activation of energy production through mitochondrial activation, activation of cardiac function, stabilizing effect on cell membranes, and protective effect on cells through antioxidant action.
  • Patent Document 1 describes that a crystal polymorphism phenomenon is observed in reduced coenzyme Q10, and a newly appeared crystal form (hereinafter, this crystal is referred to as "Form II crystal of reduced coenzyme Q10")
  • the conventional reduced coenzyme Q10 hereinafter referred to as "Form I crystal of reduced coenzyme Q10", “QH Form I crystal” or “Form I crystal” is It has been reported that it is much more stable than other materials, and has excellent other physical properties.
  • Patent Document 2 describes reduced coenzyme Q10 as a reduced coenzyme Q10 composition that is in a solid state at room temperature such as a powder and has good oxidative stability and is suitable for inexpensive and simple formulation that can meet market demands.
  • Patent Document 2 describes that in order to improve the oxidative stability of reduced coenzyme Q10 in the composition, it is essential to include a carbonate containing a sodium cation and/or a calcium cation.
  • a reduced coenzyme Q10-containing composition that is stable against oxidation contains reduced coenzyme Q10 and a lipophilic antioxidant in a matrix mainly composed of a water-soluble excipient.
  • a particulate composition in which the oily component (A) is polydispersed in domains is described.
  • Patent Document 2 requires the inclusion of a specific component, carbonate containing sodium cations and/or calcium cations, in order to stabilize reduced coenzyme Q10.
  • the invention has limitations on the form and use of a composition containing reduced coenzyme Q10, such as the need to formulate reduced coenzyme Q10 in a specific form. Therefore, new means to prevent oxidation of reduced coenzyme Q10 are still needed.
  • a method for preserving a solid composition containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10, an emulsifier having an HLB of 6.0 or more, and an antioxidant comprising: A method comprising storing said solid composition under a gas phase with a relative humidity of less than 50%.
  • the emulsifier may have a polyol selected from monoglycerin, polyglycerin, sorbitan, polyoxyethylene sorbitan, sucrose, propylene glycol, polypropylene glycol, ethylene glycol, and polyethylene glycol, and a substituent.
  • the method according to (1) or (2) which is one or more selected from ester compounds with fatty acids and lecithin.
  • the antioxidant is one or more selected from ascorbic acid, ascorbate, erythorbic acid, and erythorbate.
  • the solid composition contains 1 part by weight or more and 9900 parts by weight or less of the emulsifier based on 100 parts by weight of the crystals.
  • the content of the emulsifier in the solid composition is 1% by weight or more and 99% by weight or less.
  • a method according to one or more embodiments of the present invention suppresses reduction of reduced coenzyme Q10 due to oxidation during storage of a solid composition containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10.
  • reduced coenzyme Q10 may include oxidized coenzyme Q10 as a part thereof, as long as it has reduced coenzyme Q10 as its main component.
  • the main component here refers to, for example, 50% by weight or more, usually 60% by weight or more, preferably 70% by weight or more, more preferably 80% by weight or more, still more preferably 90% by weight or more, particularly preferably 95% by weight.
  • the above means that the content is particularly 98% by weight or more.
  • the above ratio is the ratio of reduced coenzyme Q10 to the total amount of coenzyme Q10.
  • One or more embodiments of the present invention are characterized in that a Form II crystal of reduced coenzyme Q10 (QH Form II crystal) is used as the reduced coenzyme Q10 (QH). Since QHForm II type crystals have high stability against oxidation, a solid composition containing QH Form II type crystals together with an emulsifier and an antioxidant has excellent storage stability.
  • the QH Form II crystal may be composed only of Form II crystals, or may be a QH crystal or a crystalline solid whose main component is Form II crystals.
  • the main component means that Form II crystals account for preferably 80% by weight or more, more preferably 90% by weight or more, more preferably 95% by weight or more, and most preferably 98% by weight or more based on the total amount of QH. Point.
  • an emulsifier having an HLB of 6.0 or more is used, but the type thereof is not limited. Two or more emulsifiers may be used in combination.
  • the HLB of the emulsifier is more preferably 7.0 or more.
  • the upper limit of the HLB of the emulsifier is not particularly limited, but is preferably 16.0 or less, more preferably 15.5 or less.
  • the number of ethylene glycol units in polyethylene glycol may be 2 or more, preferably 2 or more and 10 or less.
  • the number of bonds of the fatty acid to one molecule of polyol is not particularly limited, and can be adjusted as appropriate depending on the HLB of the target emulsifier.
  • ester compound of the polyol and the fatty acid examples include diglyceryl monooleate, monoglyceryl monocaprylate, diglyceryl monocaprylate, decaglyceryl pentaoleate, tetraglyceryl pentaoleate, and pentaglyceryl trioleate.
  • emulsifier it is particularly preferable to use an emulsifier that is acceptable for foods, cosmetics, and/or pharmaceuticals.
  • the type of antioxidant is not limited. Two or more antioxidants may be used in combination. Specific examples of the antioxidant include one or more selected from ascorbic acid, ascorbate, erythorbic acid, and erythorbate.
  • the antioxidant particularly preferably does not contain a lipophilic antioxidant (lipophilic antioxidant) such as ascorbic acid fatty acid ester.
  • binder is not limited. Two or more binders may be used in combination. Specific examples of the binder include one or more selected from celluloses and starches.
  • celluloses include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, cellulose powder, methylcellulose, ethylcellulose, and salts thereof.
  • Particularly preferred binders are one or more selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose, and more preferably one or more selected from hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
  • starches examples include wheat starch, potato starch, sweet potato starch, corn starch, dextrin, hydroxypropyl starch, acetate starch, oxidized starch, octenyl succinate starch or its salt, partially pregelatinized starch, and the like.
  • Solid composition used in one or more embodiments of the present invention contains Form II crystals of reduced coenzyme Q10, an emulsifier having an HLB of 6.0 or more, and an antioxidant.
  • the solid composition When the solid composition is stored in a gas phase with a relative humidity of less than 50%, the reduction of reduced coenzyme Q10 due to oxidation is suppressed, so it can be stored for a long period of time, for example, 3 months or more. It is.
