JPH02279626A - ニフェジピンを含む調節放出性固形薬剤及び製造方法 - Google Patents

ニフェジピンを含む調節放出性固形薬剤及び製造方法

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JPH02279626A
JPH02279626A JP2061335A JP6133590A JPH02279626A JP H02279626 A JPH02279626 A JP H02279626A JP 2061335 A JP2061335 A JP 2061335A JP 6133590 A JP6133590 A JP 6133590A JP H02279626 A JPH02279626 A JP H02279626A
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シャーンドル　エルデシュ
Jozsef Kenderfi
ヨージェフ　ケンデルフィ
Erzsebet Barczay
エルゼーベト　バールツァイ
Aranka Hegedues
アランカ　ヘゲデュシュ
Maria Krisztian
マーリア　クリスティアーン
Attila Mandi
アッティラ　マーンディ
Nee Juhasz Eva Tajthy
エーバ　タイチ　ネーエ　ユハース
Peter Toempe
ペーテル　テムペ
Margit Csoergo
マルジト　チェルゲー
Marton Fekete
フェケテ マールトン
Frigyes Goergenyi
フリジェシュ　ジェルゲーニ
Zoltan Torma
ゾルターン　トルマ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、固形薬剤及びその製造方法に関する。
より詳しくいうと、本発明は、有効成分として、４−（
２′−ニトロフェニル）−２，６−ジメチル−３，５−
ジメトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン（以
下。
「ニフェジピン」と称する。）を含む調節放出性固形薬
剤及びその製造方法に関するものである。
（従来の技術） ニフェジピンは、有用なカルシウムイオン拮抗薬であり
、かつ高血圧や冠疾患の治療によく用いられている（西
ドイツ国特許公報第１，６２０，８２７号参照）。　し
かし、ニフェジピンを治療用として用いるには、この有
効成分が、難溶性であるとともに、光に極めて不安定で
あるため、困雉なことが非常に多い。
ニフェジピンは、実用段階で、２種類の異なる形態の薬
剤組成物として用いられる。
一方のニフェジピン含有薬剤は、冠痙縮に対して用いら
れる。痙れんをできるだけ速やかに抑えるため、有効成
分が急速に放出されるのに伴って、大量の血液が瞬時に
流れるようにされる必要がある。
他方のニフェジピン含有薬剤は、冠痙縮の予防と、高血
圧の治療に用いられる。この場合には、瞬時に大量の血
液が流れるようにする必要はない。
それは却って、副作用を増大させるため、不都合である
と云わざるを得ない。治療効果が２〜３時間乃至８〜１
０時間に亘って持続するものがよい。
従って、この組成物は、即効性があるものと、持続的効
果があるものとに大別される。
西ドイツ国特許公開公報第３，０３３，９１９号によれ
ば、ニフェジピンの水中及び消化液中での離溶性を改善
するため、有効成分が治療的に許容しうる時間内に組成
物から放出されるように、比表面積を大きくする方法が
記載されている。
上記の特許公報に開示されている方法によれば、ニフェ
ジピンのバルク材料を、適当な粉砕機、好ましくはハン
マーミルで粉末状にして、比表面積が０．５〜６　ｍＦ
　／　ｇとなるようにし、そのようにして得られた粉末
を、通常の適当なキャリヤー及び補助剤を用いて固形薬
剤に加工する。
粉砕過程の性質上、有効成分の粒径は、一定の範囲内で
しかｙＡ整することができず、また有効成分の粒度分布
は、粒径区間を狭くしても、相当の範囲でばらついてし
まう。そのため、０．５〜６イ／ｇの比表面積に相当す
る約１〜ｌＯミクロンの粒径区間の場合１粒径の密度関
数の最大値において。
２〜３倍もの偏りが生じることになる。これは、有効成
分の放出に影響をもたらす。
ハンガリー国特許第１９３，２８７号明細書に記載の方
法によれば、ニフェジピン含有の２相固形薬剤は、ニフ
ェジピン及び共沈剤（好ましくは、ポリビニルピロリド
ン）を、有機溶媒中に溶解し、次に溶媒を除出し、その
ようにして得られた共沈物を、そのニフェジピン含電１
重量部に対し、１〜５重量部の、比表面積が１．θ〜６
゜Ｏｒｎ’　／　ｇ、平均粒径が１０〜１μｍになって
