ES2560899T3 - Composiciones de diacereína - Google Patents

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ES2560899T3 ES08807649.2T ES08807649T ES2560899T3 ES 2560899 T3 ES2560899 T3 ES 2560899T3 ES 08807649 T ES08807649 T ES 08807649T ES 2560899 T3 ES2560899 T3 ES 2560899T3
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Girish Kumar Jain
Cyril Estanove
François PRUVOST
Roshanlal Sandal
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende diacereína, o sales o ésteres de la misma adsorbidos en un adsorbente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición se obtiene mediante el procedimiento, en la que el procedimiento comprende: a) proporcionar una suspensión espesa o disolución de diacereína, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en uno o más disolventes adecuados; b) añadir adsorbente farmacéuticamente aceptable a la suspensión espesa o disolución de la etapa a) o viceversa; y c) recuperar la diacereína, o sales de la misma adsorbidas en el adsorbente farmacéuticamente aceptable a partir de la suspensión espesa o disolución de la etapa b) de la misma, en la que el adsorbente farmacéuticamente aceptable comprende uno o más de dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio, meta-silicato de aluminio y magnesio, cerámicas porosas, carbonato de calcio, fosfato de calcio y sulfato de calcio.

Description

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COMPOSICIONES DE DIACEREINA DESCRIPCION
Campo de la invencion
La invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden diacerema o sales o esteres de la misma, opcionalmente con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La invencion tambien se refiere a metodos para preparar tales composiciones.
Antecedentes de la invencion
Qmmicamente, la diacerema es acido 4,5-bis (acetiloxi)-9,10-dihidro-4,5-dihidroxi-9,10-dioxo-2-antracenocarboxflico acido que tiene una estructura de formula I. La diacerema se usa ampliamente en el tratamiento de osteoartritis y tiene un modo de accion unico que la diferencia de los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y otras formas de terapia farmacologica convencionales. Actualmente, estan disponibles capsulas de diacerema en una concentracion de 50 mg y se comercializan por Negma en Francia segun el nombre comercial Art 50(R).
imagen1
La diacerema es practicamente insoluble en disolventes tales como agua, alcoholes, acetona, diclorometano y cloroformo, que se usan generalmente en preparaciones farmaceuticas. Aunque la diacerema puede administrarse por via oral, sin embargo no puede absorberse por completo por el tracto digestivo, y esta absorcion incompleta da como resultado efectos secundarios no deseados tales como heces blandas.
Para superar estos problemas, se han propuesto diversos derivados, composiciones farmaceuticas y formas galenicas espedficas en la bibliograffa. Por ejemplo, la patente europea EP 243,968 describe una sal de potasio de diacerema, que es soluble en agua y puede usarse en la preparacion de composiciones para la administracion parenteral.
Varias patentes/solicitudes describen composiciones farmaceuticas de diacerema. Por ejemplo, el documento EP243968 describe preparaciones parenterales de sales de diacerema.
La patente estadounidense n.° 6.124.358 y la patente europea n.° EP904060 describen composiciones farmaceuticas de rema o diacerema, en las que la rema o diacerema se microniza conjuntamente con laurilsulfato de sodio. Aunque es posible mejorar la biodisponibilidad de la diacerema mediante micronizacion conjunta, todavfa es deseable desarrollar nuevas formulaciones o nuevas composiciones que es probable que mejoren adicionalmente la biodisponibilidad.
Las patentes estadounidenses n.os 5.149.542 (documento EP263083B1); 4.861.599 (documento EP 264989B1) y 5.275.824 (documento EP 446753B1) describen composiciones de liberacion controlada o liberacion retardada.
Las patentes estadounidenses n.os 5.225.192 (documento EP 364944B1) y 5.569,469 describen diferentes medicamentos escasamente solubles soportados sobre sustancias polimericas.
La patente estadounidense n.° 5.952.383 y la patente europea n.° EP 862423B1 proporcionan composiciones farmaceuticas de diacerema, rema y sus sales junto con excipientes.
Se conocen varias referencias en la bibliograffa que dan a conocer el uso de alcoholes de azucar como manitol, sorbitol etc. como cargas en las formulaciones o como agentes de senales sensoriales, es decir, que confieren la sensacion refrescante en la boca en caso de comprimidos disgregables por via oral (documentos WO2007080601, EP589981B1, EP906089B1, EP1109534B1, US6328994, WO2007001086, US20070196494, US20060240101, WO2006057912, US20060057199).
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En general, se emplean alcoholes de azucar como manitol en la mayor parte de formulaciones de disgregacion por via oral y no en formulaciones de liberacion inmediata convencionales como agentes de senales sensoriales debido a que los comprimidos de disgregacion por via oral se disgregan en la boca en vez de en el tracto gastrointestinal como en el caso de comprimidos de liberacion inmediata convencionales.