  • the solid composition is a solid composition at 25°C.
  • the shape of the solid composition can be any shape such as granules, powder, flakes, etc., but granules are preferable.
  • the granular shape may be any shape formed by combining primary particles of a material containing Form II crystals of reduced coenzyme Q10, an emulsifier with an HLB of 6.0 or more, and an antioxidant through a granulation operation. , also includes granular forms. Although the dimensions of the granular solid composition are not limited, for example, the granules may have a longest diameter of 0.20 mm or more and 2.0 mm or less.
  • the solid composition more preferably contains, for example, 1 part by weight or more and 9900 parts by weight or less of an antioxidant per 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10.
  • the lower limit of the content of the antioxidant per 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10 is preferably 20 parts by weight or more, more preferably 50 parts by weight or more, and even more preferably 80 parts by weight or more.
  • the upper limit of the content of the antioxidant per 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10 is preferably 5000 parts by weight or less, more preferably 1000 parts by weight or less, more preferably 500 parts by weight or less, and more preferably It is 200 parts by weight or less, more preferably 120 parts by weight or less.
  • the solid composition more preferably contains, for example, 1 part by weight or more and 9900 parts by weight or less of an emulsifier having an HLB of 6.0 or more based on 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10.
  • the lower limit of the content of the emulsifier for 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10 is preferably 3 parts by weight or more, more preferably 5 parts by weight or more, and even more preferably 8 parts by weight or more.
  • the upper limit of the content of the emulsifier for 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10 is preferably 5000 parts by weight or less, more preferably 1000 parts by weight or less, more preferably 500 parts by weight or less, and more preferably 200 parts by weight or less.
  • the proportion is at most parts by weight, more preferably at most 150 parts by weight, more preferably at most 100 parts by weight, more preferably at most 50 parts by weight, even more preferably at most 30 parts by weight.
  • the lower limit of the content of Form II crystals of reduced coenzyme Q10 in the solid composition is, for example, 1% by weight or more, preferably 10% by weight or more, more preferably 20% by weight or more, and even more preferably 30% by weight or more.
  • the upper limit of the content is, for example, 90% by weight or less, preferably 80% by weight or less, more preferably 70% by weight or less, more preferably 60% by weight or less.
  • the lower limit of the antioxidant content in the solid composition is, for example, 1% by weight or more, preferably 10% by weight or more, more preferably 20% by weight or more, more preferably 30% by weight or more, and the upper limit of the content is For example, it is 99% by weight or less, preferably 90% by weight or less, preferably 80% by weight or less, more preferably 70% by weight or less, and even more preferably 60% by weight or less.
  • the lower limit of the content of the emulsifier having an HLB of 6.0 or more in the solid composition is, for example, 0.5% by weight or more, preferably 1% by weight or more, more preferably 3% by weight or more, and the upper limit of the content is, for example, 99% by weight or less, preferably 50% by weight or less, more preferably 20% by weight or less, more preferably 15% by weight or less, more preferably 10% by weight or less.
  • the lower limit of the binder content in the solid composition is, for example, 1% by weight or more, preferably 5% by weight or more, more preferably 8% by weight or more;
  • the upper limit is, for example, 20% by weight or less, preferably 15% by weight or less, and more preferably 10% by weight.
  • the solid composition more preferably contains, for example, 1 part by weight or more, preferably 3 parts by weight or more, more preferably 5 parts by weight or more of a binder, based on 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10. It is preferably contained in a proportion of 8 parts by weight or more. Further, the solid composition may contain an antioxidant, for example, at most 200 parts by weight, preferably at most 150 parts by weight, more preferably at most 100 parts by weight, per 100 parts by weight of Form II crystals of reduced coenzyme Q10. is contained in an amount of 50 parts by weight or less, more preferably 30 parts by weight or less.
  • the solid composition may further contain other ingredients such as excipients.
  • the other components are food or pharmaceutically acceptable components.
  • the solid composition preferably does not contain carbonates containing sodium cations and/or calcium cations.
  • carbonates containing sodium cations include sodium carbonate and its hydrates (eg, monohydrate, heptahydrate, decahydrate, etc.), sodium hydrogen carbonate, and the like.
  • carbonates containing calcium cations include calcium carbonate and hydrates thereof (eg, 0.65 hydrate, monohydrate, 1.5 hydrate, hexahydrate, etc.).
  • the solid composition is preferably a composition in which an oily component containing reduced coenzyme Q10 and a lipophilic antioxidant is polydispersed in a matrix containing a water-soluble excipient, forming domains. isn't it.
  • reduced coenzyme Q10 can be maintained in an amount of 90% by weight or more of the initial amount for a long period of two months or more even under high temperature conditions of 40°C. .
  • the solid composition in the above form at an appropriate price, it is necessary to prepare the solid composition in an amount of 90% by weight or more, preferably 93% by weight or more, more preferably 95% by weight or more of the initial amount for 2 months at 40°C. It is preferable that reduced coenzyme Q10 can be maintained.
  • the relative humidity of the gas phase is, for example, less than 50%, preferably 45% or less, more preferably 40% or less, more preferably 30% or less, more preferably 20% or less, more preferably It is 15% or less, preferably 1% or more, more preferably 5% or more.
  • the temperature at which the solid composition is stored is, for example, -25°C or higher and 50°C or lower, preferably -20°C or higher, -10°C or higher, and 0°C or higher. , 4°C or higher, 5°C or higher, 10°C or higher, 15°C or higher, or 20°C or higher, and preferably 45°C or lower or 40°C or lower.
  • the temperature can specifically be 10°C, 15°C, 25°C or 40°C.
  • the relative humidity of the gas phase is the relative humidity of the gas phase at the storage temperature.
  • the gas phase is preferably air.
  • a method using air as a gas phase is preferable because it can be implemented at low cost.
  • the present invention relates to a package comprising a gas phase having a relative humidity of less than 50%, and a container enclosing the solid composition and the gas phase.
  • the relative humidity of the gas phase is, for example, less than 50%, preferably 45% or less, more preferably 40% or less, more preferably 30% or less, more preferably 20% or less, and more preferably is 15% or less, preferably 1% or more, more preferably 5% or more.