いる結晶ニフェジピンと混ぜ合わせることにより調製さ
れる。
この方法の欠点は、ニフェジピンが、不均一な顆粒状態
で含まれているため、錠剤としたり、カプセルにする際
、２つの異なる顆粒が混じった途端に分離が起きてしま
うことである。
（発明が解決しようとする課題） カルシウムイオン拮抗薬は、その使用頻度がますます高
くなっている。
上で述べた治療目的のため、はっきりと定形化された放
出特性を備えた組成物、つまり、急速に作用し瞬時に大
量の血液を流すことができる効果を有するものから、徐
放性効果を有するものに至る範囲に及んだ組成物が要望
される。ニフェジピンの水及び消化液における難溶性、
それにまた光に極めて不安定であることを考えると、上
述の目的及び要件は、従来の方法を以ってしては到底解
決し得ない。
本発明の目的は、所定の具体的治療場面の要求に応えう
る薬剤、およびその簡単な製造方法を提供することであ
る。
（課題を解決するための手段） 本発明によれば、上で述べた目的を達成するため、有効
成分として、４−（２′−ニトロフェニル）−２，６−
ジメチル−３，５−ジメトキシカルボニル−１，４−ジ
ヒドロピリジン（以下、「ニフェジピン」と呼ぶ）を含
む次のような段階からなる調節放出性固形薬剤の製造方
法が提供される。
上記の方法は、ニフェジピン１重量部、一つまたは複数
の親水化剤０．１〜１．５重量部、および一つまたは複
数の同一か異なる溶媒によってつくられた一つまたは複
数の遅延剤０．０５〜１．５重量部からなる溶液を、完
全かまたは部分的に混和する段階と、得られた溶液を、
一度にか、または連続的に不活性キャリヤーに加える段
階と、得られた生成物を乾燥し、かつふるいにかけた後
、それに、通常の適当な補助剤を加えて混合する段階と
、得られた混合物を１通常の方法で圧縮して錠剤とし、
かつコーティングを施すか、あるいはそれを、カプセル
に充填する段階とからなっている。
本明細書を通して使用される「急速放出性薬剤」なる用
語は、中から５０％の有効成分が１時間以内に放出され
（米国薬局方（ＬＩＳＰ）に規定されている方法により
測定）、　かつ１回の錠剤またはカプセルの投与による
副作用を少なくするため、−時的たりとも８０ｎｇ／ｍ
Ｑの値を絶対に超えることのない最大血漿濃度を維持さ
せることができるものを意味する。
「徐放性薬剤」なる用語は、有効成分の５０％が、１時
間以上の長い時間をかけて放出されるものであることを
意味する。
本発明は、ニフェジピンの難溶性による不確実な要因や
、結晶有効成分の粒子構造における差異が、ニフェジピ
ンを、溶液即ち分子分散液に変え。
かつそれを、親水化剤及び遅延剤と共に、一度にかある
いは分割して固形キャリヤーに加えることにより、解消
されるという認識に基づいている。
ニフェジピンの放出速度及び放出特性は、２つの補助剤
（一方は親水化剤であり、他方は遅延剤である。）の種
類と比、ニフェジピンと前記２つの補助剤の全量との比
、また溶液をキャリヤーに対しどのようにして加えるか
により、うまく調節できる。従って、放出速度、ならび
に放出曲線の特性を変えることができる。
本発明による方法の重要な点は、ニフェジピンを、単独
でキャリヤーに加えるのでなく、ニフェジピンの溶液に
は、ｉ水化剤及び／または遅延剤か、あるいは少なくと
もそれらの一部が常に含まれているという事実に立脚し
ていることである。
親水化剤またはその一部を、キャリヤーに加える場合、
それは、常時、最後の段階にする必要がある。また、親
水化剤の溶液、あるいはその一部が、少なくとも部分的
にニフェジピンを含んでいれば、この要領で行なうへき
である。
有効成分の放出速度は、生成物の別の処理、つまり、圧
縮して錠剤とし、それにコーティングを施すか、または
カプセル充填することとは完全に無関係である。
本発明による方法では、有効成分の粉砕が不必要である
。そのため１粒子の補遺、ならびに出発のバルク材料の
粒度分布に関しては、全く考える必要がなく、従って、
それらに起因する統計的な偏りなどは無視できる。
本発明による方法によれば、ニフェジピンは、単一の顆
粒の状態で生成されるので、分難が起きない。そのため
、血中濃度及び活性度は、一つのバッチにおいて一定に
保たれ、かつ前記の偏りは排除される。
本発明の重要な特徴は、最終生成物が、結晶形即ち無定
形状態でないニフェジピンからなることである。しかし
、ニフェジピンと一緒に溶解されている他の成分が存在
しているため、これらの成分は、厳密な意味での純粋な
ニフェジピン結晶でなく、むしろキャリヤーに対する被
覆層として存在する。しかし、理論的な考察は、本発明
の範囲を制約するものではない。
