WO2023120557A1 - 還元型補酵素ｑ１０の梱包体及び保存方法 - Google Patents

還元型補酵素ｑ１０の梱包体及び保存方法 Download PDF

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志郎 北村
裕香 福山
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Definitions

  • One or more embodiments of the present invention relate to reduced coenzyme Q10 packages and storage methods.
  • Coenzyme Q is an essential component that is widely distributed in living organisms, from bacteria to mammals, and is known as a component of the mitochondrial electron transport system in cells in living organisms.
  • coenzyme Q10 which has 10 repeating structures in the side chain of coenzyme Q, is the main component, and about 40 to 90% of the coenzyme exists in vivo as a reduced form.
  • Physiological actions of coenzyme Q include activation of energy production by mitochondrial activation, activation of cardiac function, stabilization of cell membranes, and protection of cells by antioxidant action.
  • QH reduced coenzyme Q10
  • Patent Document 1 A general method for obtaining reduced coenzyme Q10 has already been disclosed (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 describes that crystal polymorphism is observed in reduced coenzyme Q10.
  • QH Form II type crystal or “Form II type crystal”
  • Form I type crystal of reduced coenzyme Q10 is a conventional reduced coenzyme Q10 (hereinafter referred to as “Form I type crystal of reduced coenzyme Q10”, “QH Form I type crystal” or “Form I It is reported to be much more stable than "type crystals”) and have excellent other physical properties.
  • Patent Document 3 as a method for producing reduced coenzyme Q10, after mixing a coenzyme Q10-cyclodextrin clathrate (CoQ10-CD clathrate) with an antioxidant, the A method for producing a reduced CoQ10-CD clathrate by storing in a 100% atmosphere is described.
  • Patent Document 3 when a mixture of CoQ10, which is not a CD clathrate, and an antioxidant is stored at 60° C. and a humidity of 75%, the production ratio of reduced CoQ10 is low, whereas CoQ10-CD clathrate and It is described that when a mixture with an antioxidant was stored under the same conditions, a large amount of reduced CoQ10 was produced.
  • Patent Documents 4, 5, and 6 a matrix containing a water-soluble excipient or a water-soluble excipient and water-soluble ascorbic is used as reduced coenzyme Q10 having high oxidation stability and high bioabsorbability.
  • water-soluble excipients include gum arabic and gelatin.
  • Patent Document 7 as a formulation for protecting reduced coenzyme Q10 from oxidation, a solid composition containing reduced coenzyme Q10 is coated with at least one type of coating selected from an oil-soluble coating medium and a water-soluble coating medium.
  • a solid preparation of reduced coenzyme Q10 coated with a medium is described, and a method is described in which the preparation is placed in an environment adjusted to a relative humidity of 75% or less.
  • Shellac and zein are exemplified as oil-soluble coating media.
  • Gelatine, sugar, gum arabic, pullulan, cellulose derivatives and yeast cell walls are exemplified as aqueous coating media.
  • Patent Document 8 a capsule containing reduced coenzyme Q10 is manufactured or obtained, and the environment surrounding the capsule is controlled to a relative humidity of 0% or more and 60% or less.
  • the storage method for Q10 is described.
  • Gelatin and the like are exemplified as the material of the capsule.
  • Non-Patent Document 1 describes that the oxygen permeability of a gelatin film containing no glycerin increases tenfold when the relative humidity increases by 20%.
  • Non-Patent Document 2 "Oxygen permeability tends to increase by 10 to 105 times as water activity and relative humidity increase.
  • the oxygen permeability of a collagen film is 6 when the water activity is 0. .6 ⁇ 10 ⁇ 19 gm ⁇ 1 s ⁇ 1 Pa ⁇ 1 , but becomes 13.68 ⁇ 10 ⁇ 15 gm ⁇ 1 s ⁇ 1 Pa ⁇ 1 when the water activity is 0.93.”
  • Non-Patent Document 3 describes that "in general, when the amount of plasticizer, temperature, and relative humidity increase, the oxygen and water vapor permeability of the protein film increases.”
  • Patent Documents 4 to 8 all relate to techniques for improving oxidation stability by coating QH with a coating of gas barrier materials such as gelatin, gum arabic and shellac.
  • Patent Documents 4 to 8 describe that QH is stabilized when a QH preparation coated with a gas-barrier film such as gelatin is stored at a relative humidity below a predetermined value.
  • a QH preparation coated with a gas-barrier film such as gelatin is stored at a relative humidity below a predetermined value.
  • QH formulations coated with gas barrier coatings during storage It can be understood that the oxygen permeability of the gas barrier film is reduced and the oxidation of QH is suppressed by setting the relative humidity of the gas barrier film to a predetermined value or less.
  • Patent Document 9 describes that a co-crystal containing reduced coenzyme Q10 and a compound such as 3,4-dihydroxybenzoic acid was found as a further form of reduced coenzyme Q10.
  • Patent Document 10 describes that reduced coenzyme Q10 and nicotinamide form a co-crystal. Co-crystallization of reduced coenzyme Q10 and one or more other compounds may improve the oxidation stability of reduced coenzyme Q10. Can not.
  • Patent Documents 3 to 8 disclose QH products that prevent oxidation of reduced coenzyme Q10 (QH) and can be stored stably.
  • QH reduced coenzyme Q10
  • Patent Documents 3 to 8 the use of QH is limited because it requires formulation such as clathration, coating, granular composition, or encapsulation of QH with a specific component.
  • one or more embodiments of the present invention provide a package of QH that does not require formulation, is suppressed in oxidation, and can be stored stably.
  • One or more embodiments of the present invention also provide a method of preserving QH that does not require formulation and can inhibit oxidation.
  • the present inventors have found that conventional forms of QH (QHFormI type crystals and QHFormI type crystals and QHFormI type crystals and QHFormI type crystals and The inventors have found that it has properties different from those of QH dissolved in fats and oils, and completed the following embodiments of the present invention.
  • the reduced coenzyme Q10 includes at least one of a Form II type crystal and a co-crystal composed of reduced coenzyme Q10 and one or more other compounds,
  • the package wherein the gas phase inside the container is a gas phase with a relative humidity of 45% or less.
  • the other component is mixed with the reduced coenzyme Q10, arranged in contact with the phase containing the reduced coenzyme Q10, or separated from the reduced coenzyme Q10 is placed,
  • the water activity at 25° C. of the contents containing the reduced coenzyme Q10 and the other components in the container is 0.45 or less.
  • a method for storing reduced coenzyme Q10 comprising:
  • the reduced coenzyme Q10 includes at least one of a Form II type crystal and a co-crystal composed of reduced coenzyme Q10 and one or more other compounds,
  • a method comprising a storage step of storing the reduced coenzyme Q10 in a gas phase at a relative humidity of 45% or less.
  • the storage step includes the reduced coenzyme Q10; and and a container for packing the reduced coenzyme Q10, Preserving a package in which the gas phase inside the container is a gas phase with a relative humidity of 45% or less, The method as described in (4).
  • reduced coenzyme Q10 (QH) to be accommodated is enclosed or coated with other components, or is made into a formulation such as a capsule to block oxygen. Even if not, the QH can be stably stored without being oxidized.
  • Reduced coenzyme Q10 in the package and method according to one or more embodiments of the present invention means that as long as the main component is reduced coenzyme Q10, it partially contains oxidized coenzyme Q10. good too.
  • the main component is, for example, 50% by weight or more, usually 60% by weight or more, preferably 70% by weight or more, more preferably 80% by weight or more, still more preferably 90% by weight or more, particularly preferably 95% by weight. Above, it means that the content is more than 98% by weight.
  • the ratio is the ratio of reduced coenzyme Q10 to the total amount of coenzyme Q10.
  • reduced coenzyme Q10 has two crystal polymorphs, Form I and Form II. Specifically, the melting point is around 48° C., and the diffraction angles (2 ⁇ 0.2°) are 3.1°, 18.7°, 19.0°, and 20° in powder X-ray (Cu—K ⁇ ) diffraction.
  • the crystal form of reduced coenzyme Q10 showing characteristic peaks at .2° and 23.0° is Form I type crystal, and has a melting point of around 52°C.
  • Reduced coenzyme Q10 showing characteristic peaks at angles (2 ⁇ 0.2°) of 11.5°, 18.2°, 19.3°, 22.3°, 23.0° and 33.3° is a Form II crystal.
  • the reduced coenzyme Q10 (QH) contained or stored in the package at least one of a QH Form II type crystal and a co-crystal consisting of QH and one or more other compounds is used.
