KR20110119714A

KR20110119714A - 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20110119714A
Application number: KR1020117019091A
Authority: KR
Inventors: 아소크 옴레이; 바르샤 샤샨크 초우다리; 요게쉬 샤라드 바이드
Original assignee: 유에스브이 리미티드
Priority date: 2009-01-22
Filing date: 2010-01-22
Publication date: 2011-11-02
Also published as: AU2010209293A1; RU2011134847A; MX2011007760A; CA2749397A1; WO2010086881A3; US20110081413A1; EP2389168A2; WO2010086881A2; BRPI1006969A2

Abstract

본 발명은 비카보네이트 음이온 이외의 1가 음이온이 실질적으로 없는 세벨라머 카보네이트와 같은 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 1가 음이온 함량은 약 0.05%(w/w) 이하이다. 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 습식 과립형 세벨라머 카보네이트를 포함하는 조성물이 개시된다.

Description

포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING PHOSPHATE-BINDING POLYMER}

본 출원은 2009년 1월 22일자로 출원된 인도 가출원 제142/MUM/2009호에 대한 우선권을 주장한다.

본 발명은 세벨라머(Sevelamer)와 같은 포스페이트 결합 폴리머 및 그의 임의의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세벨라머 카보네이트의 약학적 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

만성 신장 질환(chronic kidney disease, CKD)은 장기간에 걸쳐 신장의 기능을 점진적으로 잃는 것이다. CKD는 크레아티닌에 대한 혈액 검사를 수행함으로써 확인된다. 높은 레벨의 크레아티닌은 빈약한 사구체 여과 속도 및 노폐물을 배출하는 신장 능력이 감소된 것을 나타낸다. 감소된 신장 기능은 유체의 과부하와 혈관활성(vasoactive) 호르몬의 생산으로 인한 고혈압을 초래하며, 고혈압 또는 울혈성 심부전, 요소의 축적, 칼륨의 축적, 에리트로포이에틴 합성의 감소, 부종, 포스페이트 배출의 감소로 인한 고인산혈증(hyperphosphatemia) 및 대사성 산성증(acidosis)의 위험성을 증가시킨다.

말기 신장 질환(end-stage renal disease, ESRD)에서, 환자가 신장 교체 치료를 받는 것을 필요로 하는 완전 신부전이 있으며, 생명을 유지하기 위해서는 투석 또는 이식이 필요하게 된다. 혈액투석은 투석기 상의 필터를 통한 혈액의 순환을 포함하며, 여기서 상기 혈액은 노폐물과 과량의 물을 깨끗하게 한다. 혈액내 산의 레벨 및 나트륨 및 칼륨과 같은 다양한 미네랄의 농도가 정상화된 후, 혈액이 신체로 돌아간다.

만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자는 인을 보유하며, 고인산혈증이 발생할 수 있다. 고인산혈증은 혈청 포스페이트 레벨이 성인에서 5 ㎎/㎗ 또는 어린이 또는 청소년에서 7 ㎎/㎗ 이상인 증상이다. 상기 증상이 장기간 지속되면 칼슘 및 인 대사에 심각한 이상이 초래되어, 관절, 폐 및 눈에서의 석회화가 발생한다. 고인산혈증은 신장의 기능부전에서 2차 부갑상선기능항진증의 발생에 있어서 중요한 역할을 한다. 고인산혈증의 치료는 인산의 식이성 섭취의 감소, 포스페이트 결합제를 이용한 장내 포스페이트 흡수의 억제 및 투석을 이용한 포스페이트의 제거를 포함한다.

고인산혈증을 치료하기 위한 칼슘 또는 알루미늄과 같은 포스페이트 결합제의 경구 투여는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 가장 널리 사용되는 것은 칼슘 카보네이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 시트레이트 또는 칼슘 알기네이트와 같은 칼슘염이다. 이들 칼슘염은 섭취시 장내 포스페이트에 결합하여 칼슘 수소 포스페이트, 칼슘 이수소 포스페이트 또는 트리칼슘 포스페이트와 같은 불용성 칼슘 포스페이트염을 형성하여 포스페이트의 흡수를 방지한다. 그러나, 상기 처리 방법과 관련된 결점은 섭취된 고량의 칼슘의 흡수로 인해 환자가 고칼슘혈증(hypercalcemia)이 발생하고, 이것은 다시 심장의 부정맥, 신부전 및 피부 및 내장의 석회화를 일으킨다는 것이다.

세벨라머 카보네이트는 경구 투여시 포스페이트에 결합하는 폴리머성 아민이다. 세벨라머 카보네이트는 세벨라머 염산과 동일한 폴리머성 구조를 가지며, 카보네이트가 반대이온(counterion)으로서 염화물을 대신한다. 세벨라머 카보네이트는 화학적으로 폴리(알릴아민-코-N,N'-디알릴-1,3-디아미노-2-히드록시프로판)카보네이트염이다. 세벨라머 카보네이트의 구조는 다음과 같다:

상기에서, a, b는 1차 아민기의 수로서, a+b=9이고,

c는 가교기의 수로서, c=1이며,

m은 연장된 폴리머 네트워크를 나타내는 대수(large number)이다.

세벨라머 카보네이트는 젠자임사(Genzyme Corporation)에 의해 개발되었으며, 렌벨라^®의 브랜드명으로 시판된다. 렌벨라^®에 대한 처방 정보는 www.fda.gov/cder/foi/label/2007/022127lbl.pdf에서 이용가능하다. 렌벨라^®는 투석을 받거나 받지 않는 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자에서 혈청 인을 조절함을 나타낸다. 렌벨라^®는 세벨라머 카보네이트 및 비-흡수성 포스페이트 결합 가교 폴리머를 함유하며, 금속 및 칼슘은 없다. 렌벨라^® 800 ㎎ 정제는 무수 기준으로 800 ㎎의 세벨라머 카보네이트, 미세결정형 셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 디아세틸레이트화 모노글리세라이드, 염화나트륨 및 아연 스테아레이트를 함유한다.

식사와 함께 섭취한 세벨라머 카보네이트는 투석을 받는 CKD를 갖는 환자에서 혈청 인 농도를 조절하는 것으로 나타났다. 세벨라머 카보네이트는 폴리머 백본으로부터 하나의 탄소에 의해 분리된 다수의 아민을 함유한다. 상기 아민은 장내에서 양자화된(protonated) 형태로 존재하며, 이온 및 수소 결합을 통해 포스페이트 분자와 상호작용한다. 세벨라머 카보네이트는 위장관 내에서 인과 결합하여 대변에서의 인 배출을 촉진시킴으로서, 장으로부터의 인의 흡수를 억제하고, 혈장 인 농도를 낮춘다.

말기 신장 질환(ESRD)을 갖는 환자는 고인산혈증의 발생을 초래하는 인을 보유한다. 인의 조절은 말기 신장 질환(ESRD)을 갖는 환자를 돌봄에 있어서의 1차적인 목표이다. 세벨라머 카보네이트는 혈액투석을 받는 ESRD를 갖는 환자에서 혈청 칼슘 레벨의 증가 또는 과량의 칼슘 부하에 기여함이 없이 혈청 인을 조절한다.

US5496545는 경구 투여되고 고인산혈증의 치료에 유용한 포스페이트 결합 폴리머를 개시한다.

US6083495는 개선된 포스페이트 결합 특성을 갖는 한 부류의 음이온 교환 폴리머 및 적어도 하나의 포스페이트 결합 폴리머를 함유하는 치료학적 유효량의 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는 이온 교환에 의해 환자로부터 포스페이트를 제거하는 방법을 개시한다.

US6696087은 400 ㎛ 이하, 바람직하게는 250 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖고, 500 ㎛ 이하, 바람직하게는 300 ㎛ 이하 크기의 입자가 90% 이상의 비이며, 수분 함량이 1 내지 14%인 다량의 포스페이트 결합 폴리머와 함께 결정형 셀룰로오스 및/또는 저치환된(low substituted) 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 포스페이트 결합 폴리머 정제를 개시한다.

US6733780은 적어도 약 95 중량%의 지방족 아민 폴리머를 함유하는 직접 압착 폴리머 정제 코어(core) 및 상기 지방족 아민 폴리머를 원하는 수분 레벨로 수화시키는 단계; 상기 폴리머가 결과물인 블렌드의 적어도 약 95 중량%를 포함하는 양으로 첨가제와 함께 블렌딩하는 단계; 및 상기 블렌드를 압착하여 상기 정제 코어를 형성하는 단계를 포함하는 이러한 정제 코어의 제조 방법을 개시한다.

WO2006050315는 산성증, 특히 신장 질환을 갖는 환자에서의 산성증을 방지 또는 개선할 수 있는 1가 음이온을 함유하는 세벨라머 카보네이트 조성물을 개시한다. 상기 문헌에 따르면, 1가 음이온 공급원(source)을 세벨라머 카보네이트에 첨가하면 정제의 붕해 시간의 증가를 방지하고 보관수명을 증가시킨다.

WO2007094779는 스프레이 과립 방법에 의해 제조된 지방족 아민 폴리머를 함유하는 조성물을 개시한다.

건강 관리 전문가들은 만성 신장 질환을 갖는 환자에서 혈압 조절, 울혈성 심부전 및 유체의 균형에 대해 높은 나트륨 섭취가 악영향을 미치고 있음을 인식하고 있다. 아울러, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 알루미늄 또는 마그네슘의 염과 같은 흔히 사용되는 금속염의 섭취를 제한하면 혈액투석을 받는 만성 신장 질환을 갖는 환자에게 유익할 것이다.