本発明の方法によれば、親水化剤として、ポリエチレン
グリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビド
ン、または各種の界面活性剤（例えばマクロゴールステ
アラード、Ｐｈ、Ｈｇ、■）を用いるのが好ましい。本
発明では、ヒドロキシプロピルセルロースを用いるのが
特に好ましい。
遅延剤としては、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、
ポリビニルブチラール、または各種のユードラジット（
Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　（便宜上、ユードラジット１（Ｓ
と称する。、）を用いるのが好ましい。ポリビニルブチ
ラールが特に好ましい。
本発明による方法では、ヒドロキシプロピルセルロース
を親水化剤として、またポリビニルブチラールを遅延剤
として用いると、特によい結果が得られる。
本発明による方法を予想通り達成するために考慮しなけ
ればならないことは、制限されず例として上で挙げた親
水化剤及び遅延剤が、さまざまな使用範囲で所望の効果
を発揮することである。従って、所望の遅延効果を得る
ためには、ユードラジットとか、またはエチルセルロー
スを使用してきた場合よりも、少量のポリビニルブチラ
ールで十分である。
同様に、親水化作用も、ヒドロキシプロピルセルロース
のほうが、ポリエチレングリコールより強力である。そ
のため、親水化剤と遅延剤との割合は、使用される個々
の成分に応じて定まる広い範囲と、目的とされる放出の
程度との間で、いろいろ変えられる。
一般に、１重量部のニフェジピンに対し、０．１〜１．
５重量部の親水化剤、および０．０５〜１．５重量部の
遅延剤を用いる。
本発明において、急速放出性薬剤は、ニフェジピン１重
量部に対し、０．３〜１．５ｆｆｌｉ部の親水化剤、お
よび０．０５〜０．２１景部の遅延剤を用いて調製され
る。
本発明において、徐放性薬剤は、ニフェジピン１重量部
に対し、０．１〜０．３重量部の親水化剤、および０．
２〜１．５重量部の遅延剤を用いて調製される。
本発明により、急速放出性薬剤を調製する際、１重量部
のニフェジピンに対し、０．４重量部のヒドロキシプロ
ピルセルロース、および０．０７重量部のポリビニルブ
チラールを用いるのが特に好ましい。
本発明により、′徐放性薬剤を調製する際、１重置部の
ニフェジピンに対し、０．１〜０．２重量部、好ましく
は００１重量部のヒドロキシプロピルセルロース、およ
び０．３〜０．５重量部、好ましくは０．４５重１部の
ポリビニルブチラールを用いるのが特に好ましい。
本発明の方法によれば、ニフェジピン、親水化剤及び遅
延剤は、適当な有機溶媒、好ましくは低級アルカノール
（例えば、エタノールまたはインプロパツール）、また
はアセトンを用いてつくられた溶液の状態で使用される
。有機溶媒としては、エタノールが特に好ましい。
本発明の方法によれば、ニフェジピン、親水化剤及び遅
延剤を、別個に有機溶媒（好ましくはエタノール）に溶
解する。得られた溶液を、ある割合で部分的に混合して
から、固体キャリヤーに連続的に加える。しかし、上記
３つの成分、即ち、ニフェジピン、親水化剤及び遅延剤
からなる溶液を混ぜ合わせ、得られた単一溶液を、固形
キャリヤーに加えてもよい。
また、ニフェジピン及び親水化剤をエタノール中に溶解
し、得られた溶液に対し、別に調製された遅延剤の溶液
を加えることもできる。
本発明の方法の好適実施例によれば、親水化剤及び遅延
剤を有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を、ニフェジピ
ンの溶液に加えることができる。
場合によっては、最初に、ニフェジピンの溶液、遅延剤
の全部、および親水化剤の−・部を、キャリヤーに加え
てから、残っている全部の親水化剤からなる溶液を、キ
ャリヤーに噴霧してもよい。しかし、ニフェジピンを、
キャリヤーだけに加えてはならない。
上記のようにして得られた溶液を、公知の装置及び方法
を用い、通常の流動化法により固体キャリヤーに加える
。圧縮空気により、溶液を、流動化粉末状キャリヤーに
噴霧する。通常のこねまぜ方法も使用することができる
。
後者の場合には、乾燥時間を間欠的にとりながら、溶液
を、バッチ式にキャリヤーに加える。公知の流動式顆粒
化法を用いるのが好ましい。
この操作の結果、最初に細粉状になっているキャリヤー
は、顆粒状生成物（顆粒）に変えられ。
次の加工処理（錠剤化、カプセル化など）が容易となる
。
不活性キャリヤーとして、製薬上許容しつるあらゆる適
切な補助剤、またはその混合物を用いることができる０
