CN101087598A - 含有还原型辅酶q10的固体制剂及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供含有还原型辅酶Q10的固体制剂及其制造方法，所述含有还原型辅酶Q10的固体制剂的稳定性高，其是通过防止还原型辅酶Q10被分子氧氧化成氧化型辅酶Q10来提高稳定性的。本发明涉及含有还原型辅酶Q10的固态组合物被选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质覆盖而形成的含有还原型辅酶Q10的固体制剂。另外，本发明涉及一种含有还原型辅酶Q10的固体制剂的稳定化方法，其特征在于，通过将含有还原型辅酶Q10的固态组合物用选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质进行包衣，由此稳定得到的含有还原型辅酶Q10的固体制剂。

Description

含有还原型辅酶Q10的固体制剂及其制造方法
技术领域
本发明涉及含有还原型辅酶Q10的固体制剂及其制造方法以及含有还原型辅酶Q10的固体制剂的稳定化方法及处置方法(取り扱い方法)。
背景技术
与氧化型辅酶Q10相比，还原型辅酶Q10表现出高口服吸收性，其是在食品、营养功能食品、特定保健用食品、营养辅助剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、化妆品、医药品、治疗药、预防药等方面优异的有用化合物。
现有文献中已公开了得到还原型辅酶Q10的制造方法(专利文献1～7)。但是，还原型辅酶Q10容易被分子氧氧化成氧化型辅酶Q10，所以遗留了保持还原型辅酶Q10在将其加工成食品、营养功能食品、特定保健用食品、营养辅助剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、化妆品、医药品、治疗药、预防药等或这些的原料、组合物时和/或加工后处置时稳定的重要课题。进行上述处置时，极难彻底除去或屏蔽氧，特别是在加工时的加热和长期保存中，残存的氧或混入的氧将带来严重的不良影响，直接导致产生作为副产物的氧化型辅酶Q10这样的品质方面的问题。
因此，保持还原型辅酶Q10稳定(防止氧化)是非常重要的课题，但迄今为止，基本没有关于用于保持还原型辅酶Q10稳定的方法和组合物的研究。作为这样的方法，仅知道含有还原剂的组合物及其制造方法中记载的例子(专利文献8)和在油脂中使还原型辅酶Q10稳定的例子(专利文献9)。
该专利文献8中公开了三方面的内容：1)一种组合物，其含有还原型辅酶Q10、有效抑制还原型辅酶Q10被氧化成氧化型辅酶Q10的量的还原剂、和有效溶解上述还原型辅酶Q10和上述还原剂的量的表面活性剂或植物油或它们的混合物、以及必要时的溶剂；2)上述组合物经制剂化成明胶胶囊或片剂的用于口服的组合物；以及3)使用氧化型辅酶Q10和还原剂原位制备含有还原型辅酶Q10的上述组合物的方法。
但是，上述专利文献8中没有关于组合物中含有的还原型辅酶Q10的品质和稳定化效果等方面的详细描述。并且，上述的组合物或其制造方法中，由于组合物承担至少两个任务(即将氧化型辅酶Q10还原成还原型辅酶Q10的反应时的任务和保持还原型辅酶Q10稳定的任务)，所以上述的组合物或其制造方法非常繁复。另外，已知在将抗坏血酸类(还原剂)封入明胶胶囊的情况下通常会使明胶胶囊的崩解性变差，这将对生物吸收性带来不良影响。
再者，上述组合物或其制造方法中，由于直接使用了反应混合物，所以应该注意难以一定保证安全。具体地说，将氧化型辅酶Q10还原成还原型辅酶Q10时的还原剂使用的是抗坏血酸类物质，但是，该抗坏血酸类物质被氧化则生成相当量的脱氢抗坏血酸类物质，其混入到上述的组合物中。脱氢抗坏血酸类物质或分解产生的草酸与抗坏血酸类物质不同，其有害性大。例如，有报道指出其将导致肝脏和肾脏中过氧化脂质的量增加和抗氧化物质减少、导致肾脏中草酸量的增加，有可能产生对氧化应激反应的抵抗力下降和容易引发尿道结石等副作用。
另一方面，专利文献9中，作为防止还原型辅酶Q10氧化的方法，公开了一种还原型辅酶Q10的稳定化方法，其特征在于，将还原型辅酶Q10制成主成分含有油脂(但不是橄榄油)和/或多元醇且基本上不妨碍对还原型辅酶Q10的稳定化的组合物，但是，上述的稳定化方法中，有时还原型辅酶Q10的稳定性不足，并且与专利文献8同样必须使用油脂和/或表面活性剂，所以其应用范围有限。
专利文献1：WO03/006408号
专利文献2：WO03/006409号
专利文献3：WO03/006410号
专利文献4：WO03/006411号
专利文献5：WO03/006412号
专利文献6：WO03/008363号
专利文献7：WO03/032967号
专利文献8：WO01/052822号
专利文献9：WO03/062182号
发明内容
鉴于上述状况，本发明的目的在于，在下述领域中提供一种稳定性高的含有还原型辅酶Q10的固体制剂及其制造方法以及含有还原型辅酶Q10的固体制剂的稳定化方法和处置方法，所述领域包括食品、营养功能食品、特定保健用食品、营养辅助剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、化妆品、医药品、治疗药、预防药等。
本发明的发明人为解决上述课题进行了认真研究，结果发现，以选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质包衣的含有还原型辅酶Q10的固体制剂很好地防止了分子氧对固体制剂中还原型辅酶Q10的氧化，从而完成了本发明。