만성 신장 질환의 진행에 있어서의 염 섭취의 역할에 대한 연구는 E. 리츠 등에 의한 'Journal of Renal Nutrition'에 개시되어 있다[참고문헌: '만성 신장 질환의 진행에서의 나트륨 섭취의 역할', 독일, 하이델베르그, 루페르토 카롤라 대학, 내과; E. Ritz 등에 의한 Journal of Renal Nutrition 2009, Jan;19(1):61-2에서 인용됨].

이러한 시나리오에서, 만성 신장 질환을 갖는 환자에서 사용되는 임의의 약물로부터 모든 금속 이온, 특히 나트륨을 제한하는 것이 최선일 것이다.

따라서, 악영향을 미치는 금속 이온, 특히 나트륨 이온이 없는 약학적 조성물의 개발에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명의 발명자들은 만성 신장 질환을 갖는 환자에서 안전하게 사용될 수 있는 조성물을 개발하였다.

본 발명의 목적은 첨가된 금속 이온이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 첨가된 금속 이온이 없는 습식 과립형 세벨라머 카보네이트를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 결정형 셀룰로오스 및/또는 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스가 없고 환원당이 없는 습식 과립형 세벨라머 카보네이트를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 습식 과립형 세벨라머 카보네이트와 이노시톨, 솔비톨, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 락티톨, 에리트리톨 및 말티톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 비카보네이트 음이온 이외의 1가 음이온이 실질적으로 없고, 바람직하게는 약 0.05%(w/w) 이하의 1가 음이온, 보다 바람직하게는 약 0.05%(w/w) 이하의 할로겐화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 세벨라머 카보네이트의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 1가 음이온의 첨가된 금속염이 없는 포스페이트 결합 폴리머의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

바람직하게는, 상기 포스페이트 결합 폴리머는 세벨라머 카보네이트이다. 보다 바람직하게는, 세벨라머 카보네이트는 습식 과립형이다. 바람직하게는, 세벨라머 카보네이트는 총 조성물의 약 60 내지 90 중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 상기 활성 성분인 세벨라머 카보네이트의 입자는 구형 또는 구상형/타원형의 형태이다.

한 측면에서, 본 발명은 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 금속 이온은 1가, 2가 또는 3가이고, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 첨가된 1가 음이온 공급원은 1가 음이온의 금속염이다.

한 측면에서, 본 발명은 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 결정형 셀룰로오스 및/또는 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스가 없다.

한 측면에서, 본 발명은 습식 과립형 포스페이트 결합 폴리머, 바람직하게는 세벨라머 카보네이트 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다; 상기 조성물은 하기 특성들 중 적어도 하나를 갖는다:

(a) 비카보네이트 음이온 이외의 1가 음이온이 약 0.05%(w/w) 이하임;

(b) 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없음;

(c) 상기 조성물은 약 400 ㎛ 이하 및 약 45 ㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 입자를 최대 약 90% 갖고, 30분 이하의 붕해 시간을 갖는 고형 제형임;

(d) 환원당이 없음;

(e) 포스페이트 결합 활성에 대해 세벨라머와 경쟁하는 제제가 없음;

(f) 상기 조성물은 총 조성물의 약 95 중량% 이하의 양으로 세벨라머 카보네이트를 포함함.

바람직하게는, 상기 폴리올은 이노시톨, 솔비톨, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 락티톨, 에리트리톨 및 말티톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 측면에서, 본 발명은 비카보네이트 음이온 이외의 1가 음이온이 실질적으로 없는 세벨라머 카보네이트를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 약 0.05%(w/w) 이하의 1가 음이온을 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 1가 음이온은 염화물과 같은 할로겐화물이다.

다른 측면에서, 본 발명은 세벨라머 카보네이트의 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 약 3 mMole/gm 내지 약 7 mMole/gm의 포스페이트 결합능을 갖는 것을 특징으로 한다.

다른 측면에서, 본 발명은 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 포스페이트 결합 활성에 대해 세벨라머와 경쟁하는 제제가 없는 조성물인 것을 특징으로 한다.

다른 측면에서, 본 발명은 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 환원당이 없는 것을 특징으로 한다.

한 측면에서, 본 발명은 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하고, 코어 및 코팅을 포함하는 정제를 제공하며, 상기 포스페이트 결합 폴리머는 상기 코어의 약 95 중량% 이하의 양으로 존재한다.

다른 측면에서, 본 발명은 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하고, 코어 및 코팅을 포함하는 정제를 제공하며, 상기 포스페이트 결합 폴리머는 상기 코어의 적어도 약 95 중량%의 양으로 존재한다.

다른 측면에서, 본 발명은

(a) 세벨라머 카보네이트를 제공하는 단계;

(b) 상기 세벨라머 카보네이트와 적어도 하나의 폴리올의 혼합물을 제조하는 단계; 및

(c) 상기 혼합물을 적어도 60%(w/w)의 유기용매를 포함하는 과립화 액체로 과립화하여 과립화된 세벨라머 카보네이트를 제조하는 단계를 포함하는 습식 과립형 세벨라머 카보네이트의 제조 방법을 제공한다.

바람직하게는, 습식 과립화는 고전단 과립 방법 또는 스프레이 과립 방법에 의해 수행된다. 바람직하게는, 상기 과립화 액체는 적어도 하나의 결합제를 포함하고, 상기 유기용매는 알코올, 바람직하게는 C₁ 내지 C₄의 알코올이다.

다른 측면에서, 본 발명은 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하고, 코어 및 코팅을 포함하는 정제의 제조 방법을 제공하며, 상기 포스페이트 결합 폴리머는 상기 코어의 약 95 중량% 이하의 양으로 존재하고, 상기 방법은

(a) 상기 폴리머와, 선택적으로는 하나 이상의 첨가제를 블렌딩하는 단계;

(b) 선택적으로는 상기 블렌드를 과립화 액체로 과립화하는 단계;

(c) 상기 블렌드를 윤활하는 단계;

(d) 상기 블렌드를 정제로 압착하는 단계; 및

(e) 상기 정제를 코팅하는 단계를 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하고, 코어 및 코팅을 포함하는 정제의 제조 방법을 제공하며, 상기 포스페이트 결합 폴리머는 상기 코어의 적어도 약 95 중량%의 양으로 존재하고, 상기 방법은

(c) 상기 블렌드를 윤활하는 단계;

(d) 상기 블렌드를 정제로 압착하는 단계; 및

(e) 상기 정제를 코팅하는 단계를 포함한다.

본 발명의 추가적인 측면 및/또는 이점들은 이하의 설명으로부터 명확해질 것이다.

도 1은 10X의 배율로 현미경을 통해 볼 때의 활성 성분인 세벨라머 카보네이트의 구형 또는 구상형 입자를 나타낸다.
도 2는 40X의 배율로 현미경을 통해 볼 때의 활성 성분인 세벨라머 카보네이트의 구형 또는 구상형 입자를 나타낸다.

본 발명은 첨가된 금속 이온이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 금속 이온은 1가, 2가 또는 3가이고, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 나트륨, 칼슘, 칼륨, 알루미늄 및 마그네슘과 같은 첨가된 금속 이온이 없는 습식 과립형 세벨라머 카보네이트를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 1가 음이온의 첨가된 금속염이 없는 세벨라머 카보네이트와 같은 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

종래기술은 짧은 보관수명을 갖는 지방족 아민 폴리머의 카보네이트염으로부터 제조된 정제를 개시하며, 이러한 정제의 붕해 시간은 표준 보관 조건 하에 보관할 때 시간이 경과함에 따라 증가하는데, 이것은 다시 환자에게 상기 약물의 활성 성분의 이용성을 떨어뜨리게 된다. 그러나, 종래기술은 지방족 아민 카보네이트의 정제에 1가 음이온 공급원을 포함시킴으로써 이러한 문제를 해결하려고 한다.

상기 1가 음이온 공급원은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 1가 음이온의 란타나이드 또는 악티나이드염일 수 있다. 그러나, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 1가 음이온의 란타나이드 또는 악티나이드염과 같은 1가 음이온 공급원을 고량으로 포함시키면 만성 신장 질환을 갖는 환자에게 해로울 수 있는데, 이는 상기 금속 이온 레벨의 증가와 연관된 다양한 위험성이 제기되고 있기 때문이다. 건강 관리 전문가들은 만성 신장 질환을 갖는 환자에서 혈압 조절, 울혈성 심부전 및 유체의 균형에 대해 높은 나트륨 섭취가 악영향을 미치고 있음을 인식하고 있다. 높은 레벨의 칼슘 섭취는 심장의 부정맥, 신부전 및 피부 및 내장의 석회화와 같은 고칼슘혈전과 연관된 위험성을 제기한다.

본 발명의 발명자들은 지방족 아민 폴리머의 조성물, 보다 구체적으로는 첨가된 금속 이온이 없는 세벨라머 카보네이트와 같은 포스페이트 결합 폴리머의 조성물을 성공적으로 개발하였다. 나트륨, 칼슘, 칼륨, 알루미늄 또는 마그네슘의 염과 같은 흔히 사용되는 금속염의 섭취를 제한하면 만성 신장 질환 및 혈액투석을 받는 환자에게 유익할 것이다.

상기 조성물은 임의의 섭취된 칼슘이 없기 때문에, 심장의 부정맥, 신부전 및 피부 및 내장의 석회화와 같은 고칼슘혈증과 연관된 해로운 효과 및 위험성은 제거된다.

본 발명자들은 이제 특정 유형의 첨가제를 선택함으로써 약학적 조성물을 제조하는 방법을 발견하였다. 이러한 조성물은 만성 신장 질환을 갖는 환자에 대한 임의의 부작용이 없으며, 만성 신장 질환을 갖는 환자에 투여하기에 안전하다.

