HUT59588A - Retarde composition and process for producing it - Google Patents

Retarde composition and process for producing it Download PDF

Info

Publication number
HUT59588A
HUT59588A HU91707A HU70791A HUT59588A HU T59588 A HUT59588 A HU T59588A HU 91707 A HU91707 A HU 91707A HU 70791 A HU70791 A HU 70791A HU T59588 A HUT59588 A HU T59588A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
polymer
product
active ingredient
water
coated
Prior art date
Application number
HU91707A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910707D0 (en
Inventor
Fabio Carli
Italo Colombo
Leonardo Rabaglia
Original Assignee
Vectorpharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vectorpharma Int filed Critical Vectorpharma Int
Publication of HU910707D0 publication Critical patent/HU910707D0/hu
Publication of HUT59588A publication Critical patent/HUT59588A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgyát szabályozott hatóanyagleadású gyógyászati készítmények képezik, amelyekben a vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó polimer részecskék a hatóanyaggal vannak töltve, és ezeket polimer film vonja be. A találmány tárgyát képezi a készítmények előállítására szolgáló eljárás is.
Az orálisan alkalmazott gyógyszerek gyakran rosszul abszorbeálódnak, és ennek következtében alacsony a vérben a szintjük. Ez a probléma főként akkor merül fel, ha hosszú időn keresztüli, 12 vagy 24 órán keresztüli hatóanyag szabaddá válás szükséges. Ilyen vonatkozásban ismertek szabályozott hatóanyagleadású készítmények, amelyekkel a rosszul oldódó hatóanyagoknak a vérben való szintjét megnövelik, de ezek sok esetben a gyógyászatban nem alkalmazhatók.
A 8 770 043 számú ausztrál szabadalmi leírás dihidropiridinszármazékoknak (vízben oldhatatlanok) félszilárd vagy folyékony nemionos felületaktív anyagokban készített diszperzióit és oldatait ismerteti. A diszperziók javított biohozzáférhetőséget eredményeznek. A szabályozott hatóanyagleadást úgy érik el, hogy a diszperziókat gélesedő mátrixokba viszik be, ezek a mátrixok hidrofil polimerekből állnak, így például lehetnek hidroxipropil-metil-cellulóz alapúak.
A 2 159 714 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szteroid hatóanyagokat ismertet, amelyeknek vízoldhatósága 1/5000 tömegrésznél kisebb, és ezeket inért magokra szórják vízoldahtó polimer kötőanyaggal képzett szuszpenziók vagy oldatok formájában. Ezután a hatóanyaggal töltött magokon szabályozott hatóanyagleadású polimer filmeket alkalmaznak. Az abszorpció megnövekedését azáltal érik el, hogy a hatóanyagrészecskéket mikronizálják, és a felszórásra kerülő szuszpenzióba felületaktív nedvesítőszereket visznek be.
A 2 643 004, 3 320 583 számú német szövetségi köztársaságbeli és 78 439 számú európai közrebocsátási irat szerint térhálósított polivinil-pirrolidonra visznek fel rosszul oldódó hatóanyagokat oldószerben való duzzasztással.
A 2 153 676 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint térhálósított polivinil-pirrolidonra viszik a hatóanyagot, a hatóanyag és a térhálósított polimer elegyének a melegítésével.
A 2 153 678 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat szerin a hatóanyag és térhálósított polimer elegyét nagy energiájú őrlőberendezésekben való együttőrléssel dolgozzák fel, és érik el a jobb abszorpciót.
A jelen találmány feltalálói további két eljárást dolgoztak ki rosszul oldódó hatóanyagoknak térhálósított hidrofil polimereken való aktiválására, ahol a polimerek vízben oldhatatlanok, de vízben duzzadok (22 336 A/88 és 22 770 A/88 számú olasz bejelentések).
Az előzőekben ismertetett rendszerek, amelyek hidrofil térhálósított polimerekre felvitt hatóanyagokat tartalmaznak, mind nagy oldékonyságot és feloldódási sebességet biztosítanak, de ugyanakkor a hatóanyag szabaddá válásának az ideje rendkívül rövid.
A 870 738 számú szaud-arábiai szabadalmi leírás (232 155 számú európai közrebocsátási irat) olyan rendszert ismertet, amelyben a térhálósított polivinil-pirrolidont a hatóanyagnak és lineáris polivinil-pirrolidonnak az oldatával töltik meg, és ezt a terméket azután gélesedő polimerrel keverik össze. Az elegyet granulálják, vagy egyéb segédanyagok hozzáadása után sajtolják.
A 729 827 számú belga szabadalmi leírás olyan rendszereket ismertet, amelyek 0,1 és 1 mm közötti szemcseméretű ioncserélő gyanták részecskéit vagy granulátumait tartalmazzák, amelyeket bevonó berendezésben át nem eresztő polimerrel vontak be.
A 4 221 778 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és 171 528 számú európai közrebocsátási irat ionos hatóanyagokkal töltött ioncserélő gyantákat ismertet, ezeket polietilén-glikollal vagy glicerinnel előkezelik, majd fluidizált ágyban polimer filmmel vonják be.
A 294 103 számú európai közrebocsátási irat eljárást ismertet, amely szerint ioncserélő gyantákat a polimer részecskéknek (5 és 1000 nm közötti méretűek) a bevonó polimer oldatában való diszpergálással vonnak be, ezt követően fáziselválasztást vagy porlasztva szárítást végeznek.
A 4 795 644 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan ioncserélő gyanta részecskéket ismertet, amelyekre polimer film tartalmú vízoldható anyagokat, így alkálifém sókat vagy cukrokat visznek fel, amelyek pórusok kialakítására képesek.
Az előzőekben leírtak alapján nyilvánvaló, hogy a szabályozott hatóanyag leadás a polimer mikrorészecskéken lerakodott polimer membrán hatása, és a gyanta és a hatóanyag közötti ionos kölcsönhatás közötti szinergetikus hatáson alapul.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó nemionos polimer részecskékre felvitt ható anyagok szabaddá válása megnyílj tható több órára is, ha a hatóanyaggal töltött részecskéket késleltető hatású lineáris polimer filmmel vonjuk be.
A találmányunk tárgyát ennek megfelelően szabályozott hatóanyagleadású készítmények képezik, amelyben a hatóanyagot térhálósított polimerre visszük fel, és ezeket polimer filmmel vonjuk be, találmányunk magában foglalja ezeknek a készítményeknek az előállítását és a gyógyászati készítményeket.
A találmányunk szerinti rendszer előállítására szolgáló eljárás lényegében a következő lépéseket foglalja magában:
1) a vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó polimer részecskéknek a kívánt hatóanyaggal való feltöltése a hatóanyag oldattal való duzzasztás, majd szárítás útján, vagy pedig nagy energiájú berendezésben együtt való őrlés útján;
2) az 1 és 200 μπι közötti töltött polimer részecskéknek a szuszpendálása fluidizált ágyas berendezésben levegő áramban, majd a részecskéknek a bevonó polimer oldattal való beszórása, majd ebben a berendezésben vagy más eljárással történő szárítása;
3) a hatóanyaggal töltött polimer részecskék méretének a megnövelése nedves vagy száraz granulálásal 100 és 1000 μπι közötti homogén méretre, majd a 2) pont alatt leírtakkal azonos módon történő bevonása.
A bevont polimer részecskék mérete 10 és 1500 μπι közötti, előnyösen 100 és 1000 μπι közötti.
A leírtak szerint előállított szabályozott hatóanyag leadású rendszer a hatóanyagot kívánságnak megfelelően néhány • ·
- 6 órától 24 - 48 óráig terjedő idő alatt adja le. A polimer részecskékre vitt hatóanyag termodinamikailag aktív állapotban van, azaz amorf, vagy rendkívül kis méretű kristályos anyag (nanokristályos).
A találmányunk szerinti eljárást két lépésben folytathatjuk le a következők szerint:
1. lépés
A hatóanyagot a vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó térhálósított polimer részecskékre (vagy kettő vagy több ilyen polimer elegyére) ismert módon visszük fel, így például la) A hatóanyagot megfelelő oldószerben oldjuk, és bizonyos térfogatnyi oldatot megadott mennyiségű polimerre szórunk fel, az oldatnak a polimerhez viszonyított tömegarányát, a polimer duzzadó kapacitásának és az oldat hatóanyag koncentrációjának figyelembevételével választjuk meg. A felszórást bármely megfelelő berendezésben lefolytathatjuk, így például folyamatosan kevert reaktorban, állandó forgás közben forgó rendszerű bepárló berendezésben, enyhe keveréssel mozsárban, vagy fluidizált ágyban polimerrel, amelyet levegőárammal tartunk szuszpendált állapotban.