La presente invencion aborda y supera estos problemas que se encuentran frecuentemente de baja solubilidad, absorcion incompleta y heces blandas.
Sumario de la invencion
En un aspecto general, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende diacerema, o sales o esteres de la misma adsorbidos en un adsorbente farmaceuticamente aceptable.
Realizaciones de la composicion farmaceutica pueden incluir una o mas de las siguientes caractensticas. Por ejemplo, la composicion puede incluir ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables incluyendo cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, disgregantes, tensioactivos, y similares.
En otro aspecto general, se proporciona un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende diacerema, o sales o esteres o profarmacos de la misma, comprendiendo el procedimiento: a) proporcionar una suspension espesa o disolucion de diacerema, opcionalmente con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables en uno o mas disolventes adecuados; b) anadir adsorbente farmaceuticamente aceptable a la suspension espesa o disolucion de la etapa a) o viceversa; y c) recuperar la diacerema, o sales de la misma adsorbidas en un adsorbente farmaceuticamente aceptable a partir de la suspension espesa o disolucion de la etapa b) de la misma.
Se dan a conocer ademas composiciones farmaceuticas que comprenden diacerema o sales o esteres o profarmacos de la misma y uno o mas alcoholes de azucar.
Estas composiciones farmaceuticas pueden incluir una o mas de las siguientes caractensticas. Por ejemplo, la diacerema puede estar presente en mezcla con un alcohol de azucar. Alternativamente, puede estar presente en forma de un complejo con alcohol de azucar o se adsorbe en un alcohol de azucar.
La composicion puede incluir ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables incluyendo cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, disgregantes, tensioactivos y similares.
Tambien se da a conocer una composicion farmaceutica que comprende diacerema o sales o esteres de la misma caracterizada por los datos cristalograficos mostrados en la figura 1.
La composicion puede tener los picos de difraccion de rayos X a un angulo 2-theta de 9,6 y 13,52 grados.
Ademas se da a conocer un metodo de mejora de la solubilidad de diacerema o sales o esteres de la misma, en el que la diacerema o sales o esteres de la misma estan asociados con uno o mas alcoholes de azucar.
Ademas, se da a conocer un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica, comprendiendo el procedimiento pulverizar una disolucion de diacerema o sales o esteres de la misma en uno o mas disolventes organicos, opcionalmente con uno o mas alcoholes de azucar y/o uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables en un flujo de un fluido a presion supercntica para formar partmulas y recoger las partmulas.
La composicion farmaceutica puede incluir una o mas de las siguientes caractensticas. Por ejemplo, la composicion puede incluir ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables incluyendo cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, disgregantes, tensioactivos y similares.
Ademas, se da a conocer una composicion farmaceutica que comprende diacerema, o sales o esteres de la misma y una o mas ciclodextrinas solubles en agua o derivados de las mismas.
Dichas composiciones farmaceuticas pueden incluir una o mas de las siguientes caractensticas. Por ejemplo, la diacerema o sales o esteres de la misma pueden estar presentes en mezcla o una forma de complejo con ciclodextrinas solubles en agua o derivados de las mismas.
La composicion puede incluir ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables incluyendo cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, disgregantes, tensioactivos, y similares.
Ademas se da a conocer un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende diacerema,
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o sales o esteres de la misma, comprendiendo el procedimiento:
a) triturar rema o diacerema con una ciclodextrina soluble en agua adecuada o derivados de la misma opcionalmente con uno o mas disolventes adecuados; y
b) mezclar el material triturado de la etapa a) opcionalmente con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
La “composicion farmaceutica” de la presente invencion tal como se usa en el presente documento, esta destinada para la administracion oral a mairnferos y se refiere a comprimidos, capsulas, granulos, perlas, comprimidos oblongos, disco, pastillas, sobre, suspension, esferoides, minicomprimidos, granulos en una capsula, perlas en una capsula, minicomprimidos en una capsula y similares. A continuacion en la descripcion se exponen los detalles de una o mas realizaciones de las invenciones. Otras caractensticas, objetos y ventajas de las invenciones resultaran evidentes a partir de la descripcion y las reivindicaciones.
Descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra el patron de difraccion de rayos X de una composicion de diacerema-alcohol de azucar.
La figura 2 muestra el patron de difraccion de rayos X de diacerema pura.
La figura 3 muestra datos comparativos de disolucion de Art 50(R) y la composicion de la presente invencion (Ejemplos 7, 8, 9 y 10).
