DE69105222T2 - Auf quervernetzte Polymere aufgebrachte und mit Polymerfilmen beschichtete therapeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung von Medikamenten und deren Herstellungsverfahren. - Google Patents

Auf quervernetzte Polymere aufgebrachte und mit Polymerfilmen beschichtete therapeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung von Medikamenten und deren Herstellungsverfahren.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft therapeutische Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung von Medikamenten, worin Teilchen aus nicht-ionischem Polymer, das in Wasser unlöslich, aber quellbar ist, mit dem Medikament beladen und mit einem Polymerfilm beschichtet sind, und deren Herstellungsverfahren.
  • Oral verabreichte Medikamente werden häufig gering absorbiert, wodurch sehr geringe hämatische Gehalte resultieren. Dieses Problem wird verstärkt, wenn eine verlängerte Freisetzung über 12 oder sogar 24 Stunden erforderlich ist. In dieser Hinsicht ergeben mit bekannten pharmazeutischen Formen mit gesteuerter Freisetzung gering lösliche Medikamente normalerweise hämatische Gehalte, die in vielen Fällen nicht therapeutisch begründet sind.
  • Das Patent AU-A-8.770.043 beschreibt Dispersionen oder Lösungen von Dihydropyridinderivaten (wasserunlöslich) in halbfesten oder flüssigen, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln. Diese Dispersionen führen zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit. Die gesteuerte Freisetzung wird durch Einführen der Dispersionen in gelbildende Matrizen erhalten, die auf hydrophilen Polymeren wie Hydroxypropylmethylcellulose basieren.
  • Das Patent GB-A-2.159.714 beschreibt Steroidmedikamente mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als einem Teil in 5000, bezogen auf das Gewicht, die auf inerte Kerne in der Form von Suspensionen in Lösungen von wasserlöslichen Polymerbindemitteln gesprüht werden. Anschließende Polymerfilme vom gesteuerten Freisetzungstyp werden dann auf diese Kerne, die mit dem Medikament beladen sind, aufgebracht. Die Absorptionsverbesserung wird erzielt, indem die Medikamentteilchen mikronisiert und oberflächenaktive Benetzungsmittel in die aufzusprühende Suspension eingeführt werden.
  • Die Patente DE-A-2.643.004, DE-A-3.320.583 und EP-A-78.430 beschreiben die Beladung von schlecht löslichen Medikamenten auf vernetztem Polyvinylpyrrolidon durch ein Verfahren, das das Quellen in einem Lösungsmittel umfaßt.
  • Das Patent GB-A-2.153.676 beschreibt die Beladung des Medikamentes auf vernetztes Polyvinylpyrrolidon durch ein Verfahren, umfassend das Erhitzen des Medikamentes und einer vernetzten Polymermischung. Das Patent GB-A-2.153.678 erzielt das gleiche Ergebnis durch ein Verfahren, das das gemeinsame Vermahlen der Medikamentmischung und des vernetzten Polymers in einer Hochenergiemühle beinhaltet.
  • Der Anmelder der vorliegenden Anmeldung (vgl. die italienischen Patentanmeldungen IT 22336 A/88 und IT 22770 A/88) hat weiterhin zwei Verfahren zum Aktivieren von gering löslichen Medikamenten auf vernetzten hydrophilen Polymeren vorgeschlagen, die in Wasser unlöslich, aber quellbar sind.
  • All die beschriebenen Patente ermöglichen Systeme, die Medikamente enthalten, die auf hydrophilen, vernetzten Polymeren getragen sind, die eine sehr hohe Löslichkit oder Auflösungsrate, aber eine sehr kurze Medikamentfreisetzungszeit aufweisen.
  • Das Patent SA-A-870.738 (entsprechend EP-A-232.155) beschreibt ein System, worin das vernetzte Polyvinylpyrrolidon mit einer Lösung des Medikamentes und linearem Polyvinylpyrrolidon beladen wird, wobei das beladene Produkt mit einem Gelbildungspolymer vermischt wird. Die Mischung kann nach der Zugabe von irgendwelchen anderen Exzipienten granuliert oder gepreßt werden.
  • Das Patent BE-A-729.827 beschreibt Systeme, bestehend aus Teilchen oder Körnchen von Ionenaustauschharzen mit einer Größe zwischen 0,1 und 1 mm, die mit ionischen Medikamenten beladen und mit undurchlässigen Polymeren beschichtet sind, indem eine Beschichtung in einer Pfanne erfolgt.
  • Patente US-A-4.221.778 und EP-A-171.528 beschreiben Teilchen aus Ionenaustauschharz, die mit ionischen Medikamenten beladen sind, die mit Substanzen wie Polyethylenglycolen oder Glycerin vor dem Beschichten mit Polymerfilmen in einem Fließbett vorbehandelt sind.
  • Das Patent EP-A-294.103 beschreibt ein Verfahren, worin die Ionenaustauschharze durch Dispergieren der Polymerteilchen (zwischen 5 und 1000 nm) in Lösungen des Beschichtungspolymers beschichtet werden, mit anschließender Phasentrennung oder Sprühtrocknung.
  • Schließlich beschreibt das Patent US-A-4.795.644 Ionenaustauschharzteilchen, auf die ein Polymerfilm, umfassend wasserlösliche Substanzen wie Alkalimetallsalze oder Zucker, die Poren bilden können, niedergeschlagen wird.
  • Es ist offensichtlich, daß bei den zuvor genannten Systemen das Erzielen der gesteuerten Freisetzung auf dem synergistischen Effekt zwischen der Wirkung der Polymermembran, die auf den Polymermikroteilchen niedergeschlagen ist, und der ionischen Wechselwirkung zwischen dem Harz und dem Medikament basiert.
  • Weitere Beispiele von gesteuerter Freisetzung von therapeutischen Zusammensetzungen, worin Kernsubstanzen mit polymeren Materialien beschichtet sind, können in den folgenden Dokumenten gefunden werden:
  • -JP-Kokai Nr. 58-67616 (Patent Abstracts af Japan) betrifft die schnelle enterische Freisetzung von Mikrokapseln mit einer Wandmembran, gebildet durch Ethylcellulose, das mit einem Polysaccharid vermischt ist. Die Zugabe eines in Wasser quellenden Polymers zu dem Kern aus der Mikrokapsel soll die enterische Freisetzung beschleunigen.
  • -EP-A-250.374 beschreibt beschichtete Minieinheiten. Der Kern wird durch Komprimieren einer Mischung des aktiven Bestandteils mit in Wasser quellbaren Polymeren erhalten; die polymere Beschichtung kontrolliert die Freisetzung durch einen osmotischen Mechanismus.
  • -EP-A-147.780 beschreibt Zusammensetzungen, umfassend Kerntabletten oder Körnchen, worin das Arzneimittel mit mikrokristalliner Cellulose und anderen Exzipienten vermischt wird, und eine Polyvinylalkoholbeschichtung.
  • Es muß nicht betont werden, daß bei den obigen Beispielen die Kerne, die beschichtet werden sollen, nur durch Zumischen oder Vermischen der aktiven Bestandteile mit den Polymeren erhalten werden.
  • -EP-A-347.748 beschreibt Körnchen, umfassend den aktiven Bestandteil und Polymere wie Povidon, die mit einer Mischung aus mikrokristalliner Cellulose und Povidon oder Cellulosederivaten beschichtet sind.