  • the gas phase is preferably air.
  • a method using air as a gas phase is preferable because it can be implemented at low cost.
  • Example 4 326 g of Form II crystals of reduced coenzyme Q10, 149 g of finely ground sodium ascorbate, and 25 g of diglycerin monooleate (Sunsoft Q-17D) were mixed. The resulting mixture was put into a stirring granulator and mixed, then granulated by adding 15 mL of water, and dried to obtain a granular solid composition. The obtained granular solid composition was stored for 2 months in air at a temperature of 40°C and a relative humidity of 75% and a temperature of 40°C and a relative humidity of 10%, and the storage stability of reduced coenzyme Q10 was determined based on the QH residual rate. The gender was evaluated.
  • Table 3 shows the results obtained in Examples 2 to 4.
  • Example 5 About 50 ml of a saturated aqueous solution was prepared for each of the salts shown in Table 4. By using the salt in excess relative to its solubility, the solid salt remained in the solution, and the salt concentration of the aqueous solution was prevented from changing due to moisture absorption. For each salt, put a saturated aqueous solution containing the solid salt into two Petri dishes with a diameter of 90 mm, put these Petri dishes in a polycarbonate jar (inner volume 7000 ml), and package bodies (1) and (2). Created. The relative humidity inside the packages (1) and (2) was determined according to Greenspan, J Res NBS A Phys Ch, 1977.
  • Example 1 A1 and Example 1 A7 were placed in packages (1) and (2) in Table 4 in an open state, and the packages were sealed. Inside the package, the saturated salt aqueous solution and the granular solid composition were placed separately. After storing the package containing the granular solid composition at 40° C. for 3 months, the QH residual rate was determined.
  • Tables 5 and 6 show the QH residual rates of Example 5, Example 1 A1 and Example 1 A7 after storage at 40° C. for 3 months.
  • Example 5 the granular solid compositions of Example 1 A1 and Example 1 A7 were packaged in the package (1), respectively, as “Example 5-(1) A1” and “Example 5-(1)”.
  • A7" and the granular solid compositions of Example 1 A1 and Example 1 A7 were packaged in the package (2) as "Example 5-(2) A1" and “Example 5-(2) A7", respectively. ”.
  • the QH residual rate when stored for two months under the above-mentioned low humidity condition was 90.0%, which was lower than when an emulsifier with an HLB value of 6.0 or more was used.

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Abstract

本明細書は、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固体組成物の保存時の、還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少を抑制することができる手段を開示する。　本発明の一以上の実施形態は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物の保存方法であって、相対湿度が５０％未満の気相下で前記固体組成物を保存することを含む方法に関する。本発明の別の一以上の実施形態は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物、相対湿度が５０％未満の気相、並びに前記固体組成物と前記気相とを封入する容器を備える梱包体に関する。

Description

還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物の保存方法及び前記固体組成物を含有する梱包体
　本発明の一以上の実施形態は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物の保存方法に関する。
　本発明の別の一以上の実施形態は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物を含有する梱包体に関する。
　補酵素Ｑは、細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分であり、生体内の細胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分として知られている。ヒトでは、補酵素Ｑの側鎖が繰り返し構造を１０個持つ補酵素Ｑ１０が主成分であり、生体内においては、通常、４０～９０％程度が還元型として存在している。補酵素Ｑの生理的作用としては、ミトコンドリア賦活作用によるエネルギー生産の活性化、心機能の活性化、細胞膜の安定化効果、抗酸化作用による細胞の保護効果等が挙げられている。
　現在製造・販売されている補酵素Ｑ１０の多くは酸化型補酵素Ｑ１０であるが、近年では、酸化型補酵素Ｑ１０に比べて高い経口吸収性を示す還元型補酵素Ｑ１０（以下「ＱＨ」と称する場合がある）も市場に登場し、用いられている。
　還元型補酵素Ｑ１０は酸化され易いため、保存コストが高い、商品形態の適用範囲が制限されるという問題がある。
