CN101472573B - 含有还原型辅酶q10的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有兼具高氧化稳定性和高经口吸收性的还原型辅酶Q10的粒子状组合物、其制备方法及其稳定化方法，该粒子状组合物包括：含还原型辅酶Q10的油性成分以及含水溶性赋形剂的基质，其中所述油性成分在所述基质中形成区域并且是多分散性成分。并提供含有该组合物的食品、营养功能食品、特定保健用食品、营养补充剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、宠物饲料、化妆品、医药品、治疗药、预防药等。

Description

含有还原型辅酶Q10的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物及其制备方法。更具体而言，本发明涉及含有兼具高氧化稳定性和高经口吸收性的还原型辅酶Q10的粒子状组合物及其制备方法。而且，本发明涉及非结晶状态的还原型辅酶Q10。
背景技术
辅酶Q是在从细菌到哺乳动物的生物体中广泛分布的必需成分。已知在人体中，辅酶Q的侧链具有10个重复结构即辅酶Q10为主要成分。辅酶Q10是作为生物体的细胞中的线粒体的电子传递体系构成成分存在的生理学成分，在生物体内反复进行氧化和还原而在电子传递体系中作为传递成分而起作用。
已知辅酶Q10在生物体中显示了产生能量、膜稳定化以及抗氧化活性，有广泛的可用性。已知辅酶Q10具有氧化型和还原型，在生物体内通常约40～90％以还原型存在。辅酶Q10中，氧化型辅酶Q10(别名为泛醌或癸烯醌)在作为充血性心力衰竭药物的医药用途中、除了医药用途以外还与维生素类一样在口服制剂和皮肤用制剂中作为营养剂或营养补充剂广泛使用。
一方面，还原型辅酶Q10显示了比氧化型辅酶Q10更高的口服吸收性，是作为食品、营养功能食品、特定保健用食品、营养补充剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、宠物饲料、化妆品、医药品、治疗药、预防药等有效的优良化合物。但是，还原型辅酶Q10通过分子氧易氧化成氧化型辅酶Q10，因此，还原型辅酶Q10在加工成食品、营养功能食品、特定保健用食品、营养补充剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、宠物饲料、化妆品、医药品、治疗药、预防药等或它们的材料或组合物时，和/或加工后处理时的稳定化是重要的课题。在上述处理时，完全地除去或阻断氧是极其困难的，尤其时加工时的加温或长期保存期间，残存的或混入的氧产生很大的影响，直接导致所谓的氧化型辅酶Q10副产物产生的品质方面的问题。
因此，上述保持还原型辅酶Q10的稳定(防止氧化)是很重要的课题，但迄今为止，几乎没有关于保持还原型辅酶Q10的稳定的方法以及组合物的研究。仅有记述使还原剂共存的组合物及其制备方法的实例(专利文献1)以及在油脂中使还原型辅酶Q10稳定化的实例(专利文献2)。
关于专利文献1公开了制备下述组合物的方法：
1)组合物，包括还原型辅酶Q10，抑制还原型辅酶Q10氧化成氧化型辅酶Q10的有效量的还原剂，以及溶解上述还原型辅酶Q10和上述还原剂的有效量的表面活性剂或植物油或其混合物，以及任选的溶剂。
2)将上述组合物制剂成明胶胶囊或片剂的口服给药组合物
3)进一步地，用氧化型辅酶Q10和还原剂原位地含有还原型辅酶Q10的上述组合物。
但是，上述专利文献1中，没有详细描述组合物中含有的还原型辅酶Q10的品质或稳定化效果。而且，由于组合物起多种作用(即，作为将氧化型辅酶Q10还原为还原型辅酶Q10的反应场所的作用，以及保持还原型辅酶Q10稳定的作用)，上述组合物或其配制方法是非常复杂、烦杂的。而且，已知通常将抗坏血酸类(还原剂)包封入明胶胶囊时，明胶胶囊的崩解性下降，因此对生物体内的吸收性产生负面影响。
而且，应当注意由于在上述组合物或其配制方法中，原样地使用反应混合物，很难说一定安全。具体而言，在将氧化型辅酶Q10还原成还原型辅酶Q10时使用抗坏血酸类作为还原剂，该抗坏血酸类被氧化，生成与该抗坏血酸类相应量的脱氢抗坏血酸类，其混入到上述组合物中。脱氢抗坏血酸类或分解产生的草酸，与抗坏血酸类不同，有害性高。例如，有报告说肝脏、肾脏中的过氧化脂质量增加和抗氧化物质减少以及肾脏中的草酸量增加，可能容易引发对氧化应激的抵抗力低下或尿路结石等副作用。
另外，在专利文献2中，作为预防还原型辅酶Q10氧化的方法，虽然公开了将还原型辅酶Q10形成主成分包括油脂(但是橄榄油除外)以及/或多元醇，并且对还原型辅酶Q10的稳定性没有实质上阻碍的组合物的还原型辅酶Q10的稳定化方法，上述稳定化方法中，还原型辅酶10的稳定性性仍然不充分。
而且，专利文献1或专利文献2中记载的组合物是将还原型辅酶Q10溶解在油脂和/或表面活性剂中的油状组合物，其应用范围受到限制。在上述背景下，需要能够在各种用途中使用、粉状并且含有稳定的还原型辅酶Q10的组合物。
专利文献1：WO01/052822号
专利文献2：WO03/062182号
本发明要解决的问题
为了解决上述问题，本发明提出了在食品、营养功能食品、特定保健用食品、营养补充剂、营养剂、动物药、饮料、饲料、宠物饲料、化妆品、医药品、治疗药、预防药等领域中，开发含有兼有高氧化稳定性和高生物体吸收性的还原型辅酶Q10的粒子状组合物、其制备方法以及其稳定化方法的课题。而且，本发明提供了体内吸收性优良的不是结晶状态的还原型辅酶Q10、含有该不是结晶状态的还原型辅酶Q10的还原型辅酶Q10。
解决问题的手段
本发明人对上述问题进行了锐意研究，结果发现在含有水溶性赋形剂的基质中，含有还原型辅酶Q10的油性成分形成区域并且是多分散性成分的粒子状组合物，是兼有高氧化稳定性和高口服吸收性的组合物，从而完成了本发明。
即，本发明提供了下列内容：
.粒子状组合物，该粒子状组合物包括：含还原型辅酶Q10的油性成分(A)以及含水溶性赋形剂的基质，其中所述油性成分(A)在所述基质中形成区域并且是多分散性成分。
.[1]中记载的粒子状组合物，该粒子状组合物的球形度为0.8以上。
.[1]或[2]中记载的粒子状组合物，其中粒子状组合物中10重量％以上的还原型辅酶Q10不是结晶状态。
.[1]-[3]中任一项记载的粒子状组合物，其中油性成分(A)形成5个以上的区域并且是多分散性成分。
.[1]-[4]中任一项记载的粒子状组合物，其中水溶性赋形剂选自水溶性高分子、表面活性剂(C)、糖、以及酵母细胞壁中的一种以上。
.[5]中记载的粒子状组合物，其中水溶性高分子选自阿拉伯胶、明胶、琼脂、淀粉、果胶、角叉菜胶、酪蛋白、干燥蛋清、凝胶多糖、藻酸类、大豆多糖类、支链淀粉、纤维素类、黄原胶、羧甲基纤维素盐和聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上。
.[5]中记载的粒子状组合物，其中表面活性剂(C)选自甘油脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、卵磷脂类和皂苷类中的一种以上。
.[5]中记载的粒子状组合物，其中糖选自单糖类、二糖类、低聚糖类、糖醇类以及多糖类中的一种以上。
.[1]-[8]中任一项记载的粒子状组合物，其中所述包含还原型辅酶Q10的油性成分(A)含有5-100重量％的还原型辅酶Q10、0-95重量％的油脂、以及0-95重量％的表面活性剂(D)。
.[9]记载的粒子状组合物，其中表面活性剂(D)选自甘油脂肪酸酯类、聚甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，上述每种物质的HLB为10以下，以及卵磷脂类中的一种以上。
.[1]-[10]中任一项记载的粒子状组合物，其中该粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的含量为1-70重量％。
.[1]-[11]中任一项记载的粒子状组合物，其体积平均粒径为1-1000μm。
.[1]-[12]中任一项记载的粒子状组合物，其中由所述含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)形成的区域的平均粒径为0.01-50μm。
.[1]-[13]中任一项记载的粒子状组合物，在40℃于空气中和遮光条件下保存30天后，所述粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的残留率为50重量％以上。
.制剂，该制剂包含[1]-[14]中任一项记载的粒子状组合物。
.使含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物或制剂稳定化的方法，该方法包括将[1]-[14]中任一项记载的粒子状组合物或[15]中记载的制剂放置于周围的相对湿度为90％以下的环境中。
.含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物或制剂的使用方法，该方法包括将[1]-[14]中任一项记载的粒子状组合物或[15]中记载的制剂放置于周围的相对湿度为90％以下的环境中。
.使含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物或制剂稳定化的方法，该方法包括将[1]-[14]中任一项记载的粒子状组合物或[15]中记载的制剂采用玻璃制、塑料制和/或金属制材料进行包装或包裹。
.含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物或制剂的使用(取り扱い)方法，该方法包括将[1]-[14]中任一项记载的粒子状组合物或[15]中记载的制剂采用玻璃制、塑料制和/或金属制材料进行包装或包裹。
.[16]或[18]记载的稳定化方法，该方法还使用防湿剂。
.[17]或[19]记载的使用方法，该方法还使用防湿剂。
.含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的制备方法，该方法包括：由含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)和含有水溶性赋形剂的水溶液制备水包油型乳化组合物，将该乳化组合物悬浮在油性成分(B)中，然后在油性成分(B)中将乳化组合物中的水分除去。
.[22]中记载的制备方法，其中油性成分(B)包含油脂5-100重量％以及表面活性剂(E)0-95重量％。
.[22]中记载的制备方法，其中油性成分(B)包含油脂5-99.99重量％以及表面活性剂(E)0.01-95重量％。
.[23]或[24]记载的制备方法，其中表面活性剂(E)选自甘油脂肪酸酯类、聚甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，上述每种物质的HLB为10以下，以及卵磷脂类中的一种以上。
.制备含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的方法，该方法包括：由含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)和含有水溶性赋形剂的水溶液制备水包油型乳化组合物，将该乳化组合物在气相中进行喷雾干燥。
.[22]-[26]中任一项记载的制备方法，该方法得到的粒子状组合物的球形度为0.8以上。
.[22]-[27]中任一项记载的制备方法，其中水溶性赋形剂选自水溶性高分子、表面活性剂(C)、糖、以及酵母细胞壁中的一种以上。
.[28]中记载的制备方法，其中水溶性高分子选自阿拉伯胶、明胶、琼脂、淀粉、果胶、角叉菜胶、酪蛋白、干燥蛋清、凝胶多糖、藻酸类、大豆多糖类、支链淀粉、纤维素类、黄原胶、羧甲基纤维素盐和聚乙烯吡咯烷酮中的一种以上。
.[28]中记载的制备方法，其中表面活性剂(C)选自甘油脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、卵磷脂类和皂苷类中的一种以上。
.[28]中记载的制备方法，其中糖选自单糖类、二糖类、低聚糖类、糖醇类以及多糖类中的一种以上。
.[22]-[31]中任一项记载的制备方法，其中所述包含还原型辅酶Q10的油性成分(A)含有5-100重量％的还原型辅酶Q10、0-95重量％的油脂、以及0-95重量％的表面活性剂(D)。
.[32]中记载的制备方法，其中表面活性剂(D)选自甘油脂肪酸酯类、聚甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，上述每种物质的HLB为10以下，以及卵磷脂类中的一种以上。
.[22]-[33]中任一项记载的制备方法，该方法得到的粒子状组合物在40℃于空气中和遮光条件下保存30天后，粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的残留率为50重量％以上。
.制剂的制备方法，该方法包括[22]-[34]中任一项记载的步骤。
.还原型辅酶Q10，其不是结晶状态。
.还原型辅酶Q10，该还原型辅酶Q10的至少一部分不是结晶状态。
.还原型辅酶Q10，该还原型辅酶Q10的10重量％以上不是结晶状态。
发明效果
本发明提供含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物，所述组合物维持了还原型辅酶Q10原有的高口服吸收性，并且能使在空气中不稳定的还原型辅酶Q10保持极稳定性。本发明还提供该粒子状组合物的工业制备方法。更进一步地，本发明提供非结晶状态的还原型辅酶Q10以及含有非结晶状态的还原型辅酶Q10的还原型辅酶Q10。非结晶状态的还原型辅酶Q10在体内吸收性优良。
附图说明
图1显示实施例1中得到的粒子状组合物的外观的电子显微镜照片。
图2显示实施例5中得到的粒子状组合物的截面的电子显微镜照片。
图3显示实施例7中得到的粒子状组合物的外观的电子显微镜照片。
图4显示实施例8中得到的粒子状组合物的截面的电子显微镜照片。
图5显示实施例16中得到的粒子状组合物的外观的电子显微镜照片。
图6显示实施例16中得到的粒子状组合物的截面的电子显微镜照片。
图7显示实施例5、6、7中得到的粒子状组合物以及比较例1中得到的粉末的口服吸收性实验结果。
图8显示当摄取实施例5、8、14、15、16中得到的粒子状组合物以及比较例1中得到的粉末的口服吸收性实验结果。
发明的最佳实施方案