例として、崩解剤（例えばクロスカルメロース（ｃｒｏ
ｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ））が加えられているか、ある
いは加えられていない、微結晶セルロース及びラクトー
スの混合物が挙げられる。
固形キャリヤー、およびそれに施される（噴霧される）
溶液から調製された顆粒を、通常のあらゆる適切な方法
により、乾燥させ、かつふるいにかける、その際、顆粒
に、通常の補助剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウムのようなもの、それに崩解剤、例えばクロスカ
ルメロース）を加えて混ぜ合わせ１通常の方法で圧縮し
て、錠剤（好ましくは凸状錠剤）とするか、あるいはカ
プセルに充填する。
ニフェジピンには感光性があるため、錠剤を被覆するの
が好ましい、コーティングは、通常の糖衣か、フィルム
によって行なわれる０錠剤を光から保護するため、適当
な染料もしくは顔料を含むコーティングを用いるのが好
ましい。赤またはオレンジ色の染料、赤またはオレンジ
色のアルミニウム顔料、酸化鉄顔料を、二酸化チタンと
共に選択的に用いることができる。カプセルもまた、つ
または複数の上記のような遮光剤を加えるのが好ましい
。
本発明の方法の利点は、調節放出性固形ニフェジピン含
有薬剤を、工業的規模で簡単に、しかも、親水化剤及び
遅延剤の量並びに割合を変えることにより製造できる点
である。
本発明による方法は、急速放出性薬剤及び徐放性薬剤を
調製するのに好適である。
有効成分の放出は、媒体のｐＨに無関係である。
つまり、薬剤が胃の中にとどまっている間、ｐＨの影響
は受けない。
本発明の方法によれば、有効成分の放出は、その粒子構
造にも左右されることがない、さまざまな不確実性要因
が介入する粉砕処理をしないで済む。
ニフェジピンは、顆粒中に均一な状態で含まれており、
そのため、打錠の際とか、カプセル充填の際に、分離が
起きない。
また、本発明によれば、上で述べた方法により調製され
る調節放出性ニフェジピン含有固形薬剤が堤供される。
有効成分としてニフェジピンを含む本発明による調節放
出性固形薬剤は、１重量部のニフェジピンに対し、０．
１〜１．５重量部の少なくとも１重類の親水化剤と、０
．０５〜１．５重量部の少なくとも１種類の遅延剤と、
通常の製薬的に適切な不活性補助剤とを含んでいる。
本発明による急速放出性固形薬剤は、１重量部のニフェ
ジピンに対し、０．３〜１．５重量部の親水化剤、およ
び０．０５〜０．２重量部の遅延剤を含むものが好まし
い。
本発明による徐放性固形薬剤は、１重量部のニフェジピ
ンに対し、０．１０〜０．３重量部の親水化剤、および
０．２〜１．５重量部の遅延剤を含むものが好ましい。
親水化剤、遅延剤、およびそれらの比率、並びに他の成
分は、上で述べた通りである。
（実施例） 以下、本発明を、好適実施例に基づき詳細に説明する。
ただし、それらは、本発明を制約するものではない。
去１０１に ニフェジピン３０ｇを、エタノール２４０ｇ中に溶解す
る。得られたｍ液に対して、最初に、エタノール５０ｇ
におけるヒドロキシプロピルセルロース（りルーセル（
Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦ）　６　ｇの溶液を加え、次に、ユ
ードラジットＲＳ（ユードラジットＲ５１２，５％、ア
セトン３５％、イソプロパノール５２．５％：ケミカル
・アブストラクト（Ｃ，Ａ、）登載番号（３３，４３４
−２４−１））２４０ｇを加える。
得られた溶液を、微結晶セルロース１８４．５ｇ、ラク
トース８４ｇ及びクロスポビドン（ＵＳＰ　ＸＸＩ／Ｎ
、Ｆ。
ＸＶＩ）１．５［からなる混合物に対して、流動化法に
より噴霧する。その混合物を、０．９履ｌのふるいにか
けてから、乾燥させる１次に、クロスポビドン１８ｇ、
タルク９ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５゜を加
える。
その混合物を、圧縮して錠剤とし、かつコーティングを
施すか、あるいはカプセルに充填する。
ＵＳＰ　ＸＸＩまたはＰｈＨｇ■に記載の方法（回転バ
スケット法：　１５０ｒｐｍ、　０．ＩＮ塩酸９００＋
ａｍ中）により、得られた錠剤からの溶出試験を行なっ
たところ、有効成分の５０％が、３時間以内で放出され
た（ＴＯ，。
＝３時間）。
夾胤涯ｌ ニフェジピン３５ｇを、エタノール２８０ｇ中に溶解す
る。その溶液に対して、２８０ｇのユードラジットＲＳ
　１２．５溶液を加え、次に、その溶液を、セルロース
２１０ｇ及びラクトース７Ｑｇからなる混合物に噴霧す