　特許文献１には、還元型補酵素Ｑ１０に結晶多形現象が見られることが記載されており、新たに出現した結晶形（以下、この結晶を「還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶」、「ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶」又は「ＦｏｒｍＩＩ型結晶」と称する）は従来の還元型補酵素Ｑ１０（以下、この結晶を「還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩ型結晶」、「ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶」又は「ＦｏｒｍＩ型結晶」と称する）より非常に安定で、その他の物理特性にも優れていると報告されている。
　特許文献２には、市場での要望に応えうる安価で簡便な製剤化に適する、酸化安定性の良好な、粉末などの室温で固体状態の還元型補酵素Ｑ１０組成物として、還元型補酵素Ｑ１０、有機酸、並びに、ナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有する、２５℃で固体状態の組成物が記載されており、還元型補酵素Ｑ１０としてはＦｏｒｍＩＩ型結晶が好ましいことが記載されている。特許文献２では、前記組成物中の還元型補酵素Ｑ１０の酸化安定性の向上のためには、ナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩の配合が必須であることが記載されている。
　一方、特許文献３では、酸化に対して安定な還元型補酵素Ｑ１０含有組成物として、水溶性賦形剤を主成分とするマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤を含有する油性成分（Ａ）がドメインを形成して多分散している粒子状組成物が記載されている。特許文献３では更に、前記水溶性賦形剤は界面活性剤を含んでよく、前記界面活性剤は、好ましくは親水性であり、例えば、ＨＬＢが４以上、通常ＨＬＢが６以上、好ましくはＨＬＢが８以上であることが記載されており、前記油性成分（Ａ）は更に親油性の界面活性剤を含むことが好ましく、例えばＨＬＢが１０以下、好ましくは８以下、より好ましくは６以下、さらに好ましくは５以下の界面活性剤が使用できることが記載されている。特許文献３によれば、前記粒子状組成物において、還元型補酵素Ｑ１０の１０重量％以上、好ましくは２０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上、さらに好ましくは７０重量％以上、特に好ましくは８０重量％以上が、結晶状態でなく、非晶質又は融液の状態であることが好ましいと記載されている。
国際公開ＷＯ２０１２／１７６８４２ 国際公開ＷＯ２０１５／１２２５３１ 特開２００９－１４９５８４号公報
　上記の通り、還元型補酵素Ｑ１０の酸化を防ぐための手段が従来から開発されている。しかし、特許文献２に記載の発明は、還元型補酵素Ｑ１０の安定化のためにナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩という特定の成分を配合する必要があり、特許文献３に記載の発明は、還元型補酵素Ｑ１０を特定の形態に製剤化する必要があるなど、還元型補酵素Ｑ１０含有組成物の形態及び用途に制約がある。このため、還元型補酵素Ｑ１０の酸化を防ぐための新たな手段が依然として求められている。
　そこで、本明細書は、還元型補酵素Ｑ１０を含有する固体組成物の保存時の、還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少を抑制することができる新たな手段を開示する。
　本発明者らは、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を、乳化剤及び酸化防止剤とともに含有する固体組成物中では、保存中の還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少が抑制されるという新たな知見を得て、本発明の以下の各形態を完成させた。
（１）還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物の保存方法であって、
　相対湿度が５０％未満の気相下で前記固体組成物を保存することを含む方法。
（２）前記気相が空気である、（１）に記載の方法。
（３）前記乳化剤が、モノグリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールと、置換基を有していてもよい脂肪酸とのエステル化合物、並びにレシチンから選択される１以上である、（１）又は（２）に記載の方法。
（４）前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸及びエリソルビン酸塩から選択される１以上である、（１）～（３）のいずれかに記載の方法。
（５）前記固体組成物が、１００重量部の前記結晶に対し、前記乳化剤を１重量部以上９９００重量部以下含む、（１）～（４）のいずれかに記載の方法。
（６）前記固体組成物における前記乳化剤の含有量が１重量％以上９９％重量以下である、（１）～（５）のいずれかに記載の方法。
（７）前記固体組成物が結合剤を更に含む、（１）～（６）のいずれかに記載の方法。
（８）前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１以上である、（７）に記載の方法。
（９）前記固体組成物が粒状固体組成物である、（７）又は（８）に記載の方法。
（１０）前記固体組成物がナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有しない、（１）～（９）のいずれかに記載の方法。
（１１）前記固体組成物が、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤とを含有する油性成分がドメインを形成して多分散している組成物ではない、（１）～（１０）のいずれかに記載の方法。
（１２）還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物、
　相対湿度が５０％未満の気相、並びに
　前記固体組成物と前記気相とを封入する容器
を備える梱包体。
（１３）前記気相が空気である、（１２）に記載の梱包体。
（１４）前記乳化剤が、モノグリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールと、置換基を有していてもよい脂肪酸とのエステル化合物、並びにレシチンから選択される１以上である、（１２）又は（１３）に記載の梱包体。
（１５）前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸及びエリソルビン酸塩から選択される１以上である、（１２）～（１４）のいずれかに記載の梱包体。
（１６）前記固体組成物が、１００重量部の前記結晶に対し、前記乳化剤を１重量部以上９９００重量部以下含む、（１２）～（１５）のいずれかに記載の梱包体。
（１７）前記固体組成物における前記乳化剤の含有量が１重量％以上９９％重量以下である、（１２）～（１６）のいずれかに記載の梱包体。
（１８）前記固体組成物が結合剤を更に含む、（１２）～（１７）のいずれかに記載の梱包体。
（１９）前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１以上である、（１８）に記載の梱包体。
（２０）前記固体組成物が粒状固体組成物である、（１８）又は（１９）に記載の梱包体。
（２１）前記固体組成物がナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有しない、（１２）～（２０）のいずれかに記載の梱包体。
（２２）前記固体組成物が、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤とを含有する油性成分がドメインを形成して多分散している組成物ではない、（１２）～（２１）のいずれかに記載の梱包体。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2022-042288号の開示内容を包含する。
　本発明の一以上の実施形態に係る方法により、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体組成物の保存中の、還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少が抑制される。
　本発明の別の一以上の実施形態に係る梱包体により、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶を含有する固体混合物の保存中の、還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少が抑制される。