首先，对本发明的粒子状组合物进行说明。本发明的粒子状组合物包括：含还原型辅酶Q10的油性成分(A)以及含水溶性赋形剂的基质，其中所述油性成分(A)在所述基质中形成区域并且是多分散性成分。
本发明的粒子状组合物含有的还原型辅酶Q10，以下式(1)表示。
Figure G2007800232416D00071
(式中，n＝10)
如上所述，辅酶Q10虽然存在还原型和氧化型，本发明中辅酶Q10是指还原型辅酶Q10。本发明的粒子状组合物必须含有还原型辅酶Q10，而且，可以是单独的还原型辅酶Q10，也可以是氧化型辅酶Q10和还原型辅酶Q10的混合物。当本发明的粒子状组合物中，含有还原型辅酶Q10和氧化型辅酶Q10时，还原型辅酶Q10占辅酶Q10总量(即还原型辅酶Q10和氧化型辅酶Q10的合计量)的比例没有特别的限制，例如约20重量％以上，一般约40重量％以上，优选约60重量％以上，更优选约80重量％以上，特别是约90重量以上，尤其是约96重量％以上。上限为100重量％，没有特别的限定，但通常为约99.9重量％以下。
如特开平10-109933号公报中所记载，通过例如合成、发酵、从天然产物中提取等本领域已知的方法，得到辅酶Q10，其为氧化型辅酶Q10和还原型辅酶Q10的混合物，然后，通过使用色谱浓缩洗脱液中的还原型辅酶Q10级份的方法等制备可还原型辅酶Q10。在这种情况下，可使用硼氢化钠、连二亚硫酸钠(次硫酸钠)等常规还原剂，将上述辅酶Q10中含有的氧化型辅酶Q10还原，然后通过色谱浓缩。或者，可使上述还原剂作用于已存在的高纯度氧化型辅酶Q10而得到还原型辅酶Q10。
优选的是，通过使用常规还原剂如连二亚硫酸钠(次硫酸钠)、硼氢化钠、抗坏血酸类等还原辅酶Q10而得到的物质，所述辅酶Q10是已存在的高纯度氧化型辅酶Q10或氧化型辅酶Q10和还原型辅酶Q10的混合物。更优选的是，通过使用抗坏血酸类还原辅酶Q10而得到的物质，所述辅酶Q10是已存在的高纯度氧化型辅酶Q10或氧化型辅酶Q10和还原型辅酶Q10的混合物。
本发明中的所述基质，在粒子状组合物内，保持含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)并做成粒子形状。本发明中的基质含有作为主成分的水溶性赋形剂。在本文中，所述主成分是指基质成分中的80重量％以上为水溶性赋形剂。
本发明中的水溶性赋形剂没有特别的限定，优选选自水溶性高分子、表面活性剂(C)、糖以及酵母细胞壁中的一种，或其混合物。而且上述水溶性赋形剂只要是允许用于食品、化妆品、医药品用途，没有特别的限制，尤其优选允许用于食品的赋形剂。
上述水溶性高分子，例如阿拉伯树胶、明胶、琼脂、淀粉、果胶、角叉菜胶、酪蛋白、酪蛋白化合物、干燥蛋清、凝胶多糖、藻酸类、大豆多糖类、支链淀粉、纤维素类、黄原胶、羧甲基纤维素盐(羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙等)、高级脂肪酸的糖酯、黄芪胶、牛奶等以氨基酸和/或糖等作为主成分的水溶性高分子、或者聚乙烯吡咯烷酮等，可以单独使用或使用两种以上的混合物。其中、阿拉伯树胶、明胶、琼脂、淀粉、果胶、角叉菜胶、酪蛋白、干燥蛋清、凝胶多糖、藻酸类、大豆多糖类、支链淀粉、纤维素类、黄原胶、羧甲基纤维素盐和聚乙烯吡咯烷酮是优选的。从制备时的水溶液的易处理性或为了得到本发明的高氧化稳定性和高生物体吸收性兼备的粒子状组合物出发，更优选使用阿拉伯树胶、明胶和大豆多糖类。
对上述表面活性剂(C)没有特别的限制，只要是可用于食品、化妆品、医药品用途，特别优选允许用于食品的表面活性剂，可例举例如甘油脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、卵磷脂类和皂苷类。不用说，在本发明中可单独使用上述表面活性剂或使用2种以上的混合物。
上述甘油脂肪酸酯类，可例举，例如单甘油脂肪酸有机酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻油酸酯等。
作为单甘油脂肪酸有机酸酯，可例举，例如单甘油硬脂酸柠檬酸酯、单甘油硬脂酸乙酸酯、单甘油硬脂酸琥珀酸酯、单甘油辛酸琥珀酸酯、单甘油硬脂酸乳酸酯、单甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等。
作为聚甘油脂肪酸酯，可例举，例如聚甘油的平均聚合度为2～10、构成脂肪酸为碳原子数为6～22的脂肪酸的聚甘油脂肪酸酯。
上述聚甘油缩合蓖麻油酸酯，可例举，例如聚甘油的平均聚合度为2～10、聚蓖麻油酸的平均缩合度(蓖麻油酸的缩合数的平均值)为2～4的聚甘油缩合蓖麻油酸酯。
上述蔗糖脂肪酸酯类，可例举，例如蔗糖的一个以上的羟基被各自具有6～18个碳原子数的脂肪酸，优选6～12个碳原子数的脂肪酸酯化的脂肪酸酯。
上述脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，可例举，例如脱水山梨糖醇类的一个以上的羟基被各自具有6～18个碳原子数的脂肪酸，优选6～12个碳原子数的脂肪酸酯化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
上述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，可例举，例如脱水山梨糖醇类的一个以上的羟基上具有聚氧乙烯链，并且在存在的羟基中，有一个以上的羟基被各自具有6～18个碳原子数的脂肪酸，优选6～12个碳原子数的脂肪酸酯化的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
上述卵磷脂类，可例举，例如卵黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、磷酸鲸蜡酯、硬脂酰胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心磷脂、磷酸乙醇胺神经酰胺、磷酰基甘油神经酰胺(ceramide phosphoryl glycerol)、酶分解卵磷脂(溶血卵磷脂)及其混合物等。
上述皂甙类，可例举，槐树皂苷(enju saponin)、皂树皂苷(quillaja saponin)、大豆皂苷、丝兰皂苷(yucca saponin)等。
从能使含有还原型辅酶Q10的油性成分稳定地乳化并能得到本发明目的的高氧化稳定性和高生物体吸收性兼备的粒子状组合物的观点出发，上述表面活性剂(C)中，优选使用亲水性的表面活性剂，例如具有4以上的HLB、通常6以上的HLB、优选8以上的HLB、更优选9.5以上的HLB、尤其优选11以上的HLB的表面活性剂。
上述表面活性剂，具体而言，可例举单甘油脂肪酸有机酸酯，例如单甘油硬脂酸柠檬酸酯、单甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等；聚甘油脂肪酸酯，例如二缩三甘油单月桂酸酯酯、二缩三甘油单肉豆蔻酸酯、二缩三甘油单油酸酯、二缩三甘油单硬脂酸酯、四缩五甘油单肉豆蔻酸酯、四缩五甘油三肉豆蔻酸酯、四缩五甘油单油酸酯、四缩五甘油三油酸酯、四缩五甘油单硬脂酸酯、四缩五甘油三硬脂酸酯、五缩六甘油单辛酸酯、五缩六甘油二辛酸酯、五缩六甘油单月桂酸酯、五缩六甘油单肉豆蔻酸酯、五缩六甘油单油酸酯、五缩六甘油单硬脂酸酯、九缩十甘油单月桂酸酯、九缩十甘油单肉豆蔻酸酯、九缩十甘油单油酸酯、九缩十甘油单棕榈酸酯、九缩十甘油单硬脂酸酯、九缩十甘油二硬脂酸酯等；聚甘油缩合蓖麻油酸酯，例如三缩四甘油缩合蓖麻油酸酯、四缩五甘油缩合蓖麻油酸酯、五缩六甘油缩合蓖麻油酸酯、一缩二甘油缩合蓖麻油酸酯等；脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯等；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯等；蔗糖脂肪酸酯类，例如蔗糖软脂酸酯、蔗糖硬脂酸酯等；卵磷脂类例如大豆卵磷脂、卵黄卵磷脂、酶分解卵磷脂等；以及皂甙，例如槐树皂苷、皂树皂苷、大豆皂苷、丝兰皂苷等。
对上述糖没有特别限制，只要是可用于食品，例如可优选使用单糖类例如葡萄糖、果糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖等；二糖类，例如麦芽糖、蔗糖、乳糖等；寡糖类例如果糖寡聚体、大豆寡聚糖、半乳糖寡聚体、木糖寡聚体等；糖醇类，例如山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、木糖醇等；多糖类，例如糊精等。
对于糊精没有特别限制，只要是淀粉的分解产物即可，低分子和高分子糊精糊均优选使用。然而从对水层的溶解性等观点出发，优选使用右旋糖当量(DE)通常在40以下、优选35以下、更优选30以下，并且通常在1以上、优选2以上、更优选5以上的糊精。而且，糊精可以是麦芽糊精、环糊精、高度分歧状糊精(cluster dextrin)等。
上述酵母细胞壁可例举啤酒酵母细胞壁等。
在本发明中，水溶性高分子和糖优选组合使用作为水溶性赋形剂，优选组合使用选自作为水溶性高分子的阿拉伯胶和作为糖的蔗糖或糊精。组合使用水溶性高分子和糖时，对水溶性高分子和糖的重量比没有特别的限制，相对于水溶性高分子和糖的总重量，水溶性高分子的重量通常在25％以上、优选40％以上、更优选50％以上，特别优选60％以上，并且通常在99％以下、优选95％以下、更优选90％以下、特别优选85％以下。
本发明的粒子状组合物中，含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)可以是(1)单独的还原型辅酶Q10，或为还原型辅酶Q10和氧化型辅酶混合物的单独的辅酶Q10(以下只称作辅酶Q10)或(2)还原型辅酶Q10或辅酶Q10、与油脂和/或表面活性剂(D)的混合物。当油性成分(A)是还原型辅酶Q10或辅酶Q10、与油脂和/或表面活性剂(D)的混合物时，油性成分优选是在50℃以上加热熔融时视觉上均一混合的混合物。从维持油性成分(A)中的还原型辅酶Q10高含量的观点出发，上述(1)是优选的。
对可用于上述(2)的油性成分(A)的油脂没有特别的限制，可以是例如动植物来源的天然油脂、合成油脂或加工油脂。更优选可用于食品、化妆品、医药品用途的油脂。可例举，植物油酯，例如椰子油、棕榈油、棕榈仁油、亚麻油、山茶油、黑米胚芽油、菜籽油、米油、花生油、玉米油、小麦胚芽油、大豆油、苏子油、棉籽油、向日葵种子油、吉贝油、月见草油、牛油树油脂、波罗双树脂(sal butter)、可可脂、芝麻油、红花油、橄榄油等，动物油脂，例如猪脂、乳脂、鱼油、牛脂等。此外，可例举将上述油脂通过分级、氢化、酯交换等加工的油脂(例如氢化油)等。不用说，可是使用中链脂肪酸甘油三酯(MCT)等。而且可以使用上述油脂的混合物。中链脂肪酸甘油三酯可例举碳原子数为6～12、优选8～12的脂肪酸的甘油三酯。
从易使用性、气味等方面考虑，上述油脂中优选植物油脂、合成油脂和加工油脂等。可例举，例如椰子油、棕榈油、棕榈仁油、菜籽油、米油、大豆油、棉籽油、红花油、橄榄油、MCT等。
对于用于上述(2)中的油性成分(A)的表面活性剂(D)，没有特别的限制，优选例如甘油脂肪酸酯类、聚甘油酯、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类或聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类中具有10以下的HLB的表面活性剂，或卵磷脂类等。
上述甘油脂肪酸酯类，可例举，例如碳原子数为6～18、优选6～12的脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯。聚甘油酯类，可例举，例如以聚合度为2～10的聚甘油为主要成分的聚甘油中，聚甘油的一个以上羟基被碳原子数各自为6～18、优选6～12的脂肪酸酯化的聚甘油酯。蔗糖脂肪酸酯类，可例举，例如蔗糖中的一个以上羟基被碳原子数各自为6～18、优选6～12的脂肪酸酯化的蔗糖脂肪酸酯。脱水山梨糖醇脂肪酸酯类可例举，例如脱水山梨糖醇中的一个以上羟基被碳原子数各自为6～18、优选6～12的脂肪酸酯化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯。丙二醇脂肪酸酯类，可例举，例如脂肪酸的碳原子数为6～18、优选6～12的甘油一酯和甘油二酯。聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，可例举，例如脱水山梨糖醇中的一个以上羟基上具有聚氧乙烯链，并且在存在的羟基中，有一个以上的羟基被碳原子数各自为6～18、优选6～12的脂肪酸酯化的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。卵磷脂类，可例举，例如卵黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、磷酸鲸蜡酯、硬脂酰胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心磷脂、磷酸乙醇胺神经酰胺、磷酰基甘油神经酰胺、酶分解卵磷脂(溶血卵磷脂)、及其混合物等。
从与还原型辅酶Q10有良好相容性，或使能得到本发明目的的高氧化稳定性和高生物体吸收性兼备的粒子状组合物的观点出发，上述表面活性剂(D)中，优选使用亲油性的表面活性剂，例如HLB为9以下、优选HLB为8以下、更优选HLB为6以下、尤其优选HLB为小于5的表面活性剂。但是，可使用不限定HLB的卵磷脂类。