A kapott terméket ezután ugyanabban a berendezésben vagy más megfelelő berendezésben szárítjuk.
lb) A hatóanyagot feloldjuk megfelelő oldószerben, és a kapott oldat feleslegében szuszpendáljuk a vízben oldhatatlan, de duzzadó polimer megfelelő mennyiségét (vagy két vagy több polimer elegyét). A szuszpenziót keverjük addig, míg a polimer • ·
- 7 részecskék duzzadnak. Az így kapott szuszpenziót szűrjük vagy más megfelelő módon elválasztjuk és a terméket kinyerjük és szárítjuk.
le) A poralakú hatóanyagot és a szintén poralakú vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó térhálósított polimert (vagy két vagy több ilyen polimer elegyét) homogénen elkeverjük, majd megfelelő berendezésben, így golyósmalomban, nagyenergiájú vibrációs malomban vagy levegő befúvásos malomban őröljük.
ld) A poralakú hatóanyagot és a szintén poralakú vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó térhálósított polimert (vagy két vagy több ilyen polimer elegyét) homogénen elkeverjük, majd megfelelő berendezésben együtt őröljük, és az őrlő berendezést oldószer gőzzel telítjük, vagy a berendezésen oldószer gőzt vezetünk át, ennek során az oldószer olyan, amely a polimer duzzasztására képes. Az együtt őrlést például golyósmalomban, nagyenergiájú vibrációs malomban vagy kalapácsos malomban folytatjuk le, az őrlő kamrát szelepen és csővezetéken keresztül oldószer tartállyal kötjük össze.
le) A poralakú hatóanyagot és a szintén poralakú vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó térhálósított polimert homogénen összekeverjük, majd a hatóanyag olvadáspontjáig terjedő hőmérsékleten az elegyet melegítjük megfelelő berendezésben, így szárítószekrényben, forgórendszerű bepárló berendezésben, reaktorban, olajfürdő alkalmazásával addig, amíg a hatóanyag megolvad és abszorbeálódik a polimeren.
A hatóanyagnak a polimerhez illetve a polimer elegyhez viszonyított tömegaránya minden esetben 0,1 és 1000 tömegrész ·· · · · · · · • · ···· ·· • · · · ♦ · ··· · ·····«· · · hatóanyag 100 tömegrész polimerre számítva, előnyösen 10 és 100 tömegrész hatóanyag közötti 100 tömegrész polimerre számítva.
2. Lépés
Amikor a hatóanyaggal megtöltöttük a polimert, a kapott port közvetlenül polimer filmmel vonjuk be. A polimer film bevonatot alkalmazhatjuk nem közvetlenül a hatóanyaggal töltött polimer poron, hanem granulátumokon (pelleteken) is, amelyeket a kapott porból vagy ennek a pornak megfelelő segédanyagokkal képzett elegyéből méretnagyobbítással kaptunk.
A méretnagyobbítást a következő módon végezhetjük például:
- száraz granulálással, ennek során a töltött polimer port, vagy ennek megfelelő segédanyagokkal képzett elegyét sajtoljuk, majd porlasztjuk és kívánt méretre szitáljuk;
- nedves granulálással, ennek során a töltött polimer port, vagy ennek megfelelő segédanyagokkal képzett elegyét kötőanyagnak, így cukornak, lineáris polimernek a vizes vagy oldószeres oldatával keverjük össze karos, szigma vagy egyéb keverővei ellátott keverő berendezésben, majd a kapott pasztát nedvesen szitáljuk, az így keletkező aggregátumokat levegővel működő sztatikus szárító berendezésben vagy fluidizált ágyban szuszpenzió formájában szárítjuk, majd aprítjuk és kívánt méretre szitáljuk;
- gyors nedves granulálással, ennek során az aggregátumot nagy sebességű homogenizáló berendezésben nedvesítjük, gyúrjuk és megfelelő méretre alakítjuk, majd a kapott terméket szárítjuk és szitáljuk;
• · ···· ·· • · · · · · ··· · ·«···«* ··
- az előzőekben ismertetett nedves granulálással, amelyet követően a terméket extrudáljuk, vagy kívánt formára alakítjuk, és így a bevonásra kerülő granulátumok morfológiai tulajdonságait javítjuk, majd a terméket szárítjuk és szitáljuk.
A hatóanyaggal töltött polimer port vagy granulátumot ezt követően bevonjuk oly módon, hogy megfelelő mennyiségű port vagy granulátumot forró levegő áramban Wurster-betéttel és biner szórófejjel felszerelt fluidizált ágyas berendezés dobjában szuszpendálunk. A levegőáramot úgy állítjuk be, hogy a szuszpendált por állandó áramát tartsuk fenn abban a részben, ahova a bevonó polimer oldatát vagy szuszpenzióját beporlasztjuk. A polimer diszperziót (vagy oldatot) perisztatikus szivattyúval visszük be. Az időegységenként beporlasztott filmképző szer mennyisége, ennek összmennyisége, a porlasztási nyomás, a szórófej mérete, a hőmérséklet és a felhasznált levegő térfogata egy cikluson belül függ a bevonásra kerülő termék mennyiségétől és dimenziójától, és az elérni kívánt szabályozott hatóanyagleadás mértékétől. A beszórás befejezésével a terméket közvetlenül a fluidizált ágyban vagy pedig levegővel mőködő kemencében szárítjuk. Kívánt esetben a termékhez tapadást megakadályozó szert adhatunk, hogy a filmmel bevont részecskék elválását biztosítsuk.
Vízben oldhatatalan, de vízben duzzadó térhálósított polimerként például a következőket alkalmazhatjuk:
- térhálósított polivinil-pirrolidon (crospovidone-ként rövidítjük), mint azt a National Formulary, Supplement 3, 368. oldala ismerteti;
- térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz, mint azt a National Formulary, Supplement 3, 367. oldala ismerteti;
- térhálósítot β-ciklodextrin-polimer, mint azt a 83/00809 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, és Fenyvesi és munkatársai, Pharmazie 39, 473, 1984. irodalmi hely ismerteti;
- térhálósított dextrán, stb.
Különösen előnyös a térhálósított β-ciklodextrin-polimer alkalmazása, amelyet eddig csak szétesést elősegítő anyagként alkalmaztak szilárd gyógyászati készítményekben, és nem hatóanyagoknak a hordozójaként, előnyös továbbá a crospovidon.
Megjegyezzük, hogy a találmányunk szerint bármely, a következő jellemzőkkel rendelkező polimer használható:
- hidrofil polimer latex, amely számottevő duzzadással rendelkezik vízben;
- vízben oldhatatlan, a polimer latex természetéből adódóan.
Az előzőekben ismertetett módon hatóanyaggal töltött térhálósított polimer részecskéken bevonó filmként alkalmazható lineáris polimerek például a következők lehetnek:
- vizes oldatokban oldható vagy oldhatatlan cellulóz vagy származékai, így etil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propilcellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, cellulóz-acetát, cellulóz-aceto-butirát, cellulóz-aceto-trimellitát, cellulóz-aceto-ftalát stb,
- vizes oldatokban oldható vagy oldhatatlan akril- vagy metakril-polimerek és ezek kopolimerjei, így metakrilsav-metil
-metakrilát-kopolimer, etil-akrilát-metil-metakrilát-kopolimer, etil-akrilát-metil-metakrilát és trimetil-ammónium-etil-metakrilát-klorid-kopolimer, stb,
- különböző molekulatömegű lineáris polivinil-pirrolidon, vinil-pirrolidon-vinil-acetát-kopolimer stb.
- polianhidridek, így vinil-éter-maleinsav-anhidrid-kopolimer,
- polivinil-alkohol.
Megjegyezzük, hogy találmányunk szerint bármely, a következő jellemzőkkel rendelkező polimer alkalmazható:
- minden pH értéken oldhatatlanság, csak meghatározott pHértéken (például 4,5, 5,5, 6,0, 7,0) való oldhatóság,
- minden pH értéken oldhatóság.
Az előzőekben említett polimereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy elegyeik formájában megfelelő lágyítókkal, így glicerinnel, polietilén-glikolokkal, citromsav-észterekkel, glicerin-észterekkel, ftálsav-észterekkel stb.; adhéziót gátló anyagokkal, így talkummal, szilicium-dioxiddal, magnézium-sztearáttal stb.; vagy porogén anyagokkal, így mikrokristályos laktózzal, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal, szacharózzal, nátrium-kloriddal, kálium-kloriddal stb.
A találmányunk szerint alkalmazott hatóanyaggal kapcsolatban különösebb kikötések nem állnak fenn, alkalmazható vízoldható hatóanyag vagy vízben rosszul oldódó hatóanyag. A találmányunk szerint vízben rosszul oldódó hatóanyagként alkalmazhatók például a következők: griseofulvin, indometacin, diacerein, megestrol-acetát, ösztradiol, progeszteron, medroxi-progeszteron-acetát,
nifedipin, nicergolin, paracetamol, klonidin, etoposid,
lorazepam, temazepam, digoxin, glibenclamid, ketoprofen,
indobufen, ibuprofen, diclofenac, naproxén, acemetacin stb.