  • In diesem Fall hat die polymere Beschichtung nur eine kompressionserhöhende Eigenschaften.
  • In anderen Zusammensetzungen ist keine Beschichtung erforderlich, um die gesteuerte Freisetzung zu erzielen, die ausschließlich mit den Eigenschaften der Arzneimittelmatrix in Beziehung steht, wie in dem Fall von EP-A-293.537, worin Einschlußkomplexe mit verzögerter Freisetzung von verschiedenen Arzneimitteln mit hydrphoben Cyclodextrinderivaten beschrieben sind, und wie in dem Fall von GB-A-2.202.143, das sich auf Arzneimittel bezieht, die in einer mikrokristallinen Cellulosematrix dispergiert sind, die eine kleine Menge an Cellulosederivaten enthält.
  • Keines der oben diskutierten Dokumente aus dem Stand der Technik lehrt oder legt nahe, daß die Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung aus Medikamenten mit kurzer Freisetzung erhalten werden können, die auf den oben genannten hydrophilen, vernetzten Polymere getragen sind.
  • Im Gegensatz zu den im obigen Stand der Technik berichtetenne Ergebnissen wurde unerwarteterweise festgestellt, daß die Freisetzung von Medikamenten, die auf Teilchen aus nicht-ionischem Polymer beladen sind, das in Wasser unlöslich, aber quellbar ist, sogar für viele Stunden verlängert werden kann, wenn die mit Medikament beladenen Teilchen mit linearen Polymerverzögerungsfilmen beschichtet sind.
  • Diese Erfindung schafft daher Systeme für die gesteuerte Freisetzung von Medikamenten, die auf vernetzten Polymeren getragen und mit Polymerfilmen beschichtet sind, deren Herstellungsverfahren und deren pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
  • Das Verfahren zur Erzeugung der Systeme gemäß der Erifndung besteht im wesentlichen aus den folgenden Schritten:
  • 1) Beladung der Teilchen aus den wasserunlöslichen, aber in Wasser quellbaren Polymeren mit dem erforderlichen Medikament, entweder durch Quellen mit Lösungen aus dem Medikament, mit anschließendem Trocknen, oder durch Covermahlen bei hoher Energie;
  • 2) Suspendieren derartiger beladener Polymerteilchen mit 1 bis 200 um in einem Luftstrom in einer Fließbettanlage, Besprühen dieser mit einer Lösung des Beschichtungspolymers und anschließendes Trocknen dieser in der gleichen Anlage oder durch ein anderes Verfahren;
  • 3) Vergrößerung der Größe der mit Medikament beladenen Polymerteilchen durch Naß- oder Trockengranulierung auf eine homogene Größe zwischen 100 und 1000 um und anschließende Beschichtung dieser wie unter Punkt 2 beschrieben.
  • Die Größe der beschichteten Polymerteilchen liegt innerhalb der Grenzen von 10 bis 1500 um und vorzugsweise 100 bis 1000 um.
  • Das auf diese Weise erhaltene Medikamentfreilassungssystem hat eine Medikamentfreilassungszeit, die je nach Bedarf von einigen Stunden auf 24 bis 48 Stunden eingestellt werden kann. Das auf die Polymerteilchen beladene Medikament ist in einem thermodynamisch aktiven Zustand, d.h. amorph, oder liegt in Form von extrem kleinen Kristallen (Nanokristallen) vor.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird in zwei Stufen wie folgt durchgeführt:
    • 1. Stufe
  • Das Medikament wird auf die Teilchen aus vernetztem Polymer, das in Wasser unlöslich, aber quellbar ist (oder auf eine Mischung von 2 oder mehr derartiger Polymere) durch irgendein bekanntes Verfahren beladen, wie z.B.:
  • 1a) Auflösen des Medikamentes in einem geeigneten Lösungsmittel und Sprühen eines bestimmten Volumens der Lösung auf eine gegebene Menge des Polymers, wobei das Gewichtsverhältnis der Lösung zu dem Polymer auf der Basis der Polymerquellfähigkeit und der Medikamentkonzentration in der Lösung ausgewählt wird. Das Sprühen kann in irgendeiner Anlage durchgeführt werden, die für diesen Zweck verwendet wird, wie z.B. einem kontinuierlich gerührten Reaktor, einem Rotationsverdampfer mit kontinuierlicher Rotation, einem Mörser durch leichtes Mischen mit einem Pistill oder ein Fließbett, wobei das Polymer in einem Luftstrom suspendiert gehalten wird.
  • Das erhatlene Produkt wird dann in der obigen Anlage oder in einer anderen geeigneten Anlage getrocknet.
  • 1b) Das Medikament wird in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst, und eine Menge eines vernetzten Polymers, das in Wasser unlöslich, aber quellbar ist, (oder eine Mischung von zwei oder mehreren dieser Polymere) wird in einem Überschuß der erhaltenen Lösung suspendiert. Die Suspension wird in gerührtem Zustand gehalten, bis die Polymerteilchen gequollen sind. Die Suspension wird dann durch andere geeignete Mittel filtriert oder getrennt, und das Produkt wird wiedergewonnen und getrocknet.
  • 1c) Das Medikament in Pulverform und das vernetzte Polymer, das in Wasser unlöslich, aber quellbar ist (oder eine Mischung von zwei oder mehr derartiger Polymere), ebenfalls in Pulverform, werden homogen miteinander vermischt und dann in einer geeigneten Anlage wie einer Kugelmühle, einer Hochenergie-Vibrationsmühle, einer Luftstrahlmühle, etc. gemeinsam vermahlen.
  • 1d) Das Medikament in Pulverform und das vernetzte Polymer, das in Wasser unlöslich, aber quellbar ist (oder zwei oder mehr derartiger Polymere), ebenfalls in Pulverform, werden homogen miteinander vermischt und dann in einer geeigneten Anlage gemeinsam vermahlen, worin die Mahlkammer mit Lösungsmitteldampf gesättigt ist, oder wird einem Strom aus Lösungsmitteldampf unterworfen, wobei das Lösungsmittel aus solchen ausgewählt ist, die das Polymer quellen können. Das gemeinsame Vermahlen wird zum Beispiel in einer Kugelmühle, einer Hochenergie-Vibrationsmühle oder einer Hammermühle durchgeführt, worin die Mahlkammer über ein Ventil und ein Rohr mit dem Lösungsmittelbehälter verbunden ist.
  • 1e) Das Medikament in Pulverform und das vernetzte Polymer, das in Wasser unlöslich, aber quellbar ist, ebenfalls in Pulverform, werden homogen miteinander vermischt und dann gemeinsam auf den Medikamentschmelzpunkt in einer Anlage wie einem Ofen, Rotationsverdampfer, Reaktionskessel, Ölbad, etc. erhitzt,bis das Medikament geschmolzen und durch das Polymer absorbiert ist.
  • Das Gewichtsverhältnis des Medikamentes zu dem Polymer oder der Polymermischung ist in allen Fällen zwischen 0,1 und 1000 Gew.Teilen Medikament pro 100 Gew.Teile des Polymers und vorzugsweise zwischen 10 und 100 Gew.Teilen des Medikamentes pro 100 Gew.Teile des Polymers.