上述表面活性剂，具体而言，可例举选自下列中的1种或2种以上的混合物：单甘油单脂肪酸酯，例如单甘油单硬脂酸酯、单甘油单油酸酯、单甘油单肉豆蔻酸酯、单甘油单辛酸酯、单甘油单月桂酸酯、单甘油单山嵛酸酯、单甘油单芥酸酯等；单甘油二脂肪酸酯，例如单甘油二硬脂酸酯、单甘油二油酸酯、单甘油二辛酸酯、单甘油二月桂酸酯等；单甘油脂肪酸有机酸酯，例如单甘油硬脂酸柠檬酸酯、单甘油硬脂酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯、单甘油硬脂酸琥珀酸酯、单甘油辛酸琥珀酸酯、单甘油硬脂酸乳酸酯、单甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等；使用各种油脂得到的单甘油脂肪酸酯，例如单甘油氢化牛脂脂肪酸酯、单甘油氢化菜籽油脂肪酸酯、单甘油氢化大豆油脂肪酸酯、单甘油棉籽油脂肪酸酯、单甘油红花油脂肪酸酯等；聚甘油脂肪酸酯，例如平均聚合度为2～10的聚甘油和碳原子数为6～22的脂肪酸的聚甘油脂肪酸酯类等；丙二醇脂肪酸酯类，例如丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、和丙二醇单月桂酸酯等；脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇二硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、和脱水山梨糖醇三油酸酯等；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯等；以及卵磷脂类例如大豆卵磷脂、卵黄卵磷脂、酶分解卵磷脂等。其中优选选自甘油脂肪酸酯类和卵磷脂类中的1种或2种以上的混合物，更优选选自单甘油单脂肪酸酯、单甘油二脂肪酸酯、单甘油脂肪酸有机酸酯(特别是单甘油脂肪酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯)、聚甘油脂肪酸酯(特别是一缩二甘油单脂肪酸酯)和聚甘油缩合蓖麻油酸酯(特别是平均聚合度为2～10的聚甘油和缩合度为2～4和聚蓖麻油酸的酯)、大豆卵磷脂、卵黄卵磷脂、和酶分解卵磷脂中的1种或2种以上的混合物。尤其优选的是单甘油脂肪酸有机酸酯(特别是单甘油脂肪酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯)、一缩二甘油单油酸酯、大豆卵磷脂、卵黄卵磷脂和酶分解卵磷脂。上述单甘油脂肪酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯的具体实例可例举单甘油单硬脂酸酯的50％乙酰化物、氢化椰子油甘油一酯的完全乙酰化物。
除了上述以外，根据需要，本发明中的油性成分(A)可包含固体油脂、脂肪酸及其酯衍生物等油溶性成分
上述固体油脂，可例举，例如蜂蜡、植物蜡、小烛树蜡(candelilla wax)、米糠蜡、棕榈蜡、雪蜡等可食用蜡。
上述脂肪酸及其酯衍生物可例举，但不限于辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、油酸、廿二烷酸及其酯类，例如其甲酯、乙酯等。
本发明的粒子状组合物中，对含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)的组成比例没有特别的限制，从抑制最终得到的含有还原形辅酶Q10的粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的含量的低下的观点出发，油性成分(A)中的还原型辅酶Q10的含量，通常在5重量％以上，优选20重量％以上，更优选40重量％以上，尤其优选50重量％以上，特别优选60重量％以上。油性成分(A)中的还原型辅酶Q10的含量的上限不用说是100重量％，作为油性成分(A)不一定要使用除还原型辅酶Q10以外的油脂或表面活性剂，如果使用油脂或表面活性剂，油性成分(A)中的还原型辅酶Q10的含量的上限为99.99重量％。油性成分(A)中，油脂的含量通常在95重量％以下，优选75重量％以下，更优选50重量％以下，特别优选30重量％以下，没有必要使用油脂时其下限为0重量％，而使用时的含量通常0.01重量％以上。此外，表面活性剂的含量，通常在95重量％以下，优选75重量％以下，更优选50重量％以下，特别优选30重量％以下，没有必要使用表面活性剂时其下限为0重量％，而使用时的含量通常0.01重量％以上。即，作为油性成分(A)的组成，优选含有5～100重量％的还原型辅酶Q10、0～95重量％的油脂、0～95重量％的表面活性剂；更优选含有20～100重量％的还原型辅酶Q10、0～75重量％的油脂、0～75重量％的表面活性剂；尤其优选含有40～100重量％的还原型辅酶Q10、0～50重量％的油脂、0～50重量％的表面活性剂；特别优选含有50～100重量％的还原型辅酶Q10、0～50重量％的油脂、0～50重量％的表面活性剂；最优选含有60～100重量％的还原型辅酶Q10、0～50重量％的油脂、0～50重量％的表面活性剂。不用说，此处的还原型辅酶Q10也可以是还原型辅酶Q10和氧化型辅酶Q10的混合物，即，是辅酶Q10。
本发明的粒子状组合物中，含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)所形成的区域的平均粒径只要能达到本发明的目的，没有特别的限制，由于当区域的平均粒径大时，存在粒子状组合物的吸收性低下的可能，通常在50μm以下，优选20μm以下，更优选15μm以下，特别优选10μm以下。另一方面，由于当区域的平均粒径小时，存在如下问题：在制备过程中为了维持乳化液滴的稳定性，需要过量的水溶性赋形剂，需要乳化机器过量负荷等，因此，区域的平均粒径通常在0.001μm以上，优选0.005μm以上，更优选0.01μm以上，特别优选0.1μm以上。
而且，含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)形成的区域的平均粒径可通过将粒子状组合物破成半球状，通过图像解析从其破断面的电子显微镜图像而求得。
本发明的粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的含量，没有特别的限制，从使摄取所定量的还原型辅酶Q10时的粒子状组合物的摄取量减少的观点出发，还原型辅酶Q10的含量通常在1重量％以上，优选5重量％以上，更优选10重量％以上。另一方面，从维持粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的高稳定性的观点出发，还原型辅酶Q10的含量通常在70重量％以下，优选50重量％以下，更优选40重量％以下。即，本发明的粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的含量通常为1～70重量％，优选5～50重量％，更优选10～40重量％。
本发明的粒子状组合物中，含有水溶性赋形剂的基质中，含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)优选形成5个以上的区域并且是多分散性的，更优选1千个以上，尤其优选1万个以上，特别优选10万个以上。上限没有特别限定，通常为约10亿个。
含有水溶性赋形剂的基质中的区域数少于5个时，最终得到的粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的含量低下，口服给药所定量的还原型辅酶Q10时，需要摄取大量的粒子状组合物，所以是非优选的。
本发明中，粒子状组合物的球形度优选为0.8以上，更优选0.85以上，最优选0.9以上。粒子状组合物的球形度越高，每单位重量的粒子状组合物的总表面积越小，因此，不容易发生被空气中的氧分子氧化的氧化反应，所述氧化反应推定是从粒子表面开始进行的。另一方面，粒子状组合物的球形度低时，每单位重量的粒子状组合物的总表面积变大，容易发生被空气中的氧分子氧化的氧化反应，难以得到作为本发明目之一的具有高氧化稳定性的粒子状组合物，所述氧化反应推定是从粒子表面开始进行的。也就是说，本发明者发现，即使是含有同样组成的还原型辅酶Q10的粒子状组合物，其球形度对粒子状组合物中的具有高氧化稳定性的还原型辅酶Q10的氧化稳定性有很大的影响。
粒子状组合物的球形度，可用电子显微镜等对作为对象的粒子状组合物进行照相，使用软件WinROOF Ver.3.30等对其图像进行图像解析，通过具有相同面积的圆的直径和外接最小圆的直径的比求得。
而且，本发明的粒子状组合物中，在粒径相同程度时，优选其表面粗糙度(Ra)小的。粒子状组合物的表面粗糙度(Ra)越小，每单位重量的粒子状组合物的总表面积越小，因此，认为不易发生被空气中氧分子氧化的氧化反应，所述氧化反应推定从粒子状组合物的表面开始进行。另一方面，粒子状组合物的表面粗糙度(Ra)越大，每单位重量的粒子状组合物的总表面积越大，因此，容易发生被空气中氧分子氧化的氧化反应，所述氧化反应推定从粒子状组合物的表面开始进行，难以得到作为本发明目之一的具有高氧化稳定性的粒子状组合物。
粒子的表面粗糙度(Ra)，可以以例如JIS B0601-1994中规定的算术平均表面粗糙度(Ra)求得。而且，本文中所述的表面粗糙度与上述球形度具有大致相对立的关系，球形度越高，表面粗糙度越小。
而且，本发明的粒子状组合物中，通常组合物中的还原型辅酶Q10的10重量以上不是结晶状态，即非晶态或熔融状态。优选20重量％以上，更优选50重量％以上，更优选70重量％以上，特别优选80重量％以上，最多100重量％不是结晶状态。
通常，还原型辅酶Q在熔点以下保存时，慢慢变成结晶状态，但是在下述的优选制备方法中得到的粒子状组合物中，例如，即使在制造后，25℃，在空气中，保存30天后，组合物中的还原型辅酶Q10的10重量％以上具有不是结晶状态的特征。在粒子状组合物中保持还原型辅酶Q10不是结晶状态而是非晶态或者熔融状态，因此推定口服给药后在胃液或肠液中粒子状组合物崩解释放出油性成分(A)的还原型辅酶Q10也能保持非晶态或者熔融状态。通常，和结晶状态的还原型辅酶Q10相比，非结晶状态或熔融状态的还原型辅酶Q10，在胃内或肠中，容易通过生物体或粒子状组合物中共存的表面活性成分乳化。因此，以非结晶状态或熔融状态存在的还原型辅酶Q10，与结晶状态的还原型辅酶Q10相比，更容易促进从消化道的吸收。因此，本发明的优选的粒子状组合物被认为具有作为本发明的目的之一的高口服吸收性。本发明的粒子状组合物中，控制结构，使得含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)在水溶性赋形剂基质中形成区域并且是多分散性的。例如优选的制备方法中，由于含有熔融状态的还原型辅酶Q10的油性成分(A)被包封在由水溶性赋形剂包围的微囊中，还原型辅酶Q10的结晶核的发生率大幅降低，推测在制备非结晶状态或熔融液(融液)状态的粒子后，能长期保持。即，认为正是含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)在含有水溶性赋形剂的基质中形成区域并且是多分散性这样的结构，对本发明的粒子状组合物实现高口服吸收性的目的，起了重要的作用。
只要能达到本发明的目的，对本发明的粒子状组合物的体积平均粒径没有特别的限定，从作为粉体的易回收性考虑，优选1μm以上，更优选5μm以上，尤其优选10μm以上，特别优选20μm以上，最优选50μm以上。体积平均粒径的上限没有特别的限定，只要能维持本发明目的的还原型辅酶Q10的高稳定性和高吸收性，从易加工成食品、医药品、化妆品等方面考虑，优选5000μm以下，更优选2000μm以下，尤其优选1000μm以下，特别优选800μm以下，最优选700μm以下。即本发明的粒子状组合物的平均体积粒径，优选1～5000μm，更优选5～2000μm，尤其优选10～1000μm，特别优选20～800μm，最优选50～700μm。体积平均粒径可通过激光衍射-散射型粒度分布测定装置(日机装株式会社制，Microtruck MT3000II)，使用乙醇作为溶剂测定。
此外，本发明的粒子状组合物中，根据各种目的，可以添加用于食品、化妆品、医药品的各种用途的以各种目的使用的各种添加物或辅酶Q10以外的活性成分。
例如，除了上述化合物以外，可使用结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙等赋形剂，枸橼酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、糊精、结晶纤维素、羧甲基纤维素、黄芪胶、海藻酸等崩解剂，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、硅石、氢化油等润滑剂，氧化钛、食用色素、铁丹、红花色素、焦糖色素、桅子色素、焦油色素、叶绿素等着色剂，硬脂酸、滑石、轻质无水硅酸(light anhydrous silicic acid)、含水的二氧化硅等抗凝聚剂、高级醇、高级脂肪酸等吸收促进剂，延胡索酸、琥珀酸、苹果酸等助溶剂，苯甲酸、苯甲酸钠、对羟苯甲酸乙酯、蜂蜡等稳定剂。
对辅酶Q10以外的活性成分没有特别的限制，只要是可用于食品、化妆品或医药品用途的即可，可例举，例如谷胱甘肽、L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、α-硫辛酸、生育三烯酸、维生素E(α-生育酚)和其酯衍生物、异抗坏血酸和其酯衍生物或其盐、维生素A和其酯衍生物、类胡萝卜素、芦丁、玉蜀黍黄素、虾青素、番茄红素、类黄酮、L-肉毒碱及其药理上可接受的盐例如其酒石酸盐和其延胡索酸盐等、乙酰基-L-肉毒碱、丙酰基-L-肉毒碱、镁、锌、硒、锰、核黄素、烟酰胺、类姜黄色素、从葡萄籽中或松树皮中提取的原花色素、NADH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)、NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)、白藜芦醇、越桔提取物、水飞蓟提取物、从鱼油等浓缩的高度不饱和脂肪酸，维生素C的酯衍生物等。优选谷胱甘肽、L-半胱氨酸、生育三烯酚、维生素E(α-生育酚)及其酯衍生物、异抗坏血酸及其酯衍生物和其盐、维生素A及其酯衍生物、类胡萝卜素、芦丁、虾青素、番茄红素、类黄酮和L-肉毒碱。其中，从还原型辅酶Q10的稳定性观点出发，优选抗氧化剂例如类胡萝卜素、虾青素、维生素E及其酯衍生物等。不用说，本文中所列的上述各种成分可以以2种以上的混合物使用。
下面对本发明的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的制备方法进行说明。优选使用下述制备方法得到本发明的粒子状组合物，如果其它制备方法同样能得到本发明的组合物，则制备方法不限于下述方法。
本发明的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物，优选通过下列方法制备：
(1)将由含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)和含有水溶性赋形剂的水溶液配制的水包油型乳化组合物，在油性成分(B)中混悬后，在油性成分(B)中除去水包油型乳化组合物的水分的方法(以下称作制备方法(1))，或者
