KR0175935B1

KR0175935B1 - 가교결합된 중합체 상에 지지되고 중합체 박막으로 피복된 약제의 방출이 조절되는 치료학적 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR0175935B1
Application number: KR1019910003465A
Authority: KR
Inventors: 카를리 파비오; 콜롬보 이탈로; 라바글리아 레오나르도
Original assignee: 카를리 파비오; 벡터파마 인터내셔날 에스.피.에이.
Priority date: 1990-03-06
Filing date: 1991-03-04
Publication date: 1999-03-20
Also published as: JPH0769927A; YU34491A; HU910707D0; DE69105222D1; ES2067068T3; IT9019571A0; EP0446753A1; CA2037410A1; HUT59588A; KR910016320A; JP3240387B2; PL289322A1; US5275824A; RU2067859C1; ATE114242T1; IT1241417B; CA2037410C; DE69105222T2; IT9019571A1; EP0446753B1

Abstract

약제의 용액을 이용하여 팽윤시키는 방법을 이용하거나 고에너지 공분쇄 방법을 이용하여 물에 불용성이지만 팽윤성인 가교결합된 비이온성 중합체의 입자상으로 부하된 약제를 함유하는 약제의 방출이 조절되는 치료학적 조성물. 약제-부하된 입자를 약제의 방출을 조절할 수 있는 중합체 필름으로 피복시켜서 높은 생체이용가능성을 유지시키면서 방출을 연장(24시간 초과)시킬 수 있다.

Description

가교결합된 중합체 상에 지지되고 중합체 박막으로 피복된 약제의 방출이 조절되는 치료학적 조성물 및 이의 제조방법

본 발명은, 약제가 충전되고 중합체 박막으로 피복된 물에 불용성이지만 팽윤성인 비이온성 중합체의 입자를 포함하는 약제의 방출이 조절되는 치료학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

경구 투여된 약제는 종종 저조하게 흡수되므로, 매우 낮은 혈액내 수준을 보인다. 이러한 문제는 12시간 또는 심지어 24시간에 걸친 지속적인 방출을 필요로 하는 경우 중요시된다. 이러한 점에 있어서, 공지된 약제학적 조절 방출형의 경우, 가용성이 저조한 약제는 통상 많은 경우 치료학적으로 유효하지도 못한 혈액내 수준을 초래한다.

오스트레일리아 특허원 제8,770,043호에는 반고체 또는 액체 비이온성 계면활성제 중의 디하이드로피리딘 유도체(수-불용성)의 분산액 또는 용액이 기술되어 있다. 이들 분산액은 개선된 생체이용가능성을 제공한다. 조절 방출은 분산액을 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 친수성 중합체를 기본으로 하는 겔화 매트릭스내에 삽입시킴으로써 수득된다.

영국 특허원 제2,159,714호에는 수용성 중합체 결합제의 용액 중의 현탁액의 형태로 불활성 코어상에 분무된, 수용해도가 5000중량부중 1중량부 미만인 스테로이드 약제가 기술되어 있다. 조절 방출형의 연속적인 중합체 박막을 약제가 충전된 이들 코어에 적용시킨다. 흡수성에 있어서의 개선은 약제 입자를 미분화하고, 계면활성 습윤제를 분무시킬 현탁액에 도입시킴으로써 수득된다.

독일연방공화국 특허원 제2,643,004호 및 제3,320,583호 및 유럽 특허원 제78,430호에는 용매 중에서 팽윤시킴을 포함하는 방법에 의해 가용성이 저조한 약제를 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 상에 충전시키는 것이 기술되어 있다.

영국 특허원 제2,153,676호에는 약제 및 가교결합된 중합체 혼합물을 가열함을 포함하는 방법에 의해 약제를 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 상에 충전시키는 것이 되어 있다. 영국 특허원 제2,153,678호에 의하면, 고에너지 분쇄기로 약제 및 가교결합된 중합체의 혼합물을 공분쇄시킴을 포함하는 방법에 의해 동일 결과가 달성된다.

본 출원인(이탈리아공화국 특허원 제22336 A/88호 및 제22770 A/88호 참조)은 물에 불용성이지만 팽윤성인 가교결합된 친수성 중합체상에서 가용성이 저조한 약제를 활성화시키는 두가지 방법을 제안하였다.

기술한 특허원은 모두 매우 높은 용해도 또는 용해속도를 가지나 매우 짧은 약제 방출 시간을 갖는 친수성 가교결합 중합체 상에 지지된 약제를 포함하는 시스템을 제공한다.

SA특허원 제870,738호(유럽 특허원 제232,155호에 상응)에는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈에 약제 및 선형 폴리비닐피롤리돈의 용액을 충전한 후, 충전된 생성물을 겔화 중합체와 혼합한 시스템이 기술되어 있다. 다를 부형제를 가한 후 혼합물을 과립화 또는 압축시킬 수 있다.

벨기에왕국 특허원 제729,827호에는 이온성 약제가 충전되고 팬 중에서의 피복에 의해 불투과성 중합체로 피복된 크기가 0.1내지 1mm인 이온 교환 수지의 입자 또는 과립으로 이루어진 시스템이 기술되어 있다.

미합중국 특허원 제4,221,778호 및 유럽 특허원 제171,528호에는 유동층 중에서 중합체 박막으로 피복시키기 전에 폴리에틸렌글리콜 또는 글리세린과 같은 물질로 예비 처리된 이온성 약제가 충전된 이온 교환 수지의 입자가 기술되어 있다.

유럽 특허원 제294,103호에는 피복 중합체의 용액에 중합체 입자(5 내지 1000nm)를 분산시킨후, 상 분리 또는 분무 건조시켜 이온 교환 수지를 피복시키는 방법이 기술되어 있다.

마지막으로, 미합중국 특허원 제4,795,644호에는 공극을 형성시킬 수 있는 알칼리 금속염 또는 당과 같은 수용성 물질을 함유하는 중합체 박막이 침착된 이온 교환 수지 입자가 기술되어 있다.

상기 시스템에서 조절 방출의 달성은 중합체 미세입자 상에 침착된 중합체막의 작용과 수지와 약제간의 이온성 상호 작용 사이의 상승 효과를 기초로 하고 있음이 명백하다.