    • 2. Stufe
  • Wenn das Polymer mit dem aktiven Bestandteil beladen ist, wird das Pulver direkt mit dem Polymerfilm beschichtet. Alternativ kann die Polymerfilmbeschichtung nicht direkt auf das mit Medikament beladene Polymerpulver aufgebracht werden, sondern auf Körnchen (oder Pellets), erhalten durch ein Größenvergrößerungsverfahren, das entweder mit dem Ausgangspulver alleine oder mit einer Mischung des Pulvers mit geeigneten Exzipienten durchgeführt wird.
  • Nicht begrenzende Beispiele eines derartigen Verfahrens zur Vergrößerung der Größe sind die folgenden:
  • - Trockengranulieren, basierend auf dem Pressen des beladenen Polymerpulvers oder seiner Mischung mit geeigneten Exzipienten, mit anschließendem Zerkrümeln und Sieben auf die gewünschte Größe;
  • - Naßgranulierung, basierend auf dem Benetzen des beladenen Polymerpulvers oder seiner Mischung mit geeigneten Exzipienten mit einer wässrigen oder Lösungsmittellösung von Bindemitteln wie Zuckern, linearen Polymeren, etc. in einem Arm-, Sigma- oder anderem Mischer, anschließendes Naßsieben der Paste, Trocknen der resultierenden Aggregate in einem Statiktrockner mit Zwangsbelüftung oder in Suspension in einem Luftfließbett, anschließendes Zerkrümeln und Sieben auf die gewünschte Größe;
  • - Schnelles Naßgranulieren, basierend auf einem Verfahren mit Benetzen, Kneten und Ordnen nach Größe der Aggregate in einer Anlage mit Hochgeschwindigkeits-Homogenisierungssystemen, anschließendes Trocknen und Sieben;
  • - Naßgranulierung, wie zuvor beschrieben, mit anschließender Extrusion und Kugelformen, zur Verbesserung der Morphologie der zu beschichtenden Körnchen, anschließendes Trocknen und Sieben.
  • Wenn das mit Medikament beladene Polymerpulver oder dessen Granulat erhalten ist, wird es durch Suspendieren einer abgewogenen Menge des Pulvers oder Granulates in einem Heißluftstrom innerhalb der Trommel einer Fließbettanlage, die mit einem Wurster-Einlaß und einer binären Düse ausgerüstet ist, beschichtet. Der Luftstrom ist so, daß eine kontinuierliche Änderung von suspendiertem Pulver in dem Bereich aufrecht erhalten wird, worin die Lösung oder Suspension des Beschichtungspolymers gesprüht wird. Die Polymerdispersion (oder -lösung) wird mit einer peristaltischen Pumpe geführt. Die Menge des Filmbildungsmittels, das pro Zeiteinheit aufgesprüht wird, und die Gesamtmenge, der Atomisierungsdruck, die Düsengröße, die Temperatur und das beim Druchführen eines Zyklus verwendete Luftvolumen hängen von der Menge, den Dimensionen des zu beschichtenden Produktes und dem Ausmaß der zu erhaltenden gesteuerten Freisetzung ab. Beim Beenden des Sprühens wird das Produkt direkt in dem Fließbett oder in einem Ofen mit Zwangsbelüftung getrocknet. Falls erforderlich kann ein Antiadhäsionsmittel zu dem Produkt gegeben werden, um die Trennung der filmbeschichteten Teilchen sicherzustellen.
  • Beispiele von wasserunlöslichen, aber in Wasser quellbaren, vernetzten Polymeren, die verwendet werden können, sind die folgenden:
  • - vernetzes Polyvinylpyrrolidon (abgekürzt mit Crospovidon), wie in National Formulary, Supplement 3, Seite 368 beschrieben;
  • - vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, wie in National Formulary, Supplement 3, Seite 367 beschrieben;
  • - vernetztes β-Cyclodextrinpolymer, wie in dem Patent WO 83/00809 und von Fenyvest et al. in Pharmazie 39, 473, 1984 beschrieben;
  • - vernetztes Dextran, etc.
  • Von besonderem Interesse ist die Verwendung des vernetzten β-Cyclodextrinpolymers, das bisher nur als ein Auflöser für feste pharmazeutische Zusammensetzungen und nicht als ein Träger für Medikamente verwendet wurde, ebenso wie die Verwendung von Crospovidon.
  • Es sollte jedoch bemerkt werden, daß erfindungsgemäß irgendein Polymer mit den folgenden Eigenschaften verwendet werden kann:
  • - ein hydrophiles Polymergitter, das zu einer beachtlichen Quellfähigkeit in Wasser führt,
  • - Wasserunlöslichkeit wegen der Art des Polymergitters.
  • Nicht beschränkende Beispiele der linearen Polymere, die als Beschichtungsfilme auf den Teilchen von vernetztem Polymer, die mit dem Medikament beladen sind, niedergeschlagen werden können, sind:
  • - Cellulose und Derivate, die in wässrigen Lösungen löslich oder unlöslich sind, z.B. Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetobutyrat, Celluloseacetotrimellitat, Celluloseacetophthalat, etc.
  • - Acryl- und Methacrylsäurepolymere und deren Copolymere, die in wässrigen Lösungen löslich oder unlöslich sind, zum Bespiel: Methacrylsäure-Methylmetharcylatcopolymer, Ethylacrylat-Methylmethacrylatcopolymer, Ethylacrylat-Methylmethacrylat und Trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid-Copolymer, etc.
  • - lineares Polyvinylpyrrolidon mit unterschiedlichem Molekulargewicht, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer, etc.
  • - Polyanhydride wie Vinylether-Maleinsäureanhydridcopolymer,
  • - Polyvinylalkohol.
  • Es sollte jedoch festgestellt werden, daß erfindungsgemäß irgendein Polymer mit den folgenden Eigenschaften verwendet werden kann:
  • - Unlöslichkeit bei allen pH-Werten
  • - Löslichkeit nur bei bestimmten pH-Werten (z.B. 4,5; 5,5; 6,0; 7,0)
  • - Löslichkeit bei allen pH-Werten.
  • Die oben genannten Polymere können entweder alleine oder in einer Mischung verwendet werden, wobei geeignete Weichmacher wie Glycerin, Polyethylenglycole, Zitronensäureester, Glycerinester, Phthalsäureester, etc.; antiadhäsive Substanzen wie Talkum, Silika, Magnesiumstearat, etc.; oder porogene Substanzen wie mikrokristalline Lactose, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Saccharose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, etc. zugegeben werden.
  • Es gibt keine besonderen Beschränkungen im Hinblick auf die Medikamente, die erfindungsgemäß verwendet werden können, und tatsächlich können entweder wasserlösliche Medikamente oder Medikamente mit geringer Löslichkeit in Wasser verwendet wrden. Nicht begrenzende Beispiele von Medikamenten, die in Wasser gering löslich sind, und die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind: Griseofluvin, Indomethacin, Diacerein, Megestrolacetat, Östradiol, Progesteron, Medroxyprogesteronacetat, Nifedipin, Nicergolin, Paracetamol, Clonidin, Etopsid, Lorazepam, Temazepam, Digoxin, Glibenclamid Ketoprofen, Indobufen, Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Acemethacin, etc.