　以下、本発明を詳細に説明する。
＜還元型補酵素Ｑ１０＞
　本明細書において還元型補酵素Ｑ１０は、還元型補酵素Ｑ１０を主成分とする限り、その一部に酸化型補酵素Ｑ１０を含んでいてもよい。なお、ここで主成分とは、例えば５０重量％以上、通常６０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上、特に好ましくは９５重量％以上、とりわけ９８重量％以上含まれていることを意味する。前記割合は、補酵素Ｑ１０の総量に対する、還元型補酵素Ｑ１０の割合である。
　上述したように、還元型補酵素Ｑ１０には、ＦｏｒｍＩ型とＦｏｒｍＩＩ型の２種の結晶多形が存在する。具体的には、融点が４８℃付近で、粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回析において、回析角（２θ±０．２°）３．１°、１８．７°、１９．０°、２０．２°、２３．０°に特徴的なピークを示す還元型補酵素Ｑ１０の結晶形がＦｏｒｍＩ型結晶であり、融点が５２℃付近で、粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回析において、回析角（２θ±０．２°）１１．５°、１８．２°、１９．３°、２２．３°、２３．０°、３３．３°に特徴的なピークを示す還元型補酵素Ｑ１０の結晶形がＦｏｒｍＩＩ型結晶である。
　本発明の一以上の実施形態では、還元型補酵素Ｑ１０（ＱＨ）として、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶（ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶）を用いることを特徴とする。ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶は酸化に対する安定性が高いため、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶を、乳化剤及び酸化防止剤とともに含有する固体組成物は保存安定性に優れる。
　ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶は、ＦｏｒｍＩＩ型結晶のみからなるものであってもよいし、ＦｏｒｍＩＩ型結晶を主成分とするＱＨ結晶又は結晶性固体であってもよい。ここで主成分とは、ＱＨ全量に対してＦｏｒｍＩＩ型結晶が好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以上、最も好ましくは９８重量％以上であることを指す。
＜乳化剤＞
　本明細書では、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤を用いるが、その種類は限定されない。２種以上の乳化剤を組み合わせて使用してもよい。乳化剤のＨＬＢはより好ましくは７．０以上である。乳化剤のＨＬＢの上限は特に限定されないが、好ましくは１６．０以下、より好ましくは１５．５以下である。
　乳化剤の具体例としては、モノグリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールと、置換基を有していてもよい脂肪酸とのエステル化合物、並びにレシチンから選択される１以上が挙げられる。
　ポリグリセリンにおいてグリセリンの単位数は２以上であればよく、好ましくは２以上１０以下である。例えばジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、デカグリセリンが例示できる。
　ポリオキシエチレンソルビタンにおいてオキシエチレンの単位数は２以上であればよく、好ましくは１０以上３０以下、より好ましくは１５以上２５以下である。
　ポリプロピレングリコールにおいてプロピレングリコールの単位数は２以上であればよく、好ましくは２以上１０以下である。
　ポリエチレングリコールにおいてエチレングリコールの単位数は２以上であればよく、好ましくは２以上１０以下である。
　ポリオールとしては、モノグリセリン、ポリグリセリン及びショ糖から選択される１以上が特に好ましい。
　置換基を有していてもよい脂肪酸としては、直鎖状又は分岐鎖状の、炭素数が４以上２４以下の一価又は二価の脂肪酸が例示できる。置換基としては水酸基及びアセトキシ基が例示できる。置換基の数は２個以下であることが好ましい。置換基を有していてもよい脂肪酸の具体例としては、ラウリン酸、オレイン酸、カプリル酸、ステアリン酸、ベヘン酸、リシノール酸、コハク酸及びジアセチル酒石酸が例示でき、ラウリン酸、ステアリン酸、カプリル酸、オレイン酸及びコハク酸から選択される１以上が特に好ましい。
　前記ポリオールと前記脂肪酸とのエステル化合物において、１分子のポリオールに対する前記脂肪酸の結合数は特に限定されず、目的とする乳化剤のＨＬＢに応じて適宜調整することができる。
　前記ポリオールと前記脂肪酸とのエステル化合物の具体例としては、モノオレイン酸ジグリセリン、モノカプリル酸モノグリセリン、モノカプリル酸ジグリセリン、ペンタオレイン酸デカグリセリン、ペンタオレイン酸テトラグリセリン、トリオレイン酸ペンタグリセリン、モノラウリン酸デカグリセリン、モノカプリル酸ヘキサグリセリン、モノオレイン酸ヘキサグリセリン、モノステアリン酸ペンタグリセリン、トリステアリン酸テトラグリセリン、モノベヘン酸デカグリセリン、モノステアリン酸モノ・ジグリセリン、モノオレイン酸モノグリセリン、コハク酸モノステアリン酸グリセリン、コハク酸モノグリセリン、ジアセチル酒石酸モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジグリセリン、モノミリスチン酸ジグリセリン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、縮合リシノール酸ペンタグリセリン、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、及びショ糖オレイン酸エステルが例示できる。より好ましい前記ポリオールと前記脂肪酸とのエステル化合物の具体例としては、モノオレイン酸ジグリセリン、モノカプリル酸ジグリセリン、トリオレイン酸ペンタグリセリン、モノラウリン酸デカグリセリン、モノカプリル酸ヘキサグリセリン、モノオレイン酸ヘキサグリセリン、モノステアリン酸ペンタグリセリン、コハク酸モノステアリン酸グリセリン及びショ糖ステアリン酸エステルが挙げられる。特に好ましい前記ポリオールと前記脂肪酸とのエステル化合物の具体例としては、モノオレイン酸ジグリセリンが挙げられる。
　レシチンとしては大豆レシチン、卵黄レシチン、及び酵素分解大豆レシチンが例示できる。
　乳化剤としては食品、化粧品、及び／又は医薬品として許容される乳化剤を使用することが特に好ましい。
＜酸化防止剤＞
　本明細書において酸化防止剤の種類は限定されない。２種以上の酸化防止剤を組み合わせて使用してもよい。酸化防止剤の具体例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸及びエリソルビン酸塩から選択される１以上が挙げられる。酸化防止剤は、特に好ましくは、アスコルビン酸脂肪酸エステル等の親油性酸化防止剤（親油性抗酸化剤）を含有しない。
　アスコルビン酸塩及びエリソルビン酸塩のそれぞれの対イオンは限定されないが、それぞれ独立にナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩から選択される１以上の金属塩であることができる。
　酸化防止剤としては食品又は医薬品として許容される酸化防止剤を使用することが特に好ましい。食品又は医薬品として許容される酸化防止剤としてはアスコルビン酸塩が好ましく、アスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸カルシウムから選択される１以上が特に好ましい。
＜結合剤＞
　本明細書に開示する固体組成物は、好ましくは結合剤を更に含む。結合剤は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤及び酸化防止剤を含む成分を結合して、粒状固体組成物を形成するために用いることができる。
　結合剤の種類は限定されない。２種以上の結合剤を組み合わせて使用してもよい。結合剤の具体例としてはセルロース類及びデンプン類から選択される１以上が挙げられる。
　セルロース類としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、セルロース末、メチルセルロース、エチルセルロース及びそれらの塩等が例示できる。特に好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される１以上であり、更に好ましくはヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１以上である。