상기 언급한 기술 상태에서 보고된 것과는 대조적으로, 물에 불용성이지만 팽윤성인 비이온성 중합체의 입자 상에 충전된 약제의 방출을, 약제-충전된 입자를 선형 중합체 지연 박막으로 피복시키는 경우, 심지어 수시간 동안 지속시킬 수 있다는 것을 뜻밖에도 밝혀내었다.

따라서, 본 발명은 가교결합된 중합체 상에 지지되고 중합체 박막으로 피복된 약제의 방출이 조절되는 시스템, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 시스템의 제조방법은 사실상 하기 단계들로 이루어진다 :

1) 수-불용성이지만 수-팽윤성인 중합체의 입자에 요구되는 약제를, 약제의 용액을 사용하여 팽윤시킨 다음 건조시키거나, 또는 고에너지 공분쇄함으로써 충전시키는 단계;

2) 1내지 200㎛의 충전된 중합체 입자를 유동층 기기내에서 기류로 현탁시키고, 이에 피복 중합체의 용액을 분무한 다음, 동일기기내에서 또는 또 다른 방법으로 건조시키는 단계; 및

3) 습식 또는 건식 과립화에 의해 약제-충전된 중합체 입자를 100 내지 1000 ㎛의 균일한 크기로 확대시킨 다음, (2)에서 기술한 바와 같이 피복시키는 단계.

피복된 중합체 입자의 크기는 10 내지 1500㎛, 바람직 하게는 100 내지 1000 ㎛의 범위내이다.

이러한 방법으로 수득된 약제 방출 시스템은 목적하는 바에 따라 수 시간에서 24 내지 48시간으로 조절될 수 있는 약제 방출 시간을 갖는다. 중합체 입자 상에 충전된 약제는 열역학적으로 활성인 상태, 즉 비결정형이거나 극히 작은 결정(나노결정)이다.

본 발명에 따르는 방법은 하기와 같이 2단계로 수행된다 :

[제1단계]

하기와 같은 공지된 방법에 의해 물에 불용성이지만 팽윤성인 가교결합된 중합체(또는 이러한 중합체 2개 이상의 혼합물)의 입자상에 약제를 충전한다 :

1a) 약제를 적합한 용매에 용해시키고, 특정 용량의 용액을 중합체 팽윤 능력 및 용액 중의 약제 농도를 기준으로 하여 선택된 중합체에 대한 용액의 중량비로 주어진 양의 중합체 상에 분무한다. 분무는 목적에 따라 사용된 특정 기기, 예를 들면, 연속 교반식 반응기, 연속 회전하의 회전 증발기, 막자로 가볍게 혼합하기 위한 막자사발 또는 중합체를 기류 중에 현탁시키기 위한 유동층으로 수행될 수 있다.

수득된 생성물을 상기 기기 또는 다른 적합한 기기로 건조시킨다.

1b) 약제를 적합한 용매에 용해시키고, 물에 불용성 이지만 팽윤성인 일정량의 가교결합된 중합체(또는 이러한 중합체 2개 이상의 혼합물)를 수득된 과량의 용액에 현탁시킨다. 현탁액을 중합체 입자가 팽윤될 때까지 계속 교반한다. 현탁액을 다른 적합한 방법으로 여과 또는 분리하고, 생성물을 회수한 다음, 건조시킨다.

1c) 분말 형태의 약제 및, 물에 불용성이지만 팽윤성인 분말 형태인 가교결합된 중합체(또는 이러한 중합체 2개 이상의 혼합물)를 함께 균일하게 혼합하고, 보올 분쇄기, 고에너지 진동 분쇄기, 공기 추진 분쇄기 등과 같은 적합한 기기로 공분쇄시킨다.

1d) 분말 형태의 약제 및, 물에 불용성이지만 팽윤성인 분말 형태의 가교결합된 중합체(또는 이러한 중합체 2개 이상의 혼합물)를 함께 균일하게 혼합하고, 분쇄실이 용매 증기로 포화되거나 용매 증기의 스트림으로 처리된 적합한 기기로 공분쇄시키는데, 이때, 용매는 중합체를 팽윤시킬 수 있는 용매로부터 선택한다. 공분쇄는 예를 들면 보올 분쇄기, 고에너지 진동 분쇄기 또는 해머 분쇄기로 수행하는데, 이때, 분쇄실은 밸브 및 파이프를 통해 용매 저장실에 연결되어 있다.

1e) 분말 형태의 약제 및, 물에 불용성이지만 팽윤성인 분말 형태의 가교결합된 중합체를 함께 균일하게 혼합하고, 약제가 용융되어 중합체에 의해 흡수될 때까지 오븐, 회전 증발기, 반응 용기, 오일 욕 등과 같은 기기 중에서 약제의 융점으로 공가열한다.

중합체 또는 중합체 혼합물에 대한 약제의 중량비는 모든 경우에서 중합체 100중량부당 약제 0.1 내지 1000중량부, 바람직하게는 중합체 100중량부당 약제 10 내지 100중량부이다.

[제2단계]

중합체에 활성 성분이 충전되는 경우, 상기 분말을 중합체 박막으로 직접 피복시킨다. 또는, 중합체 박막 피복을 약제-충전된 중합체 분말에 직접 적용시키는 것이 아닌, 출발 분말 단독 또는 적합한 부형제와 분말과의 혼합물상에서 수행된 크기 확대 방법에 의해 수득된 과립(또는 펠렛)에 적용시킬 수 있다.