  • the ratio of the total amount of the QH Form II crystal and the co-crystal composed of QH and one or more other compounds to the total amount of QH is not particularly limited, but is, for example, 50% by weight or more, usually 60% by weight or more, preferably 70% by weight or more, or more. It is preferably 80% by weight or more, more preferably 90% by weight or more, particularly preferably 95% by weight or more, particularly preferably 98% by weight or more, and most preferably 100% by weight.
  • the forms include QH Form I crystals, QH amorphous solids, and QH melts. and one or more selected from QH dissolved in a solvent or a fat-soluble medium, one or more selected from QH Form I crystals and QH amorphous solids are preferred, and QH Form I crystals are particularly preferred.
  • the one or more other compounds contained in the co-crystal composed of QH and one or more other compounds are not particularly limited as long as they are compounds capable of forming a co-crystal with QH. Examples include benzoic acid and derivatives thereof. organic carboxylic acids, including resorcinol, benzyl alcohol, organic alcohols including phenol and its derivatives, urea, nicotinamide, and the like.
  • the other one or more compounds may be one or more, and may be one or two or more, preferably one to three compounds.
  • the QH to be stored in the package according to one or more embodiments of the present invention and the QH to be stored by the method according to one or more embodiments of the present invention do not need to be formulated in advance.
  • the QH in the package according to one or more embodiments of the invention and the QH stored by the method according to one or more embodiments of the invention consist of non-preformulated QH, the QH can be used in a wide variety of applications. Therefore, it is preferable.
  • the QH to be housed in the package and the QH to be stored are preformulated QH (e.g., inclusion complex of QH with cyclodextrin, dispersed in a matrix containing a water-soluble excipient in the particulate composition QH coated with a coating medium in a solid formulation, or capsules of QH).
  • preformulated QH e.g., inclusion complex of QH with cyclodextrin, dispersed in a matrix containing a water-soluble excipient in the particulate composition QH coated with a coating medium in a solid formulation, or capsules of QH.
  • the water-soluble excipient can be, for example, one or more selected from the group consisting of water-soluble polymers, surfactants, sugars, and yeast cell walls.
  • the coating medium can be, for example, an oil-soluble coating medium or a water-soluble coating medium.
  • the oil-soluble coating medium can be, for example, sugar esters of higher fatty acids, shellac, cellulose derivatives, fatty acids and their ester derivatives, oils and fats, zein and the like.
  • Examples of the water-soluble coating medium include gelatin, sugar, gum arabic, sugar esters of higher fatty acids, tragacanth, pectin, pullulan, alginic acid, dried egg white, milk, curdlan, cellulose derivatives, casein, casein compounds, starch, and yeast. It can be a cell wall or the like.
  • the capsule is, for example, QH encapsulated with a soft capsule, hard capsule, microcapsule, or the like.
  • Materials for the capsule include, for example, gelatin derived from bovine bone, bovine skin, pig skin, fish skin, etc.; seaweed-derived products such as carrageenan and alginic acid that can be used as food additives; locust bean gum, guar gum, etc. Products derived from plant seeds; production agents containing celluloses; starches such as wheat starch, potato starch, sweet potato starch, corn starch, and dextrin.
  • a package according to one or more embodiments of the present invention includes a container for packaging QHs.
  • the container is not particularly limited as long as it can contain the QH and can be sealed together with the gas phase.
  • the container may be, for example, a glass container, a metal container, a resin container, a wooden container, or a bag that can contain the QH and be sealed together with the gas phase.
  • a package according to one or more embodiments of the present invention comprises: QH and and a container for packaging the QH,
  • the QH includes at least one of a Form II type crystal and a co-crystal consisting of QH and one or more other compounds,
  • the gas phase inside the container has a relative humidity of 45% or less.
  • a method for preserving reduced coenzyme Q10 (QH) comprises: It is characterized by including a storage step of storing the QH under a gas phase with a relative humidity of 45% or less.
  • the present inventors have found that QH Form I type crystals and Q H dissolved in oils and fats, which are conventionally mainly used QH, are unstable under conditions of relative humidity of 45% or less, whereas QH Form II type It has been found that crystals and co-crystals of QH and one or more other compounds have the unexpected property of being stable under conditions of relative humidity of 45% or less. According to the package and method according to the present embodiment, oxidation of at least one of the QH Form II crystal and the co-crystal composed of QH and one or more other compounds can be suppressed, and QH can be stably stored.
  • QH Form II type crystals and co-crystals composed of QH and one or more other compounds have high production costs themselves, so it is believed that QH residual ratio after storage (see Examples for definition) is 85% or more. at a reasonable price.
  • QH residual ratio after storage is 85% or more. at a reasonable price.
  • at least one of the QH Form II crystal and the co-crystal composed of QH and one or more other compounds can have a QH residual rate of 85% or more, which is preferable.
  • the relative humidity of the gas phase is 45% or less, preferably 43% or less, more preferably 40% or less, and particularly preferably 38% or less.
  • the gas phase in the package according to this embodiment may have the above relative humidity when measured at the temperature of the environment in which the package is used (transported, stored, etc.).
  • the temperature of the storage step is, for example, a temperature of ⁇ 25° C. or higher and 50° C. or lower, preferably ⁇ 20° C. or higher, ⁇ 10° C. or higher, 0° C. or higher. °C or higher, 10 °C or higher, 15 °C or higher, 20 °C or higher, or 25 °C or higher, preferably 45 °C or lower or 40 °C or lower.
  • Said temperature may in particular be 25°C or 40°C.
  • the period for storing the QH in the method according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is a period from after manufacture to use of the product, and can be appropriately adjusted according to storage conditions such as temperature, but is preferably 3 days or more, 1 week or more, or 2 weeks or more, for example, 5 years or less, usually 3 years or less, preferably 2 years or less, more preferably 1 year or less, even more preferably 6 months or less, further preferably 8 weeks or less , most preferably 6 weeks or less, 5 weeks or less or 4 weeks or less.
  • the gas phase can be air.
  • a package containing air as a gas phase can be manufactured at a lower cost than a package containing a gas phase of an inert gas such as nitrogen, which is preferable.
  • the method using air as the gas phase is preferable because it can be carried out at a lower cost than the method using the gas phase of an inert gas such as nitrogen.
  • a more preferred aspect of the method for preserving QH according to one or more embodiments of the present invention is
  • the storage step includes the QH; and a container for packaging the QH, Preserving the package in which the relative humidity of the gas phase inside the container is 45% or less.
  • the relative humidity of the gas phase in the container should be 45% or less, preferably 43% or less, more preferably 40% or less, and particularly preferably 38% or less.
  • the container is not particularly limited as long as it accommodates the QH and can be sealed together with the gas phase.
  • the container may be, for example, one described in the ⁇ Container> section above.
  • the method according to this aspect including storing the package in the storing step may further include a package producing step.
  • a package manufacturing process A step of housing and sealing at least one of a QH Form II crystal and a co-crystal composed of QH and one or more other compounds in the container under a gas phase with a relative humidity of 45% or less, or At least one of a QH Form II crystal and a co-crystal composed of QH and one or more other compounds is packed in the container, and the container is filled with a gas phase having a relative humidity of 45% or less to produce the package. process.
  • the relative humidity of the gas phase can be made 45% or less by further packing a component that makes the relative humidity of the gas phase 45% or less in the container.
  • One aspect of the package is further comprising one or more other ingredients inside said container; the other component is mixed with the QH, placed in contact with a phase containing the QH, or placed separately from the QH;
  • the water activity of the contents of the container containing the QH and the other components at 25° C. is 0.45 or less.
  • the water activity of the contents can be measured by a conventional method.
  • A a number between 0 and 1
  • the gas phase in the container is A ⁇ 100 (%).
  • the water activity of the content may be 0.45 or less, preferably 0.43 or less, more preferably 0.40 or less, and particularly preferably 0.38 or less.
  • ingredients may be ingredients that are used in combination with QH, and include, for example, ingredients that are acceptable as foods, cosmetics, or pharmaceuticals.
  • ingredients that are acceptable as foods, cosmetics, or pharmaceuticals can be suitably used.
  • the mixture of the other component and QH can be a composition acceptable as food, cosmetics or pharmaceuticals.
  • the mixture of the other component and QH may be a mixture in which QH and the other component are uniformly mixed, or a mixture in which QH and the other component are non-uniformly mixed. good too.
  • a uniformly mixed mixture refers to a mixture containing QH and the above-described other components, and having a uniform or substantially uniform concentration distribution of QH throughout the mixture.
  • a uniformly mixed mixture can be obtained, for example, by thoroughly mixing QH and the other components.