Descripcion detallada de la invencion
Los inventores han descubierto que cuando se adsorbe diacerema en un adsorbente farmaceuticamente aceptable que proporciona un gran area superficial expuesta; da como resultado un aumento de la solubilidad de diacerema que, a su vez, conduce a un aumento significativo del porcentaje de liberacion de farmaco de diacerema en comparacion con Art 50(R) (la formulacion comercializada de diacerema). Art 50(R) libera aproximadamente el 14% de diacerema en 60 minutos, mientras que la composicion farmaceutica de la invencion libera el 100% de diacerema en 45 minutos. El aumento de la biodisponibilidad conduce ademas a la reduccion de los efectos secundarios, es decir, las heces blandas.
Cuando esta presente diacerema junto con ciclodextrinas solubles en agua, o bien como una mezcla ffsica o bien en forma de cualquier clase de un complejo o cualquier otra asociacion ffsica o qmmica, da como resultado un aumento significativo de la solubilidad de diacerema y del porcentaje de liberacion de farmaco de diacerema en comparacion con Art 50(R) (la formulacion comercializada de diacerema). Art 50(R) libera aproximadamente el 14% de diacerema en 60 minutos, mientras que la composicion farmaceutica de la presente invencion libera el 90-100% de diacerema en 60 minutos. El aumento de la biodisponibilidad conduce ademas a una reduccion de los efectos secundarios, es decir, las heces blandas.
Ademas, se encontro que alcoholes de azucar como manitol o sorbitol cuando se usan junto con otros farmacos insolubles en agua conocidos como fenofibrato, irbesartan, aripiprazol, entacapona, o bien como una mezcla ffsica o bien en forma de un complejo no da como resultado ningun aumento significativo de la solubilidad de estos farmacos escasamente solubles. Tambien se observo que no representan ninguna diferencia significativa ni en la solubilidad ni en el porcentaje de liberacion de estos farmacos escasamente solubles, ya esten presentes estos farmacos solos en la formulacion o junto con alcoholes de azucar.
Sin embargo, cuando esta presente diacerema junto con alcoholes de azucar, o bien como una mezcla ffsica o bien en forma de cualquier clase de un complejo o cualquier otra asociacion ffsica o qmmica, da como resultado un aumento significativo de la solubilidad de diacerema y el porcentaje de liberacion de farmaco de diacerema en comparacion con Art 50(R) (formulacion comercializada de diacerema). Art 50(R) libera aproximadamente el 14% de diacerema en 60 minutos, mientras que la composicion farmaceutica de la presente invencion libera aproximadamente el 80-100% de diacerema en 60 minutos.
Este aumento significativo del porcentaje de liberacion de diacerema se debe a la dispersion de diacerema en la matriz de alcohol de azucar, lo que conduce a una mejora de la humectabilidad, solubilidad, y asf a un aumento del porcentaje de liberacion. Esto conduce un aumento de la biodisponibilidad y una reduccion de los efectos secundarios, es decir, las heces blandas.
La composicion de diacerema-alcohol de azucar tiene un patron de difraccion de rayos X diferente tal como se muestra en la figura 1. En la figura 2, se muestra el patron de difraccion de rayos X de diacerema pura. El analisis espectroscopico de rayos X de las muestras obtenido demostro la presencia de una nueva entidad diferente de manera cristalografica, tal como se muestra en la figura 1.
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La diacerema puede estar presente en una cantidad con relacion al alcohol de azucar, tal que la razon molar entre la diacerema y el alcohol de azucar es de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:10.
La composicion de diacerema-alcohol de azucar puede prepararse mediante diversos procedimientos incluyendo la tecnica con antidisolvente, evaporacion de disolvente, amasado, secado por pulverizacion, molienda coloidal, mezclado a alta velocidad y trituracion.
Tambien se encontro que la composicion de diacerema-alcohol de azucar preparada mediante el metodo con antidisolvente usando fluido supercntico da como resultado un aumento significativo de la solubilidad y el porcentaje de liberacion de diacerema en comparacion con una composicion que contiene una simple mezcla de diacerema- alcohol de azucar.
Puede prepararse una composicion farmaceutica mediante pulverizacion de una disolucion de diacerema o sales de la misma en uno o mas disolventes organicos en un flujo de fluido a presion supercntica para formar micropartmulas, que se recogen sobre un lecho de alcohol de azucar adecuado, se mezclan con otros excipientes farmaceuticamente aceptables y se convierten en una forma de dosificacion adecuada.
Alternativamente, puede prepararse una composicion farmaceutica mediante pulverizacion de una disolucion de diacerema o sales de la misma en un disolvente organico y un alcohol de azucar adecuado en un flujo de fluido a presion supercntica para formar micropartmulas, que se recogen, se mezclan con otros excipientes farmaceuticamente aceptables y se convierten en una forma de dosificacion adecuada.
Alternativamente, puede prepararse una composicion farmaceutica mediante la trituracion de diacerema con un alcohol de azucar; secado del material triturado; mezclado del material triturado secado con otros excipientes farmaceuticamente aceptables y conversion de la mezcla en una forma de dosificacion adecuada.