Vízoldható hatóanyagok esetén a találmányunk szerinti eljárás fő előnye, hogy a megfelelő formájú vízben oldhatatlan térhálósított polimer részecskékbe való beépülésük esetén az ezt követő polimer filmmel való bevonás könnyebb. Számos esetben ezeknek a hatóanyagoknak az eredeti morfológiája nagyon szabálytalan (tűszerűek, nagyon vékony lemezek stb.), és megnehezíti a részecskék felületének homogén és folymatos bevonását, és ennek következtében a hatóanyag szabadonbocsátás csak nagyon gyenge. Erős bázisok gyenge savakkal képzett sóinak formájában lévő oldhatatlan hatóanyagok előnye a találmányunk értelmében, hogy az oldhatatlan térhálósított polimerbe való beépülésük következtében jobban védve vannak a környezeti pH-értéktől az intesztinális traktus különböző szegmenseiben, ez a változó pH-érték befolyásolja a hatóanyag ionizációját, és ennek következtében permeációs jellemzőit. Az ionizálódás szabályozására az oldhatatlan térhálósított polimert olyan szerekkel is tölthetjük, amelyek a térhálósított polimernek magának a pH-értékét képesek megváltoztatni .
A vízoldható hatóanyag példáiként felsoroljuk például a következőket: diltiazem-hidroklorid, nicardipin-hidroklorid, nátrium-klorid, kaptopril, enalapril, teofillin, ranitin, verapamil-hidroklorid, naproxén-nátrium-só, diclofenac-nátrium só, propanolol, atenolol, nátrium-monofluor-foszfát.
1. példa
600 g Crospovidon-t (Kollidon CL, BASF cég terméke) megtöltünk 120 g griseofulvinnal, amelyet 1,2 liter metilénkloridban oldottunk, szigma keverővei ellátott berendezésben folyamatos keverés közben. A kapott duzzadt polimert ugyanebben a berendezésben szárítjuk szobahőmérsékleten, 450 - 500 mbar nyomáson, majd a szárítást szárítószekrényben folytatjuk vákuumban 1 órán át 30 °C hőmérsékleten.
700 g előzőek szerint griseofulvinnal töltött poralakú polimert összekeverünk 35 g F.U. talkummal és 3,5 g aerosil 200-zal, és a keveréket GPCG1 fluidizált ágy berendezésben 6 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendáljuk, és a kapott terméket bevonjuk 700 g Eudragit RS 30D (ROEHM PHARMA cég terméke) kolloid szuszpenziójával, amelyhez F.U. talkumot, trimetil-citrát lágyítót és Tween 80 felületaktív anyagot adtunk, a következő körülmények között: porlasztási nyomás 1-1,5 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálás! sebessége 8-10 g/perc, bevezetett levegő hőmérséklete 50 °C, termék hőmérséklete 22 - 25 °C.
A beporlasztás befejezésével a terméket a megadott hőmérsékletű levegő bevezetésével szárítjuk. A kapott bevont por százalékos összetétele a következő:
Griseofulvin 12,91
PVP CL 64,28
Eudragit RS 8,11
Talkum F.U. 12,68
Citroflex 2 1,63
Tween 80 0,01
sio2 0.38
100,00
2. példa
120 g griseofulvint 1,2 ml metilén-kloridban oldva felviszünk 600 g crospovidon-ra (kollidon CL, BASF cég terméke) állandó keverés közben megfelelő méretű szigma keverő berendezésben. Az így kapott duzzasztott polimert ugyanebben a berendezésben szárítjuk vákuumban (450 - 500 mbar nyomás) szobahőmérsékleten. A szárítást vákuumszárítószekrényben fejezzük be 1 órán át 30 °C hőmérsékleten.
Az előzőek szerint kapott griseofulvinnal töltött poralakú polimer 700 g-ját összekeverjük 35 g F.U. talkummal és 3,5 g Aerosil 200-zal, és ezt GPCG1 fluidizált ágy berendezésben 6 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendáljuk (a berendezés a GLATT cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság), és a kapott terméket Eudragit RS 30D (ROEHM PHARMA cég terméke) akril-polimer 1050 g kolloid szuszpenziójával vonjuk be, amelyhez F.U. talkumot (tapadást csökkentő szert), trietil-citrátot (lágyító) és Tween 80-at adtunk, és a bevonást a következő körülmények között végezzük: porlasztási nyomás 1-1,5 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálás! sebessége 8-10 g/perc, a bevitt levegő mennyisége 2-3 m3/perc, a levegő bevezetési hőmérséklete 50 °C, a termék hőmérséklete 22 - 25 °C. A porlasztás befejeztével a terméket a megadott levegő bevezetés mellett és hőmérsékleten szárítjuk. A kapott bevont por százalékos összetétele a következő:
Griseofulvin11,77
PVP CL58,67
Eudragit RS11,33
Talkum F.U.15,60
Citroflex 22,26
Tween 800,02
SiO20,35
100,00
3. példa
250 g diacereint 250 g povidonnal (Kollidon CL-MM, BASF cég terméke) nagy energiájú őrléssel aktiválunk. 500 g kapott őrölt termékhez 500 g segédanyag keveréket (30 % laktóz, 40 % mikrokristályos cellulóz és 30 % búzakeményítő) adunk, és az így kapott keveréket nedvesen granuláljuk 5 %-os vizes hidroxi-propil-cellulóz oldattal, mint kötőanyaggal. A kapott keveréket nedvesen szűrjük és fluidiáit ágy berendezésben (GPCG1 Glatt, Német Szövetségi Köztársaság) szárítjuk a következő műveleti feltételek között: levegő bevezetési hőmérséklete 55 °C, bevezetett levegő térfogata 1 - 1,5 m3/perc. A kapott terméket ezután oszcilláló granulátorban szárazon szűrjük. Az előzőek szerint kapott 2 g granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berende• · ·· • · « ·
zésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjűé Wurster oszlopban szuszpendáljuk és Eudragit NE 30D (Roehm Pharma cég terméke) akril polimer 160 g kolloid szuszpenziójával vonjuk be, a szuszpenzió tartalmaz F.U. talkumot (tapadást csökkentő szer), és a bevonást a következő műveleti körülmények között végezzük: porlasztási nyomás 1-1,5 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálási sebessége 2-3 g/perc, a bevezetett levegő hőmérséklete 30 - 40 °C, a termék hőmérséklete 25 - 30 °C, a bevezetett levegő tömege 1,5-2 m3/perc. A porlasztás befejeztével ugyanabban a berendezésben ugyanolyan levegő bevezetés és hőmérséklet mellett szárítjuk a terméket. A kapott bevont granulátumok százalékos összetétele a következő:
Diacerein 21,45
PVP CL 21,45
Eudragit NE 8,80
Laktóz 12,83
Mikrokristályos cellulóz 17,14
Hidroxi-propil-cellulóz 2,20
Búzakeményítő 12,83
F.U. talkum 3,30
100,00
4. példa
500 g 3. példa szerint előállított granulátumot (szemcseméret eloszlása: 300 - 800 μη) GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 6 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendálunk, és Eudragit RS 30D (Roehm
- 17 Pharma cég terméke) akril polimer 560 g kolloid szuszpenziójával vonjuk be, amelyhez F.U. talkumot (tapadást csökkentő szert), trietil-citrátot (lágyítót) és Tween 80-at adtunk, és a bevonást a következő műveleti körülmények között végezzük: porlasztási nyomás 1,5 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálás! sebessége 10 12 g/perc, a levegő térfogata 2-3 m3/perc, a levegő bevezetési hőmérséklete 50 - 60 °C, a termék hőmérséklete 30 - 35 °C. A porlasztás befejeztével ugyanabban a berendezésben ugyanolyan levegő bevezetés és hőmérséklet mellett szárítjuk a terméket. A kapott bevont granulátumok százalékos összetétele a következő
Diacerein 19,68
PVP CL 19,68
Eudragit RS 12,09
Laktóz 11,78
Mikrokristályos cellulóz 15,72
Hidroxi-propil-cellulóz 2,01
Búzakeményítő 11,78
F.U. talkum 4,83
Tretil-citrát 2,41
Tween 80
0,02
100,00
5. példa
200 g 3. példa szerinti granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendálunk, és Eudragit RS 30D és Eudragit RL 30D akril polimer 125 g kolloid szuszpenziójával • •4« « • ·* vonjuk be, amelyhez F.U. talkumot (tapadást csökkentő szert), trietil-citrátot (lágyítót) és Tween 80-at adtunk, és a bevonást a következő műveleti körülmények között végezzük: porlasztási nyomás 1-1,5 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálás! sebessége
2,5-5 g/perc, a bevezetett levegő hőmérséklete 55 - 60 °C, a
termék hőmérséklete 30 - 32 °C, a bevezetett levegő térfogata 1
- 1,5 m3/perc. A porlasztás befejeztével ugyanabban a berendezésben ugyanolyan levegő bevezetés és hőmérséklet mellett szárítjuk a terméket. A kapott bevont granulátumok százalékos összetétele a következő:
Diacerein 21,78
PVP CL 21,78
Eudragit RS 3,35
Eudragit RL 3,35
Laktóz 13,04
Cellulóz 17,41
Hidroxi-propil-cellulóz 2,23
Búzakeményítő 13,04
F.U. talkum 2,67
Tretil-citrát 1,34
Tween 80 0,01
100,00
6. példa
200 g 3. példa szerinti granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendálunk, és Eudragit L 100 akril polimernek, 6 rész etanolnak és 4 rész ionmentesített víznek az elegyében készített 10 %-os oldatának 1000 g-jával vonjuk be, amely tartalmaz F.U. talkumot (tapadást csökkentő szert) és n-dibutil-ftalátot (lágyítót), és a bevonást a következő műveleti körülmények között végezzük: porlasztási nyomás 1 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálási sebessége 2-6 g/perc, a bevezetett levegő hőmérséklete 40 - 45 °C, a termék hőmérséklete 30 - 35 °C, a bevezetett levegő térfogata 1,5-2 m3/perc. A porlasztás befejeztével ugyanabban a berendezésben ugyanolyan levegő bevezetés és hőmérséklet mellett szárítjuk a terméket. A kapott bevont granulátumok százalékos összetétele a következő:
Diacerein14,78
PVP CL14,78
Eudragit L30,30
Laktóz8,84
Cellulóz11,82
Hidroxi-propil-cellulóz1,52
Búzakeményítő8,84
F.U. talkum3,04 n-dibutil-ftalát6,08
100,00
7. példa g nifedipint feloldunk 450 cm3 metilén-kloridban és ezt felvisszük 225 g povidonra (Kollidon CL-M, BASF cég terméke) állandó keverés közben szigma keverő berendezésben. A pasztaszerű anyagot homogenizáljuk, majd a duzzasztó oldószert vákuum szivattyúval 450 - 500 bar nyomáson kivonjuk. Bepárlás, és a metilén-klorid kivonása után a kapott terméket összegyűjtjük és vákuum szárítószekrényben szárítjuk (1 óra, 30 °C hőmérsékleten).