  • Bei wasserlöslichen Medikamenten liegt der Hauptvorteil der Erfindung darin, daß deren Einfügung in die sphärischen Teilchen des wasserunlöslichen, vernetzten Polymers das anschließende Beschichten mit Polymerfilm erleichtert. In dieser Hinsicht ist in vielen Fällen die ursprüngliche Morphologie dieser Medikamente sehr irregulär (Nadeln, sehr dünne Schüppchen, etc.) und macht das homogene und kontinuierliche Beschichten der Teilchen über ihre gesamte Oberfläche schwierig, mit einer anschließenden geringen Steuerung der Medikamentfreisetzung. In dem besonderen Fall von unlöslichen Medikamenten in der Form von schwachen Säuresalzen von starken Basen liegt ein Vorteil dieser Erfindung darin, daß deren Einfügung in das unlösliche, vernetzte Polymer diese mit einem größeren Schutz gegen die umgebende pH-variable Umgebung in den unterschiedlichen Segmenten des intestinalen Traktes ausrüstet, wobei dieser variable pH in der Lage ist, den Grad der Ionisierung des Medikamentes und folglich seiner Permeationseigenschaften zu beeinflussen. Um diese Ionisierung zu steuern, kann das unlösliche vernetzte Polymer ebenso mit Mitteln beladen werden, die geeignet sind, den pH innerhalb des vernetzten Polymers selbst geeignet zu ändern.
  • Nicht beschränkende Beispiele von wasserlöslichen Medikamenten, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind: Diltiazemhydrochlorid, Nicardipinhydrochlorid, Natriumchlorid, Captopril, Enalapril, Theophyllin, Ranitidin, Verapamilhydrochlorid, Naproxennatriumsalz, Dichlofenacnatriumsalz, Propranolol, Atenalol, Natriummonofluorophosphat.
    • Beispiel 1
  • 600 g Crospovidan (Kollidon CL, BASF) wurden mit 120 g Griseofulvin, aufgelöst in 1,2 Liter Methylenchlorid, in eine Kammer eines Sigma- Mischers unter kontinuierlichem Mischen geladen. Das somit gequollene Pulver wurde in der gleichen Kammer bei Umgebungstemperatur und bei einem restlichen Druck von 450 bis 500 mbar getrocknet; das Trocknen wurde in einem Ofen unter Vakuum für 1 Stunde bei 30ºC vollendet.
  • 700 g des pulverförmigen Polymers, das mit Griseofluvin auf die oben genannte Weise beladen wurde, wurde mit 35 g Talkum F.U. und 3,5 g Aerosil 200 vermischt und in einer 6'' Wurster-Säule einer GPCG1 Fließbettanlage suspendiert und mit 700 g einer colloidalen Suspension von Acrylpolymer EUDRAGIT RS 30D (Roehm Pharma) mit zugegebenem Talkum F.U., Triethylcitratweichmacher und Tween 80 oberflächenaktivem Mittel unter den folgenden Arbeitsbedingungen beschichtet: Atomisierungsdruck 1 bis 1,5 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspension 8 bis 10 g/min., Einlaßlufttemperatur 50ºC, Produkttemperatur 22-25ºC.
  • Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur durchgeführt. Das somit beschichtete Pulver hatte die folgende Zusammensetzung (Angegeben in %): Griseoflulvin Eudragit RS Talkum F.U. Citroflex 2 Tween 80
    • Beispiel 2
  • 120 g Griseofulvin, aufgelöst in 1,2 Liter Methylenchlorid, wurden auf 600 g Crospovidon (Kollidon CL, BASF) beladen, das in einem Sigma-Mischer geeigneter Größe unter kontinuierlichem Mischen erhalten wurde. Das somit gequollene Pulver wurde in der gleichen Anlage unter Vakuum (450 bis 500 mbar an Restdruck) bei Umgebungstemperatur getrocknet. Das Trocknen wurde in einem Ofen unter Vakuum für 1 Stunde bei 30ºC vollendet.
  • 700 g des pulverförmigen Polymers, das auf oben genannte Weise mit Griseofulvin beladen war, wurden mit 35 g Talkum F.U. und 3,5 g Aerosil 200 vermischt und in einer 6'' Wurster Säule einer GPCG1 Fließbettanlage (GLATT, Westdeutschland) suspendiert und mit 1050 g einer colloidalen Suspension an Acrylpolymer Eudragit RS 30D (Roehm Pharma) beschichtet, wobei Talkum F.U. (Antiadhäsionsmittel), Triethylcitrat (Weichmacher) und Tween 80 zugegeben waren, wobei die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Atomisierungsdruck 1 bis 1,5 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspension 8 - 10 g/min., Luftvolumen während des Verfahrens 2 - 3 m³/min., Einlaßlufttemperatur 50ºC, Produkttemperatur 22 bis 25ºC. Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßufttemperatur und dem gleichen Volumen durchgeführt. Das somit beschichtete Pulver hatte die folgende Zusammensetzung (in %): Griseofulvin EUDRAGIT RS Talkum F.U. Citroflex 2 TWEEN 80
    • Beispiel 3
  • 250 g Diacerein wurden durch Hochenergiemahlen mit 250 g Povidon (Kollidon CL-M, BASF) aktiviert. 500 g einer Mischung aus Exzipienten (30% Lactase, 40% micrakristalline Cellulose und 30% Maisstärke) wurden zu den 500 g an gemeinsam vermahlenem Produkt gegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Verwendung einer 5%-igen Lösung aus Hydroxypropylcellulose in Wasser als Bindemittel naß granuliert. Die Mischung wurde naßgesiebt und in einem Fließbett (GPCG1 , GLATT, Westdeutschland) unter den folgenden Arbeitsbedingungen getrocknet: Einlaßlufttemperatur 55ºC, Einlaßluftvolumen 1 - 1,5 m³/min. Das Produkt wurde dann in einem oszillierenden Granulator trockengesiebt. 2 g des Granulates, das wie beschrieben hergestellt war, wurden in einer 4''-Wurster-Säule einer GPCG1 Fließbett-Anlage (GLATT, Westdeutschland) suspendiert, und mit 160 g einer colloidalen Suspension an Acrylpolymer Eudragit NE 30D (ROEHM PHARMA) beschichtet, wobei Talkum F.U. (Antiadhäsionsmittel) zugegeben war und die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Atomisierungsdruck 1 bis 1,5 bar, Zuführungsrate der Beschichtungssuspension 2 bis 3 g/min., Einlaßlufttemperatur 30 bis 40ºC, Produkttemperatur 25 bis 30ºC, Luftvolumen während des Verfahrens 1,5 bis 2 m³/min. Nach Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur und gleichem Volumen durchgeführt. Das somit beschichtete Granulat hatte die folgende Zusammensetzung (in %): Diacerein EUDRAGIT NE Lactose Mikrokristalline Cellulose Hydroxypropylcellulose Maisstärke Kalium F.U.