  • the heterogeneously mixed mixture refers to a mixture containing QH and the above-mentioned other components, in which the concentration distribution of the above-mentioned QH is not uniform and is biased.
  • a heterogeneously mixed mixture can be obtained, for example, by adding QH to one or more other ingredients, such as food ingredients.
  • Phase containing QH refers to a phase consisting of QH or a homogeneous phase containing QH.
  • the state in which the other component is arranged so as to be in contact with the QH-containing phase is, for example, a state in which the other component and the QH-containing phase are stacked.
  • the other component forms a phase that is immiscible and contactable with the QH-containing phase.
  • An example of an embodiment in which the other component is arranged to be in contact with the QH-containing phase is a stack of the QH-containing phase and the other component, or a QH-containing phase and one of the other components carried on the other.
  • a first phase (an example of the phase containing QH) made of particles containing QH and a matrix-like one It includes a second phase (an example of the other component) composed of the above-mentioned other components, and the first phase is supported on the second phase.
  • the other components arranged separately from the QH refer to the other components arranged in the container so as not to come into contact with the QH.
  • the QH in the package is preferable because it can be used directly after opening.
  • Yet another aspect of the package further comprising a substance that adsorbs water inside the container;
  • the material is characterized in that it is mixed with the QH, placed in contact with a phase containing the QH, or placed separately from the QH.
  • a substance that adsorbs water is a substance that adsorbs water vapor in the gas phase inside the container.
  • the substance that adsorbs water should have a water activity of 0.45 or less, preferably 0.43 or less, more preferably 0.40 or less, and particularly
  • An inorganic salt or an aqueous solution of an inorganic salt is preferably 0.38 or less.
  • inorganic salts include calcium chloride and magnesium chloride.
  • Other examples of substances that adsorb water include calcium oxide, magnesium oxide, silicon dioxide (such as silica gel), diatomaceous earth, low water activity excipients, and the like.
  • Low water activity excipients include celluloses, starches, sugars, and other water-soluble polymeric compounds.
  • celluloses examples include crystalline cellulose, cellulose powder, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and salts thereof.
  • starches examples include wheat starch, potato starch, sweet potato starch, corn starch, dextrin, hydroxypropyl starch, starch acetate, oxidized starch, starch octenylsuccinate and salts thereof, and partially pregelatinized starch.
  • the dextrin is not particularly limited as long as it is a decomposition product of starch, and both low-molecular-weight dextrin and high-molecular-weight dextrin can be suitably used.
  • maltodextrin, cyclodextrin, cluster dextrin, etc. can also be suitably used.
  • sugars examples include monosaccharides such as glucose, fructose, galactose, arabinose, xylose and mannose; disaccharides such as maltose, sucrose, lactose and trehalose; oligosaccharides such as fructooligosaccharides, soybean oligosaccharides, galactooligosaccharides and xylooligosaccharides; Examples include sugar alcohols such as sorbitol, maltitol, erythritol, lactitol, and xylitol.
  • water-soluble polymer compounds include gum arabic, gelatin, agar, tragacanth, pectin, carrageenan, casein, casein compounds, dried egg white, milk, curdlan, alginates, soybean polysaccharides, pullulan, xanthan gum, locust bean gum. etc. can be exemplified.
  • Phase containing QH refers to a phase consisting of QH or a homogeneous phase containing QH.
  • a first phase containing QH an example of the phase containing QH
  • a substance that adsorbs water is placed in contact with the phase containing QH
  • a first phase containing QH an example of the phase containing QH
  • a substance that adsorbs water is placed in contact with the phase containing QH
  • a first phase containing QH an example of the phase containing QH
  • a substance that adsorbs water are and a second phase (an example of the other component)
  • the first phase and the second phase are arranged so as to be in contact with each other.
  • the water-adsorbing substance arranged separately from the QH refers to the water-adsorbing substance arranged in the container so as not to come into contact with the QH.
  • the QH in the package and the QH after storage are preferable because they can be used directly after opening.
  • reduced coenzyme Q10 (trade name: Kaneka QH) manufactured by Kaneka Corporation was used as reduced coenzyme Q10 Form I type crystal (QH Form I type crystal).
  • the weight ratio of reduced coenzyme Q10 to total coenzyme Q10 (that is, reduced coenzyme Q10/(oxidized coenzyme Q10+reduced coenzyme Q10)) is defined as the “QH ratio”.
  • the QH ratio was obtained by the following HPLC analysis.
  • the QH ratio at the end of the evaluation when the QH ratio at the start of the evaluation is 100 is defined as the “QH residual ratio”, and the QH residual ratio obtained from the following formula is the oxidation stability. was used as a measure of
  • QH residual rate (%) 100 ⁇ QH ratio at the end of evaluation / QH ratio at the start of evaluation
  • Example 1 and Comparative Example 1 Store reduced coenzyme Q10 in a humidity-controlled atmosphere [Example 1 and Comparative Example 1] 0.2 g of QHForm II type crystals were packed in an open state to packages 5-(1) to 5-(5) in Table 1 above, and sealed. After storing the packages (5-(1) to 5-(5)) containing the QH Form II type crystals at 40° C. or 25° C. for 4 weeks, the QH residual rate was determined. Also, according to Greenspan, J Res NBS A Phys Ch, 1977, the relative humidity within 5-(1) to 5-(5) was determined. Table 2 shows the QH residual rate and the relative humidity in the package.
  • Example 2 In a chamber adjusted to a relative humidity of 10%, 0.1 g of the QHForm II crystal was placed in an aluminum laminate bag (about 1000 ml in volume) and sealed to prepare a package containing the QH Form II crystal. After storing the package at 25° C. for 4 weeks, the QH residual rate was determined. Table 5 shows the relative humidity and QH residual rate in the package.
  • Table 5 reveals that QHForm II crystals can be kept stable even by adjusting the relative humidity of the environment in which the package is made, that is, the relative humidity of the gas phase to be enclosed in the package, below 45%. rice field.
  • Example 3 0.2 g of QHForm II type crystals and 8 g of silica gel were placed in an aluminum laminate bag (capacity: about 1000 ml) so as not to contact each other, and the aluminum laminate bag was sealed. After storing this package at 40° C. or 25° C. for 4 weeks, the QH residual rate was determined. The relative humidity in the package was maintained at approximately 10% at 40°C and approximately 9% at 25°C. Table 7 shows the relative humidity in the package and the QH residual rate.
  • Example 4 The QHFormII type crystals and the respective excipients shown in Table 8 were mixed at a weight ratio of 1:1 to obtain a QHFormII type crystal-containing composition. 0.2 g of the above composition was placed in each glass bottle (volume 33 ml) and sealed. After storing this package under the conditions of 40° C. and 75% relative humidity for 4 weeks, the QH residual rate was determined. In addition, the water activity of the composition at 25° C. was measured and shown in Table 8 together with the QH residual ratio.
  • Example 5 QHFormII type crystals and gum arabic dried using a vacuum dryer were mixed at a weight ratio of 1:1 to obtain a QHFormII type crystal-containing composition. 0.03 g of the above composition was placed in a glass bottle (volume 10 ml) and sealed. After storing this package under conditions of 40° C. and 75% relative humidity or 25° C. and 60% relative humidity for 4 weeks, the QH residual ratio was determined. In addition, the water activity of the composition at 25° C. was measured and shown in Table 9 together with the QH residual ratio.
  • Example 6 and Comparative Example 2 0.2 g of a co-crystal composed of QH and nicotinamide was packaged in an open state to packages 5-(1) and 5-(5) in Table 1 above, and then sealed. The saturated salt solution and the co-crystal were arranged separately in the package. After storing the packages (5-(1) and 5-(5)) containing the co-crystal at 40° C. for 2 weeks, the QH residual ratio was determined. Also, the relative humidity in 5-(1) and 5-(5) was determined according to Greenspan, J Res NBS A Phys Ch, 1977. Table 10 shows the QH residual rate and the relative humidity in the package.
  • reduced coenzyme Q10 containing Form II type crystals and co-crystals consisting of reduced coenzyme Q10 and one or more other compounds are stable, and conventional reduced coenzyme Q10 (Form I type crystals and soluble in fats and oils It exhibited properties different from those of the reduced coenzyme Q10) in the dehydrated state.
  • a preferred range can be defined by arbitrarily combining the upper and lower limits of the numerical range
  • a preferred range can be defined by arbitrarily combining the upper limits of the numerical range
  • the lower limit of the numerical range Any combination of values can be used to define a preferred range.