270 g így készített terméket visszaviszünk a szigma keverő berendezésbe és metilén-klorid gőz hatásának tesszük ki 24 órán át. Ezt követően a kapott terméket szárítószekrényben szárítjuk, szűrjük és keveréssel homogenizáljuk. A kapott termékhez kolloid szilicium-dioxidot (Aerosil 200, Degussa cég terméke) adunk, majd 15 mm átmérőjű, 500 mg tömegű lapos tablettákra osztjuk, amelyeknek keménysége 7 - 10 kp. A kapott tablettákat ezután granulátumokká aprítjuk oszcilláló granulátorban (vagy késes malomban) . A 425 - 1200 μπι méretű granulátum frakciót szitálással összegyűjtjük.
Az előzőek szerint kapott 200 g granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendáljuk, és Eudragit S 100 akril polimer (Roehm Pharma cég terméke) etanol/víz (80:20) elegyében készített 1330 g oldatával vonjuk be, amelyhez F.U. talkumot (tapadást csökkentő szert) és ndibutil-ftalátot (lágyítót) adtunk, és a bevonást a következő műveleti körülmények között végezzük: porlasztási nyomás 1-1,5 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálási sebessége 3,5-5 g/perc, a bevezetett levegő hőmérséklete 38 - 40 °C, a termék hőmérséklete 30 - 32 °C, a bevezetett levegő térfogata 1,5 - 2,5 m3/perc. A porlasztás befejeztével ugyanabban a berendezésben ugyanolyan levegő bevezetés és hőmérséklet mellett szárítjuk a terméket. A kapott bevont granulátumok százalékos összetétele a következő:
Nifedipin 10,00
PVP CL 50,00 Kolloid szilicium-dioxid 0,61 Eudragit S 30,30 n-dibutil-ftalát 3,03 F.U. talkum 6,06
100,00
8. példa
200 g 7. példa szerint készített granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendálunk, és Eudragit L30D akril polimer (Roehm Pharma cég terméke) 833 g kolloid szuszpenziójával vonjuk be, amely F.U. talkumot (tapadást csökkentő szert), n-dibutil-ftalátot (lágyítót) és Tween 80-at tartalmaz, a következő műveleti körülmények között: porlasztási nyomás 1-1,5 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálás! sebessége 3-5 g/perc, a bevezetett levegő hőmérséklete 48 - 52 °C, a termék hőmérséklete 30 - 34 °C, a bevezetett levegő térfogata 1,5 - 2,5 m3/perc. A porlasztás befejeztével a szárítást a megadott berendezésben folytatjuk le a megadott levegő hőmérséklet és térfogat mellett. A kapott bevont granulátumok százalékos összetétele a következő:
Nifedipin 10,00
PVP CL 50,00
Eudragit L30D 30,3
Kolloid szilicium-dioxid 0,61
n-dibutil-ftálát 3,0
F.U. talkum 6,06
Tween 80 0.03
100,00
9. példa
200 g 7. példa szerinti granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendálunk, és Povidonnak (Kollidon 25, BASF cég terméke) etanolban készített 525 g oldatával vonjuk be, amelyhez F.U. talkumot (tapadást csökkentő szert) és glicerint (lágyítót) adtunk, a következő körülmények között: porlasztási nyomás 1 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálási sebessége: 4,5-6 g/perc, a bevezetett levegő hőmérséklete 30 - 34 °C, a termék hőmérséklete 28 - 30 °C, a bevezetett levegő térfogata 1,5 - 2,0 m3/perc. A porlasztás befejeztével a szárítást a megadott berendezésben folytatjuk le a megadott levegő hőmérséklet és bevezetett levegő mennyiség mellett. 215 g így kapott bevont granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendálunk, és etil-cellulóznak (Aquacoat ECD-30 FMC) 285 g kolloid szuszpenziójával vonjuk be, amelyhez F.U. talkumot (tapadást csökkentő szert), n-trietil-citrátot (lágyítót) adtunk, a következő körülmények között: porlasztási nyomás: 1-1,5 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálás! sebessége: 3,5 - 5,5 g/perc, a bevezetett levegő hőmérséklete 50 - 55 °C, a termék hőmérséklete 30 - 35 °C, a bevezetett levegő térfogata 1,5 - 2,0 m3/perc. A porlasztás befejeztével a szárítást a megadott berendezésben folytatjuk le a megadott levegő hőmérséklet és bevezetett levegő mennyiség mellett. A kapott bevont készítmény százalékos összetétele a következő:
Nifedipin 12,35
PVP CL 61,80
Kolloid szilicium-dioxid 0,75
PVP K25 5,14
Glicerin 0,48
Etil-cellulóz 14,98
Trietil-citrát . 4,5 100,00
10. példa
215 g 9. példa első része szerint bevont granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendálunk, és etil-cellulóznak (Aquacoat ECD-30 FMC) 285 g kolloid szuszpenziójával vonjuk be, amelyhez hidroxi-propil-metilcellulózt (Methocel E5, Dow Chemical cég terméke) és trietil-citrátot (lágyítót) adtunk, a következő körülmények között:
porlasztási nyomás 1-1,5 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálás!
• · « · * · ·
- 24 sebessége: 4-8 g/perc, a bevezetett levegő hőmérséklete 50 - 55 °C, a termék hőmérséklete 32 - 35 °C, a bevezetett levegő térfogata 1,5 - 2,0 m3/perc. A porlasztás befejeztével a szárítást a megadott berendezésben, megadott levegő hőmérséklet és bevezetett levegő mennyiség mellett végezzük. A bevont termékhez ezután 1 % porított F.U. talkumot adunk, majd 60 °C hőmérsékletű szárítószekrénybe helyezzük 2 órán át. Az így kapott bevont granulátumok százalékos összetétele a következő:
Nifedipin 12,35
PVP CL 61,75
Kolloid szilicium-dioxid 0,75
PVP K25 5,14
Glicerin 0,71
Hidroxi-propil-etil-cellulóz 3,7
Etil-cellulóz 11,1
Trietil-citrát .4,5
100,00
11. példa g ketoprofent feloldunk 450 cm3 metilén-kloridban, és a kapott oldatot felvisszük 225 g térhálósított β-ciklodextrinre (Ciclolab - Chinoin cég terméke, Budapest) állandó keverés közben szigma keverő berendezésben. A kapott pasztaszerű anyagot homogenizáljuk, majd vákuum szivattyúval 450 - 500 mbar nyomáson eltávolítjuk a duzzasztó oldószert. Bepárlás, és a metilén-klorid kinyerése után a kapott terméket összegyűjtjük és a szárítást vákuum szárítószekrényben (1 óra 30 °C hőmérsékleten) fejezzük be.