이러한 크기 확대 방법의 비제한적인 예는 하기와 같다 :

- 건식 과립화 : 충전된 중합체 분말 또는 이와 적합한 부형제와의 혼합물을 압축시키고, 붕해시킨 다음, 목적하는 크기로 선별함;

- 습식 과립화 : 충전된 중합체 분말 또는 이와 적합한 부형제와의 혼합물을 결합제(예 : 당, 선형 중합체 등)의 수용액 또는 용매 용액으로 아암, 시그마 또는 기타 혼합기 중에서 습윤시키고, 페이스트를 습식-선별한 다음, 생성된 응집물을 강제 통풍 정적 건조기 또는 유동화 공기상중 현탁액 중에서 건조시키고, 붕해시킨 다음, 목적하는 크기로 선별함;

- 급속 습식 과립화 : 고속 균일화 시스템을 갖는 기기 중에서 응집물을 습윤화하고, 반죽한 다음, 크기 분류하고, 건조시킨 다음, 선별함;

- 상기 기술한 바와 같은 습식 과립화에 이어, 압출 및 구상화 처리하여 피복시킬 과립의 형태를 개질시키고, 건조시킨 다음, 선별함.

약제-충전된 중합체 분말 또는 이의 과립이 수득되는 경우, 이를 검량된 양의 분말 또는 과립을 부르스터(Wurster) 삽입구 및 이원 노즐이 장착된 유동층 기기의 드럼 내 열기류에 현탁시킴으로써 피복시킨다. 공기 유동은, 피복 중합체의 용액 또는 현탁액이 분무되는 영역 내에서 현탁된 분말의 연속적인 교환이 유지되도록 한다. 중합체 분산액(또는 용액)을 연동 펌프를 사용하여 주입한다. 사이클을 수행하는데 사용된 단위 시간당 분무되는 박막화제의 양 및 총량, 분무압, 노즐 크기, 온도 및 공기 용적은 피복시킬 생성물의 양, 규모 및 수득하고자 하는 조절 방출의 정도에 의존한다. 분무 종결시 생성물을 유동층 또는 강제 통풍 오븐 중에서 직접 건조시킨다. 필요한 경우, 접착 방지제를 생성물에 가하여 박막-피복된 입자를 분리할 수 있다.

사용할 수 있는, 수-불용성이지만 수-팽윤성인 가교결합된 중합체의 예는 하기와 같다 :

- 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈으로 약칭)[참조 : National Formulary, Supplement 3, page 368];

- 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스[참조 : National Formulary, Supplement 3, page 367];

- 가교결합된 β-사이클로덱스트린 중합체[참조 : WO 특허 제83/00809호(Fenyvest 등에게 허여) 및 Pharmazie 39, 473, 1984];

- 가교결합된 덱스트란 등.

현재까지 양제용지지체로서가 아닌 고체 약제학적 조성물용 붕해제로서만 사용되어온 가교결합된 β -사이클로덱스트린 중합체 및 크로스포비돈의 이용이 특히 흥미롭다.

그러나, 본 발명에 따르면, 하기 특성을 갖는 중합체는 어느 것이나 사용될 수 있음에 주목해야 한다 :

- 물 중에서의 팽윤성이 상당한 친수성 중합체 래티스.

- 중합체 래티스의 특성에 의한 수-불용성.

약제가 미리 충전된 가교결합된 중합체의 입자 상에 피복 박막으로서 침착될 수 있는 선형 중합에의 비제한적인 예는 하기와 같다 :

- 수용액에 가용성이거나 불용성인 셀룰로스 및 유도체, 예를 들면, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세토부티레이트, 셀룰로스 아세토트리멜리테이트, 셀룰로스 아세토프탈레이트 등.

- 수용액에 가용성이거나 불용성인 아크릴성 및 메타크릴성 중합체 및 이들의 공중합체, 예를 들면, 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄 에틸메타크릴레이트 클로라이드 공중합체 등.

- 상이한 분자량의 선형 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 등.

- 폴리산 무수물, 예를 들면, 비닐에테르-말레산 무수물 공중합체.

- 폴리비닐알콜.

- 모든 ph 값에서 불용성

- 일정 ph 값(예 : 4.5, 5.5, 6.0, 7.0)에서만 가용성.

- 모든 ph 값에서 가용성

상기 언급한 중합체는 단독으로 또는 적합한 가소제(예 : 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 시트르산 에스테르, 글리세린 에스테르, 프탈산 에스테르 등), 접착방지 물질(예 : 활석, 실리카, 마그네슘 스테아레이트 등), 또는 다공생성 물질(porogenic substance)(예 : 미정질 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 사카로스, 염화나트륨, 염화칼륨 등)가 첨가된 혼합물로 사용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 사용될 수 있는 약제에 대해 특별한 제한은 없으며 사실상 수용성 약제 또는 물에서의 가용성이 저조한 약제가 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 사용될 수 있는 물에서의 가용성이 저조한 약제의 비제한적인 예는 그리세오풀빈, 인도메타신, 디아세레인, 메게스트롤 아세테이트, 에스트라디올, 프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 니페디핀, 니세르골린, 파라세타몰, 클로니딘, 에토포시드, 로라제팜, 테마제팜, 디곡신, 글리벤클라이드 케토프로펜, 인도부펜, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 아세메타신등이다.

수용성 약제의 경우, 본 발명의 주용 이점은 수-불용성 가교결합된 중합체의 구형 입자내로의 이의 혼입이 중합체 박막에 의한 후속 피복을 용이하게한다는 점이다. 이러한 점에 있어서, 많은 경우 약제의 원래 형태는 매우 불규칙적(침상, 매우 얇은 박편 등)이어서, 이의 전체 표면에 걸친 입자의 균일하고 연속적인 피복을 어렵게 만들어 약제 방출의 조절을 힘들게 한다. 강염기의 약산염 형태의 불용성 약제의 특정 경우에 있어서, 본 발명의 이점은 불용성 가교결합된 중합체 내로의 이의 혼합이 장관의 상이한 분절에서 주변 pH-가변성 환경에 대해 더 큰 보호를 제공한다는 점이며, 이러한 가변성 pH는 약제의 이온화 정도 및 이의 투과 특성에 영향을 끼칠 수 있다. 이러한 이온화를 조절하기 위해, 불용성 가교결합된 중합체에 가교결합된 중합체 자체 내에서 pH를 적합하게 변화시킬 수 있는 시약을 또한 충전할 수 있다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 수용성 약제의 비제한적 예는 딜티아젬 하이드로클로라이드, 니카르디핀 하이드로클로라이드, 염화나트륨, 카프토프릴, 에날라프릴, 테오필린, 라니티딘, 베라파밀 하이드로클로라이드, 나프록센 나트륨 염, 디클로페낙 나트륨 염, 프로프라놀올, 아테놀올, 나트륨 모노 플루오로포스페이트이다.