  • a numerical range represented using the symbol "-" includes the numerical values described before and after the symbol "-" as lower and upper limits, respectively.

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Abstract

本明細書は、製剤化を必要とせず、還元型補酵素Ｑ１０の酸化が抑制され安定保存可能な、還元型補酵素Ｑ１０の梱包体を開示する。また、本明細書は、製剤化を必要とせずに酸化を抑制することができる、還元型補酵素Ｑ１０の保存方法を開示する。　本発明の一以上の実施形態は、還元型補酵素Ｑ１０と、前記還元型補酵素Ｑ１０を梱包する容器とを含み、前記還元型補酵素Ｑ１０は、ＦｏｒｍＩＩ型結晶、及び還元型補酵素Ｑ１０とその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を含み、前記容器の内部の気相が、相対湿度４５％以下の気相である梱包体に関する。また、本発明の一以上の実施形態は、還元型補酵素Ｑ１０の保存方法であって、前記還元型補酵素Ｑ１０は、ＦｏｒｍＩＩ型結晶、及び還元型補酵素Ｑ１０とその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を含み、前記還元型補酵素Ｑ１０を、相対湿度４５％以下の気相下で保存する保存工程を含む方法に関する。

Description

還元型補酵素Ｑ１０の梱包体及び保存方法
　本発明の一以上の実施形態は、還元型補酵素Ｑ１０の梱包体及び保存方法に関する。
　補酵素Ｑは、細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分であり、生体内の細胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分として知られている。ヒトでは、補酵素Ｑの側鎖が繰り返し構造を１０個持つ補酵素Ｑ１０が主成分であり、生体内においては、通常、４０～９０％程度が還元型として存在している。補酵素Ｑの生理的作用としては、ミトコンドリア賦活作用によるエネルギー生産の活性化、心機能の活性化、細胞膜の安定化効果、抗酸化作用による細胞の保護効果等が挙げられている。
　現在製造・販売されている補酵素Ｑ１０の多くは酸化型補酵素Ｑ１０であるが、近年では、酸化型補酵素Ｑ１０に比べて高い経口吸収性を示す還元型補酵素Ｑ１０（以下「ＱＨ」と称する場合がある）も市場に登場し、用いられている。
　還元型補酵素Ｑ１０は酸化され易いため、保存コストが高い、商品形態の適用範囲が制限されるという問題がある。
　還元型補酵素Ｑ１０を得る一般的な方法は既に開示されている（特許文献１）。一方、特許文献２には、還元型補酵素Ｑ１０に結晶多形現象が見られることが記載されており、新たに出現した結晶形（以下、この結晶を「還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩＩ型結晶」、「ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶」又は「ＦｏｒｍＩＩ型結晶」と称する）は従来の還元型補酵素Ｑ１０（以下、この結晶を「還元型補酵素Ｑ１０のＦｏｒｍＩ型結晶」、「ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶」又は「ＦｏｒｍＩ型結晶」と称する）より非常に安定で、その他の物理特性にも優れていると報告されている。
　特許文献３では、還元型補酵素Ｑ１０の製造方法として、補酵素Ｑ１０－シクロデキストリン包接体（ＣｏＱ１０－ＣＤ包接体）と抗酸化剤とを混合した後、１０～１００℃、湿度０～１００％の雰囲気下で保存することにより、還元型ＣｏＱ１０－ＣＤ包接体を製造する方法が記載されている。特許文献３では、ＣＤ包接体でないＣｏＱ１０と抗酸化剤との混合物を６０℃湿度７５％の条件で保存したところ還元型ＣｏＱ１０の生成比率が低いのに対して、ＣｏＱ１０－ＣＤ包接体と抗酸化剤との混合物を同条件で保存したところ還元型ＣｏＱ１０が多く生成されたことが記載されている。
　特許文献４、特許文献５及び特許文献６では、高い酸化安定性と高い生体内吸収性を有する還元型補酵素Ｑ１０として、水溶性賦形剤を含むマトリックス又は水溶性賦形剤と水溶性アスコルビン酸類を含むマトリックス中に、還元型補酵素Ｑ１０を含有する油性成分又は還元型補酵素Ｑ１０と親油性抗酸化剤を含有する油性成分がドメインを形成して多分散している粒子状組成物が記載されており、この粒子状組成物を、周囲の相対湿度９０％以下の環境におくことを特徴とする粒子状組成物の安定化方法が記載されている。水溶性賦形剤としてはアラビアガム、ゼラチン等が例示されている。
　特許文献７では、還元型補酵素Ｑ１０を酸化から防護するための製剤として、還元型補酵素Ｑ１０を含む固形組成物が、油溶性被覆媒体及び水溶性被覆媒体から選択される少なくとも１種の被覆媒体で被覆されてなる還元型補酵素Ｑ１０固形製剤が記載されており、この製剤を相対湿度７５％以下に調整された環境下におくことを特徴とする方法が記載されている。油溶性被覆媒体としては、シェラック及びツェインが例示されている。水溶性被覆媒体としては、ゼラチン、糖、アラビアガム、プルラン、セルロース誘導体及び酵母細胞壁が例示されている。
　特許文献８では、還元型補酵素Ｑ１０を含有するカプセル剤を製造又は入手し、当該カプセル剤の周囲の環境を相対湿度０％以上６０％以下に制御することを特徴とする、還元型補酵素Ｑ１０の保存方法が記載されている。カプセル剤の材質として、ゼラチン等が例示されている。
　ここでゼラチン等のタンパク質被膜は、高湿度条件で酸素透過性が増しガスバリア性が低下することが知られている。例えば、非特許文献１では、グリセリンを含まないゼラチンフィルムの酸素透過率は、相対湿度が２０％上昇すると１０倍上昇することが記載されている。非特許文献２では、「水分活性や相対湿度の上昇に伴い、酸素透過率は１０～１０５倍増加する傾向にある。例えば、コラーゲンフィルムの酸素透過率は、水分活性が０の時は６．６×１０－１９ｇｍ－１ｓ－１Ｐａ－１だが、水分活性が０．９３の時は１３．６８×１０－１５ｇｍ－１ｓ－１Ｐａ－１になる。」という記載がある。非特許文献３では「可塑剤の量や、温度、相対湿度が上昇すると、一般的に、タンパク質フィルムの酸素・水蒸気透過率は上昇する。」という記載がある。
　特許文献４～８は、いずれも、ゼラチン、アラビアガム、シェラック等のガスバリア性素材の被膜によりＱＨを被覆して酸化安定性を高める技術に関する。特許文献４～８では、ゼラチン等のガスバリア性被膜で被覆したＱＨ製剤を、相対湿度が所定値以下で保存したときに、ＱＨが安定化されることを記載している。上記の通り、ゼラチン等のタンパク質からなるガスバリア性被膜は高湿度条件では酸素透過性が上昇するという公知情報に鑑みると、特許文献４～８では、ガスバリア性被膜で被覆されたＱＨ製剤の保存時の相対湿度を所定値以下とすることによって、ガスバリア性被膜の酸素透過性を低減し、ＱＨの酸化を抑制していると理解できる。
　特許文献９には、さらなる還元型補酵素Ｑ１０の形態として、還元型補酵素Ｑ１０と３，４－ジヒドロキシ安息香酸等の化合物を含む共結晶が見出されたことが記載されている。また、特許文献１０には、還元型補酵素Ｑ１０とニコチンアミドとが共結晶を形成することが記載されている。なお、還元型補酵素Ｑ１０とその他１以上の化合物とを共結晶化することで、還元型補酵素Ｑ１０の酸化安定性が向上することがあるが、その場合も完全に酸化から防護することはできない。
特開平１０－１０９９３３号公報 国際公開ＷＯ２０１２／１７６８４２ 特開２０１０－１２６４９２号公報 国際公開ＷＯ２００７／１４８７９８ 国際公開ＷＯ２００８／１２９９８０ 特開２００９－１４９５８４号公報 国際公開ＷＯ２００６／０７５５０２ 特開２００６－２０６５８３号公報 国際公開ＷＯ２０１９／１６２４２９ 中国特許出願公開ＣＮ１１３０２４３６２Ａ
Soft Gelatin Capsules II: Oxygen Permeability Study of Capsule Shells, Hom FS, Veresh SA, and Ebert WR, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1975, 64(5):851-857 Handbook of Encapsulation and Controlled Release, CRC Press, 2016, Edited by Munmaya Mishra, p.818 Protein-Based Films and Coatings (Book), CRC press, 2002, edited by Aristippos Gennadios, CHAPTER 1 (by John M Korochta), p.12
　特許文献３～８は、還元型補酵素Ｑ１０（ＱＨ）の酸化を防ぎ安定に保存することが可能なＱＨ製品を開示する。しかし特許文献３～８では、いずれもＱＨを特定の成分により包接化、被覆化、粒状組成物化またはカプセル化など製剤化することを必要とするためＱＨの用途が限定される。
　そこで本発明の一以上の実施形態は、製剤化を必要とせず、酸化が抑制され安定保存可能な、ＱＨの梱包体を提供する。また、本発明の一以上の実施形態は、製剤化を必要とせず酸化を抑制することが可能な、ＱＨの保存方法を提供する。