• · · · ·· · ·
- * · · · · · ··♦ · ·♦····· · ·
270 g így kapott terméket szitálunk és keveréssel homogenizálunk. A kapott termékhez kolloid szilicium-dioxidot (Aerosil 200, Degussa cég terméke) adunk, majd 15 mm átmérőjű, 500 mg tömegű lapos tablettákká daraboljuk. A kapott tablettákat ezután késes malomban (vagy oszcilláló granulátorban) granuláljuk. A 425 1000 μη közötti granulátum frakciókat szitálással összegyűjtjük.
200 g így kapott granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendálunk, és povidonnak (Kollidon 25, BASF cég terméke) etanolban készített 525 g-nyi oldatával vonunk be, amelybhez F.U. talkumot (tapadást csökkentő szert) és glicerint (lágyítót) adtunk, a következő körülmények között: porlasztási nyomás 1 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálási sebessége 4,5-6 g/perc, a bevezetett levegő hőmérséklete 30 - 34 °C, a termék hőmérséklete 28 - 30 °C, a bevezetett levegő térfogata 1,5 - 2,0 m3/perc. A porlasztás befejeztével a szárítást a megadott levegő bevezetési térfogattal és hőmérséklet mellett végezzük.
215 g így kapott bevont granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendálunk, és etil-cellulóznak (Aquacoat ECD-30 FMC) 285 g kolloid szuszpenziójával vonjuk be, amely trietil-citrátot (lágyítót) tartalmaz, a következő körülmények között: porlasztási nyomás 1-1,5 bar, a bevonó szuszpenzió betáplálási sebessége 3,5 - 5,5 g/perc, a bevezetett levegő hőmérséklete 50 - 55 °C, a termék hőmérséklete 30 - 35 °C, a bevezetett levegő térfogata 1,5 - 2,0 m^/perc. A porlasztás
befejeztével a szárítást a megadott levegő bevezetési térfogattal és hőmérséklet mellett végezzük. A kapott bevont termék százalékos összetétele a következő:
Ketoprofen
12,35
térhálósított β-ciklodextrin 61,8
Kolloid szilicium-dioxid 0,37
Magnézium-sztearát 0,37
PVP K25 5,15
Glicerin 0,48
Etil-cellulóz 14,51
100,00
12. példa
293 g diltiazem-hidrokloridot 147 g PVP Cl-lel nagy energiájú együtt őrléssel aktiválunk golyós malomban. Az őrlést 2 órán át folytatjuk a malom maximális sebessége mellett.
424 g 2:1 arányú együtt őrölt diltiazem/PVP CL elegyet fluidizált ágyban (Glatt GPCG1 berendezés, Német Szövetségi Köztársaság) granulálunk kötőpolimer granuláló diszperziót használva. 208 g granulátumot a következők szerint formálunk:
Granulált diltiazem 208,0 g
Magnézium-sztearát 4,5 g
Mikronizált talkum 1 g
Avicel PH 102 38 a 251,5 g
és a keveréket automata forgó sajtoló gépen sajtoljuk. Az így kapott tablettákat VIANI oszcilláló granulátorban granuláljuk, és 1,3 mm méretű szitán szűrjük.
225 g előzőek szerint kapott granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi
Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendálunk, és
Eudragit RS PM akril polimer (Roehm Pharma cég terméke) 10 %os alkoholos oldatának 301,6 g-nyi mennyiségével vonjuk be, a bevonáshoz a következő összetételű keveréket használjuk:
Eudragit RS PM
22,5 g
Mikronizált talkum
4,48 g
Citroflex 2
4,48 g % etanol
270,16 g
Ezt az első bevonatot a granulátum tömegére számítva 10 % mennyiségben alkalmazzuk a következő műveleti körülmények között:
Porlasztási nyomás bar
A bevonó szuszpenzió betáplálás! sebessége 5,6 g/perc
A bevezetett levegő hőmérséklete °C
A termék hőmérséklete °C
230 g előzőek szerint bevont granulátumot 10 % Eudragit RS PM-mel együtt szuszpendálunk az előzőekben említett 4 átmérőjű Wurster oszlopban, és bevonunk 182 g Eudragit NE 30D polimer szuszpenzióval.
A filmbevenó készítmény összetétele:
Eudragit NE 30D 76,64 g (23 száraz)
Mikronizált talkum 7 g
Víz 98,37 g
Az összes bevonat ekkor 20 %. A bevonási folyamat befejezése céljából a kapott terméket gyorsan szárítjuk a megadott levegő bevezetési és hőmérsékleti körülmények között. A kapott bevont granulátum százalékos összetétele a következő:
Diltiazem HC1 38,85
PVP CL 19,49
Eudragit NE 30D 14,68
Eudragit RS PM 7,80
Magnéz ium-sztearát 1,39
Mikronizált talkum 4,55
Avicel PH 102 11,7
Citroflex 2 1,54
Összesen: 100,00
Összehasonlítás céljából előállítjuk a következőkben ismertetett készítményeket oly módon, hogy a hatóanyagot
egyszerűen duzzadó hidrofil polimerre visszük fel, de bevonó
polimer filmet nem alkalmazunk.
13. példa
332 g nátrium-monofluor-foszfátot feloldunk 2000 g ásványmentesített vízben, és felviszünk 1660 g crospovidonra (Kollidon CL, BASF cég terméke), amelyet előzetesen összekevertünk 166 g povidonnal (Kollidon 25, BASF cég terméke) szigma keverő berendezésben állandó keverés közben. A kapott homogenizált keveréket fluidizált ágyban (Glatt GPCG1) szárítjuk 2 órán át 60 - 70 °C hőmérsékleten 4 -5 m/perc levegő sebesség mellett.
Szitálás után a kapott granulált termék szemcsemérete 200
500 μια, és ezt GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendáljuk és 10 %-os etanolban készített povidon-oldat 140 g-nyi mennyiségével vonjuk be 95 °C hőmérsékleten, amelyhez talkumot és glicerint adtunk, a következő körülmények között: porlasztási nyomás 1-1,5 bar, porlasztó nyílás mérete 1 mm, a bevonó szuszpenzió betáplálási sebessége 4-6 g/perc, a bevezetett levegő hőmérséklete 40 - 45 °C, a termék hőmérséklete 25 - 30 °C, a bevezetett levegő térfogata 1,5-2 m3/perc.
A porlasztás befejeztével a szárítást a megadott levegő bevezetés mellett végezzük. A kapott bevont granulált termék százalékos öszetétele a következő:
Nátrium-monofluor-foszfát14,40
Kollidon CL72
Kollidon 2512,09
Talkum1,08
Glicerin0,43
100,00
14. példa
210 g 13. példa szerinti granulátumot GPCG1 fluidizált ágy berendezésben (Glatt cég terméke, Német Szövetségi Köztársaság) 4 átmérőjű Wurster oszlopban szuszpendálunk, és etil-cellulóznak (NF 22, Hercules cég terméke) metilén-klorid/etanol (80:20) elegyében készített 6 %-os oldatának 1000 g-nyi mennyiségével vonjuk be, amelyhez mikronizált talkumot és dibutil-szebacátot adtunk, a következő körülmények között: porlasztási nyomás 1 bar, porlasztó nyílás 1,2 mm, betáplálási sebesség 5-8 g/perc, bevezetett levegő hőmérséklete: 41 - 42 °C, a termék hőmérséklete 28 - 30 °C, a bevezetett levegő árama: 1,5-2 m3/perc.
A porlasztás befejeztével a szárítást a megadott levegő bevezetés mellett végezzük. A kapott bevont granulált termék százalékos összetétele a következő:
Nátrium-monofluor-foszfát 10,02
Kollidon CL 50,12
Kollidon 25 8,42
Glicerin 0,30
Talkum 5,66
Etil-cellulóz 19,60
Dibutil-szebacát 5,88 100,00
A példa
600 g crospovidont (Kollidon CL, BASF cég terméke) 120 g griseofulvinnal kezelünk, amelyet 1,2 1 metilén-kloridban oldottunk, szigma keverő berendezésben állandó keverés közben. A
kapott duzzasztott port ugyanebben a berendezésben szárítjuk
szobahőmérsékleten 450 - 500 mbar nyomáson. A szárítást vákuum
szárítószekrényben fejezzük be 1 órán át 30 °C hőmérsékleten.