본 발명의 약학적 조성물은 투석을 받는 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자에서 혈청 포스페이트를 조절하기 위해 사용되며, 또한 투석을 받지 않는 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자에서 혈청 인을 조절하기 위해 사용된다.

다른 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 습식 과립형 세벨라머 카보네이트를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다; 상기 조성물은 결정형 셀룰로오스 및/또는 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스가 없다.

다른 구현예에서, 본 발명은 습식 과립형 세벨라머 카보네이트와 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 당뇨병은 말기 신장 질환(ESRD)의 주된 원인이며, 본 발명에서 개시된 조성물은 만성 신장 질환(CKD) 또는 말기 신장 질환(ESRD)을 갖는 환자의 치료를 위한 것이므로, 당의 사용은 피한다. 본 발명의 실행에 있어서, 상기 조성물은 이노시톨, 솔비톨, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 락티톨, 에리트리톨 및 말티톨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 폴리올을 포함한다. 상기 폴리올은 당뇨병을 갖는 환자에 투여하기에 적합하다. 본 발명의 약학적 조성물에서 사용하기에 바람직한 폴리올은 만니톨 및 이소말트이다. 만니톨은 가장 바람직한 폴리올인데, 이는 경구 투여시 위장관으로부터 현저하게 흡수되지 않기 때문이다.

만니톨 및 이소말트와 같은 폴리올은 낮은 흡습성 및 만족스러운 유동 특성의 이점을 갖는다. 만니톨을 함유하는 과립은 쉽게 건조되며, 수분을 흡수하는 경향이 낮다. 만니톨은 총 조성물의 약 0.2 내지 약 7.0 중량%, 바람직하게는 0.4 내지 5.0 중량% 사이의 양으로 사용된다. 과립 및 스프레이 건조된 형태의 만니톨이 일반적으로 과립화에 사용된다. 만니톨은 쉽게 건조될 수 있는 과립을 제공한다. 세벨라머 카보네이트는 수분에 민감하므로, 습기를 흡수하지 않는 만니톨은 바람직한 희석제이다. 다양한 등급의 만니톨이 상업적으로 이용가능하다. 바람직한 등급의 만니톨은 로퀘트사(Roquette, France)의 펄리톨(Pearlitol) SD 200을 포함한다.

이소말트는 수소화된 이소말툴로오스로서, 6-O-α-D-글루코피라노시도-D-솔비톨(1,6-GPS) 및 1-O-α-D-글루코피라노시도-D-만니톨-2수화물(1,1-GPM-2수화물)의 등몰의 혼합물이다. 이소말트는 약학적 조제물에서 흔히 사용되는 비발암성 첨가제이다. 이소말트는 입자의 크기에 기초하여 다양한 등급으로 이용가능하며, 미세 등급, 즉 GalenIQ 810이 상기 습식 과립화에 사용된다. 이소말트는 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 7%의 범위로 사용된다.

한 구현예에서, 본 발명은 지방족 아민 폴리머인 세벨라머 카보네이트를 총 조성물의 약 60 내지 약 90 중량%의 양으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 수화된 지방족 아민 폴리머, 특히 수화된 세벨라머 카보네이트를 총 조성물의 약 70 내지 약 90 중량%의 양으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 비카보네이트 음이온 이외의 1가 음이온이 실질적으로 없는 세벨라머 카보네이트와 같은 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 약 0.05%(w/w) 이하의 1가 음이온을 갖는 세벨라머 카보네이트를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

보다 바람직한 구현예에서, 본 발명은 약 0.05%(w/w) 이하의 할로겐화물을 갖는 세벨라머 카보네이트를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

보다 바람직한 구현예에서, 본 발명은 약 0.05%(w/w) 이하의 염화물 함량을 갖는 세벨라머 카보네이트를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

종래기술은 짧은 보관수명을 극복하고 붕해 시간을 증가시키기 위해 1가 음이온 공급원이 필요함을 개시하고 있지만, 본 발명에서는 놀랍게도 약 0.05%(w/w) 이하의 1가 음이온 함량, 특히 약 0.05%(w/w) 이하의 염화물 함량을 포함하는 약학적 조성물이 양호한 보관수명을 제공한다는 것을 발견하였다.

본 발명에 따른 정제의 붕해 시간은 시간이 경과함에 따라 증가하지 않는다. 본 발명에 따라 제조된 정제의 붕해 시간에 대해 연구하였다. 표 1은 40℃ 및 75% RH에서 안정성에 대해 연구된 정제에 대한 붕해 시간을 분단위로 보여준다. 붕해 테스트는 0.1N HCl을 이용하여 37℃에서 수행되었다.

기간	0.1N HCl에서의 붕해 시간
기간	본 발명에 따라 제조된 정제	렌벨라^®
초기	8분	8분
1개월	8분	8분
2개월	8분	8분
3개월	8분	8분

다른 구현예에서, 본 발명은 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 1가 음이온의 첨가된 금속염이 없다.

한 구현예에서, 본 발명은 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 발명자들은 염화나트륨, 염화칼륨 등과 같은 임의의 1가 음이온 공급원의 사용을 제거함으로써 포스페이트 결합 폴리머의 약학적 조성물, 특히 세벨라머 카보네이트의 조성물을 성공적으로 개발하였다.

종래기술은 세벨라머 카보네이트에 1가 음이온 공급원을 첨가하면 정제의 붕해 시간 증가를 방지하고 보관수명을 증가시킨다는 것을 개시하고 있지만, 본 발명의 발명자들은 임의의 1가 음이온 공급원이 포함되는 것을 제거함으로써, 특히 염화나트륨이 포함되는 것을 제거함으로써 세벨라머, 특히 세벨라머 카보네이트의 안정한 제형을 성공적으로 개발하였다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 임의의 첨가된 1가 음이온 공급원이 없다.

다른 구현예에서, 본 발명은 환원당이 없는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공한다. 염기성 용액에서의 환원당은 알데히드 또는 케톤을 형성하며, 상기 당이 환원제로 작용하도록 한다. 어떤 환원당은 글루코오스, 프럭토오스, 락토오스, 글리세르알데히드, 아라비노오스 및 말토오스이다. 케톤기를 함유하는 모노사카라이드는 케토오스로 알려져 있고, 알데히드기를 함유하는 것은 알도오스로 알려져 있다. 세벨라머는 환원당을 함유하는 첨가제와 접촉하면 메일라드 반응(Maillard reaction)이 일어나는 아민기를 함유한다. 메일라드 반응은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 메일라드 반응의 생성물은 기본적으로 갈색 안료이다. 상기 갈색 안료의 형성은 조성물의 화학적 불안정성을 나타낸다.

다른 구현예에서, 본 발명은 포스페이트 결합 활성에 대해 세벨라머와 경쟁하는 제제가 없는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 제제는 포스페이트 결합 활성에 대해 세벨라머와 경쟁하는 포스페이트 모이어티(moiety)를 함유한다. 이러한 제제는 칼슘 포스페이트, 2염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 3염기성(tribasic) 칼슘 포스페이트를 포함한다. 세벨라머는 포스페이트 결합 폴리머이며, 임의의 포스페이트 함유 첨가제는 세벨라머의 포스페이트 결합 활성에 대해 경쟁할 수 있다. 본 발명의 발명자들은 이러한 포스페이트 함유 첨가제를 제외하면 보다 효과적인 조성물이 만들어진다는 것을 발견하였다.

다른 구현예에서, 본 발명은 약 3 mMole/gm 내지 약 7 mMole/gm의 포스페이트 결합능을 갖는 약학적 조성물에 관한 것이다.

다른 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 습식 과립형 세벨라머 카보네이트를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 첨가제는 총 조성물의 5.0 내지 40.0 중량%의 범위로 적어도 하나의 수용성 물질을 포함한다.

한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 락토오스 및 덱스트로오스와 같은 환원당이 없다. 락토오스 및 덱스트로오스와 같은 환원당을 사용하면 정제가 변색되도록 한다. 환원당을 함유하는 정제는 메일라드 반응으로 인해 황갈색의 변색을 보인다.

다른 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 2염기성 칼슘 포스페이트, 3염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트와 같은 포스페이트 함유 모이어티가 없다. 세벨라머는 포스페이트 결합 폴리머이며, 희석제 내의 임의의 포스페이트 함유 모이어티는 세벨라머의 포스페이트 결합 활성에 대해 경쟁할 수 있다.

한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 총 조성물의 약 60 내지 약 90 중량% 범위로 세벨라머 카보네이트를 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 세벨라머 카보네이트 조성물은 0.4 g 내지 3.0 g의 용량 강도(dose strength)로 제공될 수 있다. 정제 제형은 800 ㎎의 용량 강도로 제공될 수 있다. 경구 현탁액용 세벨라머 카보네이트의 과립은 패킷(packet) 당 0.8 g 또는 패킷 당 2.4 g으로 제공될 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약 60.0 내지 90.0 중량%의 세벨라머 카보네이트, 약 0.1 내지 약 10.0 중량%의 희석제, 약 3.0 내지 약 15.0 중량%의 결합제, 약 2.0 내지 약 10.0 중량%의 붕해제, 약 0.1 내지 약 3.0 중량%의 윤활제 및 약 3.0 내지 약 6.0 중량%의 코팅제를 포함한다. 적합하게는, 본 발명의 제형은 상업적인 규모로 제조될 수 있는 정제, 캡슐 또는 과립이다.

세벨라머 카보네이트의 포스페이트 결합능을 결정하기 위한 연구를 수행하였다. 본 발명의 조성물은 3.0 내지 7.0 mMole/g 범위의 포스페이트 결합능을 보였다.