即，本发明的技术方案如下：
(1)一种含有还原型辅酶Q10的固体制剂，其中，含有还原型辅酶Q10的固态组合物被选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质包衣。
(2)如(1)所述的固体制剂，其中，含有还原型辅酶Q10的固态组合物被水溶性包衣介质包衣后，进一步被油溶性包衣介质包衣。
(3)如(1)或(2)所述的固体制剂，其中，所述包衣介质是可食用包衣介质。
(4)如(1)或(3)所述的固体制剂，其中，所述包衣介质是水溶性包衣介质。
(5)如(1)～(3)任一项所述的固体制剂，其中，油溶性包衣介质是选自虫胶和玉米蛋白的至少一种物质。
(6)如(1)～(4)任一项所述的固体制剂，其中，水溶性包衣介质是选自明胶、糖、阿拉伯胶、普鲁兰多糖、纤维素衍生物和酵母细胞壁的至少一种物质。
(7)如(1)～(6)任一项所述的固体制剂，其中，包衣介质形成的包衣的总量为固体制剂重量的5重量％～99.9重量％。
(8)如(1)～(7)任一项所述的固体制剂，其中，在40℃、空气中，于避光条件下保存30天后，还原型辅酶Q10的保持率为50重量％以上。
(9)一种含有还原型辅酶Q10的固体制剂的制造方法，其特征在于，将含有还原型辅酶Q10的固态组合物用选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质进行包衣。
(10)如(9)所述的制造方法，其中，将含有还原型辅酶Q10的固态组合物用水溶性包衣介质包衣后，进一步用油溶性包衣介质包衣。
(11)如(9)或(10)所述的制造方法，其中，所述包衣介质是可食用包衣介质。
(12)如(9)或(11)所述的制造方法，其中，所述包衣介质是水溶性包衣介质。
(13)如(9)～(11)任一项所述的制造方法，其中，油溶性包衣介质是选自虫胶和玉米蛋白的至少一种物质。
(14)如(9)～(12)任一项所述的制造方法，其中，水溶性包衣介质是选自明胶、糖、阿拉伯胶、普鲁兰多糖、纤维素衍生物和酵母细胞壁的至少一种物质。
(15)如(9)～(14)任一项所述的制造方法，其特征在于，在0℃～120℃进行包衣。
(16)一种含有还原型辅酶Q10的固体制剂的稳定化方法，其特征在于，通过将含有还原型辅酶Q10的固态组合物用选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质进行包衣，由此稳定得到的含有还原型辅酶Q10的固体制剂。
(17)如(16)所述的稳定化方法，其特征在于，将含有还原型辅酶Q10的固态组合物用水溶性包衣介质包衣后，进一步用油溶性包衣介质包衣。
(18)如(16)或(17)所述的稳定化方法，其中，所述包衣介质是可食用包衣介质。
(19)如(16)或(18)所述的稳定化方法，其中，所述包衣介质是水溶性包衣介质。
(20)如(16)～(18)任一项所述的稳定化方法，其中，所述油溶性包衣介质是选自虫胶和玉米蛋白的至少一种物质。
(21)如(16)～(19)任一项所述的稳定化方法，其中，所述水溶性包衣介质是选自是选自明胶、糖、阿拉伯胶、普鲁兰多糖、纤维素衍生物和酵母细胞壁的至少一种物质。
(22)如(16)～(21)任一项所述的稳定化方法，其中，在40℃、空气中，于避光条件下保存30天后，还原型辅酶Q10的保持率为50重量％以上。
(23)一种含有还原型辅酶Q10的固体制剂的处置方法，其特征在于，将(1)～(8)任一项所述的含有还原型辅酶Q10的固体制剂置于相对湿度调整在75％以下的环境下。
(24)如(23)所述的处置方法，其中，在40℃、空气中，于避光条件下保存30天后，还原型辅酶Q10的保持率为80重量％以上。
下面对本发明进行详细说明。
另外，本说明书中，仅记作辅酶Q10时，不考虑其是氧化型还是还原型，并且两者混合存在的情况下是指混合物整体。
首先，对本发明的固体制剂及其制造方法进行说明。
本发明的含有还原型辅酶Q10的固体制剂是含有还原型辅酶Q10的固态组合物经选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质进行包衣而得到的。
另外，本发明的含有还原型辅酶Q10的固体制剂的制造方法的特征在于，将含有还原型辅酶Q10的固态组合物用选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质包衣。
本发明的固体制剂含有的还原型辅酶Q10以式(1)表示：
Figure A20058004443300101
(式中，n＝10)。
本发明的含有还原型辅酶Q10的固体制剂可仅含还原型辅酶Q10，也可还含有氧化型辅酶Q10。
所述固体制剂含有还原型辅酶Q10和氧化型辅酶Q10这两种辅酶Q10的情况下，对还原型辅酶Q10在辅酶Q10的总量(即还原型辅酶Q10和氧化型辅酶Q10的总量)中所占的比例没有特别限制，但从显著发挥还原型辅酶Q10具有的功能的观点出发，还原型辅酶Q10例如为约20重量％以上，通常为约40重量％以上，优选为约60重量％以上，更优选为约80重量％以上，进一步优选为约90重量％以上，特别优选为约96重量％以上。所占比例的上限为100重量％，虽然对上限没有特别规定，但通常为约99.9重量％以下。
另外，还原型辅酶Q10、氧化型辅酶Q10的重量可通过后述的实施例中记载的方法等进行测定。