(2)可通过将由含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)和含有水溶性赋形剂的水溶液配制的水包油型乳化组合物，在气相中用喷雾干燥的方法(以下称作制备方法(2))制备。
上述制备方法(1)和制备方法(2)中，水溶性赋形剂优选以在水中溶解的水溶液形态使用，对其浓度没有特别的限定，使用的水溶液的粘度不超过1泊，可确保移液性等，因此优选。此时水溶液赋形剂的具体实例或优选的实例与上述粒子状组合物中说明中所述的实例相同。
上述制备方法(1)和(2)中，优选的最简便的配制含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)的方法为，在50℃以上熔融的还原型辅酶Q10中，根据需要添加油脂或/和表面活性剂(D)，并通过搅拌混合，但不限于此。此处的油性成分(A)的具体实例或优选的实例与上述粒子状组合物中说明中所述的实例相同。
本发明的制备方法(1)和(2)中，由由含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)和含有水溶性赋形剂的水溶液，配制水包油型乳化组合物。如上所述，优选的最简便的配制水包油型乳化组合物的方法为通过下述方法配制：例如，在预先加热至50℃以上的含有水溶性赋形剂的水溶液中，添加含有还原型辅酶Q10(在还原型辅酶Q10熔点以上的温度配制)的油性成分(A)，用已知的乳化机如高压匀化器等将油性成分(A)微细分散·乳化为所需的平均粒径。而且，除此以外，在预先加热至50℃以上的含有水溶性赋形剂的水溶液中，添加还原型辅酶Q10粉末，或者根据需要添加其它油性成分，在水溶性赋形剂水溶液中熔解还原型辅酶Q10或其它油性成分后，进行乳化；或者添加50℃以上熔解状态的熔融液，根据需要添加其它油性成分后，加热到50℃以上，使还原型辅酶Q10或者其它油性成分熔解后，进行乳化，不过方法不限于此。
本发明的制备方法中，对上述水包油型乳化组合物的含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)的乳化粒径没有特别的限制，由于水包油型乳化组合物的油性成分(A)的平均粒径大时，有可能粒子状组合物的吸收性低下，通常为50μm以下，优选20μm以下，更优选15μm以下，特别优选10μm以下。另一方面，由于水包油型乳化组合物的油性成分(A)的平均粒径小时，存在如下问题：在制备过程中为了维持乳化液滴的稳定性，需要过量的水溶性赋形剂，需要乳化机器过量负荷等，因此，平均粒径通常在0.001μm以上，更优选0.05μm以上，特别优选0.1μm以上。通过控制本步骤中乳化液滴的粒径，能够控制所得的粒状组合物中的区域粒径。
上述水包油型乳化组合物的油性成分(A)的乳化粒径，可通过市售的激光衍射-散射型粒度分布测定装置测定。
本发明的制备方法(1)和(2)中，由含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)和含有水溶性赋形剂的水溶液配制水包油型乳化组合物的步骤，以及乳化步骤中的温度，只要是熔解水包油型乳化组合物中的还原型辅酶Q10的温度以上即可，没有特别的限制，通常在50℃以上，优选55℃以上，更优选60℃以上。上限为体系的沸点，虽然根据加压的条件温度产生变化，因此对温度没有一概的规定，常压条件时，通常在100℃以下，优选在90℃以下实施。
本发明的制备方法(1)中，上述的进一步将水包油型乳化组合物和另外的油性成分(B)混合，将水包油型乳化组合物混悬在油性成分(B)中，使得得到期望的粒径，得到O/W/O型乳化物。上述的混合操作，例如在预先加热至50℃以上的油性成分(B)中，添加含有还原型辅酶Q10的水包油型乳化组合物是最简单的并且是优选的，但不限于此。油性成分(B)中的水包油型乳化组合物的混悬粒径的调整，可以通过搅拌、液体的循环等，通过对混合液进行剪切而达到。为了避免水分的急速蒸发，配制混合液时的油性成分(B)的温度通常优选在50-100℃的范围内。
本发明的制备方法(1)中，对水包油型乳化组合物和油性成分(B)混合的比例没有特别的限制，水包油型乳化组合物和油性成分(B)的混合液中，从生产效率的观点考虑，水包油乳化组合物的重量％优选1重量％以上，更优选10重量％以上，特别优选15重量％以上。此外，从水包油型组合物的油性成分(B)中的混悬性的观点考虑，优选70重量％以下，更优选60重量％以下，特别优选50重量％以下。通常在1～70重量％，优选10～60重量％，特别优选15～50重量％适合实施。
本发明的制备方法(1)中，制成上述O/W/O型乳化物后，从混悬在油性成分(B)中的水包油型乳化组合物中除去水分。从水包油型乳化组合物中除去水分的方法，例如，大气压下，加热至80℃以上，优选100℃以上，使水分蒸发。或者，可以例举但不限于在任意的减压下，将温度设定为该压力下的水的沸点附近以上的温度，使水分蒸发的方法。
本发明中，制备方法(1)中的油性成分(B)是含有油脂或根据需要含有表面活性剂(E)的成分。能用于油性成分(B)的油脂，只要是能使上述水包油型乳化组合物混悬的油脂，没有特别的限制，例如可以是来源于动植物的天然油脂，也可以是合成油脂或加工油脂。更优选可用于食品、化妆品或医药用途的油脂。例如，植物油脂，可例举，例如椰子油、棕榈油、棕榈仁油、亚麻油、山茶油、黑米胚芽油、菜籽油、米油、花生油、玉米油、小麦胚芽油、大豆油、苏子油、棉籽油、向日葵种子油、吉贝油、月见草油、牛油树油脂、波罗双树脂、可可脂、芝麻油、红花油、橄榄油等，动物油脂，例如猪脂、乳脂、鱼油、牛脂等。此外，可例举将上述油脂通过分级、氢化、酯交换等加工的油脂(例如氢化油)等。不用说，可以使用中链脂肪酸甘油三酯(MCT)等。而且可以使用上述油脂的混合物。
中链脂肪酸甘油三酯可例举碳原子数为6～12、优选8～12脂肪酸的的甘油三酯。
从易使用性、气味等方面考虑，上述油脂中优选植物油脂、合成油脂和加工油脂等。可例举椰子油、棕榈油、棕榈仁油、菜籽油、米油、大豆油、棉籽油、红花油、橄榄油、MCT等。
本发明的制备方法(1)中，油性成分(B)可单独使用油脂，根据需要，可添加表面活性剂(E)。水包油型乳化组合物的液滴，随着干燥的进行，粘性慢慢增加，粒子间容易凝集。然而，如果油性成分(B)中存在表面活性剂(E)，能使在粘着性增加的干燥期间，水包油型乳化组合物液滴间的凝集大幅缓和，其结果是能明显提高具有所需的体积平均粒径的粒子状组合物的回收率，因此优选。
对油性成分(B)中的表面活性剂(E)的含量没有特别的限制，从干燥期间的水包油型乳化组合物的液滴的凝集抑制等观点出发，相对于油性成分(B)的表面活性剂(E)的重量％为通常0.001重量％以上，优选0.005重量％以上，更优选0.01重量％以上。对于上限没有特别的限制，从油性成分(B)的流动性、表面活性剂(E)的去除性等观点出发，通常在95重量％以下，优选80重量％以下，更优选60重量％以下。
对上述表面活性剂(E)没有特别的限制，只要可用于食品、化妆品、医药品用途即可，尤其优选可用于食品的表面活性剂，例如甘油脂肪酸酯类、聚甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，其中它们的HLB为10以下，以及卵磷脂类。不用说，在本发明中，可单独使用上述表面活性剂或使用2种以上的它们的混合物。
甘油脂肪酸酯类可例举脂肪酸的碳原子数为6～18，优选12～18的甘油一酯和甘油二酯。
聚甘油酯类，可例举，以聚合度为2～10的聚甘油为主要成分的聚甘油中，聚甘油的一个以上羟基被碳原子被各自为6～18的脂肪酸，优选12～18脂肪酸酯化的聚甘油脂肪酸酯或聚甘油缩合蓖麻油酸酯等。
蔗糖脂肪酸酯类，可例举，蔗糖的一个以上的羟基被各自具有6～18个碳原子的脂肪酸，优选12～18个碳原子的脂肪酸酯化的蔗糖脂肪酸酯。
脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，可例举，脱水山梨糖醇类的一个以上的羟基被各自具有6～18个碳原子的脂肪酸，优选12～18个碳原子的脂肪酸酯化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，可例举，脱水山梨糖醇的一个以上的羟基上具有聚氧乙烯链，并且在存在的羟基中，有一个以上的羟基被各自具有6～18个碳原子的脂肪酸，优选6～12个碳原子的脂肪酸酯化的脂肪酸酯。
上述卵磷脂类，可例举，例如卵黄卵磷脂、精制大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、磷酸鲸蜡酯、硬脂酰胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇胺、心磷脂、磷酸乙醇胺神经酰胺、磷酰基甘油神经酰胺、酶分解卵磷脂(溶血卵磷脂)及其混合物等。
从有效抑制干燥期间的水包油型组合物液滴间的凝集的观点出发，上述表面活性剂(E)的HLB优选在10以下，更优选7以下，最优选5以下。然而，可使用对HLB没有限制的卵磷脂类。
所述表面活性剂的具体实例可例举选自下列中的1种或2种以上的混合物：单甘油单硬脂酸酯、单甘油单油酸酯、单甘油单肉豆蔻酸酯、单甘油单辛酸酯、单甘油单月桂酸酯、单甘油单山嵛酸酯、单甘油单芥酸酯等单甘油单脂肪酸酯；单甘油二硬脂酸酯、单甘油二油酸酯、单甘油二辛酸酯、单甘油二月桂酸酯等的单甘油二脂肪酸酯；单甘油硬脂酸柠檬酸酯、单甘油硬脂酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯、单甘油硬脂酸琥珀酸酯、单甘油辛酸琥珀酸酯、单甘油硬脂酸乳酸酯、单甘油硬脂酸二乙酰酒石酸酯等单甘油脂肪酸有机酸酯；单甘油氢化牛脂脂肪酸酯、单甘油氢化菜籽油脂肪酸酯、单甘油氢化大豆油脂肪酸酯、单甘油棉籽油脂肪酸酯、单甘油红花油脂肪酸酯等使用各种油脂得到的单甘油脂肪酸酯；平均聚合度为2～10的聚甘油和碳原子数为6～22的脂肪酸的酯等聚甘油脂肪酸酯，以及平均聚合度为2～10的聚甘油和缩合度为2～4的聚蓖麻油酸的酯等聚甘油缩合蓖麻油酸酯等聚甘油酯类；丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯等丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇二硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、和脱水山梨糖醇三油酸酯等脱水山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯等聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，以及大豆卵磷脂、卵黄卵磷脂、酶分解卵磷脂等卵磷脂类。其中优选选自甘油脂肪酸酯类、聚甘油脂肪酸酯类、聚甘油缩合蓖麻油酸酯和卵磷脂类中的1种或2种以上的混合物，更优选选自单甘油单脂肪酸酯、单甘油二脂肪酸酯、单甘油脂肪酸有机酸酯(特别是单甘油脂肪酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯)、聚甘油脂肪酸酯(特别是平均聚合度为2-10的聚甘油与碳原子数为6-22的脂肪酸的酯)和聚甘油缩合蓖麻油酸酯(特别是平均聚合度为2～10的聚甘油和缩合度为2～4和聚蓖麻油酸的酯)中的1种或2种以上的混合物，尤其优选的是单甘油脂肪酸有机酸酯(特别是单甘油脂肪酸乙酸酯、单甘油氢化椰子油乙酸酯，具体实例为单甘油单硬脂酸酯的50％乙酰化物、氢化椰子油甘油一酯的完全乙酰化物)、三缩四甘油五油酸酯、聚甘油缩合蓖麻油酸酯、卵黄卵磷脂、大豆卵磷脂、酶分解卵磷脂。
在本发明的制备方法(1)中，特别优选组合使用作为油脂的MCT和作为表面活性剂(E)的卵黄卵磷脂、大豆卵磷脂或酶分解卵磷脂。
本发明的制备方法(1)中，对从水包油型乳化组合物的液滴中去除水分所需的时间没有特别的限制，优选5秒～24小时，更优选1分钟～12小时，最优选5分钟～6小时。在去除水分的时间不满5秒时不是优选的，这是由于从油性成分(B)中瞬时蒸发水分，引起激烈的发泡。
本发明中的制备方法(1)中的去除水分，即使不是完全除去水分的状态，只要可能进行水包油型乳化组合物液滴的干燥，并以粒子状态回收即可。残存的水分含量，通常优选回收粒子重量的30重量％以下，更优选10重量％以下，最优选5重量％以下。
上述制备方法(1)中，对去除水分后的粒子状组合物的回收方法没有特别的限定，最优选简便地通过固液分离除去油性成分(B)后，所得的粒子状组合物用有机溶剂洗涤，洗去大部分的油性成分(B)，再通过干燥除去有机溶剂，并回收组合物的粉末。
对洗涤油性成分(B)的有机溶剂没有特别的限制，只要是能溶解或除去油性成分(B)的有机溶剂即可，优选在制备食品、医药品、化妆品等的制备中使用的有机溶剂。所述有机溶剂可例举，例如乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等。其中，本发明的粒子状组合物用于食品用途时，最优选使用乙醇。对上述有机溶剂的干燥方法没有特别的限制，可使用真空干燥、加热干燥、风干等。为了得到给定制品的所需的粒径，可将回收后的粒子状组合物实施分级操作。
本发明的制备方法(2)中，如上所述，可将由含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)和含有水溶性赋形剂的水溶液配制的水包油型乳化组合物，在气相中喷雾干燥得到本发明的粒子状组合物。所述在气相中的喷雾干燥可使用所谓的“喷雾干燥(spray dry)”方法。喷雾干燥(spray dry)的条件可适宜选择通常实施的条件。
上述2种制备方法中，制备方法(1)中，油性成分(B)中，以近球形混悬的各个水包油型乳化组合物液滴，处于保持球形的状态而进行水分的去除，因此易于得到具有作为本发明目的高氧化稳定性，且球形度高并且表面粗糙度(Ra)小的粒子状组合物，是更优选的制备方法。
另一方面，制备方法(2)中，通过适当控制干燥时的温度和滞留时间，能制备近似球形并且表面粗糙度(Ra)小的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
对本发明的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的稳定化方法和使用方法进行说明。
本说明书中所述的稳定化，是指抑制还原型辅酶Q10氧化为氧化型辅酶Q10。本说明书中所述的“使用(取り扱い)”，是指通过对对象实施外部作用而保持或发挥该对象的功能。所述使用的实例包括但不限于从包衣机中取出、包装、包裹、保存、储藏、移送或分级。优选保存。