아울러, 본 발명에 개시된 방법에 의해 제조된 조성물은 가속화된 온도 안정성 조건 및 상대적인 습도를 견뎌내며, 가속화된 안정성 조건에서 그 물리적 및 화학적 본성(integrity)을 유지한다. 장기간의 안정성 연구는 진행중이다.

한 구현예에서, 본 발명은 투석을 받는 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자에서 혈청 인을 조절하기 위한 약물을 제조하기 위한 상기 조성물의 용도를 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 투석을 받지 않는 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자에서 혈청 인을 조절하기 위한 약물을 제조하기 위한 상기 조성물의 용도를 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 혈청 인을 제거하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에서 개시된 치료학적 유효량의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명에서 사용되는 세벨라머 카보네이트는 상업적으로 이용가능한 세벨라머 카보네이트일 수 있거나, 임의의 종래 방법 또는 이하에 개시된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다:

세벨라머 염산(1.1 ㎏)을 15.5 ℓ의 나트륨 비카보네이트 용액(14.3 ℓ 물 내의 1.1 ㎏ NaHCO₃) 내에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60-65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 물질을 원심분리 필터에 의해 여과하였다. 얻어진 습식 케이크를 15.5 ℓ의 나트륨 비카보네이트 용액(14.3 ℓ 물 내의 1.1 ㎏ NaHCO₃) 내에 첨가하였고, 60-65℃에서 4시간 동안 교반을 유지하였다. 상기 물질을 원심분리 필터 어셈블리에 의해 여과하였고, 얻어진 습식 케이크를 60-65℃에서 1시간 동안 11 ℓ의 물에서 교반하였다. 상기 물질을 원심분리 필터에 의해 여과하였다. 상기 습식 케이크를 물을 이용하여 60-65℃에서 3회 반복 세척하였다. 얻어진 습식 케이크를 약 90-100℃에서 30-36시간 동안 공기 트레이 건조기(air tray dryer, ATD)에서 건조하였고, LOD가 5 내지 10%의 범위가 될 때까지 매 5시간 마다 LOD를 체크하여 세벨라머 카보네이트(0.995 ㎏)를 얻었다.

염화물 함량: 0.03%

포스페이트 결합능: 5.5 mMole/gm

카보네이트 함량: 5.1 meq/gm.

상기 방법에 의해 얻어진 세벨라머 카보네이트 입자는 약 90%의 입자가 약 400 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖고, 50%의 입자가 약 200 ㎛ 이하의 입자 크기를 가지며, 10%의 입자가 약 100 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖도록 입자 크기 분포를 갖는다. 바람직하게는, 최대 약 90%의 입자는 약 400 ㎛ 이하 약 45 ㎛ 이상의 입자 크기를 갖는다. 보다 바람직하게는, 최대 약 80%의 입자는 약 400 ㎛ 이하 약 45 ㎛ 이상의 입자 크기를 갖는다.

세벨라머 카보네이트는 종래의 기술을 이용해 미세화하여 약 90%의 입자가 약 50 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 입자 크기 분포를 얻는다. 보다 구체적으로, 약 90%의 입자는 약 50 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖고, 50%의 입자는 약 20 ㎛ 이하의 입자 크기를 가지며, 10%의 입자는 약 10 ㎛ 이하의 입자 크기를 갖는다.

한 구현예에서, 본 발명은 습식 과립형 포스페이트 결합 폴리머, 바람직하게는 세벨라머 카보네이트와 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다; 상기 조성물은 하기 특성들 중 적어도 하나를 갖는다:

(d) 환원당이 없음;

한 구현예에서, 본 발명은 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하고, 코어 및 코팅을 포함하는 정제를 제공하며, 상기 포스페이트 결합 폴리머는 상기 코어의 약 95 중량% 이하의 양으로 존재한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하고, 코어 및 코팅을 포함하는 정제를 제공하며, 상기 포스페이트 결합 폴리머는 상기 코어의 적어도 약 95 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물은 과립, 분말, 정제 또는 캡슐로 제공될 수 있다. 본 발명의 특징은 지방족 아민 폴리머, 특히 세벨라머 이외의 포스페이트 결합 폴리머로 연장될 수 있다. 본 기술분야에 알려진 지방족 아민 폴리머의 일부는 콜레스티폴(colestipol), 콜레스트리르아민(cholestryramine), 오를리스탯(orlistat), 콜레세벨람(colesevelam) 등을 포함한다.

본 발명은 또한 고전단 과립화 또는 스프레이 과립화를 포함하는 습식 과립화에 의해 세벨라머 카보네이트의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 습식 과립형 세벨라머 카보네이트의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은

(a) 세벨라머 카보네이트를 제공하는 단계;

(c) 상기 혼합물을 적어도 60%(w/w)의 유기용매를 포함하는 과립화 액체로 과립화하여 과립화된 세벨라머 카보네이트를 제조하는 단계를 포함한다.

바람직한 구현예에서, 본 발명은 습식 과립형 세벨라머 카보네이트의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은

(a) 세벨라머 카보네이트를 제공하는 단계;

(b) 상기 세벨라머 카보네이트와 만니톨의 혼합물을 제조하는 단계; 및

다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은

(a) 세벨라머 카보네이트와 적어도 하나의 폴리올 및 선택적으로 하나 이상의 희석제의 혼합물을 제공하는 단계;

(b) 선택적으로 상기 혼합물을 물 또는 폴리에틸렌 글리콜의 수용액으로 습윤시키는 단계;

(c) 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물에 결합제를 용해시킴으로써 과립화 액체를 제조하는 단계;

(d) 과립화 용액을 이용하여 고전단 과립화 또는 스프레이 과립화에 의해 단계 (a) 또는 단계 (b)의 혼합물을 과립화시켜 과립을 형성하는 단계; 및

(e) 상기 과립을 경구용 제형으로 제형화하는 단계를 포함하는 습식 과립화를 포함하는 세벨라머 카보네이트의 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은

(b) 선택적으로 상기 단계 (a)의 혼합물을 물 또는 폴리에틸렌 글리콜의 수용액으로 습윤시키는 단계;

(d) 과립화 용액을 이용하여 고전단 과립화에 의해 단계 (a) 또는 단계 (b)의 혼합물을 과립화시켜 과립화된 매스(mass)를 형성하는 단계;

(e) 상기 과립화딘 매스를 건조시키는 단계;

(f) 볼 밀 또는 유체 에너지 밀을 이용하여 상기 건조된 과립화된 매스의 크기를 재고(sizing) 밀링(milling)하는 단계;

(g) 상기 밀링된 과립과 하나 이상의 붕해제를 블렌딩하고, 상기 과립을 윤활하는 단계; 및

(h) 선택적으로 상기 윤활된 과립을 정제로 압착하고, 상기 정제를 코팅하거나, 상기 윤활된 과립을 캡슐 내에 채우는 단계를 포함하는 고전단 과립화를 포함하는 세벨라머 카보네이트 조성물의 제조 방법을 제공한다.

다른 구현예에서, 본 발명은

(d) 단계 (c)의 과립화 용액을 단계 (a) 또는 단계 (b)의 혼합물 위에 분무하여 미세한 과립화된 매스를 균일하겨 형성하는 단계;

(e) 상기 과립화딘 매스를 건조시키는 단계;

(f) 볼 밀 또는 유체 에너지 밀을 이용하여 상기 건조된 과립화된 매스의 크기를 재고 밀링하는 단계;

(h) 선택적으로 상기 윤활된 과립을 정제로 압착하고, 상기 정제를 코팅하거나, 상기 윤활된 과립을 캡슐 내에 채우는 단계를 포함하는 스프레이 과립화를 포함하는 세벨라머 카보네이트 조성물의 제조 방법을 제공한다.

포스페이트 결합 폴리머인 세벨라머 카보네이트는 물에 불용성이지만 물과 접촉하면 팽창한다. 이러한 팽창 경향으로 인해 습식 과립화에 의해 세벨라머를 제형화하는 것은 어렵게 된다.

본 발명자들은 핫 멜트(hot melt) 과립화 및 핫 멜트 압출 기술에 의한 세벨라머 카보네이트의 제형화를 시도하였다. 그러나, 매우 많은 양의 결합제가 필요하였고, 또한 제조된 과립이 적합한 유동 특성을 갖고 있지 않았기 때문에 그 결과는 만족스럽지 않았다.

본 발명의 발명자들은 고전단 과립화 또는 스프레이 과립화에 의해 세벨라머 카보네이트를 습식 과립화하기 위한 방법을 개발하는데 성공하였다. 고전단 과립화는 급속 믹서 과립기(rapid mixer granulator) 또는 플래니터리 믹서(planetary mixer)에서 수행될 수 있으며, 스프레이 과립화는 유동상 처리기(fluid bed processor)에서 수행될 수 있다. 본 발명에 의해 실행되는 것과 같은 고전단 습식 과립화 또는 스프레이에 의한 습식 과립화는 입자의 응집성을 개선하며, 정제에 뛰어난 유동성 및 압착 특성을 제공한다. 상기 과립은 양호한 유동 특성을 나타내기 때문에, 제조된 정제는 중량에서 균일성을 갖는다.

한 구현예에서, 세벨라머 카보네이트의 입자는 둥근 형태이고, 특히 구형 또는 구상형/타원형 형태이다(도 1 및 도 2 참조). 구형 또는 구상형 형태의 입자는 낮은 부피 밀도(bulk density) 및 빈약한 유동성을 가지며, 또한 크기 감소에 저항성이 있다. 입자는 변형에 저항성이 있으며, 파열하거나 깨지지 않는다. 세벨라머 카보네이트의 이러한 특성으로 인하여, 직접 압착 방법에 의한 세벨라머 카보네이트의 제형화는 매우 어렵게 된다. 본 발명의 실행에 있어서, 활성 성분인 세벨라머 카보네이트의 구형 형태학(morphology) 및 친수성 성질은 상기 제형기에 특별한 도전과제를 제시한다.