如特开平10-109933号公报所述，还原型辅酶Q10可以通过如下方法等制造：例如利用合成、发酵、从天然物质进行提取等现有公知的方法得到氧化型辅酶Q10和还原型辅酶Q10的混合物后，用色谱法浓缩流出液中的还原型辅酶Q10组分。这种情况下，还可以将上述还原型辅酶Q10中残留的氧化型辅酶Q10用硼氢化钠、连二亚硫酸钠等普通还原剂进行还原后通过色谱法进行浓缩。
另外，还原型辅酶Q10可以通过使上述还原剂作用于已有的高纯度辅酶Q10来得到。优选将已有的高纯度辅酶Q10等氧化型辅酶Q10、或氧化型辅酶Q10和还原型辅酶Q10的混合物用普通的还原剂例如连二亚硫酸钠、硼氢化钠、抗坏血酸类等进行还原得到的物质。更优选将已有的高纯度辅酶Q10等氧化型辅酶Q10、或氧化型辅酶Q10和还原型辅酶Q10的混合物用抗坏血酸类等进行还原得到的物质。
本发明中的用选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质进行包衣之前的固态组合物只要是含有还原型辅酶Q10的固态组合物就没有特别限制。
本说明书中，该固态组合物还可以仅使用还原型辅酶Q10进行制备。这种情况下，可以将还原型辅酶Q10的粉体和/或造粒物直接用作固态组合物，然后将其用包衣介质包衣，制成固体制剂。
另外，对于该固态组合物，优选按照公知的制剂方法(例如第14版日本药典的制剂总则中记载的方法)，使用可用于食品、化妆品、医药品的添加剂，制成例如散剂、细粒剂、颗粒剂、丸剂、片剂、硬胶囊剂和软胶囊剂等适合口服的剂型。作为上述片剂的优选形态，可以举出咀嚼片等。
另外，上述固态组合物还可通过将以常用的造粒方法(例如使用含有水或有机溶剂的溶液或分散液的喷雾造粒法、转动造粒法、挤出造粒法、流动层造粒法等湿式造粒法；使用粉粒状结合剂的流动层造粒法、转动造粒法等干式造粒法等)制备的还原型辅酶Q10的造粒粉末和上述添加剂混合后进行压缩成型来进行制备。
作为上述添加剂，只要可以用于食品、化妆品、医药品用途，则没有特别限制，特别优选是可食用添加剂。作为该添加剂，可以举出赋形剂、崩解剂、润滑剂、结合剂、色素、防凝剂、吸收促进剂、溶解助剂、稳定化剂、油脂、表面活性剂等。当然，除了还原型辅酶Q10之外，还可以存在其他活性成分。这些添加剂可以使用1种，也可以使用2种以上。
对上述赋形剂没有特别限制，例如可以举出蔗糖(精制白糖、白糖)、乳糖、葡萄糖、淀粉、玉米淀粉、甘露醇、结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙等。
对上述崩解剂没有特别限制，例如可以举出淀粉、琼脂、柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、糊精、结晶纤维素、羧甲基纤维素、黄芪树胶、海藻酸等。
对上述润滑剂没有特别限制，例如可以举出滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、氧化硅、氢化油等。
对上述结合剂没有特别限制，例如可以举出乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、黄芪树胶、虫胶、明胶、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、山梨糖醇等。
对上述色素没有特别限制，例如可以举出氧化钛、食用色素、氧化铁红色素、红花色素、焦糖色素、栀子花色素、焦油色素、叶绿素等。
对上述防凝剂没有特别限制，例如可以举出硬脂酸、滑石、轻质二氧化硅、含水二氧化硅等。
对上述吸收促进剂没有特别限制，例如可以举出高级醇类、高级脂肪酸类等。
对上述溶解助剂没有特别限制，例如可以举出富马酸、琥珀酸、苹果酸等有机酸等。
对上述稳定化剂没有特别限制，例如可以举出苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、蜂蜡等。
对上述油脂没有特别限制，例如可以是来自动植物的天然油脂，也可以是合成油脂或加工油脂。更优选是可以用于食品、化妆品或医药品的油脂。作为植物油脂，可以举出例如椰子油、棕榈油、棕榈核油、亚麻籽油、山茶油、黑米胚芽油、菜籽油、米油、花生油、玉米油、小麦胚芽油、大豆油、紫苏油、棉籽油、葵花籽油、木棉油、月见草油、牛油树油脂、婆罗双树油(sal fat)、可可脂、芝麻油、红花油、橄榄油等。作为动物油脂，可以举出例如猪油、乳脂、鱼油、牛脂等。另外，还可以举出这些经分提、加氢、酯交换等加工的油脂(例如氢化油)。当然，还可以使用中链脂肪酸甘油三酯(MCT)。另外，还可以使用这些的混合物。
作为中链脂肪酸甘油三酯，可以举出例如各脂肪酸的碳原子数为6～12、优选8～12的甘油三酯等。
上述油脂中，从容易处理、气味等方面出发，优选植物油脂、合成油脂和加工油脂等。例如可以举出椰子油、棕榈油、棕榈核油、菜籽油、米油、大豆油、棉籽油、红花油、橄榄油、MCT等。
作为上述表面活性剂，可以举出例如脂肪酸甘油偏酯、丙二醇脂肪酸酯、磷脂、蔗糖脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚丙三醇脂肪酸酯等。
作为脂肪酸甘油偏酯，可以举出例如各脂肪酸的碳原子数为6～18、优选6～12的甘油单酯或甘油二酯等。
作为丙二醇脂肪酸酯，可以举出例如各脂肪酸的碳原子数为6～18、优选6～12的单酯或二酯等。