    • Beispiel 4
  • 500 g des in Beispiel 3 erhaltenen Granulates (Teilchengrößenverteilung 300 bis 800 um) wurden in einer 6''-Wurster-Säule einer GPCG1 Fließbettanlage (GLATT, Westdeutschland) suspendiert und mit 560 g einer colloidalen Suspension an Acrylpolymer Eudragit RS 30D (ROEHM PHARMA) beschichtet, wobei Talkum F.U. (Antiadhäsionsmittel), Triethylcitrat (Weichmacher) und Tween 80 zugegeben waren, wobei die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Atomisierungsdruck 1,5 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspension 10 bis 12 g/min, Luftvolumen während des Verfahrens 2 bis 3 m³/min, Einlaßlufttemperatur 50 bis 60ºC, Produkttemperatur 30 bis 35ºC. Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur und dem gleichen Volumen durchgeführt. Das somit beschichtete Granulat hatte die folgende Zusammensetzung (in %): Diacerein Eudragit RS Lactose Mikrokristalline Cellulose Hydroxypropylcellulose Maisstärke Talkum F.U. Triethylcitrat Tween 80
    • Beispiel 5
  • 200 g des Granulates, das wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt war, wurden in einer 4'' Wurster Säule einer GPCG1 Fließbettanlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und mit 125 g einer colloidalen Suspension von Eudragit RS 30D und Eudragit RL 30D Acrylpolymer beschichtet, wobei Talkum F.U. (Antiadhäsionsmittel), Triethylcitrat (Weichmacher) und Tween 80 zugegeben waren und wobei die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Atomisierungsdruck 1-1,5 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspensian 2,5 - 5 g/min, Einlaßlufttemperatur 55 bis 60ºC, Produkttemperatur 30 bis 32ºC, Luftvolumen während des Verfahrens 1 - 1,5 m³/min. Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur und dem gleichen Volumen durchgeführt. Das somit beschichtete Granulat hatte die folgende Zusammensetzung (in %): Diacerein Eudragit RS Eudratit RL Lactose Cellulose Hydroxypropylcellulose Maisstärke Talkum f.U. Triethylcitrat Tween 80
    • Beispiel 6
  • 200 g des Grnaulates, das wie in Bespiel 3 beschrieben hergestellt wurde, wurden in einer 4''-Wurster-Säule einer GPCG1 Fließbettanlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und mit 1000 g einer 10%-igen Lösung an Eudragit L100 Acrylpolymer in einer Mischung beschichtet, die sich aus 6 Teilen Ethanol und 4 Teilen an entionisiertem Wasser zusammensetzte, wobei Talkum F.U. (Antiadhäsionsmittel) und n-Dibutylphthalat (Weichmacher) zugegeben waren und die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Atomisierungsdruck 1 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspension 2-6 g/min, Einlaßlufttemperatur 40 bis 45ºC, Produkttemperatur 30 bis 35ºC, Luftvolumen während des Verfahrens 1,5 bis 2 m³/min. Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur und dem gleichen Volumen durchgeführt. Das so beschichtete Granulat hatte die folgende Zusammensetzung (in Prozent): Diacerein Eudragit L Lactose Cellulose Hydroxypropylcellulose Maisstärke Talkum F.U. N-Dibutylphthalat
    • Beispiel 7
  • 45 g Nifedipin, aufgelöst in 450 cm³ Methylenchlorid, wurden auf 225 g Povidon (Kollidon CL-M, BASF) geladen, wobei dies unter konstantem Rühren in einem Sigma-Mischer gehalten wurde. Nach der Homogenisierung der pastösen Masse wurde das Quellösungsmittel mit einer Vakuumpumpe bei einem Restdruck von 450 - 500 mbar extrahiert. Nach dem Verdampfen und Wiedergewinnen des Methylenchlorides wurde das beladene Produkt gesammelt und das Trocknen wurde in einem Vakuumofen (1 Stunde bei 30ºC) vollendet.
  • Die 270 g des hergestellten Produktes wurden zu der Mischkammer des Sigma-Mischers zurückgeführt und einem Methylenchloriddampf 24 Stunden lang ausgesetzt. An diesen Vorgang schloß sich das Trocknen in einem Ofen, das Sieben und Homogenisieren durch Mischen des Produktes an. Colloidales Silica (Aerosil 200, Degussa) wurde zu dem beladenen Endprodukt gegeben, das dann in flache Tabletten mit einem Durchmesser von 15 mm und einem Gewicht von 500 mg und mit einer Härte von 7 bis 10 kp unterteilt wurde. Diese Tabletten wurden dann zu Körnchen mit einem oszillierenden Granulator (oder einer Messermühle) reduziert. Die 425 bis 1200 um Granulatfraktion wurde durch Sieben entfernt.
  • 200 g des wie oben beschrieben hergestellten Granulates wurden in einer 4''-Wurster-Säule einer GPCG1 Fließbettanlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und mit 1330 g einer Lösung an Eudragit S100 Acrylpolymer (ROEHM PHARMA) in Ethanal/H&sub2;O (80/20) beschichtet, wobei Talkum F.U. (Antiadhäsionsmittel) und n-Dibutylphthalat (Weichmacher) zugegeben waren und die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Atomisierungsdruck 1-1,5 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspension 3,5 - 5 g/min., Einlaßlufttemperatur 38 - 40ºC, Produkttemperatur 30 bis 32ºC, Luftvolumen während des Verfahrens 1,5 - 2,5 m³/min. Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur und dem gleichen Volumen durchgeführt. Das somit beschichtete Granulat hatte die folgende Zusammensetzung (in %): Nifedipin Kolloidales Silika EUDRAGIT S N-Dibutylphthalat Talkum F.U.
    • Beispiel 8
  • 200 g des wie in Beispiel 7 beschrieben, hergestellten Granulates wurden in einer 4''-Wurster-Säule einer GPCG1-Fließbettanlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und mit 833 g einer kolloidalen Suspension von Eudragit L30D Acrylpolymer (ROEHM PHARMA) beschichtet, wobei Talkum F.U. (Antiadhäsionsmittel), n-Dibutylphthalat (Weichmacher) und Tween 80 zugegeben waren und die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Atomisierungsdruck 1 bis 1,5 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspension 3 bis 5 g/min, Einlaßlufttempertzur 48 bis 52ºC, Produkttemperatur 30 bis 34ºC, Luftvolumen während des Verfahrens 1,5 bis 2,5 m³/min. Bei Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur und dem gleichen Volumen durcheführt. Das somit beschichtete Granluat hatte die folgende Zusammensetzung (in %): Nifedipin Eudragit L30D Kolliodales Silica N-Dibutylphthalat Talkum F.U. Tween 80
    • Beispiel 9
  • 200 g des wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellten Granulates wurden in einer 4''-Wurster-Säule einer GPCG1-Fließbettanlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und mit 525 g einer Lösung aus Povidon (Kollidon 25, BASF) in Ethanol beschichtet, wobei Talkum F.U. (Antiadhäsionsmittel) und Glycerin (Weichmacher) zugegeben und die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Sprühdruck 1 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspension 4,5 bis 6 g/min., Einlaßlufttemperatur 30 bis 34ºC, Produkttemperatur 28 bis 30ºC, Luftvolumen wärend des Prozesses 1,5 bis 2m³/min. Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur und dem gleichen Volumen durchgeführt. 215 g des somit beschichteten Granulates wurden in einer 4''-Wurster Säule einer GPCG1 Fließbettanlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und mit 285 g einer colloidalen Suspension von Ethylcellulose (Aquacoat ECD-30 FMC) beschichtet, wobei Talkum F.U. (Antiadhäsionsmittel), n-Triethylcitrat (Weichmacher) zugegeben, und die folgenen Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Atomisierungsdruck 1 - 1,5 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspension 3,5 - 5,5 g/min., Einlaßlufttempertur 50 - 55ºC, Produkttemperatur 30 bis 35ºC, Luftvolumen während des Prozesses 1,5 - 2 m³/min. Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur und dem gleichen Volumen durchgeführt. Die Zusammensetzung des beschichteten Endproduktes war (in Prozent): Nifedipin Kolloidales Silica Glycerin Ethylcellulose Triethylcitrat