습식 과립화에 의한 세벨라머 카보네이트의 제조 방법은 세벨라머 카보네이트와 적어도 하나의 폴리올 및 선택적으로 하나 이상의 희석제의 혼합물을 제공하는 단계; 상기 혼합물을 물로 습윤시키는 단계; 용매를 이용한 습식 과립화 방법에 의해, 바람직하게는 상기 결합제를 용매 내에 용해시킴으로써 제조된 과립화 액체를 이용함으로써 상기 습식 혼합물을 과립화하는 단계를 포함하며, 상기 과립화 공정은 급속 믹서 과립기에서 수행된다. 과립화된 매스는 상기 용매를 제거하기 위해 건조된다. 건조된 과립은 처음에는 멀티-밀을 이용하고 이후 유체 에너지 밀 또는 볼 밀, 바람직하게는 볼 밀을 이용함으로써 추가로 밀링하거나 분쇄하여 425 ㎛ 이하, 바람직하게는 250 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 150 ㎛ 이하 크기의 입자를 얻는다. 밀링된 또는 분쇄된 과립은 하나 이상의 붕해제와 블렌딩하고, 본 기술분야에 알려진 윤활제를 이용하여 윤활한다.

윤활된 과립은 추가로 압착되어 원하는 크기의 정제를 제공할 수 있다. 압착된 정제는 선택적으로 비수성 코팅 또는 수성 코팅 또는 수성알코올성(hydroalcoholic) 코팅에 의해 코팅된 필름일 수 있다.

바람직한 구현예에서, 세벨라머 카보네이트 조성물의 제조 방법은 세벨라머 카보네이트와 적어도 하나의 폴리올 및 선택적으로 하나 이상의 희석제를 혼합하는 단계; 물에 용해된 폴리에틸렌 글리콜 6000(Macrogol)의 용액을 이용하여 상기 혼합물을 습윤시키는 단계; 유기 용매(이소프로필 알코올)에 폴리비닐 피롤리돈(Povidone K-30)을 용해시킴으로써 과립화 액체를 제조하는 단계; 상기 과립화 액체를 이용하여 상기 습식 혼합물을 과립화시키고, 상기 과립을 건조하는 단계를 포함한다. 멀티-밀 및 볼 밀을 이용한 밀링 후에 비브로시프터(vibrosifter)에서 100#를 통해 상기 건조된 과립의 크기를 재고, 상기 밀링된 과립을 하나 이상의 붕해제와 블렌딩한 후, 추가로 윤활제로 윤활하고, 상기 과립을 압착한다. 코어 정제는 선택적으로 4.0% 내지 6.0%의 중량 증가가 달성될 때가지 수성 코팅 공정에 의해 코팅된 필름일 수 있다.

세벨라머 카보네이트는 매우 빈약한 유동성을 갖는 폴리머성 물질로서, 부피가 크다(bulky). 물을 이용한 습윤화는 입자간 거리를 감소시키고 입자 사이의 접촉 면적을 증가시키는 것을 도와주며, 따라서 세벨라머 카보네이트의 과립화가 더욱 잘되도록 한다. 습윤화는 급속 믹서 과립기 또는 플래니터리 믹서 또는 유동상 처리기에서 수행된다. 본 발명의 실행에 있어서, 활성물 및 희석제 혼합물의 습윤화는 약 8.0 내지 12.0 중량%의 물을 이용하여 수행될 수 있다. 다른 한편으로, 세벨라머 카보네이트 및 희석제의 혼합물은 물에 용해된 폴리에틸렌 글리콜의 용액을 이용하여 습윤화될 수 있다. 대안적인 방법에서, 폴리에틸렌 글리콜 6000이 혼합 단계 과정에서의 미세 분말로 건조 혼합물에 첨가될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 6000 등과 같은 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다. 본 발명의 실행에 있어서, 과립화는 임펠러(impeller)를 'on'으로, 초퍼(chopper)를 'off'로 하여 고속 혼합 하에 상기 과립화 액체를 연동 펌프를 이용하여 계속적으로 가는 흐름(thin stream) 내에 천천히 첨가함으로써 수행된다. 과립화 액체를 완전히 첨가한 후, 응집성 과립 매스가 얻어질 때까지 고속의 임펠러에서 혼합을 계속한다. 상기 매스가 덩어리가 많으면(lumpy), 초퍼를 고속으로 사용하고 임펠러도 고속으로 사용하여 균일한 습식 매스를 얻을 수 있다.

습식 매스의 건조는 유동상 건조기 또는 트레이 건조기를 이용하여 수행될 수 있다. 초기 건조는 온도의 적용없이 수행되어 유기 용매를 제거하고, 추가로 상기 습식 매스는 건조 값에 대한 손실이 약 8.0% 내지 약 12.0%의 범위 내로 달성될 때까지 약 45℃ 내지 50℃에서 충분한 시간동안 건조된다. 플래니터리 믹서가 과립화에 사용된다면, 상기 습식 매스는 8.0 ㎜ 스크린을 이용하여 멀티-밀로 밀링하는 것을 필요로 하며, 이후 건조를 위해 충진될 수 있다.

한 구현예에서, 상기 방법은 세벨라머 카보네이트와 적어도 하나의 폴리올 및 선택적으로 하나 이상의 희석제를 혼합하는 단계; 선택적으로 상기 혼합물을 물을 이용하여 급속 믹서 과립기에서 습윤시키는 단계; 이소프로필 알코올과 같은 유기 용매 내에 에틸 셀룰로오스를 용해시킴으로써 과립화 액체를 제조하는 단계; 상기 과립화 액체를 이용하여 세벨라머 카보네이트와 폴리올의 혼합물을 과립화시키는 단계 및 상기 과립을 건조하는 단계를 포함한다. 멀티-밀 및 볼 밀을 이용한 밀링 후에 비브로시프터에서 60#를 통해 상기 건조된 과립의 크기를 재고, 추가로 상기 밀링된 과립을 하나 이상의 붕해제와 블렌딩한 후, 윤활제로 윤활하고, 상기 과립을 정제로 압착한다. 코어 정제는 선택적으로 코팅된 필름일 수 있다.

바람직한 구현예에서, 세벨라머 카보네이트는 만니톨과 혼합되며, 물을 이용하여 습윤화되고, 이소프로필 알코올 내에 에틸 셀룰로오스를 용해시킴으로써 제조된 과립화 용액을 이용하여 과립화된다. 과립화는 급속 믹서 과립기에서 수행되며, 상기 과립화된 매스는 건조 값에 대한 손실이 약 8.0% 내지 약 12.0%의 범위 내로 달성될 때까지 유기 용매를 제거하기 위해 건조된다. 건조된 매스는 몰 밀을 이용해 크기를 재어 원하는 크기의 과립을 달성하고, 하나 이상의 붕해제와 블렌딩하며, 추가로 윤활제로 윤활하고, 정제로 압착한다.

다른 구현예에서, 세벨라머 카보네이트 조성물의 제조 방법은 활성 성분인 세벨라머 카보네이트와 하나 이상의 첨가제의 혼합물을 제공하는 단계; 및 상기 혼합물을 고전단 습식 과립화 또는 용매를 이용하여, 바람직하게는 유기 용매 내에 결합제를 용해시킴으로써 제조된 과립화 액체를 이용하여 분무하여 습식 과립화함으로써 과립화하는 단계를 포함하며, 상기 과립과 공정은 급속 믹서 과립기에서 수행된다. 과립화된 매스는 유기 용매를 제거하기 위해 추가로 건조되고, 건조 값에 대한 손실이 약 8.0% 내지 약 12.0%의 범위 내로 달성될 때까지 추가로 건조된다. 건조된 과립은 유체 에너지 밀 또는 볼 밀을 이용하여, 바람직하게는 볼 밀을 이용함으로써 추가로 밀링하거나 분쇄하여 425 ㎛ 이하, 바람직하게는 250 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 150 ㎛ 크기의 입자를 얻는다. 밀링된 또는 분쇄된 과립은 붕해제와 블렌딩하고, 윤활제를 이용하여 윤활하며, 추가로 압착하여 원하는 크기의 정제를 제공하거나 캡슐 내로 충진된다. 압착된 정제는 추가로 코팅될 수 있다.

한 구현예에서, 고전단 습식 과립화 또는 본 발명에서 개시되어 있는 스프레이 공정에 의한 습식 과립화에 의헤 제공된 과립은 425 ㎛ 이하, 바람직하게는 250 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 150 ㎛ 이하의 구형 과립이다. 상기 건조된 매스는 멀티-밀, 코-밀, 캐드밀(cadmill) 또는 피츠밀(fitzmill)과 같은 본 기술분야에 알려진 종래의 장치를 이용하여 밀링 또는 분쇄될 수 있지만, 이들은 세벨라머 카보네이트 과립의 크기 감소를 위해 사용될 때 제약을 갖는다. 425 ㎛ 이하(40#), 바람직하게는 250 ㎛ 이하(60#), 가장 바람직하게는 150 ㎛(이것은 100#를 통과함)의 과립 크기는 이러한 밀을 이용하여 얻기가 어렵다. 큰 과립은 과립의 압착성을 떨어뜨림으로써 압착 과정에서 어려움을 가지며, 낮은 경도를 갖고 결과적으로 높은 견고성(friability)을 나타내며 수성 필름 코팅 과정에서 수분 흡수의 위험성을 갖는 다공성 정제를 생성한다. 종래 밀에 대해 0.5 ㎜ 스크린을 통한 밀링 후에 유지되고 비브로시프터에 대해 60#를 통해 체질한 너무 큰 과립은 볼 밀 또는 유체화된 에너지 밀 내에서 밀링되어 과립을 위한 250 ㎛ 이하의 입자 크기를 얻는다.