此外，本发明的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的稳定化方法和使用方法的温度的上限，通常在约100℃以下，优选约80℃以下，更优选约60℃以下，尤其优选约40℃以下，特别优选约20℃以下。在这种情况下，温度的下限通常在约-100℃以上，优选约-80℃以上，更优选约-60℃以上，尤其优选约-40℃以上，特别优选约-20℃以上。
而且，本发明的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物，在空气中，在40℃避光条件下保存30天后的还原型辅酶Q10的残留率(％)没有特别的限制，大约50重量％以上，优选约60重量％以上，更优选约70重量％以上，尤其优选约80重量％以上，特别优选约90重量％以上。
本发明提供含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物以及含有该组合物的制剂的稳定化方法以及使用方法，该方法特征为调整相对湿度。
保存氛围中的湿度很重要，本发明的稳定化方法或使用方法通过调整该湿度能显著提高含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的稳定性。相对湿度的上限只要能使含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物稳定保存，没有特别限制，通常在调整到相对湿度约90％以下，优选相对湿度约80％以下，更优选相对湿度约70％以下，特别相对湿度约60％以下的环境下，含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物能更稳定地使用。相对湿度的下限为0％。
上述调整了相对湿度的环境可通过从环境中除湿或者向环境中导入除湿了的气体(可以是空气，优选干燥氮气等干燥的非活性气体)而实现。对上述除湿没有特别的限制，可通过使用湿气冻结、除湿机或干燥剂(硅胶、氯化钙、合成沸石等)达到。不用说，只要能提供调整相对湿度的环境，其方法没有特别的要求。
此外，为了最大极限地发挥本发明的效果，从还原型辅酶Q10的稳定性的观点考虑，当然优选本发明的粒子状组合物的制备和保存在脱氧气氛下进行，例如在氮气、氩气等非活性气体等的脱氧气氛下实施。
本发明中，以用玻璃制、塑料制和/或金属制的材料包装或包裹为特征，提供本发明中得到的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的稳定化方法和使用方法。用上述材料包装或包裹显著提高了该粒子状组合物的稳定性。
玻璃制的材料可例举软质玻璃、硬质玻璃等。塑料制的材料，可例举高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、尼龙等。不用说，上述塑料制的材料的层叠的膜、在塑料制的材料上层叠铝等制成的膜例如铝箔叠层袋((アルミラミネ一ト))、在塑料制的材料上蒸汽涂敷铝、氧化铝、硅石等所得的膜也包含在塑料制的材料中。金属制的材料，可例举，例如铁、铝、锌、镍、钴、铜、锡、钛、铬或它们的合金(不锈钢、黄铜等)。还可使用玻璃和金属组合的搪瓷材料。
上述材料优选制成瓶、袋、罐、筒、箱等用于本发明的粒子状组合物的包装或包裹。而且，使用上述材料可进行PTP包装、三方密封包装、四方密封包装、枕包装、条型包装、铝成型包装、棍型(stick)包装等。当使用阻透性和防潮性低的聚乙烯等时，优选进行双重以上的包装或包裹。优选使用阻透性和防潮性高的铝叠层，铝、氧化铝、硅石等的蒸汽涂敷膜，玻璃，金属等。包装或包裹后，根据需要，装入钢铁制的筒、树脂制筒、纤维筒、波纹板进行运输或保管。
在本发明中，提供组合使用防湿剂的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的上述稳定化方法或使用方法。通过组合使用防湿剂显著提高该粒子状组合物的稳定性。防湿剂可例举硅胶、氯化钙、合成沸石等。
对于在如上所述的调整保存氛围中的湿度的环境，和/或包装·包裹形态下，在40℃，空气中且在避光条件下保存30日后还原型辅酶Q10的残留率没有特别的限制，通常在约80重量％以上，优选约85重量％以上，更优选约90重量％以上，尤其优选约95重量％以上，特别优选约97重量％以上.不用说，通过采用上述包装·包裹形态也可以提供调整了相对湿度的环境。
本发明中所得的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物作为下述制剂加工成或用于医药或其他食品、化妆品等：片剂、丸剂、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、微囊)、咀嚼剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、饮料制品(drinkable preparation)等的制剂。即，本文所述的制剂不仅仅是指医药，还包括属于食品、化妆品的具有上述形式的物质。对于制剂，除赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、凝聚抑制剂、吸收促进剂、溶解剂、稳定剂等以外，在制备胶囊时可组合使用油脂或卵磷脂、溶血卵磷脂等表面活性剂。
从含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的稳定性的观点出发，上述制剂的优选的实施方案为在如上所述调整了相对湿度的环境下使用或保存，和/或在使用或保存时进行上述包装·包裹。
本发明还提供在熔点以下时不是结晶状态的还原型辅酶Q10，或还原型辅酶Q10的至少一部分不是结晶状态的还原型辅酶Q10，通常提供还原型辅酶Q10的10重量％以上，优选20重量％以上，更优选50重量％以上，尤其优选70重量％以上，特别优选80重量％以上，最大100重量％以上不是结晶状态的还原型辅酶Q10。本文中所述的不是结晶状态，是指非晶体状态或熔融液状态。
因为通过上述粒子状组合物的制备方法得到的在粒子状组合物在油性成分(A)中含有的还原型辅酶Q10，通常不是结晶状态，因此可通过该方法制备该不是结晶状态的还原型辅酶Q10。
作为其他的制备方法，例如使含有具有形成物理凝胶性质的水溶性高分子溶液和还原型辅酶Q10的第一气溶胶状液体，与含有胶凝剂的第二气溶胶状液体接触的方法。
本文中，“具有形成物理凝胶性质的水溶性高分子溶液”是指具有在高分子间通过氢键或离子键、成形为鳌合物等来形成凝胶状交联状态的性质的水溶性高分子。“具有形成物理凝胶性质”是指通过向水溶性高分子的水溶液中添加无机盐或酸，或者进行加热、冷却等操作，具有从视觉上可见的从粘性流体(溶胶)到弹性体(凝胶)的变化的性质。
作为上述水溶性高分子，可例举，例如水溶性海藻酸及其衍生物、低甲氧基果胶、明胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、水溶性纤维素及其衍生物等。
胶凝剂包括氯化钙、氯化镁、或氯化钡的水溶液等。
作为含有还原型辅酶Q10的水溶性高分子溶液和凝固剂(胶凝剂)的接触方法，例如在将所定量的凝固剂(胶凝剂)的水溶液连续以气溶胶状喷雾所形成的凝固性气相氛围中，将含有还原型辅酶Q10的水溶性高分子溶液优选形成乳化状态，并连续喷雾或滴加至所述氛围中而接触。
因此，可得到含有还原型辅酶Q10的粒子，该粒子中含有的还原型辅酶Q10，至少含有通常不是结晶状态的还原型辅酶Q10。
实施例
下面根据实施例对本发明进行更详细的说明，但并不意味着本发明仅限于实施例。
(还原型辅酶Q10的纯度)
通过下述HPLC分析求得还原型辅酶Q10的纯度和还原型辅酶Q10的重量比(％)(重量比(％)＝{还原型辅酶Q10/(氧化型辅酶Q10+还原型辅酶Q10))×100)。HPLC的分析条件如下：
柱：SYMMETRY C18(Waters制)250mm(长)4.6mm(内径)、
流动相；C2H5OH/CH3OH＝4/3(v/v)、
检测波长；210nm、
流速；1.0ml/min、
还原型辅酶Q10的保留时间；9.1分钟、
氧化型辅酶Q10的保留时间；13.3分钟。
(球形度)
通过用图像解析软件(WinROOF Ver.3.30)解析回收后的粒子的电子显微镜观察所得的图像，由具有相同面积的圆的直径和外接最小圆的直径比而求得粒子状组合物的球形度。解析20个样品以求得其平均值。
(结晶度)
所得的粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的结晶度，可通过在25℃在空气中保存30日后用下述的DSC(差示扫描量热计[EXSTAR6000，Seiko电子工业株式会社制])进行分析而求得。实施例中和比较例中所得粒子状组合物在上述所定的条件下保存后，将其中的10mg加到铝锅中并在升温速率为5℃/min的条件下，从15℃加热到70℃，测定此时的结晶熔化热量。由粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的含量求得的理论熔化热量和通过DSC实际测得的熔化热量的数据，根据下式计算结晶度。
结晶度(％)＝(实测的熔化热量/理论的熔化热量)×100
(体积平均粒径)
所得的粒子状组合物的体积平均粒径可通过激光衍射-散射型粒度分布测定装置(日机装株式会社制，Microtruck MT3000II)，使用乙醇作为溶剂测定。
(区域平均粒径)
将所得的粒子状组合物添加到2液固化型粘着剂(2液硬化型接着剤，two-component curable adhesive)(As One株式会社使用的产品，环氧树脂(Alaldite))中后进行固化。所得的包埋的样品在液氮中浸渍5分钟并充分冷却后，用锤子破碎。将破断面在己烷中浸渍15分钟，除去油性成分(A)后，用扫描电子显微镜(S-4800；日立)对粒子状组合物的破断面进行拍照。从随机拍照的图像中任意选择50个空孔，测定其粒径后，求其平均值得到区域平均粒径。
(制备实施例)
将100g氧化型辅酶Q10结晶(株式会社钟化制)和60g的L-抗坏血酸加入到1000g的乙醇中，在78℃搅拌进行还原反应。30小时后，冷却至50℃，在保持相同的温度下，加入400g的乙醇和100g的水。搅拌该乙醇溶液，同时以10℃/hr的冷却速率冷却至2℃，按冷乙醇和冷水的顺序进行洗涤，将所得的湿结晶减压干燥得到95g白色干燥结晶(收率为95mol％)。而且除了减压干燥外，所有操作步骤均在氮气氛下进行。所得结晶的纯度为99.1％，相对于辅酶Q的总量，还原型辅酶Q10的重量比(％)为99.0％。
(实施例1)
在30℃，将60g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)溶解于332g的蒸馏水中，制备水溶性赋形剂水溶液。将该水溶液加温至60℃后，添加上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末8g并熔融，然后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径(区域的平均粒径)约为1μm。将该水包油型乳化组合物在热风入口温度200℃条件下用喷雾干燥器(Nihon BUCHI K.K.制的B-290)喷雾干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.87，体积平均粒径为6.9μm，辅酶Q含量为11.8重量％，并且还原型辅酶Q含量为11.1重量％。图1显示了所得的粒子状组合物的外观的电子显微镜照片。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后，还原型辅酶Q10的残留率为83％。
另外，通过DSC测得的结晶度为21％。
(实施例2)
在60℃，将30g明胶(新田明胶株式会社制APH-250)溶解于336g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。将该水溶液保持在60℃，添加上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末4g并熔融，然后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为0.5μm。将该水包油型乳化组合物在热风入口温度200℃条件下用喷雾干燥器(Nihon BUCHIK.K.制的B-290)喷雾干燥得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.83，辅酶Q含量为11.8重量％，并且还原型辅酶Q含量为10.8重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后，还原型辅酶Q10的残留率为63％。
另外，通过DSC测得的结晶度为27％。
(实施例3)
在60℃，将40g大豆多糖类(不二制油株式会社制S-ZR100)溶解于360g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。将该水溶液保持在60℃，添加上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末6.2g并熔融，然后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将该水包油型乳化组合物在热风入口温度200℃条件下用喷雾干燥器(Nihon BUCHIK.K.制的B-290)喷雾干燥得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.81，辅酶Q含量为13.4重量％，并且还原型辅酶Q含量为12.5重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后，还原型辅酶Q10的残留率为79％。
另外，通过DSC测得的结晶度为36％。
(实施例4)