作为磷脂，可以举出例如蛋黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、神经鞘髓磷脂、磷酸二鲸蜡酯、十八烷胺、磷脂酰丙三醇、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、双磷脂酰甘油、神经酰胺磷酰基乙醇胺、神经酰胺磷酰基甘油和这些的混合物等。
作为蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚丙三醇脂肪酸酯，可以举出各自的脂肪酸部分的碳原子数为6以上、优选为8以上的脂肪酸酯。
关于上述其他的活性成分，只要其可用于食品、化妆品、医药品用途，对其没有特别限制，可以举出氨基酸、维生素、矿物质、多酚、有机酸、糖类、肽、蛋白质等。这些之中，特别优选具有抗氧化作用的活性成分。例如谷胱甘肽、L-半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、还原型α-硫辛酸、生育三烯酚、维生素E(α-生育酚)及其酯衍生物、维生素C(抗坏血酸)及其酯衍生物或盐、赤藓酸及其酯衍生物或盐、维生素A及其酯衍生物、类胡萝卜素、芸香苷、玉米黄质、虾青素、番茄红素、类黄酮、L-肉毒碱及其酒石酸盐或富马酸盐等可药用盐、乙酰-L-肉毒碱、丙酰-L-肉毒碱、镁、锌、硒、锰、核黄素、烟酰胺、类姜黄素、由葡萄籽和/或松树皮提取的前花青素、NADH(还原型烟酰胺腺嘌呤双核苷酸)、NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤双核苷磷酸)、白藜芦醇、越橘提取物、水飞雉提取物、由鱼油等浓缩得到的高度不饱和脂肪酸等。
优选举出谷胱甘肽、L-半胱氨酸、生育三烯酚、维生素E(α-生育酚)及其酯衍生物、维生素C(抗坏血酸)及其酯衍生物或盐、赤藓酸及其酯衍生物或盐、维生素A及其酯衍生物、类胡萝卜素、芸香苷、虾青素、番茄红素、类黄酮、L-肉毒碱。这些之中，从还原型辅酶Q10的稳定性的角度出发，优选类胡萝卜素、虾青素、维生素E及其酯衍生物、维生素C及其酯衍生物或盐等抗氧化剂。当然，上述活性成分也可以以2种以上的混合物的形式使用。
本发明中，为了抑制固态组合物中的还原型辅酶Q10被分子氧氧化成氧化型辅酶Q10，使用选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质来包衣上述固态组合物。
另外，关于上述包衣，从包衣在胃等溶解后辅酶Q10被迅速吸收的角度出发，优选肠溶性(enteric)包衣以外的包衣。作为此处所称的肠溶性包衣，可以举出含有羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hypromellose phthalate)、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、或可药用的肠溶性包衣成分的组合物。
作为本发明所述的油溶性包衣介质，只要是能溶解在水以外的有机溶剂例如后述的醇类、酮类、卤代烃类、烃类等中的物质，就没有特别限制，关于在有机溶剂中的溶解度(溶质相对饱和溶液的重量的重量％)，其通常为0.1重量％以上，优选为0.5重量％以上，更优选为1重量％以上。
作为上述油溶性包衣介质，例如可以举出高级脂肪酸的糖酯、虫胶、纤维素衍生物、脂肪酸类及其酯衍生物、油脂类、玉米蛋白等。从保持还原型辅酶Q10稳定的角度出发，优选虫胶、纤维素衍生物、玉米蛋白，更优选虫胶、玉米蛋白。
作为高级脂肪酸的糖酯，例如可以举出在有机溶剂中的溶解度在上述范围的蔗糖棕榈酸酯等。
作为纤维素衍生物，例如可以举出在有机溶剂中的溶解度在上述范围的乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素及它们的钠盐(纤维素乙醇酸钠等)、钙盐(纤维素乙醇酸钙等)等。
作为脂肪酸类及其酯衍生物，可以举出例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、山嵛酸及这些的酯类(例如这些的甲酯、乙酯)等。
作为油脂类，可以举出例如上述的油脂类，从保持固体制剂的品质的角度出发，优选常温是固体的油脂。
例如，作为本发明所述的水溶性包衣介质，其只要是能溶解在水中的物质，则没有特别的限制，关于在水中的溶解度(溶质相对饱和溶液的量的重量％)，其通常为0.1重量％以上，优选为0.5重量％以上，更优选为1重量％以上。
作为上述水溶性包衣介质，例如可以举出明胶、糖、阿拉伯胶、高级脂肪酸的糖酯、黄芪树胶、果胶、普鲁兰多糖、海藻酸、干燥蛋白、奶、凝块、纤维素衍生物、酪蛋白、酪蛋白化合物、淀粉、酵母细胞壁等。从保持还原型辅酶Q10稳定的角度出发，优选明胶、糖、阿拉伯胶、普鲁兰多糖、纤维素衍生物、酵母细胞壁，更优选明胶、糖、纤维素衍生物、酵母细胞壁，进一步优选明胶、纤维素衍生物、酵母细胞壁，特别优选酵母细胞壁。
作为上述糖，可以举出蔗糖(精制白糖、白糖)、果糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖等单糖和二糖类；赤藓醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、粉末还原麦芽糖浆、还原乳糖等糖醇类；糊精、麦芽糖糊精等多糖类等。
作为高级脂肪酸的糖酯，可以举出例如在水中的溶解度在上述范围的蔗糖棕榈酸酯等。
