CZ277897B6 - Process for preparing solid pharmaceutical preparation and the solid pharmaceutical preparation with a controlled release of nifedipine - Google Patents

Process for preparing solid pharmaceutical preparation and the solid pharmaceutical preparation with a controlled release of nifedipine Download PDF

Info

Publication number
CZ277897B6
CZ277897B6 CS901237A CS123790A CZ277897B6 CZ 277897 B6 CZ277897 B6 CZ 277897B6 CS 901237 A CS901237 A CS 901237A CS 123790 A CS123790 A CS 123790A CZ 277897 B6 CZ277897 B6 CZ 277897B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
nifedipine
parts
solid pharmaceutical
hydroxypropylcellulose
Prior art date
Application number
CS901237A
Other languages
English (en)
Inventor
Sandor Dr Erdos
Jozsef Dr Kenderfi
Erzsebet Barczay
Aranka Hegedus
Maria Krisztian
Attila Dr Mandi
Eva Tajthy
Peter Dr Tompe
Margit Dr Csorgo
Marton Dr Fekete
Frigyes Dr Gorgenyi
Zoltan Dr Torma
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10953380&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ277897(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to SK123790A priority Critical patent/SK277827B6/sk
Publication of CZ277897B6 publication Critical patent/CZ277897B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Způsob výroby pevného farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním nifedipinu, tj. 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-1,4-dihydropyridinu jako účinné látky.
Je známo, že nifedipin je látka s cenným antagonistickým účinkem proti působení vápníku, tuto látku je možno využít při léčbě zvýšeného krevního tlaku a onemocnění koronárních cév, jak bylo uvedeno v NSR patentovém spisu č. 1 620 827. Léčebné použití a zpracování nifedipinu je však velmi obtížné vzhledem k j.eho nízké rozpustnosti a vysoké citlivosti na světlo.
Nifedipin se v praxi užívá ve formě dvou zásadně odlišných typů farmaceutických prostředků.
Jeden z těchto typů se užívá při koronárních obtížích. Aby bylo možno dosáhnout co nejrychlejšího uvolnění spasmů, je požadováno rychlé uvolňování účinné složky, které je pak doprovázeno náhlým vzestupem koncentrace uvedené látky v krevním oběhu.
Druhý typ se užívá při prevenci spasmů koronárních cév a při léčbě zvýšeného kevního tlaku. U tohoto typu se nevyžaduje rychlý vzestup koncentrace účinné látky, tento vzestup je naopak žádoucí vzhledem k tomu, že snadno dochází k vedlejšímu účinku. Léčebný účinek má trvat v rozmezí 2 až 3 hodiny až 8 až 10 hodin, způsoby podávání tedy zahrnují způsob, u něhož se vyžaduje rychlý účinek a také způsob, u něhož je nutný protrahovaný účinek.
Podle DOS č. 3 033 919 je možno zlepšit nízkou rozpustnost nifedipinu ve vodě a také v prostředí, které se nachází v zažívací soustavě zvýšením specifického povrchu do té míry, že dochází k uvolnění účinné složky v léčebně přijatelném období. Podle uvedeného patentového spisu se nifedipin mele ve vhodném mlýnu, s výhodou v kladivovém mlýnu na prášek se specifickým povrchem 0,5 až 6 m2/g a takto získaný materiál se zpracovává na pevné lékové formy použitím známých vhodných nosičů a pomocných látek. Vzhledem k povaze mletí je možno upravit rozměry částic účinné složky pouze v určitém rozmezí a distribuce velikosti částic účinné složky se tedy může měnit podstatným způsobem, i když se dosáhne úzkého intervalu velikosti částic. To znamená, že interval velikosti částic v rozmezí 1 až 10 μιη, který odpovídá specifickému povrchu 0,6 až 6 m2/g může způsobit dvojnásobnou až trojnásobnou odchylku od hustoty, což může způsobit odchylky v uvolňování účinné složky.
Podle maďarského patentového spisu č. 193 287 je možno připravit lékovou formu s obsahem nifedipinu ve formě dvou fází tak, že. se rozpustí nifedipin a pomocné srážecí činidlo (s výhodou polyvinylpyrolidon) v organickém rozpouštědle, rozpouštědlo se odstraní a získaná sraženina se smísí s 1 až 5 hmot, díly nifedipinu na 1 hmot, díl sraženiny, čímž se získá krystalický nifedipin se specifickým povrchem 1,0 až 6,0 m2/g a se středním průměrem části 10-1 μιη. Nevýhoda tohoto postupu spočívá ve skutečnosti, že nifedipin je obsažen ve formě nestejnoměrných granul a z tohoto důdovu může dojít po smísení obou různých granulátů v průběhu tabletování a ukládání do kapslí k segregaci obou typů.