%-os összetétel:
Griseofulvin 16,6
PVP CL 83,4
100,0 • · ·
- 31 B példa
250 g diacereint nagy energiájú őrléssel aktiválunk 250 g crospovidonnal (Kollidon CL-M, BASF cég terméke). 500 g így kapott együtt őrölt termékhez 500 g segédanyag keveréket (30 % laktóz, 40 % mikrokristályos cellulóz, 30 % búzakeményítő) adunk, és a kapott elegyet 5 %-os vizes hidroxi-propil-cellulózoldatot kötőanyagként alkalmazva nedvesen granuláljuk. A kapott keveréket nedvesen szitáljuk és fluidizált ágyban (GPCG1 Glatt, Német Szövetségi Köztársaság) szárítjuk a következő körülmények között: levegő bevezetési hőmérséklet 55 °C, a bevezetett levegő térfogata 1-1,5 m3/perc. A kapott terméket szárazon szitáljuk oszcilláló granulátorban.
%-os összetétel:
Diacerein 24,4
PVP CL 24,4
Cellulóz 19,5
Búzakeményítő 14,6
Laktóz 14,6
Hidroxi-propil-cellulóz 2^5
100,0
C példa g nifedipint feloldunk 450 cm3 metilén-kloridban és felviszünk 225 g crospovidonra (Kollidon CL-M, BASF cég terméke) állandó keverés közben szigma keverő berendezésben. A kapott pasztaszerű masszát homogenizáljuk, majd a duzzasztó oldószert vákuum szivattyúval 450 - 500 mbar nyomáson eltávolítjuk.
• · ·
- 32 -
Bepárlás után a metilén-kloridot kinyerjük, és a kapott terméket összegyűjtjük és vákuum szárítószekrényben szárítjuk (1 óra 30 °C hőmérsékleten).
270 g így kapott terméket visszaviszünk a szigma keverő berendezés keverő kamrájába, és 24 órán át metilén-klorid gőz hatásának teszünk ki. Ezt követően a terméket szárítószekrényben szárítjuk, szitáljuk és a termék keverésével homogenizáljuk. A kapott termékhez kolloid szilicium-dioxidot (Aerosil 200, Degussa cég terméke) adunk, majd lapos 15 mm átmérőjű, 500 mg tömegű tablettákká osztunk szét, amelyeknek keménysége 7 - 10 kp. A tablettákat ezután oszcilláló granulátorban (vagy késes malomban) granulátumokká aprítjuk. A 425 - 1200 μιη közötti méretű granulátum frakciót szitálással összegyűjtjük.
%-os összetétel:
Nifedipin 16,6
PVP CL 82,9
Kolloid szilicium-dioxid 0,5 100,0
D példa
293 g diltiazem-hidrokloridot nagy energiájú együtt őrléssel aktiválunk 147 g PVP Cl-lel golyós malomban. Az őrlést 2 órán át folytatjuk a malom maximális sebessége mellett:
%-os összetétel:
Nifedipin 66,6
PVP CL 33.4
100,0 • · « • ♦ • · · · · · ··· · ·····«<· · ·
- 33 A kioldódási sebesség meghatározása
A találmány szerinti eljárással előállított termékek (1 -
14. példa szerinti termékek) kioldódási sebességét az 1 - 6. táblázatokban adjuk meg. Összehasonlítás céljából minden táblázat tartalmaz adatot az olyan termékek vonatkozásában, amelyeket egyszerűen a duzzadó hidrofil polimerre való felvitellel állítottunk elő ezt követő polimer filmmel való bevonás nélkül (A, B, C és D példák).
A vizsgálathoz, kivéve a 14. példa szerinti hatóanyagot az U.S.P. XXI No. 2. szerinti eljárást alkalmaztuk, az eljárásban Sotax berendezést használtunk 37 °C hőmérsékleten, valamint Beckman Du 65 spektroftométert.
A griseofulvint tartalmazó termékekhez 900 ml 7,5 pH-értékű puffért használtunk keverés közben 150 ford/perc mellett. A megfelelően hígított minták spektrofotometriai kiértékelését a = 294 nm-nél végeztük.
A diacereint tartalmazó termékekhez 900 ml 5,5 pH-értékű puffért használtunk keverés közben 100 ford/perc mellett. A spektrofotometriás kiértékelést megfelelően hígított mintákon végeztük a = 255 nm-nél.
A nifedipint tartalmazó termékekhez 900 ml 7,5, 4,6 és 5,5 pH-értékű puffért használtunk Tween 80 felületaktív anyaggal együtt vagy enélkül keverés közben 150 fordulat/percnél. A spektrofotometriás kiértékelést megfelelően hígított mintákon végeztük a = 235 nm-nél.
A diltiazemet tartalmazó termékeknél 900 ml 7,5, 5,5 és 1,2 pH-értékű puffereket használtunk keverés közben 100 fordulat/perc *<·«·
- 34 érték mellett. A spektrofotometriás kiértékelést megfelelően hígított mintákon végeztük a = 233 nm-nél.
A nátrium-monofluor-foszfátot tartalmazó termék (14. példa) kioldódási sebességét az U.S.P. XXII No. 2. előírásai szerint végeztük SOTAX berendezést használva 37 °C hőmérsékleten.
500 ml ionmentesített ultratisztított vizet használtunk keverés közben 100 fordulat/perc érték mellett.
A minták kiértékelését potenciometriás úton végeztük enzimatikus érlelést követően fluorid-ionnal való átalakítással az ionerő korrekciójával.
Mint az 1-6. táblázatból látható, minden hatóanyag és minden bevonó polimer esetén a találmány szerinti eljárással előállított termék hatóanyag kioldódási sebessége, illetve a hatóanyag kioldódásának a késleltetése sokkal nagyobb volt, mint a megfelelő csak duzzadó hidrofil polimerre felvitt termék hasonló jellemzője.
A 4. táblázatban bemutatjuk a különböző pH-értéken kapott szabadon bocsátási sebességet Nifedipin esetén pH-függő oldhatóságú akril polimerrel bevont térhálósított polivinil-pirrolidon részecskékből. A találmány szerinti eljárással előállított termékkel olyan szabadon bocsátási sebességek érhetők el, amelyek rendkívüli mértékben függenek a pH-értéktől.
1. táblázat
Crospovidonra felvitt akril polimerrel bevont griseofulvint tartalmazó termékek kioldódási sebessége
Idő % SZABADONBOCSÁTOTT GRISEOFULVIN
Összehasonlító Találmány szerinti Találmány szerinti készítmény készítmény készítmény
(A példa) (1. példa) (2. példa)
15 perc 47,6 % 16,2 % 22,2 %
30 perc 65,7 % 26,3 % 30,3 %
60 perc 83,8 % 38,9 % 41,5 %
120 perc 55,9 % 54,2 %
180 perc 69,3 % 68,5 %
240 perc 76,6 % 74,0 %
360 perc 80,2 %
480 perc 88,2 % 81,2 %
600 perc 96,0 % 85,6 %
720 perc
89,9
2. táblázat
Crospovidonra felvitt akril polimerrel bevont diacereint tartalmazó termékek kioldódási sebessége
Idő % SZABADONBOCSÁTOTT DIACEREIN
Összehasonlító Találmány szerinti
készítmény (B példa) (3. példa) készítmény (6. példa)
(4. példa) (5. példa)
15 perc 83,4 % 5,4 % 3,3 % 9,9 % 3,5 %
30 perc 94,6 % 7,2 % 4,2 % 18,3 % 5,3 %
60 perc 100,7 % 12,9 % 4,9 % 31,4 % 12,9 %
120 perc 22,6 % 7,9 % 47,8 % 32,4 %
180 perc 29,1 % 10,8 % 60,6 % 51,0 %
240 perc 36,2 % 12,7 % 64,4 % 66,6 %
360 perc 44,1 % 15,9 % 71,5 % 81,3 %
420 perc 45,5 % 17,0 % 75,2 % 90,4 %
480 perc 48,5 % 19,8 % 79,2 % 93,0 %
540 perc 49,4 % 21,2 % 82,4 %
600 perc 51,3 % 83,6 %
720 perc 58,2 %
3. táblázat
Crospovidonra felvitt akril polimerrel bevont nifedipint tartalmazó termékek kioldódási sebessége
Idő % SZABADONBOCSÁTOTT NIFEDIPIN
Összehasonlító Találmány szerinti készítmény készítmény
(C példa) (8. példa) pH 7,5 pH 7, (9. 5 + 1 példa) % tween (10 80 1% . példa) pH 7,5 + tween 80
pH 7,5 pH 4,6
15 perc 64,8 % 80,0 % 12,1 % 34,4 %
30 perc 87,5 % 30,0 % 98,9 % 13,0 % 49,4 %
60 perc 104,8 % 33,0 % 13,2 % 54,3 %
120 perc 36,1 % 15,5 % 58,6 %
180 perc 105,0 % 16,4 % 61,2 %
300 perc 41,2 % 71,0 %
360 perc 22,4 %
420 perc
42,6 %
75,1 %
4. táblázat
Crospovidonra felvitt pH-függő oldékonyságú akril polimerrel bevont nifedipint tartalmazó termékek kioldódási sebessége a pH függvényében
IdŐ % SZABADONBOCSÁTOTT NIFEDIPIN
Összehasonlító Találmány szerinti készítmény
készítmény
(C példa) (7. példa)
PH 7,5 PH 5,5 PH 7,5
15 perc 64,8 % 17,2 % 62,3 %
30 perc 87,5 % 29,0 % 64,6 %
60 perc 104,8 % 38,2 % 90,5 %
120 perc 38,6 % 108,0 %
···· ·· ·♦·· ·· * · · · · · · • · **··**· • · ·····«« · ·
5. táblázat
Crospovidonra felvitt polimerrel bevont diltiazem-hidrokloridot tartalmazó termékek kioldódási sebessége
Idő % SZABADONBOCSÁTOTT DILTIAZEM
Összehasonlító Találmány szerinti készítmény készítmény
(D példa) (12. példa)
1 perc 86,9 % -
2 perc 96,0 % -
3 perc 96,8 % -
15 perc 2,5 %
60 perc 3,2 %
120 perc 10,5 %
240 perc 25,7 %
360 perc 41,4 %
480 perc 61,0 %
600 perc 85,4 %
» · · · • · · ·
6. táblázat
Crospovidonra felvitt etil-cellulózzal bevont nátrium-monofluorfoszfátot (MFP) tartalmazó termékek kioldódási sebessége
Idő% szabadonbocsátott MFP (14. példa)
60 perc 57,83
120 perc 74,77
240 perc 83,06
480 perc 94,29
12 óra 99,70

Claims (11)

1. Szabályozott hatóanyagleadású gyógyászati készítmények, amelyek vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó nemionos polimer részecskékből állnak, és amelyek hatóanyaggal vannak töltve, és polimer filmmel vannak bevonva.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmények, ahol a vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó nemionos polimer polimerek elegye.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmények, ahol a hatóanyaggal töltött polimer térhálósított β-ciklodextrin-polimer.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmények, ahol a hatóanyaggal töltött polimer crospovidon.