　本発明者らは、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶は相対湿度が４５％以下の条件下で酸化安定性が高いという、従来の形態のＱＨ（ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶及び油脂中に溶解したＱＨ）とは異なる特性を有していることを見出し、本発明の以下の各形態を完成させた。
（１）還元型補酵素Ｑ１０と、
　前記還元型補酵素Ｑ１０を梱包する容器と
を含み、
　前記還元型補酵素Ｑ１０は、ＦｏｒｍＩＩ型結晶、及び還元型補酵素Ｑ１０とその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を含み、
　前記容器の内部の気相が、相対湿度４５％以下の気相である梱包体。
（２）前記容器の内部に１以上の他の成分を更に含み、
　前記他の成分が、前記還元型補酵素Ｑ１０と混合されている、前記還元型補酵素Ｑ１０を含む相と接触するように配置されている、又は、前記還元型補酵素Ｑ１０とは分離して配置されており、
　前記容器の、前記還元型補酵素Ｑ１０と前記他の成分とを含む内容物の２５℃での水分活性が０．４５以下である、
（１）に記載の梱包体。
（３）前記容器の内部に水を吸着する物質を更に含み、
　前記物質が、前記還元型補酵素Ｑ１０と混合されている、前記還元型補酵素Ｑ１０を含む相と接触するように配置されている、又は、前記還元型補酵素Ｑ１０とは分離して配置されている、
（１）又は（２）に記載の梱包体。
（４）還元型補酵素Ｑ１０の保存方法であって、
　前記還元型補酵素Ｑ１０は、ＦｏｒｍＩＩ型結晶、及び還元型補酵素Ｑ１０とその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を含み、
　前記還元型補酵素Ｑ１０を、相対湿度４５％以下の気相下で保存する保存工程を含む方法。
（５）前記保存工程が、
　前記還元型補酵素Ｑ１０と、
　前記還元型補酵素Ｑ１０を梱包する容器と
を含み、
　前記容器の内部の気相が、相対湿度４５％以下の気相である梱包体
を保存することを含む、
（４）に記載の方法。
（６）前記容器の内部に１以上の他の成分を更に含み、
　前記他の成分が、前記還元型補酵素Ｑ１０と混合されている、前記還元型補酵素Ｑ１０を含む相と接触するように配置されている、又は、前記還元型補酵素Ｑ１０とは分離して配置されており、
　前記容器の、前記還元型補酵素Ｑ１０と前記他の成分とを含む内容物の２５℃での水分活性が０．４５以下である、
（５）に記載の方法。
（７）前記容器の内部に水を吸着する物質を更に含み、
　前記物質が、前記還元型補酵素Ｑ１０と混合されている、前記還元型補酵素Ｑ１０を含む相と接触するように配置されている、又は、前記還元型補酵素Ｑ１０とは分離して配置されている、
（５）又は（６）に記載の方法。
（８）相対湿度４５％以下の気相下で、前記還元型補酵素Ｑ１０を前記容器に梱包して前記梱包体を作製する梱包体作製工程を更に含む、
（５）～（７）のいずれかに記載の方法。
（９）前記還元型補酵素Ｑ１０を前記容器に梱包し、前記容器の内部に、相対湿度４５％以下の気相を充填して前記梱包体を作製する梱包体作製工程を更に含む、
（５）～（７）のいずれかに記載の方法。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2021-210519号、2021-210709号、2022-152214号、2022-152309号の開示内容を包含する。
　本明細書に開示する一以上の梱包体及び方法によれば、収容する還元型補酵素Ｑ１０（ＱＨ）を、他の成分によって包接または被覆、あるいはカプセル等の製剤とすることによって酸素を遮断しなくても、前記ＱＨの酸化を防ぎ安定に保存することができる。
　以下、本発明を詳細に説明する。
＜還元型補酵素Ｑ１０＞
　本発明の一以上の実施形態に係る梱包体及び方法における「還元型補酵素Ｑ１０」とは、還元型補酵素Ｑ１０を主成分とする限り、その一部に酸化型補酵素Ｑ１０を含んでいてもよい。なお、ここで主成分とは、例えば５０重量％以上、通常６０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上、特に好ましくは９５重量％以上、とりわけ９８重量％以上含まれていることを意味する。ここで前記割合は、補酵素Ｑ１０の総量に対する、還元型補酵素Ｑ１０の割合である。
　上述したように、還元型補酵素Ｑ１０には、ＦｏｒｍＩ型とＦｏｒｍＩＩ型の２種の結晶多形が存在する。具体的には、融点が４８℃付近で、粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回析において、回析角（２θ±０．２°）３．１°、１８．７°、１９．０°、２０．２°、２３．０°に特徴的なピークを示す還元型補酵素Ｑ１０の結晶形がＦｏｒｍＩ型結晶であり、融点が５２℃付近で、粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回析において、回析角（２θ±０．２°）１１．５°、１８．２°、１９．３°、２２．３°、２３．０°、３３．３°に特徴的なピークを示す還元型補酵素Ｑ１０の結晶形がＦｏｒｍＩＩ型結晶である。
　本発明の一以上の実施形態では、梱包体に収容又は保存する還元型補酵素Ｑ１０（ＱＨ）として、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を用いる。ＱＨ総量に対する、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶の総量の割合は特に限定されないが、例えば５０重量％以上、通常６０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上、特に好ましくは９５重量％以上、とりわけ９８重量％以上、最も好ましくは１００重量％である。ＱＨとして、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及び還元型補酵素Ｑ１０とその他１以上の化合物からなる共結晶以外の形態を含有する場合、その形態としては、ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶、ＱＨの非晶質固体、ＱＨの溶融体、及び溶媒または脂溶性媒体中に溶解したＱＨから選択される１以上が例示でき、ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶及びＱＨの非晶質固体から選択される１以上が好ましく、ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶が特に好ましい。
　前記ＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶に含まれる、その他１以上の化合物としては、ＱＨと共結晶を形成可能な化合物であれば特に限定されないが、例えば、安息香酸やその誘導体等を含む有機カルボン酸類、レゾルシノール、ベンジルアルコール、及びフェノールやその誘導体等を含む有機アルコール類、尿素、及びニコチンアミド等が挙げられる。その他１以上の化合物としては１種以上であればよく、１種でも、２種以上でもよく、好ましくは１～３種の化合物である。
　本発明の一以上の実施形態に係る梱包体に収容するＱＨ及び本発明の一以上の実施形態に係る方法により保存するＱＨは、予め製剤化されている必要がない。本発明の一以上の実施形態に係る梱包体におけるＱＨ及び本発明の一以上の実施形態に係る方法により保存するＱＨが、予め製剤化されていないＱＨからなる場合、ＱＨを幅広い用途に利用できるため好ましい。より好ましくは、梱包体に収容するＱＨ及び保存するＱＨは、予め製剤化されたＱＨ（例えば、ＱＨのシクロデキストリンによる包接体、粒子状組成物中で水溶性賦形剤を含むマトリックスに分散したＱＨ、固形製剤中で被覆媒体により被覆されたＱＨ、又は、ＱＨのカプセル剤）ではない。
　前記水溶性賦形剤は、例えば、水溶性高分子、界面活性剤、糖、及び酵母細胞壁からなる群より選択される１種以上であることができる。
　前記被覆媒体は、例えば、油溶性被覆媒体又は水溶性被覆媒体であることができる。前記油溶性被覆媒体は、例えば、高級脂肪酸の糖エステル、シェラック、セルロース誘導体、脂肪酸類及びそのエステル誘導体、油脂類、ツェイン等であることができる。前記水溶性被覆媒体は、例えば、ゼラチン、糖、アラビアガム、高級脂肪酸の糖エステル、トラガント、ぺクチン、プルラン、アルギン酸、乾燥卵白、ミルク、カードラン、セルロース誘導体、カゼイン、カゼイン化合物、デンプン、酵母細胞壁等であることができる。
　前記カプセル剤とは、例えば、ソフトカプセル、ハードカプセル、マイクロカプセル等により、カプセル化されたＱＨである。前記カプセル剤の材質としては、例えば、牛骨、牛皮、豚皮、魚皮等を由来とするゼラチン；食品添加物として使用しうるカラギーナン、アルギン酸等の海藻由来品；ローカストビーンガム、グアーガム等の植物種子由来品；セルロース類を含む製造用剤；小麦デンプン、馬鈴薯デンプン、甘藷デンプン、とうもろこしデンプン、デキストリン等のデンプン類等を挙げることができる。
＜容器＞
　本発明の一以上の実施形態に係る梱包体は、ＱＨを梱包する容器を含む。
　前記容器は前記ＱＨを収容し気相とともに密閉可能なものであれば特に限定されない。前記容器は、例えば、前記ＱＨを収容し気相とともに密閉可能なガラス容器、金属容器、樹脂容器、木製容器又は袋であってよい。
＜梱包体＞
　本発明の一以上の実施形態に係る梱包体は、
　ＱＨと、
　前記ＱＨを梱包する容器と
を含み、
　前記ＱＨは、ＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を含み、
　前記容器の内部の気相の相対湿度が４５％以下であることを特徴とする。
＜保存方法＞
　本発明の一以上の実施形態に係る、還元型補酵素Ｑ１０（ＱＨ）の保存方法は、