Použití antagonistů vápníku je v poslední době stále širší. Požadují se dobré parametry uvolňování účinné látky, zejména v co nejširším rozmezí od lékových forem, po jejichž podání dochází k rychlému vzestupu koncentrace účinné látky v krevním oběhu, přes lékové formy s poměrně rychlým účinkem až k lékovým formám se zpomaleným uvolňováním účinné látky. Vzhledem k nízké rozpustnosti nifedipinu ve vodě a v tekutinách zažívací soustavy a také vzhledem k vysoké citlivosti uvedené látky na světlo není možno svrchu uvedené požadavky splnit obvyklými způsoby.
Vynález si klade za úkol navrhnout jednoduchý způsob výroby lékových forem, které by splňovaly požadavky na rychlé i pomalé uvolňování nifedipinu.
Vynález se tedy týká způsobu výroby pevných lékových forem s řízeným uvolňováním 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-1,4-dihydropyridinu (nifedipinu) jako účinné složky, postup spočívá v tom, že se smísí roztok nebo roztoky s obsahem 1 hmot, dílu nifedipinu, 0,1 až 1,5 hmot, dílů jednoho nebo většího počtu hydrofilisačních činidel a 0,05 až 1,5 hmot dílů jednoho nebo většího počtu retardačních činidel, roztok je vytvořen s použitím jednoho nebo většího počtu stejných nebo různých rozpouštědel, roztok nebo roztoky se současně nebo postupně nanesou na inertní nosič, materiál se usuší a protlačí sítem, potom se smísí s vhodnými běžnými pomocnými látkami a výsledná směs se lisuje známým způsobem na tablety, které se povlékají nebo se plní do kapslí.
Pod pojmem léková forma s poměrně rychlým uvolňováním účinné složky se v průběhu přihlášky rozumí léková forma, z níž se 50 % účinné složky uvolní v průběhu doby, nepřevyšující 1 hodinu (což se stanoví zkouškami podle lékopisu), současně za účelem snížení vedlejších účinků po podání jedné tablety nebo kapsle nesmí dojít k plasmatické koncentraci, která by i jen dočasně byla vyšší než 80 ng/ml.
Pod pojmem léková forma s protrahovaným účinkem se rozumí léková forma, z níž se 50 % účinné složky uvolní za dobu delší než 1 Hodina.
Vynález je založen na zjištění, že faktory, které jsou způsobeny špatnou rozpustností nifedipinu a rozdílem ve struktuře částic krystalické účinné složky je možno vyloučit tak, že se nifedipin transformuje na roztok ve formě molekulární disperze a tento roztok se nanese na pevný nosič společně s hydrofilisačním a retardačním činidlem, a to současně nebo alespoň z části odděleně. Rychlost a charakteristiku uvolňování nifedipinu je možno do značné míry upravovat poměrem a typem obou pomocných činidel, to znamená hydrofilizační činidla na jedné straně a retardačního činidla na druhé straně, úpravou poměru nifedipinu k celkovému množství obou pomocných činidel a také způsobem nanášení roztoku nebo roztoků na nosič. Tímto způsobem je možno měnit nejen rychlost uvolňování, ale také charakteristiku křivky uvolňování.
••κ
CZ 277897 Β6
Podstata způsobu podle vynálezu spočívá ve skutečnosti, že nifedipin se na nosič nanáší jako takový, ale v. roztoku, který vždy obsahuje hydrofilizační a/nebo retardační činidlo nebo jeho část.
V-případě, že se hydrofilizační činidlo nebo jeho část nanese na nosič jako takové, musí být tento stupeň vždy posledním stupněm postupu. Tímto způsobem je nutno postupovat také tehdy, když roztok hydrofilizačního činidla nebo jeho části obsahuje alespoň částečně také nifedipin.
Rychlost uvolňování účinné složky je zcela nezávislá na dalším zpracování materiálu, to znamená na lisování na tablety, na povlékání těchto tablet nebo na plnění do kapslí. Uvedeným způsobem je možno vyloučit drcení a mletí účinné složky, takže struktura částic a distribuce jejich velikosti ve výchozím sypném materiálu nehraje žádnou roli, a tím také nehraje žádnou roli kolísání uvedených parametrů. V průběhu způsobu podle vynálezu se nifedipin zpracovává na jednotný granulovaný materiál, takže nemůže dojít k žádné segregaci a koncentrace v krevním oběhu a účinnost je v jedné šarži vždy konstantní.
Podstatnou vlastností způsobu podle vynálezu je skutečnost, že výsledný produkt obsahuje nifedipin v krystalické formě, to znamená nikoliv v amorfní formě. Vzhledem k přítomnosti dalších složek, které byly rozpuštěny společně s nifedipinem však nejde o dobře definované čisté krystaly nifedipinu, ale krystaly se nacházejí spíše jako povlak na nosiči. Způsob podle vynálezu však nemá být nijak omezen teoretickými úvahami.