　デンプン類としては、小麦デンプン、馬鈴薯デンプン、甘藷デンプン、とうもろこしデンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルデンプン、酢酸デンプン、酸化デンプン、オクテニルコハク酸デンプン又はその塩、部分α化デンプン等が例示できる。
　結合剤としては食品又は医薬品として許容される結合剤を使用することが特に好ましい。
＜固体組成物＞
　本発明の一以上の実施形態で用いる固体組成物は、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤及び酸化防止剤を含有する。
　前記固体組成物は、相対湿度が５０％未満の気相下で保存した場合に、還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少が抑制されるため、長期間、例えば３カ月以上の期間の保存が可能である。
　前記固体組成物は、２５℃において固体の組成物である。前記固体組成物の形状は、粒状、粉末状、フレーク状等の任意の形状であることができるが、好ましくは粒状である。粒状とは、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤及び酸化防止剤を含む材料の一次粒子同士が造粒操作によって結合して形成される形状であればよく、顆粒状も包含する。粒状固体組成物の寸法は限定されないが、例えば、最長径が０．２０ｍｍ以上、２．０ｍｍ以下の顆粒であることができる。
　前記固体組成物において、各成分の配合割合は、還元型補酵素Ｑ１０の酸化が抑制できるよう調整することができる。
　前記固体組成物はより好ましくは、１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対し、酸化防止剤を例えば１重量部以上９９００重量部以下含有する。１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対する酸化防止剤の含有量の下限は、好ましくは２０重量部以上、より好ましくは５０重量部以上、より好ましくは８０重量部以上である。１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対する酸化防止剤の含有量の上限は、好ましくは５０００重量部以下、より好ましくは１０００重量部以下、より好ましくは５００重量部以下、より好ましくは２００重量部以下、より好ましくは１２０重量部以下である。
　前記固体組成物はより好ましくは、１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対し、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤を例えば１重量部以上９９００重量部以下含有する。１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対する前記乳化剤の含有量の下限は、好ましくは３重量部以上、より好ましくは５重量部以上、より好ましくは８重量部以上である。１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対する前記乳化剤の含有量の上限は、好ましくは５０００重量部以下、より好ましくは１０００重量部以下、より好ましくは５００重量部以下、より好ましくは２００重量部以下、より好ましくは１５０重量部以下、より好ましくは１００重量部以下、より好ましくは５０重量部以下、より好ましくは３０重量部以下の割合である。
　前記固体組成物における還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶の含有量の下限は例えば１重量％以上、好ましくは１０重量％以上、より好ましくは２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上であり、含有量の上限は例えば９０重量％以下、好ましくは８０重量％以下、より好ましくは７０重量％以下、より好ましくは６０重量％以下である。
　前記固体組成物における酸化防止剤の含有量の下限は例えば１重量％以上、好ましくは１０重量％以上、より好ましくは２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上であり、含有量の上限は例えば９９重量％以下、好ましくは９０重量％以下、好ましくは８０重量％以下、より好ましくは７０重量％以下、より好ましくは６０重量％以下である。
　前記固体組成物における、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤の含有量の下限は例えば０．５重量％以上、好ましくは１重量％以上、より好ましくは３重量％以上であり、含有量の上限は例えば９９重量％以下、好ましくは５０重量％以下、より好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下である。
　前記固体組成物が結合剤を含有する場合、固体組成物における結合剤の含有量の下限は例えば１重量％以上、好ましくは５重量％以上、より好ましくは８重量％以上であり、含有量の上限は例えば２０重量％以下、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％である。
　前記固体組成物はより好ましくは、１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対し、結合剤を例えば１重量部以上、好ましくは３重量部以上、より好ましくは５重量部以上、より好ましくは８重量部以上の割合で含有する。また、前記固体組成物は１００重量部の還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶に対し、酸化防止剤を例えば２００重量部以下、好ましくは１５０重量部以下、より好ましくは１００重量部以下、より好ましくは５０重量部以下、さらに好ましくは３０重量部以下の割合で含有する。
　前記固体組成物は更に、賦形剤等の他の成分を含むことができる。他の成分は食品又は医薬品として許容される成分であることが好ましい。
　前記固体組成物は、好ましくは、ナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有しない。ナトリウムカチオンを含む炭酸塩としては、炭酸ナトリウム及びその水和物（例えば、１水和物、７水和物、１０水和物等）や、炭酸水素ナトリウム等が例示できる。カルシウムカチオンを含む炭酸塩としては、炭酸カルシウム及びその水和物（例えば、０．６５水和物、１水和物、１．５水和物、６水和物等）等が例示できる。前記固体組成物を本発明の一以上の実施形態に係る方法により保存することにより、前記固体組成物に、ナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩という特定の成分を添加することなく、還元型補酵素Ｑ１０の酸化を抑制することができる。
　前記固体組成物は、好ましくは、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤とを含有する油性成分がドメインを形成して多分散している組成物ではない。前記固体組成物を本発明の一以上の実施形態に係る方法により保存することにより、前記固体組成物を特殊な多相構造とすることを必要とせずに、還元型補酵素Ｑ１０の酸化を抑制することができる。
＜保存方法＞
　本発明の一以上の実施形態は、
　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物の保存方法であって、
　相対湿度が５０％未満の気相下で前記固体組成物を保存することを含む方法
に関する。
　本実施形態に係る方法は、前記固体組成物を相対湿度が５０％未満の気相下で保存した場合に、相対湿度が５０％以上の気相下で保存した場合と比較して、還元型補酵素Ｑ１０の酸化が抑制されるという予想外の知見に基づく。本実施形態に係る方法の好ましい態様では、４０℃という高温条件であっても、２カ月以上の長期間にわたり、初期量の９０重量％以上の量の還元型補酵素Ｑ１０を維持することができる。前記形態の固体組成物を適切な価格で提供するためには、４０℃で２カ月の間、初期量の９０重量％以上、好ましくは９３重量％以上、より好ましくは９５重量％以上の量の還元型補酵素Ｑ１０を維持できることが好ましい。