在60℃，将18g明胶(新田明胶株式会社制APH-250)溶解于182g的蒸馏水中，添加酵母细胞壁水溶液(Yeast Wrap，200g，Kirin Brewery Co.，LTD.制)，制备水溶性赋形剂水溶液。将该水溶液保持在60℃，添加上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末5.4g并熔融，然后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将该水包油型乳化组合物在热风入口温度200℃条件下用喷雾干燥器(Nihon BUCHI K.K.制的B-290)喷雾干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.84，辅酶Q含量为13.2重量％，并且还原型辅酶Q含量为12.2重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后还原型辅酶Q10的残留率为64％。
另外，通过DSC测得的结晶度为49％。
(实施例5)
在30℃，将60g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。将该水溶液加温至60℃后，添加上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末9.2g并熔融，然后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的油性成分(B)中，所述油性成分(B)由145g的MCT(理研vitamin社制Actor M-2)和5g表面活性剂(聚甘油缩合蓖麻油酯：阪本药品工业株式会社制SY Glyster CRS-75)组成，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.97，体积平均粒径为130μm，区域粒径为1.4μm，辅酶Q含量为12.8重量％，并且还原型辅酶Q含量为11.9重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后，还原型辅酶Q10的残留率为100％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
图2显示了所得的粒子状组合物的断面的电子显微镜照片。根据图2所示，确认油性成分(A)形成的区域，在粒子状组合物中呈微细的孔隙的多分散性形态。从该照片推测1个粒子中的区域数大约为10万个。
(实施例6)
在30℃，将60g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。分别地，将上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末9.2g和4.2g表面活性剂(一缩二甘油单油酸酯：理研vitamin社制的poem DO-100V)在60℃均匀混合得到油性成分(A)，将油性成分(A)添加到60℃水溶性赋形剂水溶液中，然后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为0.5μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的油性成分(B)中，所述油性成分(B)由145g的MCT(理研vitamin社制Actor M-2)和5g表面活性剂(聚甘油缩合蓖麻油酯：阪本药品工业株式会社制SY Glyster CRS-75)组成，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.97，辅酶Q含量为11.6重量％，并且还原型辅酶Q含量为10.7重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后还原型辅酶Q10的残留率为100％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
(实施例7)
在60℃，将40g明胶(新田明胶株式会社制APH-250)溶解于160g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。将该水溶液加温至60℃后，添加上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末6.2g并熔融，然后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为0.5μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的油性成分(B)中，所述油性成分(B)由145g的MCT(理研vitamin社制Actor M-2)和5g表面活性剂(聚甘油缩合蓖麻油酯：阪本药品工业株式会社制SY Glyster CRS-75)组成，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.97，体积平均粒径为131μm，辅酶Q含量为12.3重量％，并且还原型辅酶Q含量为11.3重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后还原型辅酶Q10的残留率为94％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
图3显示了所得的粒子状组合物的外观的电子显微镜照片。根据图3所示，确认实施例7中得到的粒子状组合物是球形度高的粒子。
(实施例8)
在30℃，将60g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。将该水溶液加温至60℃后，添加上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末25.7g并熔融，然后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1.5μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的油性成分(B)中，所述油性成分(B)由145g的MCT(理研vitamin社制Actor M-2)和5g表面活性剂(聚甘油缩合蓖麻油酯：阪本药品工业株式会社制SY Glyster CRS-75)组成，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.97，区域粒径为1.4μm，辅酶Q含量为30重量％，并且还原型辅酶Q含量为29.5重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后还原型辅酶Q10的残留率为100％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
图4显示了所得的粒子状组合物的断面的电子显微镜照片。根据图4所示，确认油性成分(A)形成的区域，在粒子状组合物中呈微细的孔隙的多分散性形态。从该照片推测1个粒子中的区域数大约为25万个。
(实施例9)
在30℃，将60g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。将该水溶液加温至60℃后，添加上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末9.2g并熔融，然后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的油性成分(B)中，所述油性成分(B)由100g的MCT(理研vitamin社制Actor M-2)和50g表面活性剂(三缩四甘油五油酸酯：阪本药品工业株式会社制SY GlysterPO-3S、HLB3.0)组成，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.97，辅酶Q含量为12.3重量％，并且还原型辅酶Q含量为11.6重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后还原型辅酶Q10的残留率为99％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
(实施例10)
在60℃，将45g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)、15g的明胶(新田明胶株式会社制，APH-250)溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。分别地，将上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末9.2g和4.2g表面活性剂(一缩二甘油单油酸酯：理研vitamin社制的poemDO-100V)在60℃均匀混合得到油性成分(A)，将油性成分(A)添加到60℃水溶性赋形剂水溶液中，然后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的油性成分(B)中，所述油性成分(B)由75g的MCT(理研vitamin社制Actor M-2)和75g表面活性剂(三缩四甘油五油酸酯：阪本药品工业株式会社制SY Glyster PO-3S、HLB3.0)组成，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.96，辅酶Q含量为12.5重量％，并且还原型辅酶Q含量为11.5重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后还原型辅酶Q10的残留率为97％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
(实施例11)
在60℃，将30g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)、10g明胶(新田明胶株式会社制APH-250)、17.5g蔗糖(和光纯药工业株式会社制)和2.5g乳糖(和光纯药工业株式会社制)溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。分别地，将上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末9.2g和4.2g表面活性剂(一缩二甘油单油酸酯：理研vitamin社制的poemDO-100V)在60℃均匀混合得到油性成分(A)，将油性成分(A)添加到60℃的水溶性赋形剂水溶液中，然后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的油性成分(B)中，所述油性成分(B)由75g的MCT(理研vitamin社制Actor M-2)和75g表面活性剂(三缩四甘油五油酸酯：阪本药品工业株式会社制SY Glyster PO-3S、HLB3.0)组成，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.87，辅酶Q含量为12.5重量％，并且还原型辅酶Q含量为11.6重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后，还原型辅酶Q10的残留率为97％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
(实施例12)
在30℃，将60g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。分别地，将上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末9.2g添加到60℃水溶性赋形剂水溶液中，熔融后，用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的油性成分(B)中，所述油性成分(B)由149.6g的MCT(理研vitamin社制ActorM-2)和0.4g酶分解卵磷脂(Nihon SiberHegner K.K.使用品Emultop HL50)组成，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.97，辅酶Q含量为13.3重量％，并且还原型辅酶Q含量为12.4重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后，还原型辅酶Q10的残留率为99％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
(实施例13)
在30℃，将60g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。分别地，将上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末9.2g添加到60℃水溶性赋形剂水溶液中，熔融后，用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的油性成分(B)中，所述油性成分(B)由148.5g的MCT(理研vitamin社制ActorM-2)和1.5g卵磷脂(Nihon SiberHegner K.K.使用品Emultop HL50)组成，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.97，辅酶Q含量为13.3重量％，并且还原型辅酶Q含量为12.4重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后还原型辅酶Q10的残留率为99％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
(实施例14)
在30℃，将60g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。分别地，将上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末10.6g和5.3g酶分解卵磷脂(Nihon SiberHegnerK.K.使用品Emultop HL50)添加到60℃水溶性赋形剂水溶液中，熔融后，用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的由150g的MCT(理研vitamin社制Actor M-2)组成的油性成分(B)中，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.97，辅酶Q含量为13.9重量％，并且还原型辅酶Q含量为12.9重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后，还原型辅酶Q10的残留率为99％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