V průběhu provádění způsobu podle vynálezu je možno jako hydrofilizační činidlo užít s výhodou polyethylenglykoly, hydroxypropylcelulosu, polyvinylpyrrolidon a různá smáčedla (jako macrogolstearát podle maďarského lékopisu VII). Výhodnou látkou pro toto použití je zejména hydroxypropylcelulóza.
Jako retardační činidlo je s výhodou možno použít ethylcelulózy, polyvinylacetát, polyvinylbutyrát, nebo různé typy Eudragitu (s výhodou Eudragit RS). Zvláště výhodný je polyvinylbutyral.
Podle zvláště výhodného provedení způsobu podle vynálezu se jako hydrofilizační činidlo užije hydroxypropylcelulóza a jako retardační činidlo polyfinylbutyral.
Má-li se dosáhnout požadovaného výsledku způsobu podle vynálezu, je nutno vzít do úvahy, že hydrofilizační a retardační činidla, jejich příklady byly shora uvedeny, mají různý stupeň požadovaného účinku. Znamená to, že stačí menší množství polyvinylbutyralu k dosažení požadovaného retardačního účinku ve srovnání s nutným množstvím Eudragitu RS nebo ethylcelulózy. Podobně také hydrofilizační účinek hydroxypropylcelulózy je silnější než účinek polyethylenglykolu. Z tohoto důvodu se může poměr hydrofilizačního a retardačního činidla měnit v širokém rozmezí v závislosti na jednotlivých použitých látkách a na požadované rychlosti uvolňování.
Obecně je možno uvést, že lze použít 0,1 až 1,5 hmot, dílů hydrofilizačního činidla nebo činidel a 0,05 až 1,5 hmot, dílů retardačního činidla nebo činidel na 1 hmot, díl nifedipinu.
Podle jednoho provedení způsobu podle vynálezu je možno získat lékovou formu s poměrně rychlým uvolňováním účinné látky s použitím 0,3 až 1,5 hmot, dílů hydrofilizačního činidla, a 0,05 až 0,2 hmot, dílů retardačního·činidla na 1 hmot, díl nifedipinu.
Podle jiného provedení způsobu podle vynálezu je možno získat lékovou formu se zpomaleným uvolňováním účinné látky s použitím 0,1 až 0,3 hmot, dílů hydrofilizačního činidla a 0,2 až 1,5 hmot, dílů retardačního činidla na 1 hmot, díl nifedipinu.
Podle zvláště výhodného provedení způsobu podle vynálezu je možno získat lékovou formu s poměrně rychlým uvolňováním účinné látky s použitím 0,4 hmot, dílů hydroxypropylcelulózy a 0,07 hmot, dílů polyvinylbutyralu na 1 hmot, díl nifedipinu. Podle jiného velmi výhodného provedení způsobu podle vynálezu je možno získat lékovou formu se zpomaleným uvolňováním účinné látky tak, že se užije 0,1 až 0,2, s výhodou 0,1 hmot, dílů hydroxypropylcelulózy a 0,3 až 0,5, s výhodou 0,45 hmot dílů polyvinylbutyralu na 1 hmot, díl nifedipinu.
Hydrofilizační a retardační činidlo je možno v průběhu způsobu podle vynálezu užít ve formě roztoku ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou v nižším alkanolu, zejména ethanolu nebo isopropanolu nebo v acetonu. Zvláště výhodným rozpouštědlem pro tento účel je ethanol.
Nifedipin, hydrofilizační činidlo a retardační činidlo mohou být v organickém rozpouštědle, s výhodou ethanolu rozpuštěny odděleně. Takto získané roztoky je možno částečně mísit v různém poměru a nanášet postupně na pevný nosič. Je však možno postupovat také tak, že se roztoky s obsahem všech tří složek smísí a vzniklý jediný roztok se potom nanese na pevný nosič. Je možno postupovat také tak, že se nifedipin a hydrofilizační činidlo nebo činidla rozpustí v ethanolu a k takto získanému se přidá odděleně připravený roztok retardačního činidla. Je také možno rozpustit v organickém rozpouštědle hydrofilizační a retardační činidlo a získaný roztok přidat k roztoku nifedipinu. Někdy může být výhodné nanést nejprve roztok nifedipinu, veškerého množství retardačního činidla a popřípadě části hydrofilizačního činidla na nosič a potom nanést ve formě postřiku roztok s obsahem zbytku nebo s obsahem celého množství hydrofilizačního činidla. Roztok nifedipinu se však nikdy nenanáší na nosič jako takový.