る。その混合物に対して、ヒドロキシプロピルセルロー
ス５．２５ｇ及びエタノール１００ｇからなる溶液を噴
震してから、乾燥させ、かつふるいにかける。クロスポ
ビドン２１ｇ、タルク７ｇ及びステアリン酸マグネシウ
ム１．．７５ｇを加え、その混合物を、圧縮して錠剤と
する。半価時間、即ちＴＤ、。＝４であった。
ス】１１止 ニフェジピン４０ｇを、エタノール３２０ｇ中に溶解さ
せ、それに、ポリビニル、ブチラール（モウィタル（Ｍ
ｏｖｉｔａｌ）　Ｂ　）　１６ｇ及びエタノール２７０
ｇからなる溶液を加える。
得られた溶液を、セルロース１８０．８ｇ及びラクトー
ス３２ｇからなる混合物に噴霧する。次に、ヒドロキシ
プロピルセルロース６ｇ及びエタノール１１５ｇからな
る溶液を、キャリヤーに噴霧してから、それを乾燥させ
、かつふるいにかける。クロスカルメロース（ＵＳＰ　
ＸＸＩ／Ｎ、Ｆ、　ＸＶＩ　：　ｍかけカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、崩解剤）４０ｇ、タルク４ｇ
及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加える。その
混合物を、実施例１に記載の要領で、圧縮して錠剤とし
、かつ必要に応じて、コーティングを施す。半価時間、
ＴＤｓ、＝５時間。
友施叢」 ニフェジピン５０ｇを、エタノール４００ｇ中に溶解し
、生成された溶液を、ポリビニルブチラール２５ｇ及び
エタノール３００ｇからなる溶液と混ぜ合わせる。
得られた溶液を、セルロース２３２．５ｇ及びラクトー
ス５０ｇからなる混合物に噴霧し、また、ヒドロキシプ
ロピルセルロース１０ｇ及びエタノール１９０ｇからな
る溶液を、キャリヤーに噴震する。乾燥させ、かつふる
いにかけた後、クロスカルメロース２５ｇ及びタルク７
．５ｇを加える。その混合物を、圧縮して錠剤とし、コ
ーティングを施す。
半価時間、ＴＤ、。２６時間。
去ＪＬＬジ ニフェジビン３０ｇ、ポリエチレングリコール６０００
（マクロゴール６０００）　３０ｇ及びポリオキシル４
０ステアラード（マクロゴールステアラード）３ｇを、
エタノール２４０ｇ中に溶解し、その溶液を、ポリビニ
ルブチラード２１ｇ及びエタノール２００ｇからなる溶
液と混和する。
得られた溶液を、セルロース１９５ｇ、ラクトース６０
ｇ及びクロスポビドン１８ｇからなる混合物に噴霧する
。乾燥させ、かつふるいにかけた後、クロスポビドン５
．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇ及びコロイ
ドシリカ０．６ｇを加える。得られた混合物を、圧縮し
て錠剤とし、かつコーティングを施す。
ＴＤ、。＝４．５時間。
失五旌旦 ヒドロキシプロピルセルロースからなるエタノール溶液
を、２つに分け、一方を、噴霧に先立って、ニフェジピ
ン及びポリビニルブチラールからなるエタノール溶液に
加え、その後で他方を、キャリヤーに噴霧すること以外
、実施例４に記載の要領で行なう。
大五莢ユ ニフェジピン８ｋｇを、温エタノール６４ｋｇ中に溶解
し、その溶液に対して、ヒドロキシプロピルセルロース
３　、２ｋｇ、ポリビニルブチラール０．５６ｋｇ及び
エタノール３２ｋｇからなる溶液を加える。
得られた溶液を、流動式顆粒化装置を用い、微結晶セル
ロース３６．８ｋｇ、ラクトース１２ｋｇ及びクロスカ
ルメロース２．４ｋｇからなる混合物に噴霧する。
顆粒を、約０．７ｍｍのふるいにかけた後、乾燥させる
。
クロスカルメロース８ｋｇ、タルク０．８ｋｇ及びステ
アリン酸マグネシウム０．２４ｋｇを加え、その混合物
を、錠剤機により圧縮して、直径７鳳鳳のニフェジピン
１０ｍｇを含む各錠０．０９ｇの凸状錠剤とする。
錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベース
にした約４ｍｇのフィルムで、フィルムコーティングを
行なう、フィルム層は、黄色酸化鉄顔料約７．５％及び
二酸化チタン約２０％からなっている。
インビトロ放出（Ｐｈ、ＩＩｇ、■、「回転パドル法」
：１５０ｒｐｍ、０．ＩＮ塩酸９００＋ｏ１２中、４７
３ページ）の測定を行なったところ、有効成分の５０％
が、４５〜６０分以内に溶解することが分かった。
インビボ・テストによれば、犬に関しての最大血中濃度
は、約６０分後に達成された〔ヴエー・ファーター（Ｌ
　Ｖａｔａｒ）等：アルッナイミッテル・フォルシュン
ク（Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、）、　２２．　
１　　（１９７２年）；エイチ・スズキ（Ｈ，５ｕｚｕ