    • Beispiel 10
  • 215 g des wie in dem ersten Teil von Beispiel 9 beschrieben hergestellten Ganulates wurden in einer 4''-Wurster-Säule einer GPCG1-Fließbettanlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und mit 285 g einer colloidalen Suspension von Ethylcellulose (Aquacoat ECD-30 FMC) beschichtet, wobei Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E5, Dow Chemical) und Triethylcitrat (weichmacher) zugegeben und die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Atomisierungsdruck 1 - 1,5 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspension 4 - 8 g/min, Einlaßlufttemperatur 50 bis 55ºC, Produkttemperatur 32 bis 35ºC, Luftvolumen während des Verfahrens 1,5 - 2 m³/min. Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur und dem gleichen Volumen durchgeführt. Das beschichtete Produkt wurde dann entladen und 1% an pulverförmigem Talkum F.U. wurde zugegeben, danach wurde es in einen Ofen bei einer Temperatur von 60ºC 2 Stunden lang angeordnet. Das somit beschichtete Granulat hatte die folgende Zusammensetzung (in %): Nifedipin Kolliodales Silica Glycerin Hydroxypropylmethylcellulose Ethylcellulose Triethylcitrat
    • Beispiel 11
  • 45 g Ketoprofen, aufgelöst in 450 cm³ Methylenchlorid, wurden auf 225 g vernetztem β-Cyclodextrin (Ciclolab - Chinoin, Budapest) beladen, wobei dies unter kosntantem Rühren in einem Sigma-Mischer gehalten wurde. Nach dem Homogenisieren der pastösen Masse wurde das quellende Lösungsmittel durch eine Vakuumpumpe bei einem restlichen Druck von 450 bis 500 mbar extrahiert. Nach dem Verdampfen und der Wiedergewinnung des Methylenchlorides wurde das beladene Produkt gesammelt, und das Trocknen wurde in einem Vakuumofen (1 Stunde bei 30ºC) vollendet. Die 270 g des hergestellten Produktes wurden dann gesiebt und durch Mischen homogenisiert. Kolliodales Silica (Aerosil 200, Degussa) und Magnesiumstearat wurden zu dem beladenen Endprodukt gegeben, das dann in flache Tabletten mit einem Durchmesser von 15 mm und einem Gewicht von 500 mg unterteilt wurde. Diese Tabletten wurden dann mit einer Messermühle (oder einem oszillierenden Granulator) zu Körnchen reduziert. Die 425 bis 1000 um Granulatfraktion wurde durch Sieben entfernt.
  • 200 g des wie oben beschrieben hergestellten Granulates wurden in einer 4''-Wurster-Säule einer GPCG1-Fließbett-Anlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und mit 525 g einer Lösung aus Povidon (Kollidon 25, BASF) in Ethanol beschichtet, wobei Talkum F.U. (Antiadhäsionsmittel) und Glycerin (Weichmacher) zugegeben und die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Sprühdruck 1 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspension 4,5 - 6 g/min., Einlaßlufttemperatur 30 bis 34ºC, Produkttemperatur 28 - 30ºC, Luftvolumen während des Verfahrens 1,5 bis 2,5 m³/min. Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur und dem gleichen Volumen durchgeführt.
  • 215 g dieses beschichteten Granulates wurden in einer 4''-Wurster- Säule einer GPCG1 Fließbettanlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und mit 285 g einer kolloidalen Suspension von Ethylcellulose (Aquacoat ECD-30 FMC) beschichtet, wobei Triethylcitrat (Weichmacher) zugegeben und die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden: Sprühdruck 1 bis 1,5 bar, Zuführrate der Beschichtungssuspension 3,5 - 5,5 g/min., Einlaßlufttemperatur 50 bis 55ºC, Produkttemperatur 30 bis 35ºC, Luftvolumen während des Verfahrens 1,5 - 2 m³/min. Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur und dem gleichen Volumen durchgeführt. Die Zusammenstzung des beschichteten Endproduktes war (in %): Ketoprofen vernetztes β-Cyclodextrin kolloidales Silica Magnesiumstearat Glycerin Ethylcellulose
    • Beispiel 12
  • 293 g Diltiazemhydrochlorid wurden durch Hochenergie-Comahlen mit 147 g PVP C1 unter Verwendung einer Kugelmühle aktiviert. Die Dauer des Mahlzyklus beträgt 2 Stunden bei der Maximalgeschwindigkeit der Mühle.
  • 424 g des 2:1 covermahlenen Diltiazem/PVP CL werden in einem Fließbett (Glatt GPCG1 Westdeutschland) unter Verwendung einer bindenden Polymergranulierdispersion granuliert. 208 g des erhaltenen Granulates werden wie folgt formuliert: Granuliertes Diltiazem Magnesiumstearat Micronisiertes Talkum Avicel PH 102
  • und die Mischung wurde unter Verwendung einer automatischen Rotationspresse gepreßt. Die erhaltenen Tabletten werden in einem VIANI Oszillationsgranulator durch ein Sieb mit 1,3 mm Meshgröße granuliert.
  • 225 g des Granulates, das wie oben beschrieben hergestellt war, werden in einer 4''-Wurster-Säule einer GPCG1-Fließbett-Anlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und zu dem Ausmaß von 10% mit 301,6 g einer alkoholischen Lösung an Eudragit RS PM Acrylpolymer (Röhm Pharma) unter Verwendung der folgenden Formulierung für die Beschichtung beschichtet:
  • Eudragit RS PM 22,5 g
  • Micronisiertes Talkum 4,48 g
  • Citroflex 2 4,48 g
  • 96% Ethanol 270,16 g
  • Diese erste Beschichtung wird zu dem Ausmaß von 10 Gew.% des Granulates aufgebracht, wobei die folgenden Arbeitsbedingungen angewandt wurden:
  • Atomisierungsdruck 1 bar
  • Zuführrate der Beschichtungssuspension 5,6 g/min.
  • Einlaßlufttemperatur 30ºC
  • Produkttemperatur 25ºC.
  • 230 g des zuvor mit 10% Eudragit RS PM beschichteten Granulates werden in der zuvor verwendeten 4'' Wurster Säule suspendiert und mit 182 g einer Eudragit NE 30D Polymersuspension beschichtet.
    • Filmbeschichtungszusammensetzung:
  • Eudragit NE 30D 76,64 g (23 trocken)
  • Micronisiertes Talkum 7 g
  • Wasser 98,37 g
  • Die Gesamtbeschichtung ist daher 20%. Bei der Vollendung des Beschichtungsvorganges wird ein schnelles Trocknen bei den gleichen Luftbedingungen durchgeführt. Das somit beschichtete Granulat hatte die folgende Zusammensetzung (in Prozent): Diltiazem HCL Eudragit NE 30D Eudragit RS PM Magnesiumstearat Micronisiertes Talkum Avicel PH 102 Citroflex 2 GESAMT
  • Zum Vergleichszweck wurden die folgenden Zusammensetzungen durch einfaches Beladen des Medikamentes auf das quellbare hydrophile Polymer, aber ohne Beschichten mit dem Polymerfilm hergestellt.
    • Beispiel 13
  • 332 g Natriummonofluorophosphat, aufgelöst in 2000 g entmineralisiertem Wasser, wurden auf 1660 g Crospovidon (Kollidon CL. BASF) geladen, das zuvor mit 166 g Povidan (Kollidon 25, BASF) vermischt war, wobei in einem Sigma-Mischer kontinuierlich vermischt wurde. Die homogenisierte Mischung wurde in einem Fließbett (Glatt GPCG1) 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 60 bis 70ºC und mit einer Luftgeschwindigkeit von 4 - 5 m/s getrocknet.