作为纤维素衍生物，可以举出例如在水中的溶解度在上述范围的乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素及这些的钠盐(纤维素乙醇酸钠等)、钙盐(纤维素乙醇酸钙等)等。
另外，可以根据酯的种类和聚合度等来调整高级脂肪酸的糖酯、纤维素衍生物的溶解度。
上述包衣介质内，优选可食用的油溶性包衣介质和水溶性包衣介质。本说明书中，所谓可食用包衣介质是指食品业界可以使用的无毒性的任意包衣介质。对这种包衣介质没有特别限制，可以举出明胶、糖、阿拉伯胶、普鲁兰多糖、海藻酸、纤维素衍生物、酵母细胞壁、虫胶、玉米蛋白等。
另外，从在生物体内的崩解性和吸收性的角度出发，上述包衣介质中优选水溶性包衣介质。
当然，这些包衣介质可以使用一种，也可以使用2种以上的混合物，另外，也可以分两次以上进行包衣。
为了提高固态组合物的防湿性、耐水性，例如可以举出下述例子：首先，用油溶性包衣介质对固态组合物进行包衣后，进一步用水溶性包衣介质进行包衣。具体地说，优选用虫胶、乙基纤维素等对固态组合物进行包衣后，使用糖、明胶、酵母细胞壁、纤维素衍生物等进行包衣，更优选用虫胶对固态组合物进行包衣后，进一步用糖进行包衣。
另外，为了提高经水溶性包衣介质包衣的固态组合物的防湿性、耐水性，可以举出下述操作，例如，首先用水溶性包衣介质对固态组合物进行包衣后，进一步用油溶性包衣介质进行包衣。具体地说，优选用明胶、酵母细胞壁、纤维素衍生物等对固态组合物进行包衣后，进一步用虫胶、玉米蛋白等进行包衣，更优选用酵母细胞壁对固态组合物进行包衣后，进一步用虫胶进行包衣。
可以利用上述的选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质对含有还原型辅酶Q10的固态组合物进行包衣，当然可以直接仅对还原型辅酶Q10进行包衣，也可以对通过上述的公知方法制备的固态组合物进行包衣来制成含有还原型辅酶Q10的固体制剂。
另外，用上述的包衣介质对上述固态组合物进行包衣时，为了形成良好的膜等，根据需要可以添加助剂。
作为助剂，其只要是可用于食品、化妆品、医药用途的物质，则没有特别限制，并且优选是可食用的，例如可以举出表面活性剂、增塑剂、色素等。
对上述的表面活性剂没有特别限制，例如可以举出甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酸酯等。
对上述增塑剂没有特别限制，例如可以举出聚乙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、丙二醇、植物油、鱼油、动物油等。
对上述色素没有特别限制，例如可以举出氧化钛、食用色素、氧化铁红色素、红花色素、焦糖色素、栀子花色素、焦油色素、叶绿素等，特别优选氧化钛、焦糖。
上述利用包衣介质进行的包衣可以通过公知的方法例如锅包衣法、干式包衣法、转动包衣法、流动包衣法等来实施。
另外，上述包衣介质还可以含有能将其溶解的水和/或有机溶剂。
对上述有机溶剂的种类没有特别限制，例如可以举出甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；丙酮、丁酮等酮类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；己烷、庚烷、甲苯等烃类等，并且特别优选醇类。当然，可以适当使用混合2种以上有机溶剂而成的混合液、水与醇类的混合液、水与酮类的混合液等。
另外，对进行上述包衣时的温度没有特别限制，但从保持还原型辅酶Q10稳定的角度或从成本的角度出发，该温度通常为约120℃以下，优选为约100℃以下，更优选为约80℃以下，进一步优选为约60℃以下，特别优选为约40℃以下。这种情况下，温度下限通常为约0℃以上，优选为约10℃以上，更优选为约15℃以上，进一步优选为约20℃以上，特别优选为约25℃以上。
另外，如上所述得到的本发明的含有还原型辅酶Q10的固体制剂特别是散剂、细粒剂、颗粒剂等不加工也适合使用，但也可以通过压缩成型加工成片剂、丸剂等，还可以进行填充制成明胶等的硬胶囊剂、软胶囊剂等。
为了最大程度地发挥本发明的效果，从还原型辅酶Q10的稳定性的角度出发，优选在脱氧氛围气下进行全部的制造工序或部分制造工序。例如，优选在氮气、氩气、氦气、二氧化碳气体等惰性气体的脱氧氛围气下实施全部的制造工序。
另外，本发明的制造方法可以常压下、加压下或减压下的任意状态下实施。
如上得到的固体制剂中，对选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质相对于含有还原型辅酶Q10的固体制剂的重量(100重量％)的重量比例(％)没有特别限制，但从成本和发挥所形成的包衣的功能的观点出发，该重量比例的上限值通常为约99.9重量％以下，优选为约90重量％以下，更优选为约80重量％以下，进一步优选为约70重量％。另外，下限值通常为约5重量％以上，优选为约10重量％以上，更优选为约15重量％以上，进一步优选为约20重量％以上，特别优选为约25重量％以上。另外，此处，包衣介质的重量是制剂后的包衣介质的重量。
另外，对固体制剂中的还原型辅酶Q10的含量没有特别限制，从还原型辅酶Q10的有效性等角度出发或从制剂化的难易程度的角度出发，该含量为0.1重量％～95重量％，更优选为1重量％～90重量％。
关于本发明的固体制剂，在40℃、空气中、避光条件下保存30天后，还原型辅酶Q10的保持率(保存后的还原型辅酶Q10的重量相对于最初的还原型辅酶Q10的重量的比例)为约50重量％以上，优选为约60重量％以上，更优选为约70重量％以上，进一步优选为约80重量％以上，特别优选为约90重量％以上。