ｋｉ）　：ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー（Ｊ
、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、）。
ルｌｉ、　３４１（１９８５年）参照〕。
失凰孤呈 ニフェジピン１２．００ｋｇを、温−ｒ−タ／　−／し
９６．００ｋｇ中に溶解し、生成した溶液を、ポリビニ
ルブチラール５．４ｋｇ及びエタノール４８．００ｋｇ
からなる溶液と混和する。
得られた溶液を、ブラット（Ｇｌａｔｔ）　ＷＳＧ２０
０型流動式顆粒化装置により、微結晶セルロース５４．
００ｋｇ、ラクトース１８．００ｋｇ及びクロスカルメ
ロース３．８４ｋｇからなる混合物に噴霧する。噴霧率
２．０ｋｇ／分、流動空気温度４５℃。
噴霧完了後、オシレーテイング顆粒化装置により、顆粒
を、約０　、７ｍｍふるいにかける。顆粒を、流動式顆
粒化装置の容器へ戻し、そこで、ヒドロキシプロピルセ
ルロース１．２０ｋｇ及びエタノール２４．００ｋｇか
らなる溶液を噴霧する。同じ装置で、その混合物を乾燥
させ、かつふるいにかける。
得られた乾燥顆粒に対して、適当なホモジナイザーを用
い、クロスカルメロース１２．００ｋｇ、タルク１．２
０ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．３６ｋｇを混
和する。その混合物を、直径８ｍ＋ａのパンチで圧縮し
て各錠０．１８ｇの錠剤とするが、あるいは硬カプセル
に充填する。通常の糖衣法により１錠剤を被覆する。
また、混合物を、硬カプセルに充填する。その際のカプ
セルまたはコーティング層は、オレンジ色を呈する不透
過光性（不透明）材料（例えば、二酸化チタン、酸化鉄
顔料、赤またはオレンジのアルミニウム顔料）で形成す
るのが好ましい。
インビトロテストによれば、有効成分の５０％が、約４
時間以内で溶解した（ＵＳＰ　ＸＸＩまたはＰｈ、ｌＩ
ｇ。
■、「パドル法」、１５０ｒρｍ）。
夫胤旌ｌ ニフェジピン５００ｇを、温エタノール４０００ｇ中に
溶解し、生成した溶液に対し、ヒドロキシプロピルセル
ロース５０ｇ、ポリビニルブチラール１７５ｇ及びエタ
ノール２０００ｇからなる溶液を加える。
得られた溶液を、流動式顆粒化装置を用い、微結晶セル
ロース２２５０ｇ、ラクトース７５０Ｇ及びクロスカル
メロース１６０ｇからなる混合物に噴霧する。
噴霧完了後、塊ができないように顆粒を、ふるいにかけ
る。ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ及びエタノー
ルｔｏｏｏ、、からなる溶液を、キャリヤーに噴霧する
ことにより、流動式顆粒化を続ける。
顆粒を、乾燥しかつふるいにかけてから、クロスカルメ
ロース５００ｇ、タルク５０ｇ及びステアリン酸マグネ
シウム１５ｇを加える。顆粒を圧縮して。
レンズ立状錠剤とし、不透過光性顔料（例えば、二酸化
チタン、酸化鉄顔料、好ましくは赤またはオレンジのア
ルミニウム顔料）からなるヒドロキジプロピルメチルセ
ルロース溶液により、フィルムコートを行なう。
インビトロテストによれば、有効成分の５０％が、約２
時間以内に溶解した（ＬＩＳＰ　ＸＸＩまたはＰｈ、Ｈ
ｇ。
■、「パドル法」、１５０ｒｐｍ）。
失簿粁刊 水浴により約５０℃に加熱しながら、ニフェジピン１１
０ｇを、エタノール８８０ｇ中に溶解する。完全に溶解
した後で、ポリビニルブチラール４４ｇ及びエタノール
７２０ｇからなる溶液を加える。
微結晶セルロース４９８ｇ及びラクトース８８ｇを、ブ
ラットＷＳＧ　ｌ型流動式顆粒化装置の容器へ導入する
と、入口空気温度４０℃にて流動化が開始する。
前にＵ８製した溶液を、噴霧率４０ｇＭ／分にて、キャ
リヤーに噴霧する。流動化空気圧は、０．５バールであ
る。
噴霧を行なう間、溶液の温度を、約５０℃の水浴により
一定に保つ。この段階の途中で、溶液の噴霧率を５０ｍ
Ｑ　７分へ徐々に上げていく、４０分間、噴霧を行なう
。残っている空気の温度は、２２〜２３℃である。
全部の液体をキャリヤーに施した後、ヒドロキシプロピ
ルセルロース１６．５ｇ及びエタノール３２０ｇからな
る溶液を噴霧する。得られた顆粒を、０．９ｍｕｍのふ
るいにかけ、かつ流動化装置αにおいて乾燥させる。残
っている空気の温度は、約３０℃である。
乾燥顆粒に対し、クロスカルメロース１１０ｇ、タルク
１．１ｇ及びステアリン酸マグネシウム２．７５．を加
える。得られた均質化混合物を、直径８ｎｍのパンチで
圧縮して、ニフェジピン２０１１１ｇを含有する各錠０
．１６ｇの錠剤とする。
錠剤にフィルムコートを施こす。コーティング層は、二
着化チタン、赤褐色酸化鉄顔料、または「サンセットイ