  • Nach dem Sieben wurde das granulare Produkt mit einer Partikelgröße von 200 bis 500 um in einer 4'' Wurster Säule einer GPCG1 Fließbettanlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und mit 140 g einer 10%-igen Povidon-Lösung in Ethanal 95º beschichtet, wobei Talkum und Glycerin zugegeben und die folgenden Bedingungen angewandt wurden: Atomisierungsdruck 1 bis 1,5 bar, Düsengröße 1 mm, Zuführrate der Beschichtungssuspension 4 - 6 g/min; Einlaßlufttemperatur 40 bis 45ºC, Produkttemperatur 25 bis 30ºC, Luftfluß 1,5 bis 2 m³/min.
  • Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur durchgeführt. Das somit beschichtete granulare Produkt hatte die folgende Zusammensetzung (in Prozent): Natriummonofluorophosphat Kollidon CL Kollidon 25 Talkum Glycerin
    • Beispiel 14
  • 210 g des Granulates, das zuvor wie in Beispiel 13 beschrieben beschichtet war, werden in einer 4''-Wurster-Säule einer GPCG 1 Fließbettanlage (Glatt, Westdeutschland) suspendiert und mit 1000 g einer 6%-igen Ethylcellulose (NF 22, Hercules) in Methylenchlorid/Ethanol 80/20 beschichtet, wobei mikronisiertes Talkum und Dibutylsebacat zugegeben und die folgenden Bedingungen angewandt wurden: Atomisierungsdruck 1 bar; Düsengröße 1,2 mm, Zuführrate 5-8 g/min; Einlaßlufttemperatur 40 bis 42ºC, Produkttemperatur 28 bis 30ºC; Luftfluß 1,5 bis 2 m³/min.
  • Bei der Beendigung des Sprühens wurde das Trocknen bei der gleichen Einlaßlufttemperatur durchgeführt. Das somit bescichtete granulare Produkt hatte die folgende Zusammensetzung (in Prozent): Natriummonofluorophosphat Kollidon CL Kollidon 25 Glycerin Talkum Ethylcellulose Dibutylsebacat
    • Beispiel A
  • 600 g Crospovidon (Kollidon CL, BASF) wurden mit 120 g Griseofulvin aufgelöst in 1,2 Liter Methylenchlorid, in einer Kammer eines Sigma-Mischers unter kontinuierlichem Mischen beladen. Das somit gequollene Pulver wird in der gleichen Kammer bei Umgebungstemperatur unter einem restlichen Druck von 450 bis 500 mbar getrocknet. Das Trocknen wird in einem Vakuumofen 1 Stunde lang bei 30ºC vollendet. Zusammensetzung (in Prozent): Griseofulvin
    • Beispiel B
  • 250 g Diacerein wurden durch Hochenergiemahlen mit 250 g Crospovidon (Kollidon CL-M, BASF) aktiviert. 500 g einer Mischung an Exzipienten (30% Lactose, 40% mikrokristalline Cellulose, 30% Maisstärke) wurden dann zu den 500 g des covermahlenen Produktes gegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Verwendung einer 5%-igen Hydroxypropylcelluloselösung in Wasser als Bindemittel naßgranuliert. Die Mischung wurde naßgesiebt und in einem Fließbett (GPCG1 Glatt, Westdeutschland) unter den folgenden Arbeitsbedingungen getrocknet: Lufteinlaßtemperatur 55ºC, Lufteinlaßvolumen 1 bis 1,5 m³/min. Das Produkt wurde dann in einem Oszillationsgranulator trockengesiebt. Zusammensetzung (in Prozent): Diacerein Cellulose Maisstärke Lactose Hydroxypropylcellulose
    • Beispiel C
  • 45 g eines Nifedipin, aufgelöst in 450 cm³ Methylenchlorid, wurden auf 225 g Crospovidon (Kollidon CL-M, BASF) beladen, wobei dies in einem Sigma-Mischer unter konstantem Rühren gehalten wurde. Nach dem Homogenisieren der pastösen Masse wurde das Quellösungsmittel durch eine Vakuumpumpe bei einem restlichen Druck von 450 bis 500 mbar extrahiert. Nach der Verdampfung und Wiedergewinnung des Methylenchlorids wurde das beladene Produkt gesammelt, und das Trocknen wurde in einem Vakuumofen (1 Stunde bei 30ºC) vollendet.
  • Die 270 g des hergestellten Produktes wurden zu der Mischkammer des Sigma-Mischers zurückgeführt und 24 Stunden lang einem Methylenchloriddampf ausgesetzt. An diesen Vorgang schloß sich das Trocknen an einem Ofen, Sieben und Homogenisieren des Produktes an. Kolloidales Silica (Aerosil 200, Degussa) wurde zu dem beladenen Endprodukt gegeben, das dann in flache Tabletten mit einem Durchmesser von 15 mm und einem Gewicht von 500 mg und einer Härte von 7 bis 10 Kp unterteilt wurde. Diese Tabletten wurden dann mit einem Oszillationsgranulator (oder Messermühle) zu Körnchen reduziert. Die 425 - 1200 um Granulatfraktion wurde durch Sieben entfernt. Zusammensetzung (%): Nifedipin Kolloidales Silica
    • Beispiel D
  • 293 g Diltiazemhydrochlorid werden durch Hochenergie-Covermahlen mit 147 g PVP Cl unter Verwendung einer Kugelmühle aktiviert. Die Dauer des Mahlzyklus ist 2 Stunden bei der Maximalgeschwindigkeit der Mühle. Zusammensetzung (%) Diltiazem HCl
    • Bestimmung der Auflösungsrate
  • Die Auflösungsdaten für die durch das Verfahren dieser Erfindung (Beispiele 1 bis 14) hergestellten Produkte sind in den Tabellen 1 bis 6 angegeben. Zum Vergleich zeigt jede Tablette ebenfalls die Auflösungsratendaten für die Produkte, die durch einfaches Beladen auf das quellbare, hydrophile Polymer ohne das anschließende Beschichten mit einem Polymerfilm hergestellt waren (Beispiele A, B, C und D).
  • Das für alle untersuchten Medikamente angewandte Verfahren kann mit Ausnahme des Medikamentes von Beispiel 14, war das U.S.P. XXI Nr. 2 Verfahren unter Verwendung einer SOTAX Anlage bei 37ºC und eines Beckman Du 65 Spektrophotometers.
  • Für die Produkte, die Griseofluvin enthielten, wurden 900 ml eines Puffers mit pH 7,5 unter Rühren bei 150 Upm verwendet. Das spektrophotometrische Lesen der geeignet verdünnten Proben wurde bei α = 294 nm durchgeführt.
  • Für die Produkte, die Diacerein enthielten, wurden 900 ml pH 5,5 Puffer unter Rühren bei 100 Upm verwendet. Das spektrophotametrische Lesen der geeignet verdünnten Proben wurde bei α = 255 nm durchgeführt.
  • Für die Produkte, die Nifedipin enthielten, wurden 900 ml pH 7,5, pH 4,6 und pH 5,5 Puffer mit und ohne Tween 80 als oberflächenaktives Mittel unter Rühren bei 150 Upm verwendet. Das spektrophotometrische Lesen der geeignet verdünnten Proben wurde bei α = 235 nm durchgeführt.