[실시예 1]

시그마 혼합기의 챔버에서 계속 혼합하면서 메틸렌 클로라이드 1.2ℓ 에 용해시킨 그리세오풀빈 120g을 크로스포비돈(Kollidon CL,BASF) 600g에 충전한다. 이렇게 팽윤시킨 분말을 450 내지 500mbar의 잔류압하에 주위 온도의 동일한 챔버에서 건조시키고; 진공하에 30℃에서 1시간 동안 오븐 중에서 건조를 완료시킨다.

상기 언급한 방법으로 그리세오풀빈이 충전된 분말화된 중합체 700g을 활석F.U. 35g 및 Aerosil 200 3.5g과 혼합하고, GPCG1 유동층 장치의 6 부르스터 컬럼중에서 현탁시킨 다음, 하기 조작 조건하에 활석 F.U., 트리에틸시트레이트 가소제 및 Tween 80 계면활성제가 첨가된 아크릴성 중합체 EUDRAGIT RS 30D(ROEHM PHARMA)의 콜로이드성 현탁액 700g으로 피복한다 : 분무압 1 내지 1.5bar, 피복 현탁액의 공급 속도 8 내지 10g/분, 투입구 공기 온도 50 ℃, 생성물 온도 22 내지 25℃ C.

분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도에서 건조를 수행한다. 이렇게 피복된 분말은 하기 조성(%)을 갖는다 :

그리세오풀빈 12.91

PVC CL 64.28

EUDRAGIT RS 8.11

활석 F.U. 12.68

CITROFLEX 2 1.63

TWEEN 80 0.01

SiO₂0.38

[실시예 2]

메틸렌 클로라이드 1.2ℓ 에 용해된 그리세오풀빈 120g을 적합한 크기의 시그마 혼합기에서 계속 혼합하면서 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF) 600g 상에 충전한다. 이렇게 팽윤시킨 분말을 주위 온도에서 진공(잔류압 450 내지 500mbar)하에 동일한 기기로 건조시킨다. 1시간 동안 30 ℃의 진공 하에 오븐 중에서 건조를 완결시킨다.

상기 언급한 방법으로 그리세오풀빈이 충전된 분말화된 중합체 700g을 활석 F.U. 35g 및 Aerosil 200 3.5g과 혼합하고, GPCG1 유동층 장치(GLATT,독일연방공화국)의 6 부르스터 컬럼 중에서 현탁시킨 다음, 하기 조작 조건하에 활석 F.U. (접착 방지제), 트리에틸시트레이트(가소제) 및 Tween 80이 첨가된 아크릴성 중합체 Eudragit RS 30D(ROEHM PHARMA)의 콜로이드성 현탁액 1050g으로 피복한다 : 분무압 1 내지 1.5bar, 피복 현탁액의 공급 속도 8 내지 10g/분, 공정중의 공기 용적 2 내지 3㎥ /분, 투입구 공기 온도 50 ℃, 생성물 온도 22 내지 25 ℃.

분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도 및 용적에서 건조를 수행한다. 이렇게 피복된 분말은 하기 조성(%)을 갖는다 :

그리세오풀빈 11.77

PVP CL 58.67

EUDRAGIT RS 11.33

활석 F.U. 15.60

CITROFLEX 2 2.26

TWEEN 80 0.02

SiO₂0.35

100.00

[실시예 3]

디아세레인 250g을 포비돈(Kollidon CL-M,BASF) 250g으로 고에너지 분쇄에 의해 활성화시킨다. 부형제(락토스 30%,미정질 셀룰로스 40% 및 옥수수 전분30%)의 혼합물 500g을 공분쇄된 생성물 500g에 가하고, 생성된 혼합물을 결합제로서 물 중의 하이드록시프로필셀룰로스의 5% 용액을 사용하여 습식 과립화시킨다. 혼합물을 하기 조작 조건하에 습식-선별하고, 유동층(GPCG1 Glatt,독일연방공화국) 내에서 건조시킨다 : 투입구 공기 온도 55 ℃, 투입구 공기 용적 1 내지 1.5㎥ /분. 이어서, 생성물을 진동 과립기로 건식 선별한다. 기술한 바와 같이 제조된 과립 2g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt,독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조작 조건하에 활석 F.U.(접착 방지제)가 첨가된 아크릴성 중합체 Eudragit NE 30D(ROEHM PHARMA)의 콜로이드성 현탁액 160g으로 피복한다 : 분무압 1 내지 1.5bar, 피복 현탁액의 공급 속도 2 내지 3g/분, 투입구 공기 온도 30 내지 40 ℃, 생성물 온도 25 내지 30 ℃, 공정중의 공기 용적 1.5 내지 2m³/분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도 및 용적에서 건조를 수행한다. 이렇게 피복된 과립은 하기 조성(%)을 갖는다 :

디아세레인 21.45

PVP CL 21.45

EUDRAGIT NE 8.80

락토스 12.83

미정질 셀룰로스 17.14

하이드록시프로필셀룰로스 2.20

옥수수 전분 12.83

활석 F.U. 3.30

100.0

[실시예 4]

실시예 3에 기술한 바와 같이 수득된 과립(입자 크기 분포 300 내지 800 ㎛) 500g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt,독일연방공화국)의 6 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조작 조건 하에 활석 F.U.(접착 방지제), 트리에틸시트레이트(가소제) 및 Tween 80이 첨가된 아크릴성 중합체 Eudragit RS 30D(ROEHM PHARMA)의 콜로이드성 현탁액 560g으로 피복한다 : 분무압 1.5bar, 피복 현탁액의 공급 속도 10 내지 12g/분, 공정중의 공기 용적 2 내지 3㎥ /분, 투입구 공기 온도 50 내지 60 ℃, 생성물 온도 30 내지 35 ℃. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도 및 용적에서 건조를 수행한다. 이렇게 피복된 과립은 하기 조성(%)을 갖는다 :