5. Az 1. igénypont szerint készítmények, ahol a polimer bevonó film egy vagy több lineáris polimerből áll.
6. Az 1. igénypont szerint készítmények, ahol a hatóanyag diltiazem-hidroklorid, nicardipin-hidroklorid, nátrium-klorid, kaptopril, enalapril, teofillin, ranitidin, verapamil-hidroklorid, naproxen-nátrium-só, diclofenac-nátrium-só, propranolol, atenolol, nátrium-monofluor-foszfát.
7. Az 1. igénypont szerinti készítmények, ahol a nemionos polimer szemcsék mérete 1 és 200 μ közötti.
8. Az 1. igénypont szerinti készítmények, ahol a nemionos polimer részecskék mérete 100 és 1000 μ közötti.
9. Eljárás szabályozott hatóanyagleadású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a vízben oldhatatlan, de vízben duzzadó polimer részecskéket hatóanyaggal töltjük, majd lehetőség szerint méretüket száraz vagy nedves granulálással
Λ * J ί megnöveljük, majd közvetlen levegő áramban szuszpendáljuk, majd a bevonó polimer oldatával beszórjuk és szárítjuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, ahol a hatóanyagnak a polimer részecskékhez viszonyított tömegaránya 0,1 és 1000 rész hatóanyag/100 rész polimer közötti.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás ahol az arány 10 és 100 rész hatóanyag/100 rész polimer közötti.
HU91707A 1990-03-06 1991-03-05 Retarde composition and process for producing it HUT59588A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT19571A IT1241417B (it) 1990-03-06 1990-03-06 Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU910707D0 HU910707D0 (en) 1991-09-30
HUT59588A true HUT59588A (en) 1992-06-29

Family

ID=11159155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91707A HUT59588A (en) 1990-03-06 1991-03-05 Retarde composition and process for producing it

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5275824A (hu)
EP (1) EP0446753B1 (hu)
JP (1) JP3240387B2 (hu)
KR (1) KR0175935B1 (hu)
AT (1) ATE114242T1 (hu)
CA (1) CA2037410C (hu)
DE (1) DE69105222T2 (hu)
ES (1) ES2067068T3 (hu)
HU (1) HUT59588A (hu)
IT (1) IT1241417B (hu)
PL (1) PL289322A1 (hu)
RU (1) RU2067859C1 (hu)
YU (1) YU34491A (hu)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2572673B2 (ja) * 1990-07-25 1997-01-16 エスエス製薬株式会社 徐放性錠剤
US5288505A (en) * 1991-06-26 1994-02-22 Galephar P.R., Inc., Ltd. Extended release form of diltiazem
US6764697B1 (en) 1991-06-27 2004-07-20 Alza Corporation System for delaying drug delivery up to seven hours
GB2258613B (en) * 1991-08-12 1996-01-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical diltiazem formulation
KR100221695B1 (ko) * 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
IT1252867B (it) * 1991-12-31 1995-06-28 Gentili Ist Spa Composizioni farmaceutiche contenenti progesterone ad elevata biodisponibilita'
US5262173A (en) * 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
DE4236090C1 (de) * 1992-10-26 1994-01-05 Asta Medica Arzneimittel Pharmazeutische Zubereitung für die Fluoridionen-Versorgung
ZA941544B (en) * 1993-03-05 1994-10-31 Hexal Pharma Gmbh Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidine hydrochloride, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same.
GB9318880D0 (en) * 1993-09-11 1993-10-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
US5484607A (en) * 1993-10-13 1996-01-16 Horacek; H. Joseph Extended release clonidine formulation
FR2711804B1 (fr) * 1993-10-22 1996-01-19 Pf Medicament Procédé de contrôle de la dissolution de formes galéniques à libération modifiée à l'aide d'un réactif solide et sachet dose contenant un tel réactif.
AT403988B (de) * 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5804209A (en) * 1994-06-16 1998-09-08 Pharmacia S.P.A. Bioadhesive starches and process for their preparation
US5576311A (en) * 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
AU4844796A (en) * 1995-03-02 1996-09-18 Takeda Chemical Industries Ltd. A prolonged release composition, use and production thereof
JP3471977B2 (ja) * 1995-06-02 2003-12-02 信越化学工業株式会社 液体状可塑剤を用いる無溶媒腸溶性コーティング剤で被覆した腸溶性製剤
EP0761209A3 (en) * 1995-09-01 1998-02-04 J.B. Chemicals &amp; Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulations of ranitidine
US5773031A (en) * 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
HUP9600758A2 (en) * 1996-03-27 1998-03-02 Cyclolab Ciklodextrin Kutato F Diclofenac composition of diminished gastrointestinal irritation and enhanced biological resorption
IT1282381B1 (it) * 1996-04-29 1998-03-20 Trans Bussan S A Nuove formulazioni di diacereina, ottenute per inclusione del principio attivo in idrogel polisaccaridi
FR2757397B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-05 Mazal Pharma Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree
US5788987A (en) * 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6890524B1 (en) 1997-04-04 2005-05-10 Monsanto Company Hydrolyzable delivery system using cross-linked polymeric resins as vehicles
US6096834A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Monsanto Company Hydrolyzable delivery system using crosslinked polymeric resins as vehicles
AU6783498A (en) 1997-04-04 1998-10-30 Monsanto Company Ph-selective delivery system using cross-linked polymeric resins as vehicles
FR2766709B1 (fr) * 1997-07-31 2000-04-07 Dominique Cingotti Procede pour la preparation d'un extrait de principes actifs sous forme de microgranules a base de fibres alimentaires entierement solubles destines a differentes formes galeniques
IT1298574B1 (it) * 1998-02-06 2000-01-12 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di microparticelle a base polimerica ottenute mediante estrusione e sferonizzazione
UA65607C2 (uk) 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
US6048736A (en) * 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
US7091192B1 (en) * 1998-07-01 2006-08-15 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
US6509323B1 (en) 1998-07-01 2003-01-21 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
FR2785539B1 (fr) * 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Particules enrobees d'ibuprofene cristallin granule
FR2792528A1 (fr) * 1999-04-22 2000-10-27 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de ketoprofene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
AU5152900A (en) * 1999-05-24 2000-12-12 Purepac Pharmaceutical Co. A pharmaceutical composition containing an active agent that is maintained in solid amorphous form and method of making the same
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6660303B2 (en) 1999-12-06 2003-12-09 Edward Mendell & Co. Pharmaceutical superdisintegrant
US20060153914A1 (en) * 1999-12-10 2006-07-13 Biovail Laboratories International S.R.L. Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US7108866B1 (en) 1999-12-10 2006-09-19 Biovall Laboratories International Srl Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
CA2440641A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Anand R. Baichwal Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid
KR20010069756A (ko) * 2001-05-08 2001-07-25 유형선 소염진통제인 아세메타신을 함유하며 장관내 특히대장에서의 약물 방출 속도가 조절되는 약물 전달 체계에대한 약제학적 경구용 조성물 및 그에 대한 제조방법
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
ES2295379T3 (es) * 2001-06-29 2008-04-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Procedimiento de activacion termodinamica de medicamentos insolubles en agua cargados en polimeros reticulados.