Takto získaný roztok nebo roztoky se nanášejí na nosič známými postupy a známým zařízením. Roztoky se zejména rozstřikují na nosič, který se nachází ve vířivé vrstvě pomocí stlačeného vzduchu. Je také možno užít běžného hnětení. V tomto případě je možno roztok nanášet na nosič po vsázkách a následným sušením. Je možno s výhodou použít běžného granulačního postupu.
CZ 277S97 Ββ
V důsledku tohoto postupu se nosič, který se původně nacházel ve formě jemného prášku, transformuje na granulovaný produkt, což usnadňuje další zpracování na výsledné lékové formy například tabletováním nebo plněním do kapslí.
Jako inertní nosič je možno užít jakýkoliv vhodný nosič, pomocnou látku nebo směsi těchto látek, jako směs mikrokrystalické celulózy a laktózy, popřípadě s činidlem, které napomáhá rozpadu, jako croscarmellosa.
Granulovaný produkt, získaný z pevného nosiče a nanesených roztoků se suší a protlačuje sítem běžným způsobem, potom se mísí s dalšími známými pomocnými látkami·, jako je mastek, stearan hořečnatý, desintegrační činidla, jako zesítěná carmellosa, potom se výsledná směs lisuje na tablety, s výhodou konvexního tvaru známým způsobem nebo se plní do kapslí.
Vzhledem k vysoké citlivosti nifedipinu na světlo se tablety s výhodou povlékají. Povlak může být obvyklý cukerný povlak nebo film. Aby byly tablety chráněny před působením světla, je výhodné užít povlak, který obsahuje vhodné barvivo nebo pigment. Je možno užít červená a/nebo oranžová barviva, červené a/nebo oranžové hliníkové pigmenty a pigmenty na bázi oxidu železitého, popřípadě společně s oxidem titaničitým. Stěna kapsle může s výhodou také obsahovat jedno nebo větší počet shora uvedených činidel, chránících proti působení světla.
Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že je možno jednoduchým způsobem a v průmyslovém měřítku získat lékovou formu s řízeným uvolňováním nifedipinu změnami množství a poměru použitých hydrofilizačních a retardačních činidel.
Způsob podle vynálezu je vhodný pro výrobu lékových forem s poměrně rychlým i protrahovaným účinkem..Uvolňování účinné látky je nezávislé na pH prostředí, to znamená na době, kterou farmaceutických prostředek stráví v žaludku. Uvolňování účinné látky nezávisí na struktuře částic účinné složky, vylučují se mlecí a drticí postupy, které obvykle způsobují rozdíly v charakteristice částic, a tím i rozdíly v uvolňování účinné látky. Nifedipin je v lékové formě obsažen jako homogenní granula, takže nedochází k segregaci při tabletování nebo plnění do kapslí.
Způsobem podle vynálezu je tedy možno získat pevné lékové formy s obsahem nifedipinu, z nichž se uvedená látka uvolňuje řízeným způsobem.
Způsobem podle vynálezu je možno získat pevné lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky, které obsahují jako účinnou složku nifedipin, dále obsahují 0,1 až 1,5 hmot, dílů alespoň jednoho hydrofilizačního činidla a alespoň 1 retardační činidlo v množství 0,05 až 1,5 hmot, dílů, vztaženo na 1 hmot, díl nifedipinu, popřípadě může léková forma obsahovat běžné inertní pomocné látky.
Léková forma s poměrně rychlým uvolňováním účinné látky, získané způsobem podle vynálezu s výhodou obsahuje 0,3 až 1,5 hmot, dílů hydrofilizačního činidla a 0,05 až 0,2 hmot, dílů retardačního činidla na 1 hmot, díl nifedipinu.
Léková forma s retardovaným uvolňováním účinné látky, získaná způsobem podle vynálezu s výhodou obsahuje 0,1 až 0,3 hmot, dílů hydrofilizačního činidla a 0,2 až 1,5 hmot, dílů retardačního činidla na 1 hmot, díl nifedipinu.
K provádění způsobu podle vynálezu je možno užít shora uvedených hydrofilizačních činidel, retardačních činidel a dalších složek a jejich shora uvedených vzájemných poměrů.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklad 1 g nifedipinu se rozpustí ve 240 g ethanolu. K získanému roztoku se přidá nejprve roztok 6 g hydroxypropylcelulózy (Klucel LF) v 50 g ethanolu, potom 240 g Eudragitu RS (12,5 % Eudragitu RS, 35 % acetonu, 52,5 % isopropanolu). Získaný roztok se nanese formou postřiku na směs 184,5 g mikrokrystalické celulózy, 84 g laktózy a 1,5 g zesítěného polyvinylpyrrolidonu (USP XXI/N.F. XVI) ve vířivé vrstvě. Směs se protlačí sítem s průměrem ok 0,9 mm a potom se usuší. Potom se přidá ještě 18 g zesítěného polyvinylpyrrolidonu, 9 g mastku a 1,5 g stearanu hořečnatého. Směs se lisuje na tablety a povléká nebo se plní do kapslí. Způsobem podle USP XXI nebo maďarského lékopisu VII (rotující koš se 150 ot/min v 900 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové) je možno prokázat, že se z tablet uvolní 50 % účinné složky v průběhu 3 hodin (T50 = 3 hodiny).