(实施例15)
在30℃，将60g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。分别地，将上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末10.6g和1.0g卵磷脂(Nihon SiberHegner K.K.使用品Emultop HL50)添加到60℃水溶性赋形剂水溶液中，熔融后，用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的由150g的MCT(理研vitamin社制Actor M-2)组成的油性成分(B)中，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.97，辅酶Q含量为13.3重量％，并且还原型辅酶Q含量为12.4重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后，还原型辅酶Q10的残留率为99％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
(实施例16)
在30℃，将60g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)、20g蔗糖(和光纯药工业株式会社制)和17.2g卵磷脂(Nihon SiberHegner K.K.使用品Emulper-IP(エマルハ°-IP))溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。分别地，将上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末17.2g添加到60℃的水溶性赋形剂水溶液中，熔融后用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的油性成分(B)中，所述油性成分(B)由149.6g的MCT(理研vitamin社制Actor M-2)和0.4g酶分解卵磷脂(NihonSiberHegner K.K.使用品Emultop HL50)组成，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，同时调整混悬液的温度至105℃，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约30分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在50℃干燥，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物。
所得的粒子状组合物球形度为0.97，体积平均粒径为309μm，区域粒径为0.6μm，辅酶Q含量为15重量％，并且还原型辅酶Q含量为14.0重量％。
在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后还原型辅酶Q10的残留率为100％。
另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
图5和6显示了所得的粒子状组合物的外观和断面的电子显微镜照片。根据图5所示，确认实施例16中得到的粒子状组合物是球形度高的粒子。根据图6所示，确认油性成分(A)形成的区域，在粒子状组合物中呈微细的孔隙的多分散性形态。从该照片推测1个粒子中的区域数大约为2千万个。
(比较例1)
将制备实施例中所得的还原型辅酶Q10的白色干燥结晶在乳钵中粉碎，得到还原型辅酶Q10的粉末。
所得的粉末的球形度为0.78，在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后，还原型辅酶Q10的残留率为28％。而且通过DSC测定的结晶度为100％，并且不含有非结晶状态或熔化状态的还原型辅酶Q10。
通过实施例和比较例的比较，可以理解本发明的粒子状组合物具有高球形度，并能提高粒子状组合物中含有的还原型辅酶Q10的氧化稳定性。
(口服吸收性评价)
在本实验中使用雄性Slc：SD大鼠(9周龄)(到货时体重指定为320g以上)。每组5只，预先饲养2周。在室温20-26℃、湿度40-70％、照明12hr/日(7：30-19：30)的设定条件下的饲养室中饲养大鼠，自由摄取固体饲料CE-2(CLEA Japan制备)和自来水。测定给药前一日的体重，并计算填装在胶囊中的样品量。大鼠给药量/体重，以10mg/kg体重的还原型辅酶Q10含量正确量取各样品，用专用漏斗填充到明胶硬胶囊中。
在试验前一日测定大鼠的重量，根据体重的平均值基本上均匀分组。
使用大鼠专用的胶囊给药机(TOAPAC制)对大鼠给药。使用硬胶囊对大鼠进行灌胃给药，在指定的记录用纸上记录给药的时间，给药后立即再给予1.5ml/kg的蒸馏水。
对各组给药后，在1、2、4、8、24小时后从颈静脉采约0.5ml的血。其后，用冷却离心机(4℃、3000rpm×20分钟)进行血浆分离，将所得的血浆在冰箱(-20℃)保存。血浆中的总辅酶Q10的定量用HPLC根据常规方法进行。
首先，将上述实施例5、6、7中得到的粒子状组合物和比较例1中得到的粉末直接填充到硬胶囊中，进行摄取后的口服吸收性实验。其结果如图7所述。
根据上述结果能够确认，就还原型辅酶Q10的口服吸收性而言，与常规的结晶状态的粉末相比较，结晶度为0％，即以非结晶状态或熔化状态的存在的本发明的粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的口服吸收性极高。即，可以说本发明的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物是兼备高氧化稳定性和高口服吸收性的粒子状组合物。
其次，对摄取实施例5、8、14、15和16中所得的粒子状组合物以及比较例1中所得的粉末时的口服吸收性进行实验，计算AUC。此时，对于上述实施例8的粒子状组合物和比较例1的粉末，将按下述配方配制的组合物填充到硬胶囊中，上述实施例5、14、15和16的粒子状组合物直接填充到硬胶囊中。其结果如图8所示。
实施例8的硬胶囊配方(使用量为每1kg大鼠体重的各成分量)：将33.3mg实施例8中所得的粒子状组合物(还原型辅酶Q10的量为10mg)、77.8mg红花油(构成脂肪酸的油酸的含量为76.6％)、11.1mg五缩六甘油单油酸酯(太阳化学株式会社制SUNSOFT Q-17F)、11.1mg酶分解卵磷脂(NihonSiberHegner K.K.使用品Emultop IP)混合。
比较例1的硬胶囊配方(使用量为每1kg大鼠体重的各成分量)：将比较例1中所得的粉末10mg、51.1mg菜籽油、21.9mg一缩二甘油单油酸酯(理研vitamin株式会社制poem DO-100V)、7.8mg蜂蜡和0.09mg大豆卵磷脂混合。
上述结果清楚表明，在作为表面活性剂(D)或(E)使用卵磷脂类时，显示了高口服吸收性。此外，即使卵磷脂类不作为表面活性剂(D)或(E)使用时，本发明的粒子状组合物和卵磷脂类一起摄入也能提高口服吸收性。
(配制实施例1)
将20g“KANEKA QH(注册商标)”(株式会社钟化(Kaneka Corporation)制，其为还原型辅酶Q10)加热至60℃使其熔融，将该熔融液分散到预先在60℃调制的含有20g海藻酸钠(KIMICA制，IL6-G)的1L水溶液中，用匀浆机在15000rpm乳化10分钟得到乳液。
(配制实施例2)
将20g“KANEKA QH(注册商标)”((株式会社钟化Kaneka Corporation)制)加热至60℃使其熔融，将该熔融液分散到预先在60℃调制的含有20g海藻酸钠(KIMICA制，IL6-G)和50g明胶(APH Nitta gelatin Inc.)的1L水溶液中，用匀浆机在15000rpm乳化10分钟。使用动态光散射式粒径分布测定装置(崛场制作所制LB-550)，测定该均匀的乳液中的含有辅酶Q10的乳化粒子的粒径(粒度分布)，中值粒径为1μm。
(配制实施例3)
除了加入20g九缩十甘油单油酸酯(理研vitamin制J-0381V)和10g中链脂肪酸甘油三酯(理研vitamin制Actor M-2)外，采用与配制实施例1相同的组成和方法制备乳液。
(实施例17)含有还原型辅酶Q10的粒子的制备
从内径45cm、全高为约5m的圆筒型凝固室的塔顶部，使用二流体喷嘴作为喷雾装置(H.IKEUCHI&Co.、LTD.制，BIMJ2004)，在体积平均液滴直径为150μm、供给量为150g/min的条件下，将配制实施例1～3中所得的含有还原型辅酶Q10的乳液喷雾。与此同时，使用二流体喷嘴(SprayingSystems制，1/4J series SU13A)，将30重量％的氯化钙水溶液与空气混合且以1-10μm的体积平均粒径喷雾，使得相对于100重量份的乳液，氯化钙的固体成分为5～15重量份。此外，为了防止从凝固室的塔顶部喷雾的还原型辅酶Q10乳液附着在凝固室壁上，使用管道内径约20mm的面向侧壁形成多个2mmφ孔的管道，在6L/min条件下连续提供25℃蒸馏水。当从凝固室落下时，胶凝化的含有还原型辅酶Q10的乳化物，在胶凝化并形成粒子状态后，从塔底部以混悬液的形式回收。回收后的混悬液根据常规方法进行脱水、干燥并进行造粒。根据电子显微镜，在使用配制实施例1～3中任一个中的乳液的情况下，均能够制成体积平均粒径为50μm的粒子。
(实施例18)粒子中的辅酶Q10的结晶度测定
在下述条件下，使用差示扫描量热分析仪(SII制，EXSTAR6000DSC6220)，对实施例17中得到的还原型辅酶Q10粒子和作为配制实施例1～3的原料使用的还原型辅酶Q10粉末“KANEKA QH(注册商标)”(株式会社钟化(Kaneka Corporation)制)进行热分析。该结果如表1所示。而且，通过熔化热(ΔH)的测定值计算结晶度。
分析条件：20℃→80℃(5℃/min)→-50℃(-5℃/min)
表1
  样品   结晶度
  实施例17(通过配制实施例1的乳液得到的粒子)   34％
  实施例17(通过配制实施例2的乳液得到的粒子)   34％
  实施例17(通过配制实施例3的乳液得到的粒子)   36％
根据上述结果，能够确认实施例17还原型辅酶Q10粒子中存在不是结晶状态的还原型辅酶Q10。
(实施例19)
在30℃，将75g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)和25g蔗糖溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。分别地，将上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末45.0g添加到60℃水溶性赋形剂水溶液中，熔融后，用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的由149.2g的MCT(理研vitamin社制Actor M-2)和0.8g卵磷脂(Nihon SiberHegner K.K.使用品エ Emulper-IP(マルハ°-IP))组成的油性成分(B)中，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，并保持内部温度为70℃以上，同时进行减压，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约20分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，在40℃干燥，得到含有30.2％的还原型辅酶Q10(辅酶Q10为30.6％)的粒子状组合物35g。
所得的粒子状组合物球形度为0.97。在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后还原型辅酶Q10的残留率为99％。另外，通过DSC测得的结晶度为0％。
(实施例20)
将实施例19中得到的5g含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物置于聚乙烯袋中，并将该聚乙烯袋置于铝箔叠层袋(アルミラミネ一ト)中来包裹粒子状组合物。将该包裹体置于40℃、相对湿度80％的恒温恒湿槽中，在避光条件下保存30天。此时的还原型辅酶Q10的残留率为100％。
(实施例21)
除了在铝箔叠层袋中同时封入1g的硅胶外，进行与实施例20相同的包裹，得到含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的包裹体。将该包裹体置于40℃、相对湿度80％的恒温恒湿槽中，在避光条件下保存30天。此时的还原型辅酶Q10的残留率为100％。
(实施例22)
将实施例19中得到的5g含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物置于聚乙烯袋中，并将该聚乙烯袋和3g硅胶一起置于聚乙烯袋中来包裹粒子状组合物。将该包裹体置于40℃、相对湿度80％的恒温恒湿槽中，在避光条件下保存30天。此时的还原型辅酶Q10的残留率为98％。
(实施例23)
将实施例19中得到的5g含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物置于玻璃瓶中。将该瓶不密封，置于40℃、相对湿度80％的恒温恒湿槽中，在避光条件下保存30天。此时的还原型辅酶Q10的残留率为81％。
(实施例24)