본 발명의 실행에 있어서, 분쇄 기술은 에어-젯 밀/충격 밀, 유체 에너지 밀, 볼 밀, 진동 밀, 모르타르 밀 또는 핀 밀 내에서 가는 것을 포함한다. 본 발명에 따르면, 유체 에너지 밀 또는 볼 밀을 이용한 크기 감소나 분쇄는 용이한 압착성을 제공하는 150 ㎛ 이하 크기의 구형 과립을 제공한다. 볼 밀은 과립의 크기 감소를 위한 바람직한 방식이다. 볼 밀링에 있어서, 크기 감소 공정은 충격 및 마멸의 조합 효과로 인해 일어난다. 유체 에너지 밀에서, 상기 물질은 평방인치 당 100 내지 150 파운드로 노즐을 통과하는 공기에 의해 고속으로 현탁 및 운반된다. 상기 공기의 격렬한 난류는 입자간 마멸(interparticulate attrition)에 의해 입자의 크기를 감소시킨다. 볼 밀은 대규모 배치용 아웃풋 및 생산성의 관점에서 바람직하다.

밀링된 매스는 비브로시프터를 통해 추가로 체질하고, 너무 큰 입자는 밀, 바람직하게는 스테인리스 스틸 볼을 갖는 볼을 통해 밀링한 후, 비브로시프터를 통해 추가로 체질한다. 매스는 볼 밀을 이용하여 반복적으로 밀링하고, 결과물인 과립이 60#를 통과할 때까지 비브로시프터를 통해 체질한다. 바람직한 측면에 따르면, 본 발명의 과립은 바람직하게는 60#을 100% 통과하는 입자 크기를 갖는다. 250 ㎛ 이하 크기의 입자는 과립의 만족스러운 압착을 제공하며, 또한 혹독한 수성 필름 코팅을 견딜 수 있는 부드러운 불침투성 표면을 갖는 세련된(elegant) 비다공성의 잘 부서지지 않는 정제를 제공한다.

본 발명의 실행에 있어서, 과립의 크기는 100%의 과립이 60#를 통과하여서, 적어도 80 N의 경도, 0.8% 이하, 바람직하게는 0 내지 0.5% 범위의 견고성, 약 5 내지 10분의 붕해 시간을 갖는 부드러운 불침투성 표면을 나타내는 정제를 제공하도록 조절된다. 425 ㎛ 이하, 바람직하게는 250 ㎛ 이하(60#를 통과함)로 과립의 크기를 조절함으로써, 부드러운 수성 필름 코팅 조작을 허용하는 세련된 정제가 제조된다.

다른 구현예에서, 본 발명은 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하고, 코어 및 코팅을 포함하는 정제의 제조 방법을 제공하며, 상기 포스페이트 결합 폴리머는 상기 코어의 약 95 중량% 이하의 양으로 존재하고, 상기 방법은

(c) 상기 블렌드를 윤활하는 단계;

(d) 상기 블렌드를 정제로 압착하는 단계; 및

(e) 상기 정제를 코팅하는 단계를 포함한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하고, 코어 및 코팅을 포함하는 정제의 제조 방법을 제공하며, 상기 포스페이트 결합 폴리머는 상기 코어의 적어도 약 95 중량%의 양으로 존재하고, 상기 방법은

(c) 상기 블렌드를 윤활하는 단계;

(d) 상기 블렌드를 정제로 압착하는 단계; 및

(e) 상기 정제를 코팅하는 단계를 포함한다.

세벨라머 카보네이트 정제는 수성 또는 비수성 또는 수성알코올성 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 필름 코팅은 불침투성 표면을 제공하며, 상기 수성 코팅으로부터 습기가 들어오는 것을 방지한다. 바람직하게는, 정제의 코팅은 수성 코팅 방법을 이용하여 수행된다. 세벨라머는 물의 존재 하에 팽창하는 경향을 갖기 때문에, 친수성 활성 성분의 수성 코팅은 또 다른 어려운 공정이며, 본 발명의 발명자에게 실제적인 도전과제를 준다. 수성 코팅은 경질의 코어가 양호한 코팅을 보장할 뿐만 아니라 코팅된 정제의 붕해를 위한 요구사항을 충족시키기 위한 필요성에 균형을 맞추도록 코어의 경도를 미세하게 조절함으로써 달성되었다. 정제 코어는 단단하고, 불침투성의 부드러운 표면을 갖기 때문에 수성 필름 코팅을 견디며, 상기 폴리머 세벨라머 카보네이트는 코팅하는 동안 팽창하지 않는다.

필름 코팅은 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메타크릴산 코폴리머와 같은 폴리머를 이용하여 수행될 수 있다. 미리 혼합된 코팅 물질은 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 또는 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되는 가소제를 포함할 수 있다. 코팅제는 총 조성물의 약 3 내지 약 8 중량%의 범위로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 코팅 조성물은 임의의 착색제가 없다.

정제는 적합한 펀치 및 다이스(dies)를 이용하여 압착될 수 있다. 정제는 타원형, 장원형(elliptical), 구형 또는 캐플릿(caplet) 형태일 수 있다. 압착은 회전형 정제 압축기 또는 임의의 압착 기계와 같은 본 기술분야에 알려진 장치를 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 정제는 붕해를 위한 사양(한계는 30분 이하임)을 충족한다. 경도, 견고성 및 두께와 같은 정제의 다른 파라미터를 측정하였으며, 그 결과는 정제를 위한 표준 사양을 충족하였다.

세벨라머 카보네이트의 조성물, 특히 정제는 알루미늄 스트립 내에, 또는 보관수명 동안에 수증기의 전달률이 거의 없고 정확한 환경 보호를 제공하는 뛰어난 습기 장벽으로서 작용하는 블리스터 포장의 냉각 공정인 냉각 성형된 블리스터 포장(cold formed blister pack)에 의해 포장될 수 있다.

다른 구현예에 따르면, 고전단 습식 과립화 또는 스프레이 공정에 의한 습식 과립화에 의해 제조된 구형 과립은 적합한 첨가제와 함께 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 내에 충진될 수 있다. 캡슐의 충진은 임의의 적합한 캡슐 충진 기계를 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 첨가제는 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 코팅제, 가소제 등으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 본 발명에 따르면, 선택된 첨가제는 만성 신장 질환을 갖는 환자에게 어떠한 위험성도 제공하지 않는 것이다.

희석제는 통상적으로 상기 조성물에 부피를 제공하는 물질이다. 본 발명의 약학적 조성물에서 사용하기 위한 적합한 희석제는 옥수수 전분 및 미리 젤라틴화된 전분을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 조성물은 상기 총 조성물의 약 0.1 내지 약 10.0 중량%의 양으로 희석제를 포함한다. 락토오스 및 덱스트로오스와 같은 환원당을 희석제로 이용하는 정제 조성물은 메일라드 반응으로 인해 상기 정제가 황갈색의 색으로 변하는 변색을 나타낸다. 유사하게, 2염기성 칼슘 포스페이트, 3염기성 칼슘 포스페이트 또한 회피되는데, 그 이유는 세벨라머는 포스페이트 결합 폴리머이고, 임의의 포스페이트 함유 희석제는 세벨라머의 포스페이트 결합 활성과 경쟁할 수 있기 때문이다.

결합제는 정제 제형에 응집성을 부여하며, 압착 후에도 정제가 온전하게 남아 있도록 한다. 본 발명의 약학적 조성물에서 사용하기 위한 적합한 결합제는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 옥수수 전분, 전분 유도체, 폴리비닐피롤리돈 단독 또는 폴리에틸렌 글리콜과 조합한 것 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 결합제는 상기 총 조성물의 약 3.0 내지 약 15.0 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 본 발명을 실행함에 있어서의 바람직한 결합제는 에틸 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈이다.

다양한 점도를 갖는 상이한 등급의 에틸 셀룰로오스가 상업적으로 이용가능하다. 상이한 등급의 에틸 셀룰로오스 또는 상이한 등급의 블렌드가 사용되어 원하는 점도의 용액을 얻을 수 있다. 4 cp 내지 22 cp 범위의 점도를 갖는 에틸 셀룰로오스, 바람직하게는 약 5 내지 15 cp의 점도를 갖는 에틸 셀룰로오스가 사용된다. 세벨라머 카보네이트 정제용으로 사용되는 바람직한 등급의 에틸 셀룰로오스는 다우 케미컬사에 의해 제조되는 Ethocel EC-N 7 Pharm이다. 에틸 셀룰로오스는 경구 섭취 후에 대사되지 않으며, 따라서 칼로리가 없는 물질이다. 과립화 용액의 제조용으로 적합한 용매는 할로겐화된 탄화수소 또는 알코올, 바람직하게는 C₁ 내지 C₄ 알코올과 같은 유기 용매를 포함한다. 적합한 용매는 이소프로필 알코올, 에탄올 또는 디클로로메탄을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물에서 사용하기 위한 적합한 붕해제는 미리 젤라틴화된 전분 또는 크로스포비돈을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 붕해제는 총 조성물의 약 2.0 내지 약 10.0 중량%의 양으로 사용될 수 있다.