　前記ＱＨを、相対湿度４５％以下の気相下で保存する保存工程
を含むことを特徴とする。
　本発明者らは、従来から主に用いられているＱＨである、ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶及び油脂中に溶解したＱＨは、相対湿度４５％以下の条件下では不安定であるのに対して、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶は、相対湿度４５％以下の条件下で安定に保存できるという予想外の特性を有することを見出した。本実施形態に係る梱包体及び方法によれば、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方の酸化を抑制し、ＱＨを安定に保存することができる。
　本実施形態に係る梱包体を保存することにより、また、本実施形態の方法により、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方の酸化が抑制され、ＱＨが安定に保存される。
　ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶は、それ自体の生産コストが高いため、保存後のＱＨ残存率（定義は実施例参照）が８５％以上であることが、ＱＨを適切な価格で提供するために求められる。本実施形態に係る梱包体及び方法によれば、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方のＱＨ残存率を８５％以上とすることができるため好ましい。
　本実施形態に係る梱包体及び方法において、前記気相の相対湿度は４５％以下であり、好ましくは４３％以下、より好ましくは４０％以下、特に好ましくは３８％以下である。
　本実施形態に係る梱包体中の気相は、前記梱包体を使用（輸送、保存等）しようとする環境の温度で測定した場合に上記の相対湿度を有するものであればよい。前記温度及び本実施形態に係る方法における、前記保存工程の温度としては例えば、－２５℃以上、５０℃以下の温度であり、好ましくは－２０℃以上、－１０℃以上、０℃以上、４℃以上、１０℃以上、１５℃以上、２０℃以上又は２５℃以上の温度であり、好ましくは４５℃以下又は４０℃以下の温度である。前記温度は具体的には２５℃又は４０℃であることができる。
　本実施形態に係る方法において前記ＱＨを保存する期間は、製造後から製品が使用されるまでの期間であれば特に限定されず、温度等の保存条件に応じて適宜調整できるが、好ましくは３日間以上、１週間以上又は２週間以上であり、例えば５年以下、通常３年以下、好ましくは２年以下、より好ましくは１年以下、さらに好ましくは６か月以下、さらに好ましくは８週間以下、最も好ましくは６週間以下、５週間以下又は４週間以下であることができる。
　前記気相は、空気であることができる。窒素等の不活性ガスの気相を含む梱包体と比較して、空気を気相として含む梱包体は低コストで製造できるため好ましい。また、窒素等の不活性ガスの気相を用いる方法と比較して、空気を気相として用いる方法は低コストで実施できるため好ましい。
　本実施形態に係る梱包体の作製方法としては、
　相対湿度４５％以下の気相下で、ＱＨとして、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を前記容器に収容し密閉する工程を含む方法、或いは、
　ＱＨとして、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を前記容器に収容する工程と、前記容器の内部に相対湿度４５％以下の気相を充填し密封する工程とを含む方法
が挙げられる。
　本発明の一以上の実施形態に係るＱＨの保存方法のより好ましい態様は、
　前記保存工程が、
　前記ＱＨと、
　前記ＱＨを梱包する容器と
を含み、
　前記容器の内部の気相の相対湿度が４５％以下である梱包体
を保存することを含む。
　本態様によれば、前記容器内の気相の相対湿度を４５％以下に調整することにより、ＱＨを、相対湿度４５％以下の気相下で保存することが可能である。
　前記容器内の気相の相対湿度は４５％以下であればよく、好ましくは４３％以下、より好ましくは４０％以下、特に好ましくは３８％以下である。
　前記容器は前記ＱＨを収容し気相とともに密閉可能なものであれば特に限定されない。前記容器は、例えば、前述の＜容器＞の項で記載したものであってよい。
　前記保存工程において前記梱包体を保存することを含む本態様に係る方法は、更に、梱包体作製工程を含んでもよい。
　前記梱包体作製工程としては、
　相対湿度４５％以下の気相下で、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を前記容器に収容し密閉する工程、或いは、
　ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶、及びＱＨとその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を前記容器に梱包し、前記容器の内部に、相対湿度４５％以下の気相を充填して前記梱包体を作製する工程
が挙げられる。
　前記梱包体では、前記容器内に、気相の相対湿度を４５％以下とする成分を更に梱包することにより、気相の相対湿度を４５％以下とすることもできる。
　前記梱包体の一態様は、
　前記容器の内部に１以上の他の成分を更に含み、
　前記他の成分が、前記ＱＨと混合されている、前記ＱＨを含む相と接触するように配置されている、又は、前記ＱＨとは分離して配置されており、
　前記容器の、前記ＱＨと前記他の成分とを含む内容物の２５℃での水分活性が０．４５以下であることを特徴とする。
　前記内容物の水分活性は常法により測定できる。所定温度での水分活性の値がＡ（０以上１以下の数）である前記内容物を前記容器に梱包した梱包体を、所定温度に平衡状態となるまで保持すると、前記容器内の気相の相対湿度はＡ×１００（％）となる。従って、前記内容物の水分活性が０．４５以下である場合、前記容器内の前記内容物により、気相の相対湿度が４５％以下となる。
　この態様において、前記内容物の水分活性は０．４５以下であればよいが、好ましくは０．４３以下、より好ましくは０．４０以下、特に好ましくは０．３８以下である。
　この態様において「１以上の他の成分」としては、ＱＨと組み合わされて使用される成分であればよく、例えば食品、化粧品又は医薬品として許容される成分が挙げられる。前記他の成分としては後述する「水を吸着する物質」のうち、食品、化粧品又は医薬品として許容される成分が好適に使用できる。
　前記他の成分がＱＨと混合されている場合、前記他の成分とＱＨとの混合物は、食品、化粧品又は医薬品として許容される組成物であることができる。前記他の成分とＱＨとの混合物は、ＱＨと前記他の成分とが均一に混合された混合物であってもよいし、ＱＨと前記他の成分とが不均一に混合された混合物であってもよい。均一に混合された混合物とは、ＱＨと、前記他の成分とを含み、混合物の全体でＱＨの濃度分布が均一又は実質的に均一な混合物を指す。均一に混合された混合物は、例えば、ＱＨと前記他の成分とを十分に混合することにより得ることができる。不均一に混合された混合物とは、ＱＨと、前記他の成分とを含み、前記ＱＨの濃度分布が均一でなく偏りのある混合物を指す。不均一に混合された混合物は、例えば、食品素材等の１以上の他の成分に、ＱＨを加えることにより得ることができる。
　「ＱＨを含む相」とは、ＱＨからなる相又はＱＨを含む均一な相を指す。前記他の成分が、ＱＨを含む相と接触するように配置されている状態としては、例えば、前記他の成分とＱＨを含む相とが積層されている状態が例示できる。この態様では、前記他の成分は、前記ＱＨを含む相と混じり合わずに接触できる相を形成する。前記他の成分が、前記ＱＨを含む相と接触するように配置されている実施形態の一例としては、前記ＱＨを含む相と前記他の成分とが積層されたものや、前記ＱＨを含む相及び前記他の成分の一方に他方が担持されたものであることができる。前記他の成分が、前記ＱＨを含む相と接触するように配置されている実施形態の一例として、ＱＨを含む粒子からなる第１相（前記ＱＨを含む相の一例）と、マトリックス状の１以上の他の成分からなる第２相（前記他の成分の一例）とを含み、前記第２相に前記第１相が担持されたものが挙げられる。
　ＱＨと分離して配置されている前記他の成分とは、ＱＨと接触しないように前記容器内に配置された前記他の成分を指す。この場合、梱包体中のＱＨは、開封後、直接利用できるため好ましい。
　前記梱包体の更に別の一態様は、
　前記容器の内部に水を吸着する物質を更に含み、
　前記物質が、前記ＱＨと混合されている、前記ＱＨを含む相と接触するように配置されている、又は、前記ＱＨとは分離して配置されていることを特徴とする。
　水を吸着する物質とは、容器内の気相中の水蒸気を吸着する物質である。水を吸着する物質としては、前記梱包体を使用（輸送、保存等）しようとする環境の温度における水分活性が０．４５以下、好ましくは０．４３以下、より好ましくは０．４０以下、特に好ましくは０．３８以下である無機塩又は無機塩水溶液が挙げられる。無機塩としては、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が例示できる。水を吸着する物質の別の例としては、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、二酸化ケイ素（シリカゲル等）、珪藻土、低水分活性賦形剤等が挙げられる。低水分活性賦形剤としては、セルロース類、デンプン類、糖類、その他の水溶性高分子化合物が挙げられる。水を吸着する物質を梱包することにより、前記容器の内部の気相の保存工程における相対湿度を、４５％以下、好ましくは４３％以下、より好ましくは４０％以下、特に好ましくは３８％以下とすることができる。