　本実施形態に係る方法において、前記気相の相対湿度は例えば５０％未満、好ましくは４５％以下、より好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下、より好ましくは２０％以下、より好ましくは１５％以下であり、好ましくは１％以上、より好ましくは５％以上である。
　本実施形態に係る方法において、前記固体組成物を保存する際の温度は、例えば、－２５℃以上、５０℃以下の温度であり、好ましくは－２０℃以上、－１０℃以上、０℃以上、４℃以上、５℃以上、１０℃以上、１５℃以上又は２０℃以上の温度であり、好ましくは４５℃以下又は４０℃以下の温度であることができる。前記温度は具体的には１０℃、１５℃、２５℃又は４０℃であることができる。本実施形態に係る方法において、前記気相の相対湿度は、保存温度における気相の相対湿度である。
　本実施形態に係る方法において前記固体組成物を保存する期間は、製造後から製品が使用されるまでの期間であれば特に限定されず、温度等の保存条件に応じて適宜調整できるが、好ましくは３日間以上、１週間以上又は２週間以上であり、例えば５年以下、通常３年以下、好ましくは２年以下、より好ましくは１年以下、より好ましくは６カ月以下、より好ましくは８週間以下、より好ましくは６週間以下、より好ましくは５週間以下、より好ましくは４週間以下であることができる。
　本実施形態に係る方法において、前記気相は、空気であることが好ましい。窒素等の不活性ガスの気相を用いる方法と比較して、空気を気相として用いる方法は低コストで実施できるため好ましい。
＜梱包体＞
　本発明の別の一以上の実施形態は、
　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物、
　相対湿度が５０％未満の気相、並びに
　前記固体組成物と前記気相とを封入する容器
を備える梱包体
に関する。
　本実施形態に係る梱包体は、保存中の還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少が抑制されるため好ましい。
　前記容器は、前記固体組成物を収容し気相とともに密閉可能なものであれば特に限定されない。前記容器は、例えば、密閉可能なガラス容器、金属容器、樹脂容器、木製容器又は袋であってよい。
　本実施形態に係る梱包体において、前記気相の相対湿度は例えば５０％未満、好ましくは４５％以下、より好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下、より好ましくは２０％以下、より好ましくは１５％以下であり、好ましくは１％以上、より好ましくは５％以上である。
　本実施形態に係る梱包体において、前記気相の相対湿度は、前記梱包体を保存する際の温度における前記気相の相対湿度である。前記梱包体を保存する際の温度は、例えば、－２５℃以上、５０℃以下の温度であり、好ましくは－２０℃以上、－１０℃以上、０℃以上、４℃以上、５℃以上、１０℃以上、１５℃以上又は２０℃以上の温度であり、好ましくは４５℃以下又は４０℃以下の温度であることができる。前記温度は具体的には１０℃、１５℃、２５℃又は４０℃であることができる。
　本実施形態に係る梱包体において、前記気相は、空気であることが好ましい。窒素等の不活性ガスの気相を用いる方法と比較して、空気を気相として用いる方法は低コストで実施できるため好ましい。
　以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。なお以下の実験におけるＨＰＬＣ測定条件は下記の通りである。
（酸化安定性の評価方法）
　総補酵素Ｑ１０に対する還元型補酵素Ｑ１０の重量比（すなわち、還元型補酵素Ｑ１０／（酸化型補酵素Ｑ１０＋還元型補酵素Ｑ１０））を、「ＱＨ比」と定義する。ＱＨ比は、下記ＨＰＬＣ分析により求めた。さらに、酸化安定性の評価において、評価開始時のＱＨ比を１００とした時の評価終了時のＱＨ比を「ＱＨ残存率」と定義し、下式から求められたＱＨ残存率を酸化安定性の尺度とした。
ＱＨ残存率（％）＝１００×評価終了時のＱＨ比／評価開始時のＱＨ比
（ＨＰＬＣ測定条件）
　カラム：ＳＹＭＭＥＴＲＹ　Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ製）２５０ｍｍ（長さ）４．６ｍｍ（内径）
　移動相：Ｃ２Ｈ５ＯＨ：ＣＨ３ＯＨ＝４：３（ｖ：ｖ）
　検出波長：２１０ｎｍ
　流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
＜実施例１＞
（実験）
　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶１．０ｇ、アスコルビン酸ナトリウム１．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇ及び表１に示す乳化剤（Ａ１～９）０．２ｇを混合し、水を加えて混練した。得られた混練物を１．２ｍｍΦのスクリーンを用いて押出造粒し、乾燥することで粒状固体組成物を得た。得られた粒状固体組成物を、温度４０℃相対湿度７５％、及び、温度４０℃相対湿度１０％の空気中で、２カ月間保存し、ＱＨ残存率に基づき還元型補酵素Ｑ１０の保存安定性を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（結果）
　上記実験において各湿度で保存後の粒状固体組成物のＱＨ残存率を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
＜実施例２＞
　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶１５０ｇ、微粉砕したアスコルビン酸ナトリウム１３５ｇ、及びモノオレイン酸ジグリセリン（サンソフトＱ－１７Ｄ）１５ｇを混合した。得られた混合物を攪拌造粒機（ＳＰＧＪ－２ＴＧ、株式会社ダルトン製）に投入し混合した後、水２０ｍＬを添加して造粒し、乾燥することで粒状固体組成物を得た。得られた粒状固体組成物を、温度４０℃相対湿度７５％、及び、温度４０℃相対湿度１０％の空気中で、２カ月間保存し、ＱＨ残存率に基づき還元型補酵素Ｑ１０の保存安定性を評価した。
＜実施例３＞
　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶２７５ｇ、微粉砕したアスコルビン酸ナトリウム１６５ｇ、モノオレイン酸ジグリセリン（サンソフトＱ－１７Ｄ）２５ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース３５ｇを混合した。得られた混合物を攪拌造粒機に投入し混合した後、水１５ｍＬを添加して造粒し、乾燥することで粒状固体組成物を得た。得られた粒状固体組成物を、温度４０℃相対湿度７５％、及び、温度４０℃相対湿度１０％の空気中で、２カ月間保存し、ＱＨ残存率に基づき還元型補酵素Ｑ１０の保存安定性を評価した。
＜実施例４＞
　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶３２６ｇ、微粉砕したアスコルビン酸ナトリウム１４９ｇ、及びモノオレイン酸ジグリセリン（サンソフトＱ－１７Ｄ）２５ｇを混合した。得られた混合物を攪拌造粒機に投入し混合した後、水１５ｍＬを添加して造粒し、乾燥することで粒状固体組成物を得た。得られた粒状固体組成物を、温度４０℃相対湿度７５％、及び、温度４０℃相対湿度１０％の空気中で、２カ月間保存し、ＱＨ残存率に基づき還元型補酵素Ｑ１０の保存安定性を評価した。
　実施例２～４で得られた結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２及び表３の結果は、酸化防止剤及びＨＬＢ値が高い乳化剤を、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶とともに含有する粒状固体組成物は、低湿度条件下において、より保存安定性が高いことを示す。
＜実施例５＞
（実験）
　表４に示す塩それぞれにつき、飽和水溶液を約５０ｍｌ作製した。前記塩を、溶解度に対して過剰に用いることで固体の塩を溶液中に残存させ、吸湿によって水溶液の塩濃度が変化しないようにした。それぞれの塩について、固体の塩を含む飽和水溶液を直径９０ｍｍのシャーレ２枚に分けて入れ、これらのシャーレをポリカーボネート製のジャー（内容積７０００ｍｌ）に入れ、梱包体（１）及び（２）を作製した。Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ，Ｊ　Ｒｅｓ　ＮＢＳ　Ａ　Ｐｈｙｓ　Ｃｈ，１９７７に従い、梱包体（１）及び（２）内の相対湿度を求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４の梱包体（１）及び（２）へ、実施例１ Ａ１及び実施例１ Ａ７の粒状固体組成物を開放状態で同梱し、密閉した。梱包体内において、飽和塩水溶液と粒状固体組成物とは分離して配置した。前記粒状固体組成物を含む梱包体を４０℃で３カ月間保管した後、ＱＨ残存率を求めた。