关于保存本发明的固体制剂时的温度的上限，从保持还原型辅酶Q10稳定的角度出发，该上限通常为约100℃以下，优选为约80℃以下，更优选为约60℃以下，进一步优选为约40℃以下，特别优选为约20℃以下。温度的下限通常为约-100℃以上，优选为约-80℃以上，更优选为约-60℃以上，进一步优选为约-40℃以上，特别优选为-20℃以上。
对保存氛围气中的湿度没有特别限制，从保持还原型辅酶Q10稳定的角度出发，相对湿度的上限通常为约90％以下，优选为约80％以下，更优选为约75％以下，进一步优选为约60％以下，尤其为约40％以下，下限为0％以上。
接着，对本发明的含有还原型辅酶Q10的固体制剂的稳定化方法及处置方法进行说明。
本发明的含有还原型辅酶Q10的固体制剂的稳定化方法的特征在于，将含有还原型辅酶Q10的固态组合物用选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质进行包衣，由此稳定得到的含有还原型辅酶Q10的固体制剂。
另外，本发明的含有还原型辅酶Q10的固体制剂的处置方法的特征在于，将含有还原型辅酶Q10的固体制剂置于相对湿度调整为75％以下的环境下。
本说明书中所述的稳定化是指抑制还原型辅酶Q10被氧化成氧化型辅酶Q10。
另外，本说明书中所述的处置是指通过对某物实施外在作用而维持或发挥该物质的功能。对处置的例子没有特别限制，可以包括从包衣机输出、包装、打包、保存、贮存、转移等。优选为保存。
另外，关于本发明的含有还原型辅酶Q10的固体制剂的稳定化方法和处置方法的保存或处置温度的上限，从保持还原型辅酶Q10稳定的角度出发，该上限通常为约100℃以下，优选为约80℃以下，更优选为约60℃以下，进一步优选为约40℃以下，特别优选为约20℃以下。这种情况下，该温度的下限通常为约-100℃以上，优选为约-80℃以上，更优选为约-60℃以上，进一步优选为约-40℃以上，特别优选为约-20℃以上。
另外，将上述固体制剂在40℃、空气中、避光条件下保存30天后，还原型辅酶Q10的保持率为约50重量％以上，优选为约60重量％以上，更优选为约70重量％以上，进一步优选为约80重量％以上，特别优选为约90重量％以上。
本发明的含有还原型辅酶Q10的固体制剂的稳定化方法及处置方法中，保存氛围气中的湿度是重要的，通过调整该湿度，能明显提高含有还原型辅酶Q10的固体制剂的稳定性。相对湿度的上限通常为约90％以下，优选为约80％以下，更优选为约75％以下，进一步优选为约60％以下，尤其为约40％以下，在经如此调整的环境下，能够将含有还原型辅酶Q10的固体制剂处置得更稳定。相对湿度的下限为0％以上。
另外，如上述那样调整保存氛围气中的湿度的、优选的实施方式下，在40℃、空气中、避光条件下保存30天后，还原型辅酶Q10的保持率为约80重量％以上，优选为约85重量％以上，更优选为90重量％以上，进一步优选为约95重量％以上，特别优选为约97重量％以上。
上述经调整了相对湿度的环境可以通过例如从环境进行除湿或将经除湿的气体(可以是空气，优选干燥惰性气体)导入环境等来提供。对上述除湿没有特别限制，可通过对湿气的冻结、使用除湿机和/或干燥剂(硅胶、氯化钙、合成沸石等)来实现上述的除湿。当然，只要能提供相对湿度得到调整的环境，对其方法没有特别限制。
另外，为了最大限度地发挥本发明的效果，从还原型辅酶Q10的稳定性的观点出发，当然优选在脱氧氛围气下进行上述固体制剂的保存和/或处置，例如优选在氮气、氩气、氦气、二氧化碳气体等惰性气体等的脱氧氛围气下实施本发明。
另外，本发明得到的含有还原型辅酶Q10的固体制剂可以使用玻璃制瓶、塑料制瓶、塑料袋、铝层压袋等进行处置，例如进行包装、打包，在上述处置(例如包装、打包)中，作为其材料，可以举出玻璃、高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯醇、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等，另外，也可在上述聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等上层压铝等金属膜后使用。另外，使用聚乙烯等阻气性、防湿性比较低的材料的情况下，优选在外袋使用铝层压材料等阻气性、防湿性优异的材料，进行双层以上的包装、打包。
另外，使用上述材料还可以进行PTP包装、三边密封包装、四边密封包装、枕型包装、带状包装、铝成型包装、棒状包装等。包装、打包后，根据需要，可以装入到钢铁制桶、树脂制桶、纤维桶、瓦楞纸箱等中进行运输、保管。另外，当然可以同时封入硅胶、氯化钙、合成沸石等防湿剂。
根据本发明，可以保持在空气中不稳定的还原型辅酶Q10极为稳定。
附图说明
[图1]将实施例1制造的包衣片在避光、空气中、40℃、调整为各相对湿度(10％、40％、60％、75％)的环境下保存的情况下15天后、30天后还原型辅酶Q10的重量比(％)。
[图2]将实施例2制造的包衣片在避光、空气中、40℃、调整为各相对湿度(10％、40％、60％、75％)的环境下保存的情况下15天后、30天后还原型辅酶Q10的重量比(％)。
具体实施方式
下面举出实施例，对本发明进行更详细的说明，但本发明不限于这些实施例。