디아세레인 19.68

PVP CL 19.68

EUDRAGIT RS 12.09

락토스 11.78

미정질 셀룰로스 15.72

하이드록시프로필셀룰로스 2.01

옥수수 전분 11.78

활석 F.U. 4.83

트리에틸시트레이트 2.41

TWEEN 80 0.02

100.00

[실시예 5]

실시예 3에 기술한 바와 같이 제조된 과립 200g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt, 독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조작 조건하에 활석 F.U. (접착 방지제), 트리에틸시트레이트(가소제) 및 Tween 80이 첨가된 Eudragit RS 30D 및 Eudragit RL 30D 아크릴성 중합체의 콜로이드성 현탁액 125g으로 피복한다 : 분무압 1 내지 1.5bar, 피복 현탁액의 공급 속도 2.5 내지 5g/분, 투입구 공기 온도 55 내지 60 C, 생성물 온도 30 내지 32 C, 공정중의 공기 용적 1 내지 1.5㎥ /분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도 및 용적에서 건조를 수행한다. 이렇게 피복된 과립은 하기 조성(%)을 갖는다 :

디아세레인 21.78

PVP CL 21.78

EUDRAGIT RS 3.35

EVDRAGIT 3.35

락토스 13.04

셀룰로스 17.41

하이드록시프로필셀룰로스 2.23

옥수수 전분 13.04

활석 F.U. 2.67

트리에틸시트레이트 1.34

TWEEN 80 0.01

100.0

[실시예6]

실시예 3에 기술한 바와 같이 제조된 과립 200g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt, 독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼내에서 현탁시키고, 하기 조작 조건하에 활석 F.U.(접착 방지제) 및 n-디부틸프탈레이트(가소제)가 첨가된 에탄올 6부 및 탈이온수 4부로 이루어진 혼합물 중의 Eudragit L100 아크릴성 중합체의 10% 용액 1000g으로 피복한다 : 분무압 1bar, 피복 현탁액의 공급 속도 2 내지 6g/분, 투입구 공기 온도 40 내지 45℃ , 생성물 온도 30 내지 35 ℃, 공정중의 공기 용적 1.5 내지 2㎥ /분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도 및 용적에서 건조를 수행한다. 이렇게 피복된 과립은 하기 조성(%)을 갖는다 :

디아세레인 14.78

PVP CL 14.78

EUDRAGIT LE 30.30

락토스 8.84

셀룰로스 11.82

하이드록시프로필셀룰로스 1.52

옥수수 전분 8.84

활석 F.U. 3.04

N-디부틸프탈레이트 6.08

100.00

[실시예 7]

메틸렌 클로라이드 450cc에 용해된 니페디핀 45g을 시그마 혼합기내에서 일정하게 교반시키면서 포비돈(Kollidon CL-M, BASF) 225g 상에 충전한다. 페이스트성 덩어리를 균일화 시킨 후, 팽윤 용매를 450내지 500mbar의 잔류압에서 진공펌프에 의해 추출한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시키고 회수한 후, 충전된 생성물을 수짐하고 진공 오븐 중(30 ℃에서 1시간)에서 건조를 완결시킨다.

제조된 생성물 270g을 시그마 혼합기의 혼합실로 되돌려 보내어 메틸렌 클로라이드 증기에 24시간 동안 노출시킨다. 이러한 조작에 이어 오븐 중에서 건조시키고, 선별한 다음, 생성물을 혼합하여 균일화시킨다. 콜로이드성 실리카(Aerosil 200, Degussa)를 최종 충전된 생성물에 가하고, 이를 중량이 500mg이고 경도가 7 내지 10Kp이고 직경이 15mm인 평평한 정제로 나눈다. 이들 정제를 진동 과립기(또는 나이프 분쇄기)를 사용하여 과립으로 축소시킨다. 선별에 의해 425 내지 1200 ㎛의 과립 분획을 제거한다.

상술한 바와 같이 제조된 과립 200g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt,독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조작 조건 하에 활석 F.U.(접착 방지제) 및 n-디부틸프탈레이트(가소제)가 첨가된 에탄올/ H₂O (80/20) 중의 Eudragit S100 아크릴성 중합체(ROEHM PHARMA)의 용액 1330g으로 피복한다 : 분무압 1 내지 1.5bar, 피복 현탁액의 공급 속도 3.5 내지 5g/분, 투입구 공기 온도 38 내지 40 ℃, 생성물 온도 30 내지 32 ℃, 공정중의 공기 용적 1.5 내지 2.5㎥ /분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도 및 용적에서 건조를 수행한다. 이렇게 피복된 과립은 하기 조성(%)을 갖는다 :

니페디핀 10

PVP CL 50

콜로이드성 실리카 0.61

EUDRAGIT S 30.3

N-디부틸프탈레이트 3.03

활석 F.U. 6.06

100.00

[실시예 8]

실시예 7에 기술한 바와 같이 제조된 과립 200g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt, 독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조작 조건하에 활석 F.U.(접착 방지제), n-디부틸프탈레이트(가소제) 및 Tween 80이 첨가된 Eudragit L30D아크릴성 중합체(ROEHM PHARMA)의 콜로이드성 현탁액 833g으로 피복한다 : 분무압 1 내지 1.5bar, 피복 현탁액의 공급 속도 3 내지 5g/분, 투입구 공기 온도 48 내지 52 ℃, 생성물 온도 30 내지 34 ℃, 공정중의 공기 용적 1.5 내지 2.5㎥ /분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도 및 용적에서 건조를 수행한다. 이렇게 피복된 과립은 하기 조성(%)을 갖는다 :

니페디핀 10

PVP CL 50

EUDRAGIT L30D 30.3

콜로이드성 실리카 0.61

N-디부틸프탈레이트 3.0

활석 F.U. 6.06

TWEEN 8 0.03

100.00

[실시예 9]