Alternativamente, puede prepararse una composicion farmaceutica mediante la trituracion de diacerema con un alcohol de azucar junto con uno o mas tensioactivos; secado del material triturado; mezclado del material triturado secado con otros excipientes farmaceuticamente aceptables y conversion de la mezcla en una forma de dosificacion adecuada. Los fluidos adecuados que pueden usarse a presion supercntica pueden incluir dioxido de carbono, agua, etano, xenon, y similares.
Disolventes organicos adecuados usados para preparar una disolucion organica de diacerema o sales de la misma son aquellos conocidos por un experto habitual en la tecnica y pueden incluir uno o mas de N-metil-pirrolidona, dimetilsulfoxido, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, cetonas, y similares.
Los alcoholes de azucar adecuados pueden incluir uno o mas de manitol, maltitol, maltol, sorbitol, lactitol, xilitol, y similares.
Los tensioactivos adecuados que pueden usarse pueden incluir tensioactivos anfoteros, no ionicos, cationicos o anionico. Por ejemplo, uno o mas de laurilsulfato de sodio, monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato u otro ester de polioxietileno-sorbitano, dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS), lecitina, alcohol esteanlico, alcohol cetoesteanlico, colesterol, aceite de ricino polioxietilenado, gliceridos de polioxietileno de acidos grasos, poloxamero, Cremophore RH 40, y similares
La composicion farmaceutica se prepara mediante la dispersion de diacerema junto con excipientes farmaceuticamente aceptables en agua y la adicion de un adsorbente a una suspension espesa de diacerema. La mezcla asf obtenida puede secarse, combinarse con otros excipientes farmaceuticamente aceptables y convertirse en una forma de dosificacion adecuada.
En otra realizacion, una composicion farmaceutica se prepara mediante la dispersion de diacerema junto con otros excipientes farmaceuticamente aceptables en agua y la pulverizacion de la suspension espesa asf obtenida sobre un adsorbente farmaceuticamente aceptable. La mezcla asf obtenida puede secarse, combinarse con otros excipientes farmaceuticamente aceptables y convertirse en una forma de dosificacion adecuada.
Los adsorbentes farmaceuticamente aceptables adecuados pueden incluir uno o mas de dioxido de silicio coloidal, silicato de calcio, silicato de aluminio y magnesio, ceramicas porosas, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio.
La suspension espesa o disolucion de diacerema, o sales de la misma puede someterse a microfluidizacion a traves de un microfluidizador para reducir el tamano de partmula de rema o diacerema.
Los disolventes adecuados que pueden usarse en el procedimiento de la presente invencion incluyen uno o mas de agua, metanol, etanol, butanol, alcohol isopropflico, acetona, cloroformo, dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La adsorcion puede llevarse a cabo mediante un procesador de lecho fluidizado, Glatt, y secador por pulverizacion o mediante cualquier otra tecnica de recubrimiento adecuada conocida en la tecnica.
En general, la diacerema, o sales de la misma adsorbidas en un adsorbente farmaceuticamente aceptable pueden recuperarse a partir de la suspension mediante cualquier medio adecuado, tal como la eliminacion del disolvente. La eliminacion del disolvente puede llevarse a cabo por medio de secado de la mezcla con o sin vacm, secado por congelacion o liofilizacion, y procesador de lecho fluidizado. El secado incluye ademas evaporacion y/o destilacion o cualquier otro medio conocido por un experto en la tecnica para la eliminacion del disolvente de una mezcla.
Puede prepararse una composicion farmaceutica mediante la trituracion de diacerema con una ciclodextrina adecuada con uno o mas disolventes adecuados, el secado del material triturado de diacerema-ciclodextrina, el mezclado del material triturado secado opcionalmente con otros excipientes farmaceuticamente aceptables y la conversion de la mezcla en una forma de dosificacion adecuada.
Tambien puede prepararse una composicion farmaceutica de diacerema mediante la trituracion de diacerema con una ciclodextrina adecuada, el mezclado del material triturado opcionalmente con otros excipientes farmaceuticamente aceptables y la conversion de la mezcla en una forma de dosificacion adecuada.
Los derivados de ciclodextrina solubles en agua adecuados pueden ser uno o mas de, p-ciclodextrina, a- ciclodextrina, y-ciclodextrinas, hidroxipropil-a-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, dimetil-p-cilcodextrina, 2- hidroxietil-p-ciclodextrina, trimetil-p-ciclodextrina, ciclodextrinas sulfonadas y similares.