另外，还原型辅酶Q10的纯度以及还原型辅酶Q10的重量比(％)通过下述的HPLC分析进行计算(重量比(％)＝还原型辅酶Q10/(氧化型辅酶Q10+还原型辅酶Q10)×100)。
(HPLC分析条件)
柱：SYMMETRY C18(Waters生产)250mm(长)4.6mm(内径)
流动相：C2H5OH/CH3OH＝4/3(v/v)
检测波长：210nm
流速：1.0ml/min
还原型辅酶Q10的保留时间：9.1min
氧化型辅酶Q10的保留时间：13.3min。
(合成例1)
在1000g的乙醇中加入100g氧化型辅酶Q10结晶、60g L-抗坏血酸，在78℃搅拌，进行还原反应。30小时后，冷却到50℃，保持该温度，添加400g乙醇、100g水。在对该乙醇溶液的搅拌下，以10℃/小时的冷却速度冷却到2℃，依次用冷乙醇、冷水进行洗涤，通过对得到的湿结晶进行减压干燥，得到95g白色干燥结晶(分离后收率95摩尔％)。另外，除了减压干燥外，全部的操作在氮氛围气下实施。得到的结晶的纯度为99.1％、还原型辅酶Q10的重量比(％)为99.0％。
(合成例2)
将合成例1得到的还原型辅酶Q10结晶、结晶纤维素(AVICEL(R))、玉米淀粉、乳糖按下表所示比例进行混合，并进一步混合硬脂酸镁(1重量份)，制成混合粉末。用筛对得到的混合粉末进行整粒，用旋转压片机对得到的整粒粉末进行压片，得到含有30mg还原型辅酶Q10的总重量为150mg的素片。
还原型辅酶Q10结晶       20重量份
结晶纤维素(AVICEL(R))   20重量份
玉米淀粉                20重量份
乳糖                    39重量份
(实施例1)
利用含有500g酵母细胞壁(キリンビ一ル生产，イ一ストラツプ)水溶液、4g甘油的溶液对合成例2得到的含有还原型辅酶Q10的素片进行喷雾，然后进行干燥，制成每片被约50mg酵母细胞壁包衣的含有还原型辅酶Q10的固体制剂(包衣片)。
(实施例2)
利用含有450g精制水、50g明胶(新田明胶生产，APH-100)的溶液对合成例2得到的含有还原型辅酶Q10的素片进行喷雾，然后进行干燥，制成每片被约50mg明胶包衣的含有还原型辅酶Q10的固体制剂(包衣片)。
(实施例3)
利用含有450g精制水、50g水溶性羟丙甲纤维素(信越化学生产，メトロ一ズ90SH-04)的溶液对合成例2得到的含有还原型辅酶Q10的素片进行喷雾，然后进行干燥，制成每片被约50mg羟丙甲纤维素包衣的含有还原型辅酶Q10的固体制剂(包衣片)。
(实施例4)
利用虫胶乙醇溶液(岐阜セラツク生产)对合成例2得到的含有还原型辅酶Q10的素片进行喷雾，然后进行干燥，制成每片被约30mg虫胶包衣的含有还原型辅酶Q10的固体制剂(包衣片)。
(实施例5)
利用虫胶乙醇溶液(岐阜セラツク生产)对合成例2得到的含有还原型辅酶Q10的素片进行喷雾，然后进行干燥，实施防湿包衣。进一步利用含有44g精制水、44g精制白糖和12g阿拉伯胶(伊那食品工业生产，阿拉伯胶A)的水溶液对该片剂进行喷雾，然后进行干燥。制造每片被约80mg的精制白糖和阿拉伯胶包衣的含有还原型辅酶Q10的固体制剂(糖衣片)。
(实施例6)
利用含有500g酵母细胞壁(キリンビ一ル生产，イ一ストラツプ)水溶液、4g甘油的溶液对合成例2得到的含有还原型辅酶Q10的素片进行喷雾，然后进行干燥，制成每片被约50mg酵母细胞壁包衣的含有还原型辅酶Q10的固体制剂(包衣片)。进一步利用虫胶乙醇溶液(岐阜セラツク生产)对该固体制剂进行喷雾，然后进行干燥，制成每片被约2mg虫胶包衣的含有还原型辅酶Q10的固体制剂(包衣片)。
(实施例7)
将合成例1得到的还原型辅酶Q10结晶、羟丙基纤维素、乳糖、乙醇按下表所示比例进行混合、搅拌和干燥，制备含有还原型辅酶Q10结晶的颗粒。利用含有500g酵母细胞壁(キリンビ一ル生产、イ一ストラツプ)水溶液、4g甘油的溶液对该颗粒进行喷雾，然后进行干燥，制造每70g颗粒被约30g酵母细胞壁包衣的含有还原型辅酶Q10的固体制剂(颗粒)。在该固体制剂(颗粒)中混合硬脂酸镁(100重量份颗粒对应1重量份)，制成混合粉末，用旋转压片机进行压片，得到含有30mg还原型辅酶Q10的总重量为200mg的片剂。
还原型辅酶Q10结晶    20重量份
羟丙基纤维素         6重量份
乳糖                 73重量份
乙醇                 50重量份
(实施例8)
将合成例1得到的还原型辅酶Q10结晶、结晶纤维素(AVICEL(R))、玉米淀粉、精制白糖按下表所示比例进行混合，并进一步混合硬脂酸镁(1重量份)，制成混合粉末。用筛对得到的混合粉末进行整粒，用旋转压片机对得到的整粒粉末压片，得到含有100mg还原型辅酶Q10的总重量为500mg的咀嚼片。利用含有500g酵母细胞壁(キリンビ一ル生产，イ一ストラツプ)水溶液、4g甘油的溶液对该咀嚼片进行喷雾，然后进行干燥，制造每片被约170mg酵母细胞壁包衣的含有还原型辅酶Q10的固体制剂(咀嚼片)。进一步利用虫胶乙醇溶液(岐阜セラツク生产)对该固体制剂进行喷雾，然后进行干燥，制造每片被约40mg的虫胶包衣的含有还原型辅酶Q10的固体制剂(包衣片)。
还原型辅酶Q10结晶        20重量份
结晶纤维素(AVICEL(R))    10重量份
玉米淀粉                 5重量份
精制白糖                 64重量份
(实施例9)