エロー」及び「ネオコクシン（Ｎｅｏｃｏｃｃｉｎ、商
品名）」アルミニウム顔料からなる混合物を含む。
ＵＳＰ　ＸＸＩまたはＰｈ、ＩＩｇ、　Ｖｌｌ　（０，
１Ｎｍ酸中、「バスケット法」）に記載されている試験
法によれば。
錠剤の有効成分の放出は、次のようであった。
！　　　　されたニフェジピン％ 夫胤鍍旦 ５０ｇのニフェジピン、および７５ｇのポリエチレング
リコール６０００（マクロゴール６０００）を、エタノ
ール３００ｇ中に溶解する。生成した溶液に対して、２
００ｇのユードラジットＩｔｓ　（実施例１参照）から
なる１２．５％溶液を加える。
ユニグラフ１〜型流装式順粒化装置の容器の中へ、ラク
トース１５０ｇ及び微結晶セルロース１５０ｇからなる
混合物を導入し、かつ上記の溶液を、キャリヤーに噴霧
する。噴霧溶液の温度を、５０℃に調節し、水浴を用い
てそのｍ度を維持する。流動空気の温゛度は４０　’Ｃ
とし、噴霧率は１２に７分とする。
噴霧段階が終了した後、同じ装置において、顆粒をＩｙ
：燥させ、次に、０　、９ｎ＋ｍのふるいにかける。
クロスポビドン５０ｇ（実施例１参照）を加えてから、
混合物を均質化し、それを、光を透過しない（不透明の
）オレンジ色、赤色、または褐色の硬カプセル、サイズ
２に充填する。カプセル充填量は０．２ｇである。
ＵＳＰ　ＸＸＩまたはｐ　ｈ　、　ｔｉ　ｇ。■に記載
の方法によれば、カプセルの有効成分の放出は、次のよ
うであった。

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）有効成分として、４−（２′−ニトロフェニル）
    −２，６−ジメチル−３，５−ジメトキシカルボニル−
    １，４−ジヒドロピリミジン（以下、「ニフェジピン」
    と称する。）を含む調節放出性固形薬剤の製造方法であ
    って、 ニフェジピン１重量部、一つまたは複数の親水化剤０．
    １〜１．５重量部、および一つまたは複数の同一か異な
    る溶媒によってつくられた一つまたは複数の遅延剤０．
    ０５〜１．５重量部からなる溶液を、完全かあるいは部
    分的に混和する段階と、得られた溶液を、一度にか、ま
    たは連続的に不活性キャリヤーに加える段階と、 得られた生成物を、乾燥し、かつふるいにかけた後、そ
    れに、通常の適当な補助剤を加えて混合する段階と、 得られた混合物を、通常の方法で圧縮して錠剤とし、か
    つコーティングを施すか、あるいはそれを、カプセルに
    充填する段階 とからなることを特徴とする、ニフェジピンを含む調節
    放出性固形薬剤の製造方法。
  2. （２）ニフェジピン１重量部に対し、０．３〜１．５重
    量部の親水化剤、および０．０５〜０．２重量部の遅延
    剤を用い、それにより、急速放出性固形薬剤を調製する
    段階を含む請求項（１）記載の製造方法。
  3. （３）ニフェジピン１重量部に対し、０．１０〜０．３
    重量部の親水化剤、および０．２〜１．５重量部の遅延
    剤を用い、それにより、徐放性固形薬剤を調製する段階
    を含む請求項（１）記載の製造方法。
  4. （４）親水化剤として、ポリエチレングリコール、ヒド
    ロキシプロピルセルロース、ポリビドン、または界面活
    性剤を用いる請求項（１）乃至（３）のいずれかに記載
    の製造方法。
  5. （５）遅延剤として、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニ
    ル、ポリビニルブチラール、またはユードラジットを用
    いる請求項（１）乃至（４）のいずれかに記載の製造方
    法。
  6. （６）親水化剤としてヒドロキシプロピルセルロースを
    、遅延剤としてポリビニルブチラールを用いる請求項（
    ４）または（５）記載の製造方法。
  7. （７）ニフェジピン１重量部に対し、親水化剤としてヒ
    ドロキシプロピルセルロースを０．４重量部、遅延剤と
    してポリビニルブチラールを０．０７重量部の割合で用
    いる請求項（２）乃至（６）のいずれかに記載の製造方
    法。
  8. （８）ニフェジピン１重量部に対し、親水化剤としてヒ
    ドロキシプロピルセルロースを０．１〜０．２重量部、
    好ましくは０．１重量部、遅延剤としてポリビニルブチ
    ラールを０．３〜０．５重量部、好ましくは０．４５重
    量部の割合で用いる請求項（３）乃至（６）のいずれか
    に記載の製造方法。
  9. （９）ニフェジピンと、親水化剤と、低級アルカノール
    、好ましくはエタノールもしくはイソプロパノール、ま