Příklad 2 g nifedipinu se rozpustí ve 280 g ethanolu. Nejprve se přidá 280 g Eudragitu RS ve formě 12,5% roztoku a potom se roztok nanese formou postřiku na směs 210 g celulózy a 70 g laktosy. Roztok 5,25 g hydroxypropylcelulózy a 100 g ethanolu se nanese na získanou směs také postřikem a potom se směs suší a protlačí sítem. Přidá se 21 g zesítěného polyvinylpyrrolidonu, 7 g mastku a 1,75 g stearanu hořečnatého a směs se lisuje na tablety. Biologický poločas má hodnotu T50 = 4 hodiny.
Příklad 3 g nifedipinu se rozpustí ve 320 g ethanolu a potom se přidá roztok 16 g polyvinylbutyralu (Mowital B) a 270 g ethanolu. Získaný roztok se nanáší ve formě postřiku na směs 180,8 g celulózy a 32 g laktózy. Potom se nanáší roztok 6 g hydroxypropylcelulózy a 115 g ethanolu také postřikem na nosič, který se pak usuší a protlačí sítem. Pak se přidá 40 g zesítěné carmellosy (USP XXI/N.F. XVI: zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy jako desintegrační činidlo), 4 g mastku a 1,2 g stearanu hořečnatého. Výsledná směs se lisuje na tablety stejně jako v příkladu 1 a tablety se mohou povlékat. Biologický poločas této lékové formy je TDg0 = 5 hodin.
Příklad 4 g nifedipinu se rozpustí ve 400 g ethanolu a získaný roztok se smísí s roztokem 25 g polyvinylbutyrolu a 300 g ethanolu. Takto získaný roztok se nanáší postřikem na směs 232,5 g celulózy a 50 g laktózy, potom se na nosič opět postřikem nanese roztok 10 g hydroxypropylcelulózy a 190 g ethanolu. Po usušení a protlačení sítem se přidá ještě 25 g zesítěné carmellosy a 7,5 g mastku. Potom se směs lisuje na tablety a povléká. Biologický poločas TD50 = 6 hodin.
Příklad 5 g nifedipinu, 30 g polyethylenglykolu 6000 (Macrogol 6000) a 3 g polyoxystearátu 40 (Macrogol stearát) se rozpustí ve 240 g ethanolu a vzniklý roztok se smísí s roztokem 21 g polyvinylbutyralu a 200 g ethanolu. Vzniklý roztok se nanáší postřikem na směs 195 g celulózy, 60 g laktózy a 18 g zesítěného polyvinylpyrrolidonu. Po usušení a protlačení sítem se přidá ještě 5,9 g zesítěného polyvinylpyrrolidonu, 1,5 g stearanu hořečnatého a 0,6 g koloidního oxidu křemičitého. Získaná směs se potom lisuje na tablety, které se povlékají. Poločas TD50 má hodnotu 4,5 hodin.
Příklad 6
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 4, s tím rozdílem, že se ethanolový roztok hydroxypropylcelulózy rozdělí na dva díly, jeden díl se přidá k ethanolovému roztoku nifedipinu a polyvinylbutyrolu před jeho nanesením na nosič, zatímco druhý díl e potom nanáší přímo na nosič.
Příklad 7 kg nifedipinu se rozpustí v 64 kg teplého ethanolu a k vzniklému roztoku se přidá roztok 3,2 g hydroxypropylcelulózy, 0,56 kg polyvinylbutyralu a 32 kg ethanolu. Získaný roztok se nanáší ve fluidisačním zařízení na směs 36,8 kg mikrokrystalické celulózy, 12 kg laktózy a 2,4 kg zesítěné carmellosy. Získaný granulát se potom protlačí sítem s průměrem otvorů 0,7 mm a usuší. Potom se přidá ještě 8 kg zesítěné carmellosy, 0,8 kg mastku a 0,24 kg stearanu hořečnatého a směs se lisuje na tablety, které jsou na obou stranách konvexní, váží 0,09 g a obsahují 10 mg nifedipinu s použitím zařízení s lisovacími formami o průměru 7 mm. Tablety se povlékají 4 mg filmu na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Povlak obsahuje 7,5 % žlutého pigmentu oxidu železitého a 20 % oxidu titaničitého.