将实施例1～4、6～8制造的包衣片在避光、空气中、40℃、相对湿度调整在60％的环境下保存，通过上述的HPLC分析计算15天后、30天后还原型辅酶Q10的重量比(％)。结果见表1。另外，为了比较，表1中同时给出了合成例2得到的素片的结果作为对照。另外，避光、空气中、40℃、相对湿度调整为60％的环境下保存30天后还原型辅酶Q10保留约80重量％以上时，评价为得到了稳定。
[表1]
包衣介质 还原型辅酶Q10的重量比(％)
15天后 30天后
实施例1 酵母细胞壁 100％ 100％
实施例2 明胶 100％ 100％
实施例3 羟丙甲纤维素 94％ 90％
实施例4 虫胶 97％ 94％
实施例6 酵母细胞壁+虫胶 100％ 100％
实施例7 酵母细胞壁 100％ 100％
实施例8 酵母细胞壁+虫胶 100％ 100％
对照 素片 67％ 45％
(实施例10)
将实施例1制造的包衣片在避光、空气中、40℃、调整为各相对湿度(10％、40％、60％、75％)的环境下进行保存，通过上述的HPLC分析计算15天后、30天后还原型辅酶Q10的重量比(％)。结果见图1。另外，在避光、空气中、40℃、调整为各相对湿度的环境下保存30天后还原型辅酶Q10保留约80重量％以上时，评价为得到了稳定。
(实施例11)
将实施例2制造的包衣片在避光、空气中、40℃、调整为各相对湿度(10％、40％、60％、75％)的环境下保存，通过上述的HPLC分析计算15天后、30天后还原型辅酶Q10的重量比(％)。结果见图2。另外，在避光、空气中、40℃、调整为各相对湿度的环境下保存30天后，还原型辅酶Q10保留约80重量％以上时，评价为得到了稳定。
产业上的可利用性
根据本发明，能够保持空气中不稳定的还原型辅酶Q10极其稳定。

Claims (24)

1、一种含有还原型辅酶Q10的固体制剂，其中，含有还原型辅酶Q10的固态组合物被选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质包衣。
2、如权利要求1所述的固体制剂，其中，含有还原型辅酶Q10的固态组合物被水溶性包衣介质包衣后，进一步被油溶性包衣介质包衣。
3、如权利要求1或2所述的固体制剂，其中，所述包衣介质是可食包衣介质。
4、如权利要求1或3所述的固体制剂，其中，所述包衣介质是水溶性包衣介质。
5、如权利要求1～3任一项所述的固体制剂，其中，油溶性包衣介质是选自虫胶和玉米蛋白的至少一种物质。
6、如权利要求1～4任一项所述的固体制剂，其中，水溶性包衣介质是选自明胶、糖、阿拉伯胶、普鲁兰多糖、纤维素衍生物和酵母细胞壁的至少一种物质。
7、如权利要求1～6任一项所述的固体制剂，其中，包衣介质形成的包衣的总量为固体制剂重量的5重量％～99.9重量％。
8、如权利要求1～7任一项所述的固体制剂，其中，在40℃、空气中，于避光条件下保存30天后，还原型辅酶Q10的保持率为50重量％以上。
9、一种含有还原型辅酶Q10的固体制剂的制造方法，其特征在于，将含有还原型辅酶Q10的固态组合物用选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质进行包衣。
10、如权利要求9所述的制造方法，其特征在于，将含有还原型辅酶Q10的固态组合物用水溶性包衣介质包衣后，进一步用油溶性包衣介质包衣。
11、如权利要求9或10所述的制造方法，其中，所述包衣介质是可食包衣介质。
12、如权利要求9或11所述的制造方法，其中，所述包衣介质是水溶性包衣介质。
13、如权利要求9～11任一项所述的制造方法，其中，所述油溶性包衣介质是选自虫胶和玉米蛋白的至少一种物质。
14、如权利要求9～12任一项所述的制造方法，其中，所述水溶性包衣介质是选自明胶、糖、阿拉伯胶、普鲁兰多糖、纤维素衍生物和酵母细胞壁的至少一种物质。
15、如权利要求9～14任一项所述的制造方法，其特征在于，在0℃～120℃进行包衣。
16、一种含有还原型辅酶Q10的固体制剂的稳定化方法，其特征在于，通过将含有还原型辅酶Q10的固态组合物用选自油溶性包衣介质和水溶性包衣介质的至少一种包衣介质进行包衣，从而使所得到的含有还原型辅酶Q10的固体制剂稳定。
17、如权利要求16所述的稳定化方法，其特征在于，将含有还原型辅酶Q10的固态组合物用水溶性包衣介质包衣后，进一步用油溶性包衣介质包衣。
18、如权利要求16或17所述的稳定化方法，其中，所述包衣介质是可食包衣介质。
19、如权利要求16或18所述的稳定化方法，其中，所述包衣介质是水溶性包衣介质。
20、如权利要求16～18任一项所述的稳定化方法，其中，所述油溶性包衣介质是选自虫胶和玉米蛋白的至少一种物质。
21、如权利要求16～19任一项所述的稳定化方法，其中，所述水溶性包衣介质是选自明胶、糖、阿拉伯胶、普鲁兰多糖、纤维素衍生物和酵母细胞壁的至少一种物质。
22、如权利要求16～21任一项所述的稳定化方法，其中，在40℃、空气中，于避光条件下保存30天后，还原型辅酶Q10的保持率为50重量％以上。
23、一种含有还原型辅酶Q10的固体制剂的处置方法，其特征在于，将权利要求1～8任一项所述的含有还原型辅酶Q10的固体制剂置于相对湿度调整在75％以下的环境下。
24、如权利要求23所述的处置方法，其中，在40℃、空气中，于避光条件下保存30天后，还原型辅酶Q10的保持率为80重量％以上。
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