실시예 7에 기술한 바와 같이 제조된 과립 200g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt, 독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조작 조건 하에 활석 F.U.(접착 방지제) 및 글리세린(가소제)이 첨가된 에탄올 중의 포비돈(Kollidon25, BASF)의 용액 525g으로 피복한다 : 분무압 1bar, 피복 현탁액의 공급 속도 4.5 내지 6g/분. 투입구 공기 온도 30 내지 34 ℃, 생성물 온도 28 내지 30 ℃, 공정중의 공기 용적 1.5 내지 2㎥ /분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도 및 용적에서 건조를 수행한다. 피복된 과립 215g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt,독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조작 조건 하에 활석 F.U.(접착 방지제) 및 n-트리에틸시트레이트(가소제)가 첨가된 에틸셀룰로스(Aquacoat ECD-30 FMC)의 콜로이드성 현탁액 285g으로 피복한다 : 분무압 1 내지 1.5bar, 피복 현탁액의 공급 속도 3.5 내지 5.5g/분. 투입구 공기 온도 50 내지 55 ℃, 생성물 온도 30 내지 35 ℃, 공정중의 공기 용적 1.5 내지 2㎥ /분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 돈도 및 용적에서 건조를 수행한다. 최종 피복된 생성물은 하기 조성(%)을 갖는다:

니페디핀 12.35

PVP CL 61.8

콜로이드성 실리카 0.75

PVP K25 5.14

글리세린 0.48

에틸셀룰로스 14.98

트리에틸시트레이트 4.5

100.00

[실시예 10]

실시예 9의 앞부분에서 기술한 바와 같이 피복된 과립 215g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt, 독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조작 조건하에 하이드록시프로필메틸셀룰로스(Methocel E5, Dow Chemical) 및 트리에틸시트레이트(가소제)가 첨가된 에틸셀룰로스(Aquacoat ECD-30 FMC)의 콜로이드성 현탁액 285g으로 피복한다 : 분무압 1 내지 1.5bar, 피복 현탁액의 공급 속도 4 내지 8g/분, 투입구 공기 온도 50 내지 55℃ , 생성물 온도 32 내지 35 ℃, 공정중의 공기 용적 1.5 내지 2㎥ /분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도 및 용적에서 건조를 수행한다. 피복된 생성물을 방출하고 분말화된 활석 F.U. 1%를 가한 후, 이를 2시간 동안 60 ℃의 오븐 중에 방치한다. 이렇게 피복된 과립은 하기 조성(%)을 갖는다 :

니페디핀 12.35

PVP CL 61.75

콜로이드성 실리카 0.75

PVP K25 5.14

글리세린 0.71

하이드록시프로필메틸셀룰로스 3.7

에틸셀룰로스 11.1

트리에틸시트레이트 4.5

100.00

[실시예 11]

메틸렌 클로라이드450cc 에 용해된 케토프로펜 45g을 시그마 혼합기 중에서 일정하게 교반시키면서 가교결합된 β-사이클로덱스트린(Ciclolab-Chinoin, Budapest) 225g 상에 충전한다. 페이스트성 덩어리를 균일화시킨 후, 팽윤 용매를 450 내지 500mbar의 잔류압에서 진공 펌프에 의해 추출한다. 메틸렌클로라이드를 증발시키고 회수한 후, 충전된 생성물을 수집하여 진공 오븐중(30 ℃에서 1시간)에서 건조를 완결시킨다. 제조된 생성물 270g을 선별한 후 혼합하여 균일화시킨다. 콜로이드성 실리카(Aerosil 200, Degussa) 및 마그네슘 스테아레이트를 최종 충전된 생성물에 가한 후, 이를 중량이 500mg이고 직경이 15mm인 평평한 정제로 나눈다. 이들 정제를 나이프 분쇄기(또는 진공 과립기)을 사용하여 과립으로 축소시킨다. 425 내지 1000 ㎛의 과립 분획을 선별하여 제거한다.

상술한 바와 같이 제조된 과립 200g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt, 독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조작 조건하에 활석 F.U. (접착 방지제) 및 글리세린(가소제)이 첨가된 에탄올중의 포비돈(Kollidon 25,BASF)의 용액 525g으로 피복한다 : 분무압 1bar, 피복 현탁액의 공급 속도 4.5 내지 6g/분, 투입구 공기 온도 30 내지 34 ℃, 생성물 온도 28 내지 30 ℃, 공정중의 공기 용적 1.5 내지 2.5㎥ /분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도 및 용적에서 건조를 수행한다.

피복된 과립 215g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt,독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조작 조건하에 트리에틸시트레이트(가소제)가 첨가된 에틸셀룰로스(Aquacoat ECD-30 FMC)의 콜로이드성 현탁액 285g으로 피복한다: 분무압 1내지 1.5bar, 피복 현탁액의 공급 속도 3.5 내지 5.5g/분, 투입구 공기 온도 50 내지 55 ℃, 생성물 온도 30 내지35 ℃, 공정중의 공기 용적 1.5 내지 2㎥ /분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도 및 용적에서 건조를 수행한다. 최종 피복된 생성물은 하기 조성(%)을 갖는다 :

케토프로펜 12.35

가교결합된 β-사이클로덱스트린 61.8

콜로이드성 실리카 0.37

마그네슘 스테아레이트 0.37

PVP K25 5.15

글리세린 0.48

에틸셀룰로스 14.98

트리에틸시트레이트 4.5

100.00

[실시예 12]

딜티아젬 하이드로클로라이드 293g을 보올 분쇄기를 사용하여 PVP CI 147g으로 고에너지 공분쇄에 의해 활성화시킨다. 분쇄 사이클의 지속 기간은 분쇄기의 최대속도에서 2시간이다.

2 : 1의 공분쇄된 딜티아젬/PVP CL 424g을 결합 중합체 과립화 분산액을 사용하여 유동층(Glatt GPCG1 독일연방공화국) 중에서 과립화시킨다. 수득된 과립 208g을 하기와 같이 제형화시킨다 :

과립화된 딜티아젬 208 g

마그네슘 스테아레이트 4.5g

미분된 활석 1 g

Avicel PH 102 38 g

251.5g

혼합물을 자동 회전 압축기를 사용하여 압축시킨다. 수득된 정제를 1.3mm 메쉬의체를 통해 VIANI 진동 과립기내에서 과립화시킨다.