　前記セルロース類としては、結晶セルロース、セルロース末、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩等が例示できる。
　前記デンプン類としては、小麦デンプン、馬鈴薯デンプン、甘藷デンプン、とうもろこしデンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルデンプン、酢酸デンプン、酸化デンプン、オクテニルコハク酸デンプン及びその塩、部分α化デンプン等が例示できる。
　前記デキストリンとしては、デンプンの分解物であればよく、低分子デキストリン、高分子デキストリンのいずれも好適に使用でき、特に制限されない。また、マルトデキストリン、シクロデキストリン、クラスターデキストリン等であっても好適に使用できる。
　前記糖類としては、グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、キシロース、マンノース等の単糖類；マルトース、スクロース、ラクトース、トレハロース等の二糖類；フラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖等のオリゴ糖類；ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、ラクチトール、キシリトール等の糖アルコール類等が例示できる。
　前記その他水溶性高分子化合物としては、アラビアガム、ゼラチン、寒天、トラガント、ペクチン、カラギーナン、カゼイン、カゼイン化合物、乾燥卵白、ミルク、カードラン、アルギン酸類、大豆多糖類、プルラン、キサンタンガム、ローカストビーンガム等が例示できる。
　「ＱＨを含む相」とは、ＱＨからなる相又はＱＨを含む均一な相を指す。水を吸着する物質が、前記ＱＨを含む相と接触するように配置されている実施形態の一例として、ＱＨを含む第１相（前記ＱＨを含む相の一例）と、水を吸着する物質を含む第２相（前記他の成分の一例）とを含み、前記第１相と前記第２相とが互いに接触するように配置されたものが挙げられる。
　ＱＨと分離して配置されている前記水を吸着する物質とは、ＱＨと接触しないように前記容器内に配置された前記水を吸着する物質を指す。この場合、梱包体中のＱＨ、保存後のＱＨは、開封後、直接利用できるため好ましい。
１．［原料について］
　以下の実施例で本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中において、株式会社カネカ製の還元型補酵素Ｑ１０（商品名：カネカＱＨ）を、還元型補酵素Ｑ１０ＦｏｒｍＩ型結晶（ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶）として使用した。
２．［酸化安定性の評価方法］
　総補酵素Ｑ１０に対する還元型補酵素Ｑ１０の重量比（すなわち、還元型補酵素Ｑ１０／（酸化型補酵素Ｑ１０＋還元型補酵素Ｑ１０））を、「ＱＨ比」と定義する。ＱＨ比は、下記ＨＰＬＣ分析により求めた。さらに、酸化安定性の評価において、評価開始時のＱＨ比を１００とした時の評価終了時のＱＨ比を「ＱＨ残存率」と定義し、下式から求められたＱＨ残存率を酸化安定性の尺度とした。
ＱＨ残存率（％）＝１００×評価終了時のＱＨ比／評価開始時のＱＨ比
（ＨＰＬＣ分析条件）
　カラム：ＳＹＭＭＥＴＲＹ　Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ製）２５０ｍｍ（長さ）４．６ｍｍ（内径）
　移動相：Ｃ２Ｈ５ＯＨ：ＣＨ３ＯＨ＝４：３（ｖ：ｖ）
　検出波長：２１０ｎｍ
　流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
３．［水分活性の測定方法］
　水分活性の測定は、ＡｑｕａＬａｂ　Ｓｅｒｉｅｓ４ＴＥ（ＭＥＴＥＲ社）を用いて行った。体積約５ｍｌの試料を、試料皿に入れた状態でＡｑｕａＬａｂ　Ｓｅｒｉｅｓ４ＴＥに入れ、２５℃における水分活性を測定した。
４．［還元型補酵素Ｑ１０ＦｏｒｍＩＩ型結晶（ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶）の製造方法］　６１１ｇのエタノールに８９ｇのＱＨＦｏｒｍＩ型結晶を添加し、５０℃に昇温することで、ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶を完全に溶解させた。この溶液を冷却し、３６℃に達した時点で１．８ｇの特許文献２の記載に従って調製した還元型補酵素Ｑ１０ＦｏｒｍＩＩ型結晶を種晶として添加した。この溶液を、７時間かけて３３．５℃まで冷却し、その後１℃／時間の速度で２５℃まで冷却し、さらに１０℃／時間の速度で１℃まで冷却することで、白色のスラリーを得た。得られたスラリーを減圧濾過して得た湿結晶を冷エタノールで洗浄し、さらに減圧乾燥することにより、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶を得た。
５．［梱包体中の湿度調整方法］
＜飽和塩水溶液による湿度調整方法＞
　表１に示す塩それぞれにつき、飽和水溶液を約５０ｍｌ作製した。前記塩を、溶解度に対して過剰に用いることで固体の塩を溶液中に残存させ、吸湿によって水溶液の塩濃度が変化しないようにした。それぞれの塩について、固体の塩を含む飽和水溶液を直径９０ｍｍのシャーレ２枚に分けて入れ、これらのシャーレをポリカーボネート製のジャー（内容積７０００ｍｌ）に入れ、梱包体５－（１）から５－（５）を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
６．湿度調整雰囲気下にて還元型補酵素Ｑ１０を保存 
［実施例１および比較例１］
　上記表１の梱包体５－（１）から５－（５）へ、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶０．２ｇを開放状態で同梱し、密閉した。前記ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶を含む梱包体（５－（１）から５－（５））を、４０℃または２５℃で４週間保存した後、ＱＨ残存率を求めた。また、Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ，Ｊ　Ｒｅｓ　ＮＢＳ　Ａ　Ｐｈｙｓ　Ｃｈ，１９７７に従い、５－（１）から５－（５）内の相対湿度を求めた。ＱＨ残存率と梱包体内の相対湿度については表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２から、相対湿度４５％以下の条件下で保存すれば、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶を安定に保つことができると分かった。
［参考例１］
　上記表１の梱包体５－（１）、５－（２）、及び５－（５）へ、ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶０．２ｇを開放状態で同梱し、密閉した。前記ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶を含む梱包体（５－（１）、５－（２）、及び５－（５））を４０℃で２週間保存した後、実施例１と同様にしてＱＨ残存率と梱包体内の相対湿度を求め、表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［参考例２］
　上記表１の梱包体５－（１）及び５－（５）へ、３．３％（ｗ／ｗ）の還元型補酵素Ｑ１０を含むＭＣＴ（中鎖脂肪酸トリグリセリド）溶液３ｇを開放状態で同梱し、密閉した。前記ＭＣＴ溶液を含む梱包体（５－（１）及び５－（５））を４０℃で２週間保存した後、実施例１と同様にしてＱＨ残存率と梱包体内の相対湿度を求め、表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３及び４から、ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶及び油脂に溶解した状態の還元型補酵素Ｑ１０は、相対湿度４５％以下の条件で保存した場合、相対湿度が４５％より高い条件で保存した場合に比べ、むしろ安定性が低下した。このことから、相対湿度４５％以下の条件下で安定化されるＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶の性質は、従来のＱＨ（ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶及び油脂に溶解した状態のＱＨ）とは異なるものであることが分かった。
［実施例２］
　相対湿度を１０％に調節したチャンバー内で、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶０．１ｇをアルミラミネート袋（容積約１０００ｍｌ）に入れて密閉することで、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶を含む梱包体を作製した。前記梱包体を２５℃で４週間保存した後、ＱＨ残存率を求めた。前記梱包体内の相対湿度とＱＨ残存率を表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５から、梱包体を作製する環境の相対湿度、すなわち梱包体に封入する気相の相対湿度を４５％より低く調節することによっても、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶を安定に保つことができることが明らかになった。