El complejo de diacerema y ciclodextrina puede prepararse mediante diversos procedimientos incluyendo la tecnica con antidisolvente, evaporacion de disolvente, amasado, secado por pulverizacion, molienda coloidal, mezclado a alta velocidad, trituracion o simple mezclado. La diacerema puede estar presente en una cantidad con relacion a la ciclodextrina, tal que la razon molar entre la diacerema y la ciclodextrina es de desde aproximadamente 1:1 hasta 1:10.
Las composiciones farmaceuticas pueden incluir excipientes farmaceuticamente aceptables incluyendo cargas, aglutinantes, lubricantes, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes, deslizantes, disgregantes, tensioactivos, y similares.
Las cargas adecuadas incluyen uno o mas de celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, manitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio, caolm, almidon seco, azucar en polvo, y similares.
Los aglutinantes adecuados incluyen uno o mas de povidona, almidon, acido estearico, gomas, hidroxipropilmetilcelulosa, y similares.
Los tensioactivos adecuados incluyen uno o mas de laurilsulfato de sodio, monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato u otro ester de polioxietileno-sorbitano, dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS), lecitina, alcohol esteanlico, alcohol cetoesteanlico, colesterol, aceite de ricino polioxietilenado, gliceridos de polioxietileno de acidos grasos, poloxamero, Cremophore RH 40, y similares.
Los lubricantes adecuados incluyen uno o mas de estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, acido estearico, estearilfumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, behenato de glicerilo, y similares.
Los deslizantes adecuados incluyen uno o mas de dioxido de silicio coloidal, talco o almidon de mafz, y similares.
Los disgregantes adecuados incluyen uno o mas de almidon, croscarmelosa sodica, crospovidona, glicolato sodico de almidon y similares.
Los agentes colorantes de la presente invencion pueden seleccionarse de cualquier color aprobado por la FDA para uso oral.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no han de interpretarse como limitativos de la invencion.
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia):
Tabla 1
N. S.
Componentes % p/p
Parte I
1
Diacerema 10-60
2
Celulosa microcristalina 5-70
3
Docusato de sodio 1-20
4
Laurilsulfato de sodio 1-20
5
Povidona 5-40
6
Agua c.s.
Parte II
7
Celulosa microcristalina silicificada 5-70
8
Almidon 10-50
9
Croscarmelosa sodica 1-15
10
Estearato de magnesio 0,1-3
Procedimiento: Se disperso la diacerema junto con el docusato de sodio, el laurilsulfato de sodio, la povidona en una cantidad suficiente de agua para obtener una suspension espesa. Se sometio la suspension espesa a microfluidizacion a traves de un microfluidizador y se pulverizo la suspension espesa microfluidizada resultante 5 sobre celulosa microcristalina usando el aparato de Glatt. Se tamizo la masa secada as^ obtenida y se combino con la celulosa microcristalina silicificada, el almidon, la croscarmelosa sodica, se lubrico con el estearato de magnesio y se lleno la combinacion lubricada en capsulas de gelatina dura de un tamano adecuado.
Tabla 2: Datos de disolucion
Tiempo (min)
% de farmaco liberado (Art 50(R)) % de farmaco liberado (ejemplo 1)
5
3 45
10
4 78
15
5 89
20
7 95
30
9 98
45
11 100
60
14 100
10
La tabla 2 proporciona los datos de disolucion para capsulas de diacerema preparadas segun la formula facilitada en la tabla 1. Para la determinacion de la velocidad de liberacion de farmaco, se uso el aparato de tipo 2 (75 rpm) de la USP en el que se usaron 1000 ml de tampon fosfato pH 5,7 a 37°C + 0,5°C como medio.
15 Ejemplo 2 (ejemplo de referencia):
Tabla 3
N. S.
Componentes % p/p
Parte I
1
Diacerema 10-60
2
Celulosa microcristalina 5-70
3
Docusato de sodio 1-20
4
Laurilsulfato de sodio 1-20
5
Povidona 5-40
6
Agua c.s.
Parte II
7
Celulosa microcristalina silicificada 5-70
8
Almidon 10-50
9
Croscarmelosa sodica 1-15
10
Estearato de magnesio 0,1-3
Procedimiento: Se disperso la diacerema junto con el docusato de sodio, el laurilsulfato de sodio, la povidona en una 20 cantidad suficiente de agua para obtener una suspension espesa. Se anadio la celulosa microcristalina a la suspension espesa con agitacion. Se seco la masa humeda asf obtenida en bandeja durante la noche en un horno a 35-40°C. Se tamizo la masa secada y se combino con la celulosa microcristalina silicificada, el almidon, la croscarmelosa sodica, se lubrico con el estearato de magnesio y se lleno la combinacion lubricada en capsulas de gelatina dura de un tamano adecuado.