윤활제는 호퍼와 같은 제조 장치에 과립/분말 물질이 부착되는 것을 방지하기 위해 사용되는 첨가제이다. 윤활제는 입자간 마찰을 감소시키고, 과립/분말 물질의 유동을 개선하며, 또한 정제용 다이로부터 정제가 토출되는 것을 도와준다. 본 발명의 약학적 조성물에서 사용하기 위한 적합한 윤활제는 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 아연 스테아레이트 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 윤활제는 총 조성물의 약 0.1 내지 약 3.0 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명은 추가로 만성 신장 질환(CKD)을 앓고 있는 환자에서 혈청 인을 조절함에 있어서의 세벨라머 카보네이트의 조성물의 용도를 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에서 개시한 것과 같은 세벨라머 카보네이트 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 만성 신장 질환(CKD)을 앓고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 과립화를 위하여 이소프로필 알코올과 같은 유기 용매를 사용하고 있지만, 최종 생성물에서의 유기 휘발성 불순물의 레벨은 매우 낮으며, 허용가능한 한계 이내이다(ICH 지침에 의한 한계: 5,000 ppm).

본 발명에서 사용된 것과 같이, "조성물"이란 용어는 달리 정의하지 않는 한 정제, 과립, 분말, 캡슐 등과 같은 지방족 아민 폴리머를 함유하는 모든 고형의 경구용 약학적 제형을 나타낸다.

본 발명에서 사용된 것과 같이, "첨가제"란 용어는 경구용 약학적 제형을 제조하기 위한 약학적 기술에서 흔히 사용되는 약학적으로 허용가능한 성분을 나타낸다.

본 발명에서 사용된 것과 같이, "치료학적 유효량"이란 용어는 환자에서 임상적으로 현저한 증상의 개선을 일으키거나, 심지어 환자에서 질환, 질병 또는 증상을 방지하기에 충분한 양을 나타낸다.

본 발명에서 사용된 것과 같이, "정제"라는 용어는 코팅되거나 코팅되지 않은 모든 형태 및 크기의 압착된 약학적 제형을 포괄하는 것을 의도한다.

본 발명은 하기 실시예를 참조함으로써 추가로 설명되며, 상기 실시예는 단지 예시하기 위한 목적으로서, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

실시예 1

세벨라머 카보네이트(168 g)를 만니톨(펄리톨 SD 200)(4 g)과 함께 체질하고, 급속 믹서 과립기(RPM)에 넣었다. 이후, 여기에 물(20 g)을 첨가하고, 100 rpm의 임펠러 속도로 혼합하였다. 에틸 셀룰로오스(16 g)를 뜨거운(45℃) 이소프로필 알코올(50 g) 내에 용해시켜 상기 RMG에 넣은 후, 상기 세벨라머 카보네이트와 만니톨의 혼합물을 초퍼를 "on"하지 않은 채로 180 rpm의 임펠러 속도로 과립화하였다. 이후, 과립화된 매스를 꺼내어 레스치(Restch) 건조기의 사발 내에 넣고, 공기 건조한 후, 약 50℃의 온도에서 건조하였다. 건조된 매스를 멀티-밀/시프터를 이용하여 밀링하고, 추가로 볼 밀을 이용하여 밀링하여 60# 스테인리스 스틸 체를 통과하는 과립을 얻었다. 과립을 미리 60# 스테인리스 스틸 체를 통해 체질한 Kollidon CLF(12 g)와 함께 콘타 블렌더 내에서 블렌딩하고, 미리 60# 스테인리스 스틸 체를 통해 체질한 스테아르산(1 g)과 함께 추가로 블렌딩하였다. 윤활된 과립을 종래의 정제 기계로 압착하여 800 ㎎의 세벨라머 카보네이트 정제를 제조하였다. 약 4.0 내지 약 6.0% 범위의 중량 증가가 달성될 때까지 코어 정제를 수성 공정에 의해 필름 코팅하였다.

실시예 2

세벨라머 카보네이트(420 g)를 만니톨(펄리톨 SD 200)(10 g)과 함께 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 체질하고, 급속 믹서 과립기로 전달한 후, 100 rpm에서 5분 동안 혼합하였다. 이소프로필 알코올 및 물(65:35)의 혼합물 내에 포비돈을 용해시킴으로써 결합제 용액을 준비하였다. 결합제 용액을 상기 세벨라머 카보네이트와 만니톨의 혼합물에 첨가하고, 응집성 매스가 형성되기에 충분한 시간 동안 초퍼를 "off"한 채로 180 내지 200 rpm의 높은 임펠러 속도로 혼합하였다. 상기 매스를 Glatt 건조기 내에서 충분한 시간 동안 공기 건조시키고, 약 8 내지 12%의 건조 값의 손실이 달성될 때까지 50℃ 내지 60℃의 온도에서 추가로 건조시켰다. 건조된 과립을 60# 체를 통해 체질하고, 크기가 큰 과립을 볼 밀을 이용하여 밀링한 후, 밀링된 매스를 60# 체를 통해 체질하였다. 체질된 과립을 미리 체질한 Kollidon CLF(60#를 통해 체질함) 및 스테아르산(60#를 통해 체질함)과 함께 콘타 블렌더 내에서 블렌딩하였고, 0.826×0.374 인치의 캡슐형 펀치 및 다이로 압착하여, 정제 당 1,130 ㎎의 중량 및 약 80 내지 140 N의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 물 내에서 HPMC 5 cp와 트리아세틴을 함유하는 미리 혼합된 코팅물을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 4.0 내지 6.0%의 코어 정제의 중량 증가가 달성될 때까지 압착된 정제를 코팅하였다.

실시예 3

세벨라머 카보네이트(840 g)를 만니톨(펄리톨 SD 200)(20 g)과 함께 20 메쉬의 스테인리스 스틸 체를 이용하여 비브로시프터 상에서 체질하고, 급속 믹서 과립기 내로 로딩한 후, 약 5분 동안 혼합하였다. 400 g 이소프로필 알코올 내에 약 80 g의 에토셀을 용해시킴으로서 결합제 용액을 준비하고, 물(110 g)을 이용하여 미리 습윤시킨 급속 믹서 과립기 내의 건조된 혼합물에 첨가하였다. 습윤된 매스를 Glatt 건조기 내에서 공기 건조시킨 후, 약 50℃의 온도에서 건조시켰다. 건조된 매스를 멀티-밀/시프터를 이용하여 밀링한 후, 볼 밀을 이용하여 추가로 밀링하여 60# 스테인리스 스틸 체를 통과하는 과립을 얻었다. 과립을 미리 60# 스테인리스 스틸 체를 통해 체질한 미리 젤라틴화된 전분(70.0 g)과 함께 콘타 블렌더 내에서 블렌딩하고, 미리 60# 스테인리스 스틸 체를 통해 체질한 스테아르산(1.0 g)과 함께 추가로 블렌딩하였다. 윤활된 과립을 종래의 정제 기계로 압착하여 800 ㎎의 세벨라머 카보네이트 정제를 제조하였다. 약 4.0 내지 약 6.0% 범위의 중량 증가가 달성될 때까지 코어 정제를 수성 공정에 의해 필름 코팅하였다.

실시예 4

세벨라머 카보네이트(420 g)를 만니톨(펄리톨 SD 200)(10 g)과 함께 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 체질하고, 급속 믹서 과립기로 전달한 후, 100 rpm에서 5분 동안 혼합하였다. 이소프로필 알코올 및 물(100:35 g)의 혼합물 내에 포비돈을 용해시킴으로써 결합제 용액을 준비하였다. 결합제 용액을 상기 세벨라머 카보네이트와 만니톨의 혼합물에 첨가하고, 응집성 매스가 형성되기에 충분한 시간 동안 초퍼를 "off"한 조건에서 180 내지 200 rpm의 높은 임펠러 속도로 혼합하였다. 상기 매스를 Glatt 건조기 내에서 충분한 시간 동안 공기 건조시키고, 약 8 내지 12%의 건조 값의 손실이 달성될 때까지 50℃ 내지 60℃의 온도에서 추가로 건조시켰다. 건조된 과립을 60# 체를 통해 체질하고, 크기가 큰 과립을 볼 밀을 이용하여 밀링한 후, 밀링된 매스를 100# 체를 통해 체질하였다. 체질된 과립을 미리 체질한 미리 젤라틴화된 전분 1500(60#를 통해 체질함) 및 스테아르산(60#를 통해 체질함)과 함께 콘타 블렌더 내에서 블렌딩하였고, 0.826×0.374 인치의 캡슐형 펀치 및 다이로 압착하여, 정제 당 1,130 ㎎의 중량 및 약 80 내지 140 N의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 물 내에서 HPMC 5 cp와 트리아세틴을 함유하는 미리 혼합된 코팅물을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 4.0 내지 6.0%의 코어 정제의 중량 증가가 달성될 때까지 압착된 정제를 코팅하였다.

실시예 5

세벨라머 카보네이트(8,400 g)를 만니톨(펄리톨 SD 200)(250 g)과 함께 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 체질하고, 급속 믹서 과립기로 전달하였다. 상기 매스를 100 rpm에서 5분 동안 혼합하고, 물(1,000 g)을 이용하여 추가로 습윤시킨 후, 5분 동안 추가로 혼합하였다. 40-50℃의 따뜻한 이소프로필 알코올(2,400 g) 내에 에틸셀룰로오스(Ethocel N 7 Pharm)(800 g)를 분산시킴으로써 결합제 용액을 준비하였다. 이소프로필 알코올 내의 에틸셀룰로오스의 따뜻한 분산물을 상기 건조된 혼합물에 첨가하고, 응집성 매스가 형성되기에 충분한 시간 동안 초퍼를 "off"한 조건에서 180 내지 200 rpm의 높은 임펠러 속도로 혼합하였다. 상기 매스를 Glatt 건조기 내에서 충분한 시간 동안 공기 건조시키고, 약 8 내지 12%의 건조 값의 손실이 달성될 때까지 50℃ 내지 60℃의 온도에서 추가로 건조시켰다. 건조된 과립을 60# 체를 통해 체질하고, 크기가 큰 과립을 볼 밀을 이용하여 밀링한 후, 밀링된 매스를 60# 체를 통해 체질하였다. 체질된 과립을 미리 체질한(60#를 통해 체질함) 크로스포비돈(Kollidon CLF)(350 g) 및 스테아르산(60#를 통해 체질함)(100 g)과 함께 콘타 블렌더 내에서 블렌딩하였고, 0.826×0.38 인치의 캡슐형 펀치 및 다이로 압착하여, 정제 당 1,150 ㎎의 중량 및 80 N 이상의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 물 내에서 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC 5 cp)와 트리아세틴을 함유하는 미리 혼합된 코팅물을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 4.0 내지 6.0%의 코어 정제의 중량 증가가 달성될 때까지 압착된 정제를 코팅하였다.