Uvolňování in vitro bylo stanoveno metodou rotujícího míchadla se 150 ot/min v 900 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové (maďarský lékopis VII, str. 473) a bylo prokázáno, že 50 % účinné složky se rozpustí v průběhu 45 až 60 minut.
Podle výsledku pokusu in vivo je maximální koncentrace v krevním oběhu u psů po 60 minutách s použitím způsobu podle publikace W. Vater a další, Arzneim. FOrsch, 22, 1 (1972), H. Suzuki, J. Chromatogr. 341, 34L (1985).
Příklad 8
12,00 kg nifedipinu se rozpustí v 96,00 kg teplého ethanolu a potom se vzniklý roztok smísí s roztokem 5,4 kg polyvinylbutyralu a 48,00 kg ethanolu. Vzniklý roztok se nanáší postřikem na směs 54,00 kg mikrokrystalické celulózy, 18,00 kg laktózy a 3,84 kg zesítěné carmellosy ve fluidisačním zařízení (Glatt WSG 200( pro výrobu granulátu). Rychlost postřiku byla 2,0 kg/min, teplota fluidisačního vzduchu 45 °C. Po ukončení postupu byl granulát· protlačen sítem s průměrem ok 0,7 mm na oscilačním granulačním zařízení. Získaný granulát byl uložen opět do zásobníku fluidisačního zařízení a potom byl postřikován roztokem 1,20 kg hydroxypropylcelulózy a 24,00 kg ethanolu. Směs se suší ve stejném zařízení a potom se protlačuje sítem.
Ve vhodné homogenizátoru se smísí 12,00 kg zesítěné carmellosy, 1,20 kg mastku a 0,36 kg stearanu hořečnatého se získaným suchým granulátem. Směs se lisuje na tablety s hmotností 0,18 g konkávního tvaru s průměrem 8 mm nebo se plní do kapslí z tvrdé želatiny. Tablety se povlékají obvyklým cukrovým povlakem. Směs je také možno plnit do kapsle z tvrdé želatiny, stěna kapsle nebo povlak s výhodou obsahují materiály, které nepropouštějí světlo v oranžové oblasti, jako oxid titaničitý, pigment na bázi oxidu železitého, červený nebo oranžový hliníkový pigment.
Podle výsledků testů, které byly prováděny in vitro se rozpouští 50 % účinné složky v průběhu 5 hodin. Bylo opět užito postupu s použitím míchadla se 150 ot/min (USP XXI nebo maďarský lékopis VII).
Příklad 9
500 g nifedipinu se rozpustí ve 4 000 g teplého ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá roztok 50 g hydroxypropylcelulózy, 175 g polyvinylbutyralu a 2 000 g ethanolu. Získaný roztok se nanáší postřikem ve fluidizačním zařízení pro výrobu granulátů na směs 2 250 g mikrokrystalické celulózy, 750 g laktózy a 160 g zesítěné carmellosy. Po ukončení postupu se granulát protlačí sítem k rozrušení shluků a granulace se ve fludizačním zařízení dále provádí při použití roztoku 50 g hydroxypropylcelulózy a 1 000 g ethanolu. Granulát se usuší a protlačí se sítem a potom se přidá 500 g zesítěné carmellosy, 50 g mastku a 15 g stearanu hořečnatého. Granulát se lisuje na tablety tvaru čočky, které se potom povlékají nanesením roztoku hydroxypropylmethylcelulózy s obsahem pigmentu, který nepropouští světlo, jako je oxid titaničitý, pigment na bázi oxidu železitého, s výhodou červený nebo oranžový hliníkový pigment.
Podle výsledků pokusů in vitro se 50 % účinné složky rozpustí v průběhu 2 hodin. Bylo užito stejného postupu jako v příkladu 8 a 9.
Příklad 10
110 g nifedipinu se rozpustí v 880 g ethanolu při zahřívání na vodní lázni o teplotě 50 °C. Po úplném rozpuštění se přidá roztok 44 g polyvinylbutyrolu a 720 g ethanolu. Do zásobníku fluidizačního granulačního zařízení Glatt WSG 1 se vloží 498 g mikrokrystalické celulózy a 88 g laktózy a postup se provádí s teplotou vzduchu 40 °C, na nosič se nanáší ve formě postřiku svrchu připravený roztok rychlostí 40 ml/min. Tlak vzduchu je 0,05 MPa.
V průběhu postřikování se teplota roztoku udržuje pomocí vodní lázně na hodnotě 50 °C. V průběhu postupu se rychlost postřikování postupně zvyšuje na 50 ml/min. Postup trvá 40 minut, teplota vystupujícího vzduchu je 22 až 23 °C.