25
Ejemplo 3 (ejemplo de referencia):
Tabla 4
N. S.
Componentes Cant./ capsulas (% p/p)
1
Diacerema 10-90
2
Hidroxipropil-beta-ciclodextrina 20-65
3
Agua purificada c.s.
4
Sorbitol 0,5-20
5
Crospovidona 5-40
6
Celulosa microcristalina silicificada 15-50
7
Estearilfumarato de sodio 0,5-2
5
10
15
20
25
30
Procedimiento: Se mezclaron la diacerema y la hidroxipropil-beta-ciclodextrina y se trituraron con agua durante unos cuantos minutos. Se seco el complejo de diacerema-hidroxipropilciclodextrina asf formado, se dimensiono hasta un tamano adecuado y se mezclo con el sorbitol, la crospovidona, la celulosa microcristalina silicificada y el estearilfumarato de sodio. Se lleno la mezcla final en capsulas de gelatina dura de un tamano adecuado.
Tabla 5: Datos de disolucion
Tiempo (min)
% de farmaco liberado (Art 50(R)) % de farmaco liberado (ejemplo 3)
5
3 39
10
4 69
15
5 81
20
7 87
30
9 91
45
11 93
60
14 96
La tabla 5 proporciona los datos de disolucion para capsulas de diacerema preparadas segun la formula facilitada en la tabla 4. Para la determinacion de la velocidad de liberacion de farmaco, se uso el aparato de tipo 2 (75 rpm) de la USP en el que se usaron 1000 ml de tampon fosfato pH 5,7 a 37°C + 0,5°C como medio.
Ejemplo 4 (ejemplo de referencia):
Tabla 6
N. S.
Componentes Cant./ capsulas (% p/p)
1
Diacerema 10-90
2
Hidroxipropil-beta-ciclodextrina 20-65
3
Agua purificada:alcohol isopropflico c.s.
4
Sorbitol 0,5-20
5
Crospovidona 5-40
6
Celulosa microcristalina silicificada 15-50
7
Estearilfumarato de sodio 0,5-2
Procedimiento: Se mezclaron la diacerema y la hidroxipropil-beta-ciclodextrina y se trituraron con mezcla de agua/isopropilo durante unos cuantos minutos. Se seco el complejo de diacerema-hidroxipropilciclodextrina asf formado, se dimensiono hasta un tamano adecuado y se mezclo con el sorbitol, la crospovidona, la celulosa microcristalina silicificada y el estearilfumarato de sodio. Se lleno la mezcla final en capsulas de gelatina dura de un tamano adecuado.
Tabla 7: Datos de disolucion
Tiempo (min)
% de farmaco liberado (Art 50(R)) % de farmaco liberado (ejemplo 4)
5
3 33
10
4 62
15
5 73
20
7 79
30
9 83
45
11 90
60
14 94
La tabla 7 proporciona los datos de disolucion para capsulas de diacerema (50mg) preparadas segun la formula facilitada en la tabla 6. Para la determinacion de la velocidad de liberacion de farmaco, se uso el aparato de tipo 2 (75 rpm) de la USP en el que se usaron 1000 ml de tampon fosfato pH 5,7 a 37°C + 0,5°C como medio.
Ejemplo 5 (ejemplo de referencia):
Tabla 8
N. S.
Componentes Cant./ capsulas (% p/p)
1
Diacerema 10-90
2
Hidroxipropil-beta-ciclodextrina 20-65
3
Sorbitol 0,5-20
4
Crospovidona 5-40
5
Celulosa microcristalina silicificada 15-50
6
Estearilfumarato de sodio 0,5-2
Procedimiento: Se mezclaron la diacerema y la hidroxipropil-beta-ciclodextrina y se trituraron durante unos cuantos
5
10
15
20
25
30
minutes. Se mezclo el complejo de diacerema-hidroxipropilciclodextrina as^ formado con el sorbitol, la crospovidona, la celulosa microcristalina silicificada y el estearilfumarato de sodio. Se lleno la mezcla final en capsulas de gelatina dura de un tamano adecuado.
Ejemplo 6 (ejemplo de referenda):
Tabla 9
N. S.
Componentes Cant./ capsulas (% p/p)
1
Diacerema 10-90
2
Hidroxipropil-beta-ciclodextrina 20-65
3
Agua purificada c.s.
4
Sorbitol 0,5-20
5
Crospovidona 5-40
6
Celulosa microcristalina silicificada 15-50
7
Estearilfumarato de sodio 0,5-2
Procedimiento: Se mezclaron la diacerema y la hidroxipropil-beta-ciclodextrina y se trituraron con agua durante unos cuantos minutos. Se seco el complejo de diacerema-hidroxipropilciclodextrina asf formado, se dimensiono hasta un tamano adecuado y se mezclo con el sorbitol, la crospovidona, la celulosa microcristalina silicificada y el estearilfumarato de sodio. Se sometio a compresion la mezcla final para dar comprimidos usando herramientas adecuadas.