실시예 6

세벨라머 카보네이트(8,400 g)를 만니톨(펄리톨 SD 200)(250 g)과 함께 20# 스테인리스 스틸 체를 이용하여 체질하고, 급속 믹서 과립기로 전달하였다. 상기 매스를 100 rpm에서 5분 동안 혼합하고, 물(1,000 g)을 이용하여 추가로 습윤시킨 후, 5분 동안 추가로 혼합하였다. 40-50℃의 따뜻한 이소프로필 알코올(2,400 g) 내에 에틸셀룰로오스(Ethocel N 7 Pharm)(800 g)를 분산시킴으로써 결합제 용액을 준비하였다. 이소프로필 알코올 내의 에틸셀룰로오스의 따뜻한 분산물을 상기 건조된 혼합물에 첨가하고, 응집성 매스가 형성되기에 충분한 시간 동안 초퍼를 "off"한 조건에서 180 내지 200 rpm의 높은 임펠러 속도로 혼합하였다. 상기 매스를 Glatt 건조기 내에서 충분한 시간 동안 공기 건조시키고, 약 8 내지 12%의 건조 값의 손실이 달성될 때까지 50℃ 내지 60℃의 온도에서 추가로 건조시켰다. 건조된 과립을 60# 체를 통해 체질하고, 크기가 큰 과립을 볼 밀을 이용하여 밀링한 후, 밀링된 매스를 60# 체를 통해 체질하였다. 체질된 과립을 미리 체질한(60#를 통해 체질함) 크로스포비돈(Kollidon CLF)(350 g) 및 아연 스테아레이트(60#를 통해 체질함)(46 g)와 함께 콘타 블렌더 내에서 블렌딩하였고, 0.826×0.38 인치의 캡슐형 펀치 및 다이로 압착하여, 정제 당 1,100 ㎎의 중량 및 80 N 이상의 경도를 갖는 정제를 얻었다. 물 내에서 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC 5 cp)와 트리아세틴을 함유하는 미리 혼합된 코팅물을 용해시킴으로써 제조된 코팅 용액을 이용하여 4.0 내지 6.0%의 코어 정제의 중량 증가가 달성될 때까지 압착된 정제를 코팅하였다(붕해 시간: 10분).

본 발명은 전술한 예시적인 실시예의 상세한 설명에 한정되지 않고, 본 발명은 본질적인 속성을 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태로 구현될 수 있음은 본 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이며, 따라서 본 발명의 구현예 및 실시예는 모든 측면에서 예시적인 것으로 간주되고 제한하는 것으로 간주되지 않으며, 참고문헌들은 전술한 설명보다는 첨부된 특허청구범위에 대한 것임이 바람직고, 따라서 상기 특허청구범위와 동등한 의미 및 범위 내인 모든 변화들은 본 발명에 포함되는 것임을 의도한다.

Claims

첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 포스페이트 결합 폴리머는 세벨라머 카보네이트인 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 조성물은 습식 과립형 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 금속 이온은 1가, 2가 또는 3가이고, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 첨가된 1가 음이온 공급원은 1가 음이온의 금속염인 조성물.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 조성물은 결정형 셀룰로오스 및/또는 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스가 없는 조성물.
습식 과립형 포스페이트 결합 폴리머, 바람직하게는 세벨라머 카보네이트와 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 하기 특성들 중 적어도 하나를 갖는 약학적 조성물:
(a) 비카보네이트 음이온 이외의 1가 음이온이 약 0.05%(w/w) 이하임;
(b) 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없음;
(c) 상기 조성물은 약 400 ㎛ 이하 및 약 45 ㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 입자를 최대 약 90% 갖고, 30분 이하의 붕해 시간을 갖는 고형 제형임;
(d) 환원당이 없음;
(e) 포스페이트 결합 활성에 대해 세벨라머와 경쟁하는 제제가 없음;
(f) 상기 조성물은 총 조성물의 약 95 중량% 이하의 양으로 세벨라머 카보네이트를 포함함.
청구항 6에 있어서,
상기 폴리올은 이노시톨, 솔비톨, 만니톨, 이소말트, 자일리톨, 락티톨, 에리트리톨 및 말티톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
비카보네이트 음이온 이외의 1가 음이온이 실질적으로 없는 세벨라머 카보네이트를 포함하는 약학적 조성물.
청구항 8에 있어서,
상기 조성물은 약 0.05%(w/w) 이하의 1가 음이온을 포함하는 조성물.
청구항 8에 있어서,
상기 조성물은 약 0.05%(w/w) 이하의 할로겐화물, 바람직하게는 염화물을 포함하는 조성물.
청구항 2에 있어서,
상기 세벨라머 카보네이트는 총 조성물의 약 60 내지 90 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
청구항 2에 있어서,
상기 조성물은 총 조성물의 약 70 내지 90 중량%의 양으로 수화된 세벨라머 카보네이트를 포함하는 조성물.
청구항 6 또는 청구항 11에 있어서,
상기 조성물은 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 가소제 및/또는 코팅제로부터 선택되는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 조성물.
청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 코팅된 정제 또는 코팅되지 않은 정제, 캡슐, 과립 또는 분말의 형태인 조성물.
청구항 11에 있어서,
상기 세벨라머 카보네이트의 단위 용량 강도는 약 0.4 g 내지 약 3.0 g인 조성물.
청구항 2에 있어서,
상기 조성물은 약 3 mMole/gm 내지 약 7 mMole/gm의 포스페이트 결합능을 갖는 조성물.
청구항 2에 있어서,
상기 활성 성분인 세벨라머 카보네이트의 입자는 구형 또는 구상형/타원형의 형태인 조성물.
청구항 2에 있어서,
상기 조성물은 환원당이 없는 조성물.
청구항 2에 있어서,
상기 조성물은 포스페이트 결합 활성에 대해 세벨라머와 경쟁하는 제제가 없는 조성물.
청구항 18에 있어서,
상기 조성물은 만성 신장 질환을 갖는 환자 및 당뇨병 환자에 투여하기에 안전한 조성물.
청구항 13에 있어서,
상기 조성물은 총 조성물의 5.0 내지 40.0 중량%의 양으로 적어도 하나의 수용성 첨가제를 포함하는 조성물.
청구항 14에 있어서,
상기 정제는 적어도 약 80 N의 경도 및 37℃, 0.1 N HCl 내에서 30분 이하의 붕해 시간을 갖는 조성물.
첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하고, 코어 및 코팅을 포함하며, 상기 포스페이트 결합 폴리머는 상기 코어의 약 95 중량% 이하의 양으로 존재하는 정제.
첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하고, 코어 및 코팅을 포함하며, 상기 포스페이트 결합 폴리머는 상기 코어의 적어도 약 95 중량%의 양으로 존재하는 정제.
청구항 6에서 정의된 것과 같은 습식 과립형 세벨라머 카보네이트의 제조 방법으로서, 상기 방법은
(a) 세벨라머 카보네이트를 제공하는 단계;
(b) 상기 세벨라머 카보네이트와 적어도 하나의 폴리올의 혼합물을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 혼합물을 적어도 60%(w/w)의 유기용매를 포함하는 과립화 액체로 과립화하여 과립화된 세벨라머 카보네이트를 제조하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 23 또는 청구항 24에서 정의된 것과 같은 첨가된 금속 이온 및/또는 첨가된 1가 음이온 공급원이 없는 포스페이트 결합 폴리머를 포함하는 정제의 제조 방법으로서, 상기 방법은
(a) 상기 폴리머와, 선택적으로는 하나 이상의 첨가제를 블렌딩하는 단계;
(b) 선택적으로는 상기 블렌드를 과립화 액체로 과립화하는 단계;
(c) 상기 블렌드를 윤활하는 단계;
(d) 상기 블렌드를 정제로 압착하는 단계; 및
(e) 상기 정제를 코팅하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 25 또는 청구항 26에 있어서,
상기 과립화 액체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 옥수수 전분, 전분 유도체, 폴리비닐피롤리돈 단독 도는 폴리에틸렌 글리콜과 조합한 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 결합제를 추가로 포함하는 방법.
청구항 25에 있어서,
상기 유기 용매는 알코올, 바람직하게는 C₁ 내지 C₄의 알코올인 방법.
청구항 25에 있어서,
상기 혼합물을 과립화 전에 물 또는 폴리에틸렌 글리콜의 수용액으로 미리 습윤화시키는 방법.
청구항 2 또는 청구항 6에 있어서,
상기 조성물은 만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자에서 혈청 인의 조절에 유용한 조성물.
청구항 6에서 청구한 것과 같은 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 만성 신장 질환(CKD)을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
만성 신장 질환(CKD)을 갖는 환자에서 혈청 인을 조절하기 위한 약물을 제조하기 위한 청구항 6에서 정의된 것과 같은 조성물의 용도.