DE60205491T2 (de) * 2001-06-29 2006-06-01 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Verfahren zur arzneimittelaktivierung mittels schwingmühle
US7060498B1 (en) 2001-11-28 2006-06-13 Genta Salus Llc Polycationic water soluble copolymer and method for transferring polyanionic macromolecules across biological barriers
JP3966459B2 (ja) 2002-05-23 2007-08-29 株式会社日立製作所 ストレージ機器管理方法、システム、およびプログラム
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
DE10247037A1 (de) 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
MXPA05010254A (es) * 2003-03-31 2006-02-22 Pliva Lachema As Composicion farmaceutica que contiene complejo de platino como sustancia activa y metodo de fabricacion de la misma.
AP2006003585A0 (en) * 2003-09-19 2006-04-30 Penwest Pharmaceuticals Co Delayed release dosage forms.
AU2004273958A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
WO2006009403A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations containing topiramate and the producing method thereof
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
WO2007096902A2 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Lupin Limited Solid oral dosage forms of griseofulvin
JP5823093B2 (ja) 2006-03-28 2015-11-25 ジャヴェリン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 低投与量のジクロフェナク及びβ−シクロデキストリンの配合物
US20080102128A1 (en) * 2006-07-28 2008-05-01 Flamel Technologies, Inc. Modified-release microparticles based on amphiphilic copolymer and on active principles(s) and pharmaceutical formulations comprising them
US7964182B2 (en) * 2006-09-01 2011-06-21 USV, Ltd Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer
CA2749074A1 (en) * 2006-09-01 2008-05-29 Usv Limited Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
EP2155170A2 (en) * 2007-06-08 2010-02-24 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
CN102137655A (zh) * 2007-06-25 2011-07-27 恩希赛弗制药公司 N-(2-乙酰基-4,6-二甲基苯基)-3-{[(3,4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基}-2-噻吩甲酰胺制剂
US20090024570A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Oracle Internatonal Corporation User defined query rewrite mechanism
ES2560899T3 (es) 2007-09-14 2016-02-23 Wockhardt Limited Composiciones de diacereína
AU2013200968B2 (en) * 2007-09-27 2013-11-21 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
CA2926563A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
US20100285114A1 (en) * 2007-09-27 2010-11-11 Rahul Dabre Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
US8946277B2 (en) * 2008-04-18 2015-02-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations in a biodegradable polymer carrier
TWI473610B (zh) * 2008-10-28 2015-02-21 Twi Biotechnology Inc 包含雙醋瑞因（ｄｉａｃｅｒｅｉｎ）之醫藥組合物
US20110081413A1 (en) * 2009-01-22 2011-04-07 Ashok Omray Pharmaceutical Compositions Comprising Phosphate-Binding Polymer
EA201200617A1 (ru) * 2009-11-23 2012-11-30 Серулин Фарма Инк. Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств
IE20100799A1 (en) 2010-12-22 2012-08-01 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composites of poorly water soluble drugs and polymers
KR20120135063A (ko) * 2011-06-01 2012-12-12 닛토덴코 가부시키가이샤 입자 제제 및 그 제조 방법
US9452107B2 (en) * 2012-04-16 2016-09-27 New Jersey Institute Of Technology Systems and methods for superdisintegrant-based composite particles for dispersion and dissolution of agents
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
US8999393B1 (en) 2013-01-09 2015-04-07 Edgemont Pharmaceuticals Llc Sustained release formulations of lorazepam
CA2936741C (en) 2014-10-31 2018-11-06 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
JP2019505535A (ja) * 2016-02-05 2019-02-28 エントレガ，インコーポレイテッド 活性剤の送達のための乾燥剤を含む経口製剤
EP3459528B1 (en) * 2017-09-20 2022-11-23 Tillotts Pharma Ag Preparation of solid dosage forms comprising antibodies by solution/suspension layering
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1218102A (en) 1968-03-15 1971-01-06 Philips Nv Improvements in medicaments comprising drug/ion-exchange resin compounds
DE2643004A1 (de) 1975-09-25 1977-06-16 Mitchell Beazley Encyclopedias Audiovisuelles informationssystem - system zum anordnen und wiederauffinden von informationen
US4221778A (en) 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
HU189534B (en) 1981-09-09 1986-07-28 Chinoin Rt.,Hu Process for producing new tablets containing cyclodextrin polymer as desintegrator
EP0078430B2 (de) 1981-10-29 1993-02-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
EP0147780A3 (en) 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
GB8403359D0 (en) 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
CA1236023A (en) 1984-07-18 1988-05-03 Yegnaswami Raghunathan Controlled release pharmaceutical preparations
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
EP0250374B1 (en) * 1986-06-17 1991-05-02 RECORDATI INDUSTRIA CHIMICA E FARMACEUTICA S.p.a. Therapeutic system for controlled release of drugs
JPH0819004B2 (ja) 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
GB8705083D0 (en) * 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4894239A (en) 1987-06-02 1990-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and production thereof
US4795644A (en) 1987-08-03 1989-01-03 Merck & Co., Inc. Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins
IE63242B1 (en) * 1988-06-24 1995-04-05 Abbott Lab Pharmaceutical granules and tablets made therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
EP0446753B1 (en) 1994-11-23
CA2037410A1 (en) 1991-09-07
RU2067859C1 (ru) 1996-10-20
DE69105222D1 (de) 1995-01-05
PL289322A1 (en) 1992-05-04
ATE114242T1 (de) 1994-12-15
IT9019571A0 (it) 1990-03-06
KR910016320A (ko) 1991-11-05
ES2067068T3 (es) 1995-03-16
JP3240387B2 (ja) 2001-12-17
EP0446753A1 (en) 1991-09-18
YU34491A (sh) 1994-06-10
CA2037410C (en) 2001-09-04
IT1241417B (it) 1994-01-14
DE69105222T2 (de) 1995-04-06
US5275824A (en) 1994-01-04
KR0175935B1 (ko) 1999-03-20
IT9019571A1 (it) 1991-09-06
JPH0769927A (ja) 1995-03-14
HU910707D0 (en) 1991-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT59588A (en) Retarde composition and process for producing it
JP4749639B2 (ja) 味がマスクされ、活性成分を即時放出する、被覆された顆粒の製造方法
EP0237506B1 (en) Pharmaceutical composition
AU750617B2 (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
AU731276B2 (en) Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug
KR20040091099A (ko) 속방성 약학적 과립 조성물 및 그것의 연속적 제조 방법
HU204192B (en) Process for producing desintegrable gemfibrosil compositions of instant and prolonged delivery of the active component
JP6148252B2 (ja) 新規配合剤
BG109539A (bg) Пелети съдържащи венлафаксин хидрохлорид
JPH02279626A (ja) ニフェジピンを含む調節放出性固形薬剤及び製造方法
JPH0733330B2 (ja) 弾性被膜を有する安定な固形調剤及びその製造方法
JPH0774153B2 (ja) ロキソプロフェン・ナトリウム含有製剤
AU2012208319B2 (en) Solid molecular dispersion
JPH05320045A (ja) 錠剤に直接圧縮可能な医薬粉末組成物を製造するための噴霧乾燥法
JPH10152440A (ja) 活性物質としてニフェジピンを含有する経口投与用調節放出医薬組成物
US20080057118A1 (en) Divalproex pharmaceutical compositions
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
JP3929522B2 (ja) 難水溶性薬物の徐放性製剤
JPWO2002034268A1 (ja) ５−アセチル−４，６−ジメチル−２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］エチルアミノ］ピリミジン・三塩酸塩を有効成分として含有する徐放性製剤
JPWO2004110448A1 (ja) 塩酸ベニジピン含有医薬組成物
CS261898B2 (en) Method of homogeneous granulation product making
JP2936553B2 (ja) ニセルゴリン含有錠剤
JP2915653B2 (ja) マスクされた粒状物
JPH05139973A (ja) ニフエジピン含有固形製剤の製造方法
JPH01313431A (ja) ジルチアゼム・マイクロビーズ、その製法および徐放性医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application