Tabla 10: Datos de disolucion
Tiempo (min)
% de farmaco liberado (Art 50(R)) % de farmaco liberado (ejemplo 6)
5
3 62
10
4 78
15
5 85
20
7 88
30
9 91
45
11 94
60
14 98
La tabla 10 proporciona los datos de disolucion para capsulas de diacerema (50 mg) preparadas segun la formula facilitada en la tabla 9. Para la determinacion de la velocidad de liberacion de farmaco, se uso el aparato de tipo 2 (75 rpm) de la USP en el que se usaron 1000 ml de tampon fosfato pH 5,7 a 37°C + 0,5°C como medio.
Ejemplo 7 (ejemplo de referencia):
Tabla 11
N. S.
Componentes % p/p
Parte I
1
Diacerema 10-90
2
Celulosa microcristalina 0,5-20
Parte II
3
Celulosa microcristalina 5-70
4
Croscarmelosa sodica 10-50
5
Estearato de magnesio 1-15
Procedimiento: Se mezclo la diacerema con sorbitol y se trituraron con la cantidad minima de agua para formar una masa pastosa. Se seco la masa pastosa, se tamizo para formar granulos y se mezclo con la celulosa microcristalina, la croscarmelosa sodica y el estearato de magnesio. Se lleno la mezcla final en capsulas de gelatina dura.
Tabla 12: Datos de disolucion
Tiempo (min)
% de farmaco liberado (Art 50(R)) % de farmaco liberado (ejemplo 7)
5
3 29
10
4 53
15
5 68
20
7 76
30
9 82
45
11 89
60
14 90
La tabla 12 proporciona los datos de disolucion para capsulas de diacerema (50 mg) preparadas segun la formula facilitada en la tabla 11. Para la determinacion de la velocidad de liberacion de farmaco, se uso el aparato de tipo 2
5
10
15
20
25
(75 rpm) de la USP en el que se usaron 1000 ml de tampon fosfato pH 5,7 a 37°C + 0,5°C como medio. Ejemplo 8 (ejemplo de referencia):
Tabla 13
N. S.
Componentes % p/p
Parte I
1
Diacerema 10-60
2
Sorbitol 0,5-20
3
Docusato de sodio 1-20
4
Laurilsulfato de sodio 1-20
Parte II
5
Glicina 1-20
6
Lactosa 5-40
7
Crospovidona 5-40
Procedimiento: Se mezclo la diacerema con el sorbitol, el docusato de sodio, el laurilsulfato de sodio y se trituraron con la cantidad minima de agua para formar una masa pastosa. Se seco la masa pastosa, se tamizo para formar granulos y se mezclo con la glicina, la lactosa y la crospovidona. Se lleno la mezcla final en capsulas de gelatina dura.
Tabla 14: Datos de disolucion
Tiempo (min)
% de farmaco liberado (Art 50(R)) % de farmaco liberado (ejemplo 8)
5
3 16
10
4 35
15
5 50
20
7 60
30
9 72
45
11 78
60
14 82
La tabla 14 proporciona los datos de disolucion para capsulas de diacerema (50 mg) preparadas segun la formula facilitada en la tabla 13. Para la determinacion de la velocidad de liberacion de farmaco, se uso el aparato de tipo 2 (75 rpm) de la USP en el que se usaron 1000 ml de tampon fosfato pH 5,7 a 37°C + 0,5°C como medio.
Ejemplo 9 (ejemplo de referencia):
Tabla 15
N. S.
Componentes % p/p
Parte I
1
Diacerema 10-90
2
N-metilpirrolidona c.s.
3
Manitol 10-90
Parte II
4
Celulosa microcristalina 5-60
5
Croscarmelosa sodica 1-25
6
Estearato de magnesio 1-15
Procedimiento: Se disolvio la diacerema en la N-metilpirrolidona y se pulverizaron (velocidad de pulverizacion: 3 ml/min) en un flujo de dioxido de carbono (15 kg/h) a presion supercrftica (100 bares, 40°C) sobre un lecho de manitol colocado en un reactor de pulverizacion. Se recuperaron las partmulas asf formadas sobre el lecho de manitol y se mezclaron con la celulosa microcristalina, la croscarmelosa sodica y el estearato de magnesio. Se lleno la mezcla final en capsulas de gelatina dura.
Tabla 16: Datos de disolucion
Tiempo (min)
% de farmaco liberado (Art 50(R)) % de farmaco liberado (ejemplo 9)
5
3 27
10
4 45
15
5 60
20
7 69
30
9 82
45
11 88
60
14 95
La tabla 16 proporciona los datos de disolucion para capsulas de diacerema (50 mg) preparadas segun la formula facilitada en la tabla 15. Para la determinacion de la velocidad de liberacion de farmaco, se uso el aparato de tipo 2 (75 rpm) de la USP en el que se usaron 1000 ml de tampon fosfato pH 5,7 a 37°C + 0,5°C como medio.