在30℃，将75g的阿拉伯胶(伊那食品工业株式会社制，阿拉伯胶A)和25g糊精(松谷化学工业株式会社制Pinedex#2、DE：11±1)溶解于140g的蒸馏水中制备水溶性赋形剂水溶液。分别地，将上述制备实施例中所得的还原型辅酶Q10粉末45.0g添加到60℃水溶性赋形剂水溶液中，熔融后，用TK匀浆机MarkII(PRIMIX株式会社制)以10000转乳化5分钟，得到水包油型乳化组合物。在该水包油型乳化组合物中，还原型辅酶Q10的乳化粒径约为1μm。将所得的水包油型乳化组合物75g加入到预先加热到90℃的由149.2g的MCT(理研vitamin社制，Actor M-2)和0.8g卵磷脂(Nihon SiberHegner K.K.使用品Emulper-IP(エマルハ°-IP))组成的油性成分(B)中，并调整搅拌转数以使水包油型乳化组合物混悬液滴的粒径为约200μm。以相同的搅拌数继续搅拌，并保持内部温度为70℃以上，同时进行减压，从而除去水包油型乳化组合物混悬液滴中的水，经约20分钟使大部分水蒸发。然后，用常规方法通过固液分离将油性成分(B)滤出，用约500g乙醇将粒子上附着的油性成分(B)洗净后，将得到的湿固体在40℃干燥，得到含有30.2％的还原型辅酶Q10(以辅酶Q10计为30.7％)的粒子状组合物35g。
所得的粒子状组合物球形度为0.97。将得到的粒子状组合物在40℃，在空气中，避光条件下保存30日后，还原型辅酶Q10的残留率为99％。
(制剂实施例1：软胶囊)
将实施例1中得到的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物加入到由菜籽油、一缩二甘油单油酸酯(理研vitamin制poem DO-100V)、氢化油、蜂蜡、卵磷脂组成的混合物中，通过常规方法，得到包含下述成分的含有还原型辅酶Q10的明胶软胶囊。
含有还原型辅酶Q10
粒子状组合物               20.0重量％
一缩二甘油单油酸酯         12.0重量％
菜籽油            53.0重量％
氢化油            7.0重量％
蜂蜡              6.0重量％
卵磷脂            2.0重量％
(制剂实施例2：软胶囊)
将实施例19中得到的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物加入到由菜籽油、一缩二甘油单油酸酯(理研vitamin制poem DO-100V)、氢化油、蜂蜡、卵磷脂组成的混合物中，通过常规方法，得到包含下述成分的含有还原型辅酶Q10的角叉菜胶/淀粉软胶囊。
含有还原型辅酶Q10的
粒子状组合物                30.0重量％
一缩二甘油单油酸酯          12.0重量％
菜籽油                      43.0重量％
氢化油                      8.0重量％
蜂蜡                        5.0重量％
卵磷脂                      2.0重量％
(制剂实施例3：软胶囊)
将实施例14中得到的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物加入到由菜籽油、一缩二甘油单油酸酯(理研vitamin制poem DO-100V)、氢化油、卵磷脂组成的混合物中，通过常规方法，得到包含下述成分的含有还原型辅酶Q10的明胶软胶囊。
含有还原型辅酶Q10的
粒子状组合物                30.0重量％
一缩二甘油单油酸酯          12.0重量％
菜籽油                      40.0重量％
氢化油                      16.0重量％
卵磷脂                      2.0重量％
(制剂实施例4：硬胶囊)
将实施例19中得到的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物与乳糖混合。将所得的混合物过筛整粒后，通过常规方法，得到包含下述成分的含有还原型辅酶Q10的明胶软硬胶囊。
含有还原型辅酶Q10的
粒子状组合物       60.0重量％
乳糖               40.0重量％
(制剂实施例5：咀嚼片)
将实施例19中得到的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物与玉米淀粉、蔗糖混合后，再加入硬脂酸镁进行混合。将所得的混合物过筛整粒后，将得到的整粒粉末用旋转打片机打片，得到包含下述成分的含有还原型辅酶Q10的咀嚼片。
含有还原型辅酶Q10的
粒子状组合物        47.0重量％
玉米淀粉            3.0重量％
蔗糖                48.0重量％
硬脂酸镁            2.0重量％
(制剂实施例6：片剂)
将实施例19中得到的含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物与结晶纤维素(Avicel)混合后，再与硬脂酸镁混合。将所得的混合物过筛整粒后，将得到的整粒粉末用旋转打片机打片，得到包含下述成分的含有还原型辅酶Q10的片剂。
含有还原型辅酶Q10的
粒子状组合物        49.0重量％
结晶纤维素(Avical)  50.0重量％
硬脂酸镁            1.0重量％
以上详细说明了本发明的具体方案，本领域的技术人员可在实质上不背离本发明所教导和优点的范围内对所示的特定的方案进行各种修正和变更。因此，所述修正和变更也完全包含在所述的权利要求保护的本发明的精神和范围内。
本申请以日本申请特愿2006-172086、特愿2007-114877以及美国临时申请60/829240为基础，其内容完全包含在本发明的说明书中。

Claims (36)

1.粒子状组合物，该粒子状组合物包括：含还原型辅酶Q10的油性成分(A)以及含水溶性赋形剂的基质，其中所述油性成分(A)在所述基质中形成区域并且是多分散性成分；该粒子状组合物中50重量％以上的还原型辅酶Q10不是结晶状态；所述水溶性赋形剂选自水溶性高分子、表面活性剂(C)、糖、以及酵母细胞壁中的一种以上，所述水溶性高分子选自阿拉伯树胶、明胶、大豆多糖类和藻酸类中的一种以上，所述糖选自蔗糖、乳糖和糊精中的一种以上；所述包含还原型辅酶Q10的油性成分(A)含有5-100重量％的还原型辅酶Q10、0-95重量％的油脂、以及0-95重量％的表面活性剂(D)；所述粒子状组合物的体积平均粒径为1-1000μm；所述由含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)形成的区域的平均粒径为0.01-50μm。
2.权利要求1记载的粒子状组合物，该粒子状组合物的球形度为0.8以上。
3.权利要求1记载的粒子状组合物，其中油性成分(A)形成5个以上的区域并且是多分散性成分。
4.权利要求2记载的粒子状组合物，其中油性成分(A)形成5个以上的区域并且是多分散性成分。
5.权利要求1记载的粒子状组合物，其中水溶性高分子选自阿拉伯胶和明胶中的一种以上。
6.权利要求1记载的粒子状组合物，其中表面活性剂(C)选自甘油脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、卵磷脂类和皂苷类中的一种以上。
7.权利要求1记载的粒子状组合物，其中糖选自蔗糖和糊精中的一种以上。
8.权利要求1记载的粒子状组合物，其中表面活性剂(D)选自甘油脂肪酸酯类、聚甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，上述每种物质的HLB为10以下，以及卵磷脂类中的一种以上。
9.权利要求1-8中任一项记载的粒子状组合物，其中该粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的含量为1-70重量％。
10.权利要求1-8中任一项记载的粒子状组合物，在40℃于空气中和遮光条件下保存30天后，所述粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的残留率为50重量％以上。
11.权利要求9记载的粒子状组合物，在40℃于空气中和遮光条件下保存30天后，所述粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的残留率为50重量％以上。
12.制剂，该制剂包含权利要求1-11中任一项记载的粒子状组合物。
13.使含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物或制剂稳定化的方法，该方法包括将权利要求1-11中任一项记载的粒子状组合物或权利要求12中记载的制剂放置于周围的相对湿度为90％以下的环境中。
14.含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物或制剂的使用方法，该方法包括将权利要求1-11中任一项记载的粒子状组合物或权利要求12中记载的制剂放置于周围的相对湿度为90％以下的环境中，该方法不为疾病的诊断或治疗方法。
15.使含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物或制剂稳定化的方法，该方法包括将权利要求1-11中任一项记载的粒子状组合物或权利要求12中记载的制剂采用玻璃制、塑料制和/或金属制材料进行包装或包裹。
16.含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物或制剂的使用方法，该方法包括将权利要求1-11中任一项记载的粒子状组合物或权利要求12中记载的制剂采用玻璃制、塑料制和/或金属制材料进行包装或包裹，该方法不为疾病的诊断或治疗方法。
17.权利要求13或15记载的稳定化方法，该方法还使用防湿剂。
18.权利要求14或16记载的使用方法，该方法还使用防湿剂。
19.含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的制备方法，该方法包括：由含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)和含有水溶性赋形剂的水溶液制备水包油型乳化组合物，将该乳化组合物悬浮在油性成分(B)中，然后在油性成分(B)中将乳化组合物中的水分除去，
其中所述粒子状组合物中50重量％以上的还原型辅酶Q10不是结晶状态；所述水溶性赋形剂选自水溶性高分子、表面活性剂(C)、糖、以及酵母细胞壁中的一种以上，所述水溶性高分子选自阿拉伯树胶、明胶、大豆多糖类和藻酸类中的一种以上，所述糖选自蔗糖、乳糖和糊精中的一种以上；所述包含还原型辅酶Q10的油性成分(A)含有5-100重量％的还原型辅酶Q10、0-95重量％的油脂、以及0-95重量％的表面活性剂(D)；所述油性成分(B)包含油脂5-100重量％以及表面活性剂(E)0-95重量％。
20.权利要求19中记载的制备方法，其中油性成分(B)包含油脂5-99.99重量％以及表面活性剂(E)0.01-95重量％。
21.权利要求19记载的制备方法，其中表面活性剂(E)选自甘油脂肪酸酯类、聚甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，上述每种物质的HLB为10以下，以及卵磷脂类中的一种以上。
22.权利要求20记载的制备方法，其中表面活性剂(E)选自甘油脂肪酸酯类、聚甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，上述每种物质的HLB为10以下，以及卵磷脂类中的一种以上。
23.制备含有还原型辅酶Q10的粒子状组合物的方法，该方法包括：由含有还原型辅酶Q10的油性成分(A)和含有水溶性赋形剂的水溶液制备水包油型乳化组合物，将该乳化组合物在气相中进行喷雾干燥，
其中所述粒子状组合物中50重量％以上的还原型辅酶Q10不是结晶状态；所述水溶性赋形剂选自水溶性高分子、表面活性剂(C)、糖、以及酵母细胞壁中的一种以上，所述水溶性高分子选自阿拉伯树胶、明胶、大豆多糖类和藻酸类中的一种以上，所述糖选自蔗糖、乳糖和糊精中的一种以上；所述包含还原型辅酶Q10的油性成分(A)含有5-100重量％的还原型辅酶Q10、0-95重量％的油脂、以及0-95重量％的表面活性剂(D)。
24.权利要求19记载的制备方法，该方法得到的粒子状组合物的球形度为0.8以上。
25.权利要求20记载的制备方法，该方法得到的粒子状组合物的球形度为0.8以上。
26.权利要求21记载的制备方法，该方法得到的粒子状组合物的球形度为0.8以上。
27.权利要求23记载的制备方法，该方法得到的粒子状组合物的球形度为0.8以上。
28.权利要求19记载的制备方法，其中水溶性高分子选自阿拉伯胶和明胶中的一种以上。
29.权利要求19记载的制备方法，其中表面活性剂(C)选自甘油脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、卵磷脂类和皂苷类中的一种以上。
30.权利要求19记载的制备方法，其中糖选自蔗糖和糊精中的一种以上。
31.权利要求19-30中任一项记载的制备方法，其中所述包含还原型辅酶Q10的油性成分(A)含有5-100重量％的还原型辅酶Q10、0-95重量％的油脂、以及0-95重量％的表面活性剂(D)。
32.权利要求31记载的制备方法，其中表面活性剂(D)选自甘油脂肪酸酯类、聚甘油酯类、蔗糖脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、丙二醇脂肪酸酯类和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，上述每种物质的HLB为10以下，以及卵磷脂类中的一种以上。
33.权利要求19-30中任一项记载的制备方法，该方法得到的粒子状组合物在40℃于空气中和遮光条件下保存30天后，粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的残留率为50重量％以上。
34.权利要求31记载的制备方法，该方法得到的粒子状组合物在40℃于空气中和遮光条件下保存30天后，粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的残留率为50重量％以上。
35.权利要求32记载的制备方法，该方法得到的粒子状组合物在40℃于空气中和遮光条件下保存30天后，粒子状组合物中的还原型辅酶Q10的残留率为50重量％以上。
36.制剂的制备方法，该方法包括权利要求19-35中任一项记载的步骤。
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