［参考例３］
　ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶の代わりにＱＨＦｏｒｍＩ型結晶を用いた以外は、実施例２と同様にして保存した後、ＱＨ残存率を求め、梱包体内の相対湿度とＱＨ残存率を表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表６から、ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶は、相対湿度１０％の雰囲気下では安定性が大幅に低下し、ＱＨ残存率が３０％を下回ることがわかった。
［実施例３］
　アルミラミネート袋（容積約１０００ｍｌ）内に、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶０．２ｇとシリカゲル８ｇとを互いに接触しないように配置し、前記アルミラミネート袋を密閉した。この梱包体を４０℃または２５℃で４週間保存した後、ＱＨ残存率を求めた。なお、梱包体中の相対湿度は、４０℃では約１０％、２５℃では約９％に保たれていた。前記梱包体内の相対湿度とＱＨ残存率を表７に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表７から、梱包体中に、シリカゲル等の水分を吸収する物質を同梱した場合も、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶を安定に保つことができることが明らかになった。
［実施例４］
　ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶と、表８に示すそれぞれの賦形剤を、１：１の重量比で混合し、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶含有組成物とした。上記組成物０．２ｇを、それぞれガラスビン（容積３３ｍｌ）に入れ、密閉した。この梱包体を４０℃、相対湿度７５％の条件下で４週間保存した後、ＱＨ残存率を求めた。また、上記組成物の２５℃における水分活性を測定し、ＱＨ残存率とともに表８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［実施例５］
　ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶と、真空乾燥機を用いて乾燥したアラビアガムを、１：１の重量比で混合し、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶含有組成物とした。上記組成物０．０３ｇをガラスビン（容積１０ｍｌ）に入れ、密閉した。この梱包体を４０℃、相対湿度７５％、もしくは２５℃、相対湿度６０％の条件下で４週間保存した後、ＱＨ残存率を求めた。また、上記組成物の２５℃における水分活性を測定し、ＱＨ残存率とともに表９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表８及び９から、水分活性が０．４５以下の組成物中で保存することによっても、ＱＨＦｏｒｍＩＩ型結晶を安定に保つことができることが分かった。
７．［ＱＨとニコチンアミドからなる共結晶の製造方法］
　７．８５ｇのエタノールに、４．３３ｇのＱＨＦｏｒｍＩ型結晶と１．２２ｇのニコチンアミドを添加し、５０℃に昇温することで、ＱＨＦｏｒｍＩ型結晶とニコチンアミドを完全に溶解させた。この溶液を冷却し、得られた白色のスラリーを減圧乾燥することにより、ＱＨとニコチンアミドからなる共結晶を得た。得られた共結晶の融点を、示差走査型熱量計（ＤＳＣ２００、日立製、昇温速度：１℃／ｍｉｎ）で測定したところ、原料として用いたＱＨＦｏｒｍＩ型結晶の融点（４８℃）及びニコチンアミドの融点（１２７℃）とは異なる温度にピークが認められた。
［実施例６および比較例２］
　上記表１の梱包体５－（１）及び５－（５）へ、ＱＨとニコチンアミドからなる共結晶０．２ｇを開放状態で同梱し、密閉した。梱包体内において、飽和塩水溶液と前記共結晶とは分離して配置した。前記共結晶を含む梱包体（５－（１）及び５－（５））を、４０℃で２週間保管した後、ＱＨ残存率を求めた。また、Ｇｒｅｅｎｓｐａｎ，Ｊ　Ｒｅｓ　ＮＢＳ　Ａ　Ｐｈｙｓ　Ｃｈ，１９７７に従い、５－（１）及び５－（５）内の相対湿度を求めた。ＱＨ残存率と梱包体内の相対湿度については表１０に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表１０から、４５％以下の相対湿度条件下では、ＱＨ残存率が高い、すなわちＱＨとニコチンアミドからなる共結晶中に存在するＱＨが安定に保たれることが明らかになった。
　実施例よりＦｏｒｍＩＩ型結晶を含む還元型補酵素Ｑ１０、及び還元型補酵素Ｑ１０とその他１以上の化合物からなる共結晶は安定であり、従来の還元型補酵素Ｑ１０（ＦｏｒｍＩ型結晶及び油脂に溶解した状態の還元型補酵素Ｑ１０）とは異なる性質を示した。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
　本明細書中に記載した数値範囲の上限値及び／又は下限値は、それぞれ任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができる。例えば、数値範囲の上限値及び下限値を任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができ、数値範囲の上限値同士を任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができ、また、数値範囲の下限値同士を任意に組み合わせて好ましい範囲を規定することができる。また、本願において、記号「～」を用いて表される数値範囲は、記号「～」の前後に記載される数値のそれぞれを下限値及び上限値として含む。
　本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。したがって、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」等）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
　以上、本実施形態を詳述したが、具体的な構成はこの実施形態に限定されるものではなく、本開示の要旨を逸脱しない範囲における設計変更があっても、それらは本開示に含まれるものである。

Claims (9)

  1. 　還元型補酵素Ｑ１０と、
    　前記還元型補酵素Ｑ１０を梱包する容器と
    を含み、
    　前記還元型補酵素Ｑ１０は、ＦｏｒｍＩＩ型結晶、及び還元型補酵素Ｑ１０とその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を含み、
    　前記容器の内部の気相が、相対湿度４５％以下の気相である梱包体。
  2. 　前記容器の内部に１以上の他の成分を更に含み、
    　前記他の成分が、前記還元型補酵素Ｑ１０と混合されている、前記還元型補酵素Ｑ１０を含む相と接触するように配置されている、又は、前記還元型補酵素Ｑ１０とは分離して配置されており、
    　前記容器の、前記還元型補酵素Ｑ１０と前記他の成分とを含む内容物の２５℃での水分活性が０．４５以下である、
    請求項１に記載の梱包体。
  3. 　前記容器の内部に水を吸着する物質を更に含み、
    　前記物質が、前記還元型補酵素Ｑ１０と混合されている、前記還元型補酵素Ｑ１０を含む相と接触するように配置されている、又は、前記還元型補酵素Ｑ１０とは分離して配置されている、
    請求項１又は２に記載の梱包体。
  4. 　還元型補酵素Ｑ１０の保存方法であって、
    　前記還元型補酵素Ｑ１０は、ＦｏｒｍＩＩ型結晶、及び還元型補酵素Ｑ１０とその他１以上の化合物からなる共結晶の少なくとも一方を含み、
    　前記還元型補酵素Ｑ１０を、相対湿度４５％以下の気相下で保存する保存工程を含む方法。
  5. 　前記保存工程が、
    　前記還元型補酵素Ｑ１０と、
    　前記還元型補酵素Ｑ１０を梱包する容器と
    を含み、
    　前記容器の内部の気相が、相対湿度４５％以下の気相である梱包体
    を保存することを含む、
    請求項４に記載の方法。
  6. 　前記容器の内部に１以上の他の成分を更に含み、
    　前記他の成分が、前記還元型補酵素Ｑ１０と混合されている、前記還元型補酵素Ｑ１０を含む相と接触するように配置されている、又は、前記還元型補酵素Ｑ１０とは分離して配置されており、
    　前記容器の、前記還元型補酵素Ｑ１０と前記他の成分とを含む内容物の２５℃での水分活性が０．４５以下である、
    請求項５に記載の方法。
  7. 　前記容器の内部に水を吸着する物質を更に含み、
    　前記物質が、前記還元型補酵素Ｑ１０と混合されている、前記還元型補酵素Ｑ１０を含む相と接触するように配置されている、又は、前記還元型補酵素Ｑ１０とは分離して配置されている、
    請求項５又は６に記載の方法。
  8. 　相対湿度４５％以下の気相下で、前記還元型補酵素Ｑ１０を前記容器に梱包して前記梱包体を作製する梱包体作製工程を更に含む、
    請求項５～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 　前記還元型補酵素Ｑ１０を前記容器に梱包し、前記容器の内部に、相対湿度４５％以下の気相を充填して前記梱包体を作製する梱包体作製工程を更に含む、
    請求項５～７のいずれか１項に記載の方法。
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