5 Ejemplo 10 (ejemplo de referencia):
Tabla 17
N. S.
Componentes % p/p
Parte I
1
Diacerema 10-90
2
Manitol 10-90
3
N-metilpirrolidona c.s.
Parte II
4
Celulosa microcristalina 5-60
5
Croscarmelosa sodica 1-25
6
Estearato de magnesio 1-15
10 Procedimiento: Se disolvieron la diacerema y el manitol en la N-metilpirrolidona y se pulverizaron (velocidad de pulverizacion: 3 ml/min) en un flujo de dioxido de carbono (15 kg/h) a presion supercntica (100 bares, 40°C) en un reactor de pulverizacion. Se recuperaron las partmulas asf formadas y se mezclaron con la celulosa microcristalina, la croscarmelosa sodica y el estearato de magnesio. Se lleno la mezcla final en capsulas de gelatina dura.
15
Tabla 18: Datos de disolucion
Tiempo (min)
% de farmaco liberado (Art 50(R)) % de farmaco liberado (ejemplo 10)
5
3 92
10
4 100
15
5 100
20
7 100
30
9 100
45
11 100
60
14 100
La tabla 18 proporciona los datos de disolucion para capsulas de diacerema preparadas segun la formula facilitada en la tabla 17. Para la determinacion de la velocidad de liberacion de farmaco, se uso el aparato de tipo 2 (75 rpm) de la USP en el que se usaron 1000 ml de tampon fosfato pH 5,7 a 37°C + 0,5°C como medio. En la figura 3, se 20 muestra el perfil comparativo de disolucion de Art 50(R), los ejemplos 7, 8, 9 y 10.

Claims (2)

  1. 10
    15
    20 2.
    25 3.
    30 4.
    35 5.
    40
    45
    50
  2. 6.
    REIVINDICACIONES
    Composicion farmaceutica que comprende diacerema, o sales o esteres de la misma adsorbidos en un adsorbente farmaceuticamente aceptable, en la que la composicion se obtiene mediante el procedimiento, en la que el procedimiento comprende:
    a) proporcionar una suspension espesa o disolucion de diacerema, opcionalmente con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables en uno o mas disolventes adecuados;
    b) anadir adsorbente farmaceuticamente aceptable a la suspension espesa o disolucion de la etapa a) o viceversa; y
    c) recuperar la diacerema, o sales de la misma adsorbidas en el adsorbente farmaceuticamente aceptable a partir de la suspension espesa o disolucion de la etapa b) de la misma,
    en la que el adsorbente farmaceuticamente aceptable comprende uno o mas de dioxido de silicio coloidal, silicato de calcio, meta-silicato de aluminio y magnesio, ceramicas porosas, carbonato de calcio, fosfato de calcio y sulfato de calcio.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende uno o mas de un comprimido, una capsula, un polvo, un disco, un comprimido oblongo, granulos, microgranulos, granulos en una capsula, minicomprimidos, minicomprimidos en una capsula, microgranulos en una capsula, un sobre y otras formas de dosificacion adecuadas para la administracion oral.
    Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que la composicion comprende ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables que comprenden cargas, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, disgregantes, tensioactivos, edulcorantes, agentes colorantes y aromatizantes.
    Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composicion presenta un perfil de disolucion tal que mas del 85% de diacerema se libera en el plazo de 20 minutos, en la que se mide la velocidad de liberacion en el aparato 2 (USP, disolucion, paletas, 75 rpm) usando 1000 ml de tampon fosfato pH 5,7 a 37°C + 0,5°C.
    Procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende diacerema, o sales o esteres de la misma, comprendiendo el procedimiento:
    a) proporcionar una suspension espesa o disolucion de diacerema, opcionalmente con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables en uno o mas disolventes adecuados;
    b) anadir adsorbente farmaceuticamente aceptable a la suspension espesa o disolucion de la etapa a) o viceversa; y
    c) recuperar la diacerema, o sales de la misma adsorbidas en el adsorbente farmaceuticamente aceptable a partir de la suspension espesa o disolucion de la etapa b) de la misma,
    en el que el adsorbente farmaceuticamente aceptable comprende uno o mas de dioxido de silicio coloidal, silicato de calcio, meta-silicato de aluminio y magnesio, ceramicas porosas, carbonato de calcio, fosfato de calcio y sulfato de calcio.
    Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que el disolvente adecuado comprende uno o mas de agua, metanol, etanol, butanol, alcohol isopropflico, acetona, cloroformo, dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, dimetilformamida y cloruro de metileno.
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