Po spotřebování celého objemu kapaliny se na nosič nanese ještě roztok 16,5 g hydroxypropylcelulózy a 320 g ethanolu stejným způsobem. Získaný granulát se protlačí sítem s průměrem otvorů 0,9 mm a suší se ve fludisačním zařízení. Teplota vystupujícího vzduchu je 30 °C. K suchému granulátu se přidá 110 g zesítěné carmellosy, 11 g mastku a 2,75 g stearanu hořečnatého. Získaná homogenizovaná směs se lisuje na tablety s hmotností 0,16 g a s obsahem 20 mg nifedipinu v obvyklé konkávní formě s průměrem 8 mm.
Tablety se povlékají, povlak obsahuje oxid titaňičitý a červenohnědý pigment na bázi oxidu železitého nebo směs hliníkových pigmentů Sunset yellow a Neococcin.
V následující tabulce je uvedeno uvolňování účinné látky v procentech, zkoušky byly provedeny podle USP XXI nebo maďarského lékopisu VII (0,1 N kyselina chlorovodíková, metoda s použitím koše).
čas (h) uvolněný nifedipin, % ' 20
40
53
Příklad 11 g nifedipinu a 75 g polyethylenglykolu 6000 (Macrogol 6000) se rozpustí ve 300 g ethanolu. K získanému roztoku se přidá 12,5% roztok 200 g Eudragitu RS jako v příkladu 1. Do zásobníku fluidizačního zařízení typu Uniglatt se vloží směs 150 g laktózy a 150 g nitrokrystalické celulózy a na nosič se nanáší ve formě postřiku svrchu uvedený roztok. Teplota roztoku se upraví na 50 °C a na této hodnotě se udržuje pomocí vodní lázně. Teplota vzduchu je 40 ’C, rychlost průtoku kapaliny 12 g/min. Po ukončení postupu se granulát suší ve stejném zařízení a potom se protlačí sítem s průměrem otvorů 0,9 mm. Po přidání 50 g zesítěného polyvinylpyrrolidonu stejně jako v příkladu 1 se směs homogenizuje a potom se plní do kapslí z tvrdé želatiny s velikostí 2, jde o tvrdou želatinu oranžovou, červenou nebo hnědou, nepropouštějící světlo. Do každé kapsle se uloží 0,2 g svrchu získaného granulátu.
V následující tabulce je uvedena rychlost uvolňování nifedipinu v procentech ze shora uvedených kapslí, bylo použito postupu podle USP XXI nebo maďarského lékopisu VII.
čas (h) uvolňování nifedipinu, % tn vo

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁRČKY
    1. Způsob výroby pevného farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním nifedipinu, tj.4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-3,5-diemthoxykarbonyl-1,4-dihydropyridinu jako účinné složky, vyznačující se tím, že se smísí roztok nebo roztoky s obsahem 1 hmot, dílu nifedipinu, 0,1 až 1,5 hmot dílů jednoho nebo většího počtu hydrofilizačních činidel a 0,05 až 1,5 hmot, dílů jednoho nebo většího počtu retardačních činidel v jednom nebo větším počtu stejných nebo různých rozpouštědel úplně nebo z části a takto získaný roztok nebo roztoky se nanesou současně, nebo postupně na inertní nosič, získaný produkt se suší, protlačí sítem a mísí s vhodnými obvyklými pomocnými látkami a získaná směs se lisuje na tabletky, které se povlékají nebo se plní do kapslí.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije 0,3 až 1,5 hmot, dílů hydrofilizačního činidla a 0,05 až 0,2 hmot, dílů dispergačního činidla za vzniku pevného farmaceutického prostředku s poměrně rychlým gvolňováním účinné látky, množství pomocných činidel je vztaženo na jeden hmot, díl nifedipinu.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije 0,10 až 0,3 hmot, dílů hydrofilizačního činidla a 0,2 až 1,5 hmot, dílů dispergačního činidla na 1 hmot, díl nifedipinu za vzniku pevného farmaceutického prosředku se zpomaleným uvolňováním účinné látky.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako hydrofilizační činidlo užije polyethylenglykol, hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo smáčedlo.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako retardační činidlo užije ethylcelulóza, polyvinylacetát, polyvinylbutyral nebo akrylová pryskyřice.
  6. 6. Způsob podle bodů 4 a 5, vyznačující se tím, že se jako hydrofilizační činidlo užije hydroxypropylcelulóza a jako retardační činidlo polyvinylbutyral.
    Způsob podle bodů 2 nebo 6, vyznačující se tím, že se jako hydrofilizační činidlo užije 0,4 hmot, dílu hydroxypropylcelulózy a jako retardační činidlo 0,07 hmot dílu polyvinylbutyralu, vztaženo na 1 hmot, díl nifedipinu.