  • Für die Produkte, die Diltiazem enthielten, wurden 900 ml pH 7,5, pH 5,5 und pH 1,2 Puffer unter Rühren bei 100 Upm verwendet. Das spektrophotometrische Lesen der geeignet verdünnten Proben wurde bei α = 233 nm durchgeführt.
  • Die Auflösungsrate des Produktes, das Natriummanofluorophosphat (Beispiel 14) enthielt, wurde durch das Verfahren U.S.P. XXII Nr. 2 unter Verwendung der SOTAX Anlage bei 37ºC bestimmt.
  • 500 ml an entionisiertem, ultragereinigtem Wasser wurden unter Rühren bei 100 Upm verwendet.
  • Das Lesen der Proben wurde durch die potentiometrische Route nach der enzymatischen Digestion für den Erhalt der Transformation in Fluoridion und nach der Korrektur der ionischen Stärke durchgeführt.
  • Wie aus den Daten von Tabellen 1 bis 6 ersichtlich ist, gab es für alle Medikamente und alle verwendeten Beschichtungspolymere in jedem Fall eine deutlich stärker verzögerte und kontrollierte Auflösungsrate für die Produkte, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt waren, als für die analogen Produkte, die ausschließlich durch Beladen auf das quellbare hydrophile Polymer hergestellt waren.
  • Tabelle 4 zeigt ebenfalls die Freisetzung bei verschiedenen pH-Werten für Nifedipin von Teilchen aus vernetztem Polyvinylyrrolidon, das mit Acrylsäure mit pH-abhängiger Löslichkeit beschichtet war. Es ist offensichtlich mit dem erfindungsgemäßen Produkt möglich, Freisetzungsraten zu erhalten, die sich stark mit dem pH unterscheiden. Tabelle 1 Auflösungsrate von Produkten, die Griseofulvin enthalten, das auf Crospovidon beladen und mit Acrylpolymer beschichtet ist: Zeit % an freigesetztem Griseofluvin Vergleichspräparat (Beispiel A) Erfindungsgemäßes Präparat (Beispiel 1) Tabelle 2 Auflösungsrate von Produkten, die Diacerein enthielten, das auf Crospovidon beladen und mit Acrylpolymer beschichtet war: Zeit % an freigesetztem Diacerein Vergleichspräparat (Beispiel B) Erfindungsgemäßes Präparat (Beispiel 3) Tabelle 3 Auflösungsrate von Produkten, die Nifedipin enthielten, das auf Crospovidon beladen und mit Acrylpolymeren und Cellulosederivaten beschichtet war: Zeit % an freigesetztem Nifedipin Vergleichspräparat (Beispiel C) Erfindungsgemäßes Präparat (Beispiel 8) pH 7,5 + 1% Tween 80 Tabelle 4 Einfluß des pH auf die Auflösungsrate von Produkten, die Nifedipin enthalten, das auf Crospovidon beladen und mit Acrylpolymer beschichtet war, im Hinblick auf die pH-abhängige Löslichkeit Zeit % an freigesetztem Nifedipin Vergleichspräparat (Beispiel B) Erfindungsgemäßes Präparat (Beispiel 7) Tabelle 5 Auflösungsrate von Produkten, die Diltiazemhydrochlorid enthalten, das auf Crospovidan beladen und mit Polymeren beschichtet war: Zeit % an freigesetztem Diltiazem HCl Vergleichspräparat (Beispiel D) Erfindungsgemäßes Präparat (Beispiel 12) Tabelle 6 Auflösungsrate des Produktes, das Natriumnonofluorophosphat (NFP) enthält, das auf Crospovidon beladen und mit Ethylcellulose beschichtet ist Zeit % an freigesetztem MFP (Beispiel 14)

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung von Medikamenten, umfassend die folgenden Stufen:
1) Beladen von Teilchen von zumindest einem hydrophilen, wasserunlöslichen, aber in Wasser quellbaren, vernetzten Polymer mit einem Medikament durch Quellen des vernetzten Polymers mit Lösungen des Medikamentes mit anschließendem Trocknen, oder durch Hochenergie-Covermahlen;
2) wahlweises Vergrößern der Größe der mit Medikament beladenen Teilchen durch Naß- oder Trockengranulierung;
3) Beschichten der mit Medikament beladenen Teilchen, erhalten von Stufe 1 oder der Körnchen, erhalten von Stufe 2, durch Suspendieren dieser in einem Luftstrom, Sprühen mit einer Lösung des Beschichtungspolymers und anschließendes Trocknen.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
worin Stufe 1 durch eines der folgenden Verfahren bewirkt wird:
1a) Auflösen des Medikamentes in einem Lösungsmittel, Sprühen eines Volumens der so erhaltenen Lösung auf eine gegebene Menge des Polymers und Trocknen des erhaltenen Produktes;
1b) Auflösen des Medikamentes in einem Lösungsmittel und Suspendieren des vernetzten Polymers in einem Überschuß der erhaltenen Lösung, Rühren der Suspension, bis die Polymerteilchen gequollen sind, Wiedergewinnen des Produktes und Trocknen;
1c) homogenes Vermischen des Medikamentes und des vernetzten Polymers , wobei beide in Pulverform vorliegen, und Covermahlen dieser in einer Hochenergieanlage;
1d) homogenes Vermischen des Medikamentes und des vernetztes Polymers, wobei beide in Pulverform vorliegen, und Covermahlen dieser in einer Hochenergieanlage, worin die Mahlkammer mit Lösungsmitteldampf gesättigt ist oder einem Dampfstrom unterworfen wird, wobei das Lösungsmittel von solchen ausgewählt ist, die das vernetzte Polymer quellen können,
1e) das Medikament und das vernetzte Polymer, die beide in Pulverform vorliegen, werden homogen vermischt und zu dem Medikamentschmelzpunkt coerhitzt, bis das Meidkament durch das Polymer absorbiert ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1,
worin Stufe 3 in einer Fließbettanlage durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1,
worin das Gewichtsverhältnis des Medikamentes zu dem vernetzten Polymer zwischen 0,1 und 1000 Gew.Teilen Medikament pro 100 Teile Polymer ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1,
worin das Gewichtsverhältnis des Medikamentes zu dem vernetzten Polymer zwischen 10 und 100 Gew.Teilen Medikament pro 100 Teile Polymer ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1,
worin eine Mischung an vernetztem Polymer verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1,
worin das vernetzte Polymer Crospovidon ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1,
worin das vernetzte Polymer ein vernetztes β-Cyclodextrin ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1,
worin das Beschichtungspolymer aus einem oder mehreren linearen Polymeren besteht.
10. Verfahren nach Anspruch 1,
worin das Medikament gering wasserlöslich ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1,
worin das Medikament wasserlöslich ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1,
worin die beladenen Polymerteilchen, die von Stufe 1 erhalten werden, eine Größe zwischen 1 und 200 um haben.
13. Verfahren nach Anspruch 1,
worin die beladenen Polymerteilchen, die von Stufe 2 erhalten werden, eine Größe zwischen 100 und 1000 um haben.
14. Verfahren nach Anspruch 1,
worin die beschichteten Polymerteilchen eine Größe zwischen 10 und 1500 um haben.
15. Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung, erhältlich durch das Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 14.
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