    たはアセトンによってつくられた遅延剤とからなる溶液
    を用いる請求項（１）乃至（８）のいずれかに記載の製
    造方法。
  10. （１０）ニフェジピンと、ヒドロキシプロピルセルロー
    スと、エタノールによってつくられたポリビニルブチラ
    ールとからなる溶液を用いる請求項（９）記載の製造方
    法。
  11. （１１）ニフェジピンと、ヒドロキシプロピルセルロー
    スと、エタノールにおけるポリビニルブチラールとから
    なる溶液を、固体キャリヤーに噴霧する請求項（６）乃
    至（１０）のいずれかに記載の製造方法。
  12. （１２）ニフェジピン、ヒドロキシプロピルセルロース
    及びポリビニルブチラールからなるエタノール性溶液を
    、完全かまたは部分的に混ぜ合わせ、その溶液を、固体
    キャリヤーに噴霧する請求項（６）乃至（１０）のいず
    れかに記載の製造方法。
  13. （１３）固体キャリヤーとして、微結晶セルロースまた
    はラクトース、必要に応じて、クロスカルメロースを用
    いる請求項（１）乃至（１２）のいずれかに記載の製造
    方法。
  14. （１４）錠剤もしくはカプセルを調製する際、補助剤と
    して、タルク、ステアリン酸マグネシウム、または二酸
    化ケイ素、それに崩解剤である好ましくはクロスカルメ
    ロースまたはクロスポビドンを用いる請求項（１）乃至
    （１３）のいずれかに記載の製造方法。
  15. （１５）請求項（１）乃至（１４）のいずれかに記載の
    方法により調製され、いかなる場合でも、有効成分とし
    て、ニフェジピンを含有している調節放出性固形薬剤。
  16. （１６）有効成分としてニフェジピンを含み、更に、こ
    のニフェジピン１重量部に対し、少なくとも一つの親水
    化剤を０．１〜１．５重量部、少なくとも一つの遅延剤
    を０．０５〜１．５重量部の割合で含み、かつ通常の適
    当な不活性の製薬的補助剤を含むことを特徴とする調節
    放出性固形薬剤。
  17. （１７）ニフェジピン１重量部に対し、親水化剤０．３
    〜１．５重量部及び遅延剤０．０５〜０．２重量部を含
    む請求項（１６）記載の急速放出性固形薬剤。
  18. （１８）ニフェジピン１モルに対し、親水化剤０．１０
    〜０．３重量部及び遅延化剤０．２〜１．５重量部を含
    む請求項（１６）記載の徐放性固形薬剤。
  19. （１９）親水化剤として、ポリエチレングリコール、ヒ
    ドロキシプロピルセルロース、ポリビドン、または界面
    活性剤を含む請求項（１６）乃至（１８）のいずれかに
    記載の固形薬剤。
  20. （２０）遅延化剤として、エチルセルロース、ポリ酢酸
    ビニル、ポリビニルブチラール、またはユードラジット
    を含む請求項（１６）乃至（１９）のいずれかに記載の
    固形薬剤。
  21. （２１）親水化剤としてヒドロキシプロピルセルロース
    を、溶解性遅延剤としてポリビニルブチラールを含む請
    求項（１９）または（２０）記載の固形薬剤。
  22. （２２）ニフェジピン１重量部に対し、親水化剤として
    ヒドロキシプロピルセルロースを０．４重量部、および
    遅延剤としてポリビニルブチラールを０．０７重量部含
    む請求項（１７）または（２１）記載の固形薬剤。
  23. （２３）ニフェジピン１重量部に対し、親水化剤として
    ヒドロキシプロピルセルロースを０．１〜０．２重量部
    、好ましくは０．１重量部、および遅延剤としてポリビ
    ニルブチラールを０．３〜０．５重量部、好ましくは０
    ．４５重量部を含む請求項（１８）または（２１）記載
    の固形薬剤。
  24. （２４）固体キャリヤーとして、微結晶セルロース、ラ
    クトース、またはクロスカルメロースを含む請求項（１
    ６）乃至（２３）のいずれかに記載の固形薬剤。
  25. （２５）補助剤として、タルク、ステアリン酸マグネシ
    ウム、または二酸化ケイ素、それに崩解剤である好まし
    くはクロスカルメロースまたはクロスポビドンを含む請
    求項（１６）乃至（２４）のいずれかに記載の固形薬剤
    。
JP2061335A 1989-03-14 1990-03-14 ニフェジピンを含む調節放出性固形薬剤及び製造方法 Pending JPH02279626A (ja)

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