기술한 바와 같이 제조된 과립 225g을 GPCG1 유동층 장치(Glatt,독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 피복용 하기 배합물을 사용하여 Eudragit RS PM 아크릴성 중합체(Rohm Pharma)의 알콜성 용액 301.6g으로 10%정도까지 피복시킨다 :

Eudragit RS PM 22.5g

미분된 활석 4.48g

Citroflex 2 4.48g

96% 에탄올 270.16g

제1피복을 하기 조작 조건하에 과립의 10중량%의 정도까지 적용시킨다 :

분무압 1bar

피복 현탁액의 공급 속도 5.6g/분

공기 투입구 온도 30℃

생성물 온도 25℃

Eudragit RS PM으로 10% 미리 피복시킨 과립 230g을 이전에 사용된 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, Eudragit NE 30D 중합체 현탁액 182g으로 피복한다. 박막 피복 조성 :

Eudragit NE 30D 76.64g (23 드라이 : dry)

미분된 활석 7 g

물 98.37g

따라서, 총 피복율은 20%이다. 피복 공정의 종결시, 동일한 공기 조건하에 급속건조를 수행한다. 이렇게 피복된 과립은 하기 조성(%)을 갖는다 :

딜티아젬 HCl 38.85

PVP CL 19.49

Eudragit NE 30D 14.68

Eudragit RS PM 7.80

마그네슘 스테아레이트 1.39

미분된 활석 4.55

Avicel PH 102 11.7

Citroflex 2 1.54

총 100.00

비교를 위해, 중합체 박막으로 피복시키지 않으면서, 팽윤성 친수성 종합체상에 약제를 단순히 충전함으로써 하기 조성물을 제조한다.

[실시예 13]

탈염수 2000g에 용해된 나트륨 모노플루오로포스페이트 332g을 시그마 혼합기 중에서 연속 혼합하면서 미리 포비돈(Kollidon 25,BASF) 166g과 혼합시킨 크로스포비돈(Kollidon CL, BASF) 1660g 상에 충전한다. 균일화된 혼합물을 60내지 70 ℃의 온도 및 4 내지 5m/초의 공기 속도로 2시간 동안 유동층(Glatt GPCG 1)중에서 건조시킨다.

선별 후, 입자 크기가 200 내지 500 ㎛인 과립상 생성물을 GPCG 1 유동층 장치(Glatt,독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조건하에 활석 및 글리세롤이 첨가된 에탄올 95。 중의 10% 포비돈 용액 140g으로 피복한다 : 분무압 1내지 1.5bar; 노즐 크기1mm; 피복 현탁액의 공급 속도 4내지 6g/분; 투입구 공기 온도 40 내지 45 ℃; 생성물 온도 25 내지 30 ℃; 공기의 유동 1.5 내지 2㎥ /분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도에서 건조를 수행한다. 이렇게 피복된 과립상 생성물은 하기 조성(%)을 갖는다 :

나트륨 모노플루오로포스페이트 14.40

Kollidon CL 72

Kollidon 25 12.09

활석 1.08

글리세롤 0.43

100.00

[실시예 14]

실시예 13에 기술한 바와 같이 미리 피복시킨 과립 210g을 GPCG 1 유동층 장치(Glatt,독일연방공화국)의 4 부르스터 컬럼 중에서 현탁시키고, 하기 조건 하에 미분된 활석 및 디부틸 세바케이트가 첨가된 메틸렌 클로라이드/에탄올(80/20)중의 6% 에틸셀룰로스(NF 22, Hercules) 1000g으로 피복한다 : 분무압 1bar ;노즐 크기 1.2mm; 공급 속도 5 내지 8g/분; 투입구 공기 온도 40 내지 42 ℃; 생성물 온도 28 내지 30 ℃; 공기의 유동 1.5 내지 2m³/분. 분무 종결시, 동일한 투입구 공기 온도에서 건조를 수행한다. 이렇게 피복된 과립상 생성물은 하기 조성(%)을 갖는다 :

나트륨 모노플루오로포스페이트 10.02

Kollidon CL 50.12

Kollidon 25 8.42

글리세린 0.30

활석 5.66

에틸셀룰로스 19.60

디부틸 세바케이트 5.88

100.00

[실시예 A]

시그마 혼합기의 챔버에서 연속 혼합하면서 메틸렌 클로라이드 1.2ℓ 에 용해시킨 그리세오풀빈 120g을 크로스포비돈(Kollidon CL,BASF) 600g에 충전한다. 이렇게 팽윤시킨 분말을 450 내지 500mbar의 잔류압하에 주위 온도에서 동일한 챔버에서 건조시킨다. 건조를 30 ℃에서 1시간 동안 진공 오븐 중에서 완결시킨다.

조성(%):

그리세오풀빈 16.6

PVP CL 83.4

100.0

[실시예 B]

디아세레인 250g을 크로스포비돈(Kollidon CL-M,BASF) 250g으로 고에너지 분쇄에 의해 활성화시킨다. 부형제(락토스 30%,미정질 셀룰로스 40%,옥수수 전분 30%)의 혼합물 500g을 공분쇄된 생성물 500g에 가하고, 생성된 혼합물을 결합제로서 물 중의 5% 하이드록시프로필 셀룰로스 용액을 사용하여 습식-과립화시킨다. 혼합물을 습식-선별하고, 하기 조작 조건하에 유동층(GPCG 1 Glatt,독일연방공화국) 중에서 건조시킨다 : 투입구 공기 온도 55 ℃, 투입구 공기 용적 1 내지 1.5㎥ /분. 생성물을 진동 과립기 중에서 건식-선별한다.

조성(%) :

디아세레인 24.4

PVP CL 24.4

셀룰로스 19.5

옥수수 전분 14.6

락토스 14.6

하이드록시프로필 셀룰로스 2.5

100.00

[실시예 C]

메틸렌 클로라이드 450cc에 용해시킨 니페디핀 45g을 시그마 혼합기 중에서 계속 교반하면서 크로스포비돈(kollidon CL-M,BASF) 225g 상에 충전한다. 페이스트성 덩어리를 균일화 시킨 후, 팽윤 용매를 450 내지 500mbar의 잔류압하에 진공 펌프에 의해 추출한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시키고 회수한 후, 충전된 생성물을 수집하여 진공 오븐 중에서 건조를 완결시킨다(30 ℃에서 1시간).