（結果）
　実施例５、実施例１ Ａ１及び実施例１ Ａ７における４０℃で３カ月保存後のＱＨ残存率を表５、６に示す。実施例５において、梱包体（１）に実施例１ Ａ１及び実施例１ Ａ７の粒状固体組成物を梱包したものをそれぞれ「実施例５－（１） Ａ１」及び「実施例５－（１） Ａ７」とし、梱包体（２）に実施例１ Ａ１及び実施例１ Ａ７の粒状固体組成物を梱包したものをそれぞれ「実施例５－（２） Ａ１」及び「実施例５－（２） Ａ７」とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表５及び表６の結果は、酸化防止剤及びＨＬＢ値が６．０以上の乳化剤を、還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶とともに含有する粒状固体組成物は、５０％未満の低湿度条件下において、より保存安定性が高いことを示す。
＜参考例１＞
（実験）
　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶１．０ｇ、アスコルビン酸ナトリウム１．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．２ｇ及びコハク酸モノステアリン酸グリセリン（ポエムＢ－１０、理研ビタミン社製、ＨＬＢ値５）０．２ｇを混合し、水を加えて混練した。得られた混練物を１．２ｍｍΦのスクリーンを用いて押出造粒し、乾燥することで粒状固体組成物を得た。得られた粒状固体組成物を、温度４０℃相対湿度１０％の空気中で、２カ月間保存し、ＱＨ残存率に基づき還元型補酵素Ｑ１０の保存安定性を評価した。
（結果）
　上記低湿度条件下にて２カ月間保存した際のＱＨ残存率は、９０．０％であり、ＨＬＢ値６．０以上の乳化剤を用いた場合と比較してＱＨ残存率は低かった。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
　本明細書中に記載した数値範囲の上限値及び／又は下限値は、それぞれ任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができる。例えば、数値範囲の上限値及び下限値を任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができ、数値範囲の上限値同士を任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができ、また、数値範囲の下限値同士を任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができる。また、本願において、記号「～」を用いて表される数値範囲は、記号「～」の前後に記載される数値のそれぞれを下限値及び上限値として含む。
　本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。したがって、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」等）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
　以上、本実施形態を詳述したが、具体的な構成はこの実施形態に限定されるものではなく、本開示の要旨を逸脱しない範囲における設計変更があっても、それらは本開示に含まれるものである。

Claims (22)

  1. 　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物の保存方法であって、
    　相対湿度が５０％未満の気相下で前記固体組成物を保存することを含む方法。
  2. 　前記気相が空気である、請求項１に記載の方法。
  3. 　前記乳化剤が、モノグリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールと、置換基を有していてもよい脂肪酸とのエステル化合物、並びにレシチンから選択される１以上である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸及びエリソルビン酸塩から選択される１以上である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 　前記固体組成物が、１００重量部の前記結晶に対し、前記乳化剤を１重量部以上９９００重量部以下含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 　前記固体組成物における前記乳化剤の含有量が１重量％以上９９％重量以下である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 　前記固体組成物が結合剤を更に含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 　前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１以上である、請求項７に記載の方法。
  9. 　前記固体組成物が粒状固体組成物である、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 　前記固体組成物がナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有しない、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 　前記固体組成物が、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤とを含有する油性成分がドメインを形成して多分散している組成物ではない、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 　還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶、ＨＬＢが６．０以上である乳化剤及び酸化防止剤を含有する固体組成物、
    　相対湿度が５０％未満の気相、並びに
    　前記固体組成物と前記気相とを封入する容器
    を備える梱包体。
  13. 　前記気相が空気である、請求項１２に記載の梱包体。
  14. 　前記乳化剤が、モノグリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコールから選択されるポリオールと、置換基を有していてもよい脂肪酸とのエステル化合物、並びにレシチンから選択される１以上である、請求項１２又は１３に記載の梱包体。
  15. 　前記酸化防止剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、エリソルビン酸及びエリソルビン酸塩から選択される１以上である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の梱包体。
  16. 　前記固体組成物が、１００重量部の前記結晶に対し、前記乳化剤を１重量部以上９９００重量部以下含む、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の梱包体。
  17. 　前記固体組成物における前記乳化剤の含有量が１重量％以上９９％重量以下である、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の梱包体。
  18. 　前記固体組成物が結合剤を更に含む、請求項１２～１７のいずれか１項に記載の梱包体。
  19. 　前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される１以上である、請求項１８に記載の梱包体。
  20. 　前記固体組成物が粒状固体組成物である、請求項１８又は１９に記載の梱包体。
  21. 　前記固体組成物がナトリウムカチオン及び／又はカルシウムカチオンを含む炭酸塩を含有しない、請求項１２～２０のいずれか１項に記載の梱包体。
  22. 　前記固体組成物が、水溶性賦形剤を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤とを含有する油性成分がドメインを形成して多分散している組成物ではない、請求項１２～２１のいずれか１項に記載の梱包体。
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