제조된 생성물 270g을 시그마 혼합기의 혼합실로 되돌려 보내서 메틸렌 클로라이드 증기에 24시간 동안 노출시킨다. 이러한 처리에 이어, 오븐 중에서 건조시키고, 선별한 다음, 생성물을 혼합하여 균일화시킨다. 콜로이드성 실리카(Aerosil 200, Degussa)를 최종 충전된 생성물에 가하고, 이를 중량이 500mg이고 경도가 7 내지 10Kp이고 직경이 15mm인 평평한 정제로 나눈다. 이들 정제를 진동 과립기(또는 나이프 분쇄기)를 사용하여 과립으로 만든다. 425 내지 1200 ㎛의 미립 분획을 선별에 의해 제거한다.

조성(%):

니페디핀 16.6

PVP CL 82.9

콜로이드 성 실리카 0.5

100.0

[실시예 D]

딜티아젬 하이드로클로라이드 293g을 보올 분쇄기를 사용하여 PVP Cl 147g으로 고에너지 공분쇄에 의해 활성화시킨다. 분쇄 사이클의 지속 기간은 분쇄기의 최대 속도에서 2시간이다.

조성(%):

딜티아젬 하이드로클로라이드 66.6

PVP CL 33.4

100.

[용해 속도의 측정]

본 발명의 방법으로 제조된 생성물(실시예 1 내지 14)에 대한 용해 속도 데이타를 표 1 내지 6에 나타내었다. 비교를 위해, 각각의 표에는 중합체 박막으로 피복시키지 않고 팽윤 가능한 친수성 중합체 상에 단순히 충전함으로써 제조된 생성물(실시예 A, B, C 및 D)에 대한 용해 속도 데이터를 또한 나타내었다.

실시예 14의 약제를 제외하고 모든 연구된 약제에 사용된 방법은 37 ℃에서 SOTAX 기기 및 Beckman Du 65 분광 광도계를 사용하는 U. S. P. XXI No. 2 방법이다. 그리세오풀빈을 함유하는 생성물의 경우 pH 7.5의 완충액 900ml을 150rpm으로 교반하면서 사용한다. 적합하게 희석된 샘플의 분광광도계 판독은 α=294nm에서 수행한다.

디아세레인을 함유하는 생성물의 경우 pH 5.5의 완충액 900ml를 100rpm으로 교반하면서 사용한다. 적합하게 희석된 샘플의 분광광도계 판독은 α =255nm에서 수행한다.

니페디핀을 함유하는 생성물의 경우 계면활성제로서 Tween 80을 함유하거나 함유하지 않는 pH 7.5, 4.6 및 5.5의 완충액 900ml를 150rpm으로 교반하면서 사용한다. 적합하게 희석된 샘플의 분광광도계 판독은 =235nm에서 수행한다.

딜티아젬을 함유하는 생성물의 경유 pH 7.5, 5.5 및 1.2의 완충액 900ml를 100rpm으로 교반하면서 사용한다. 적합하게 희석된 샘플의 분광광도계 판독은 α=233nm에서 수행한다.

나트륨 모노플루오로포스페이트를 함유하는 생성물(실시예 14)의 용해 속도는 37 ℃에서 SOTAX 기기를 사용하여 U. S. P. XXII No. 2 방법에 의해 측정한다. 100rpm으로 교반하면서 탈이온화된 초정제수 500ml를 사용한다.

샘플의 판독은 플루오라이드 이온의 변형을 수득하기 위한 효소 분해 후 및 이온력의 보정 후에 전위차 경로에 의해 수행한다.

표 1 내지 6의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 사용된 모든 약제 및 모든 피복 중합체에 대해, 오직 팽윤가능한 친수성 중합체 상에 충전함으로써 제조된 유사한 생성물 보다 본 발명의 방법으로 제조된 생성물의 모든 경우에 있어, 명백히 더 많이 지연되고 조절되는 용해 속도를 갖는다.

또한, 표 4는 pH-의존성 용해도의 아크릴성 중합체로 피복된 가교결합된 폴리비닐피롤리돈의 입자로부터 니페디핀의 상이한 pH 값에서의 방출을 나타낸다. 본 발명의 생성물을 사용하는 경우 pH에 따라 크게 상이한 방출 속도를 달성할 수 있음은 명백하다.

Claims

약제 충전되고 중합체 박막으로 피복된, 물에 불용성이지만 팽윤성인 가교결합된 비이온성 중합체의 입자를 포함하는, 약제의 방출이 조절되는 치료학적 조성물.
제1항에 있어서, 물에 불용성이지만 팽윤성인 비이온성 중합체가 중합체들의 혼합물인 조성물.
제1항에 있어서, 약제가 충전된 중합체가 가교 결합된 β-사이클 로덱스트린 중합체인 조성물.
제1항에 있어서, 약제가 충전된 중합체가 크로스포비돈인 조성물.
제1항에 있어서, 중합체 피복 박막이 하나 이상의 선형 중합체로 이루어진 조성물.
제1항에 있어서, 비이온성 중합체 입자의 크기가 1 내지 200 μ인 조성물.
제1항에 있어서, 비이온성 중합체 입자의 크기가 100 내지 1000μ 인 조성물.
물에 불용성이지만 팽윤성인 중합체의 입자에 약제를 충전시키는 단계, 충전된 중합체 입자를 기류 중에서 현탁시키는 단계, 충전된 중합체 입자에 피복 중합체의 용액을 분무하는 단계 및 중합체-피복된 입자를 건조시키는 단계를 포함하여, 약제의 방출이 조절되는 치료학적 조성물을 제조하는 방법.
제8항에 있어서, 중합체 입자에 대한 약제의 중량비가 중합체 100부당 약제 0.1 내지 1000부인 방법.
제8항에 있어서, 중합체 입자에 대한 약제의 중량비가 중합체 100부당 약제 10 내지 100부인 방법.