    Způsob podle bodů 3 nebo 6,. vyznačující se tím, že se užije 0,1 až 0,2 hmot, dílu s výhodou 0,1 hmot dílu hydroxypropylcelulózy jako hydrofilizačního činidla a 0,3 až 0,5 hmot dílu, s výhodou 0,45 hmot, dílu polyvinylbutyralu jako retardačního činidla na 1 hmot, díl nifedipinu.
    Způsob podle bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se užije roztoku nifedipinu, hydrofilizačního činidla a retardačního činidla v nižším alkanolu, s výhodou ethanolu nebo isopropanolu nebo v acetonu.
    .Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se užije roztoku nifedipinu, hydroxypropylcelulózy a polyvinylbutyralu v ethanolu.
    .Způsob podle bodů 6 až 10, vyznačující se tím, že se nanáší postřikem roztok nifedipinu, hydroxypropylcelulózy a polyvinylbutyralu v ethanolu na pevný nosič.
    .Způsob podle bodů 6 až 10, vyznačující se tím, že se zcela nebo z části smísí ethanolové roztoky nifedipinu, hydroxypropylcelulózy a polyvinylbutyralu a tyto roztoky se nanesou ve formě postřiku na pevný nosič.
    .Způsob podle bodů 1 až 12, vyznačující se tím, že se jako pevný nosič užije mikrokrystalická celulóza nebo laktóza a popřípadě zesítěná carmellosa.
    .Způsob podle nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že se při výrobě tablet nebo kapslí použije jako další pomocná látka mastek, hořečnatá sůl kyseliny stearové, oxid křemičitý, činidlo, napomáhající rozpadu, s výhodou zesítěná carmellosa nebo zesítěný polyvinylchlorid.
    .Pevné farmaceutické přípravky s regulovaným rozpadem, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku nifedipin, připravený postupem podle kteréhokoli z nároků 1 až 14.
    .Pevné farmaceutické přípravky s regulovaným rozpadem, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku nifedipin, dále potom hmot. 0,1 až 1,5 dílů nejméně jednoho hydrofilisačního činidla a hmot 0.05 až 1,5 dílů nejméně jednoho retardačního činidla, vztaženy vždy hmot, na 1 díl nifedipinu a popřípadě vhodná inertní běžná farmaceutická pomocná činidla.
    .Pevné farmaceutické přípravky s poměrně rychlým uvolněním účinné látky podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahují hmot. 0,3 až 1,5 dílů hydrofilisačního činidla a 0,05 až 0,2 dílů hmot, retardačního činidla, vztaženo hmot, na 1 díl nifedipinu.
    18. Pevné farmaceutické přípravky s pozdrženým uvolněním účinné látky podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahují hmot. 0,10 až 0,3 dílů hydrofilisačního činidla a hmot. 0,2 až 2,5 dílů retardačního činidla, vztaženy vždy a 1 díl nifedipinu.
    19. Pevné farmaceutické přípravky podle kteréhokoli z nároků 16 až
    18, vyznačující se tím, že obsahují polyethylenglykol, hydroxypropylcelulosu, polyvinylchlorid nebo povrchově aktivní látku jako hydrofilisační činidlo.
    20. Pevné farmaceutické přípravky podle kteréhokoli z nároků 16 až
    19, vyznačující se tím, že obsahují ethylcelulosu, polyvinylacetát, polyvinylbutyrát nebo Eudragit jako retardační činidlo.
    21. Pevné farmaceutické přípravky podle kteréhokoli z nároků 19 a 20, vyznačující se tím, že obsahují hydroxypropylcelulosu jako hydrofilisační činidlo a polyvinylbutyrát jako retardační činidlo rozpustnosti.
    22. Pevné farmaceutické přípravky podle nároků 17 nebo 21, vyznačující se tím, že obsahují jako hydrofilizační činidlo hmot 0,4 dílů hydroxypropylcelulosy a jako retardační činidlo hmot. 0,07 dílů polyvinylbutyrátu, přepočteno na 1 hmot, díl nifedipinu.
    23. Pevné farmaceutické přípravky podle nároků 18 nebo 21, vyznačující se tím, že obsahují jako hydrofilisační činidlo hmot 0,1 až 0,2, s výhodou 0,1 dílů hydroxypropylcelulosy a jako retardační činidlo hmot. 0,3 až 0,5 dílů, s výhodou · 0,45 dílů polyvinylbutyrátu, vztaženo na 1 hmot, díl nifedipinu.
    24. Pevné farmaceutické přípravky podle nároků 16 až 23, vyznačující se tím, že obsahují jako případný pevný nosič mikrokrystalickou celulosu a laktosu, popřípadě také zesítěnou carmellosu.
    25. Pevné farmaceutické přípravky podle nároků 16 až 24, vyznačující se tím, že obsahují další pomocná činidla, jako je talek, hořečnatá sůl kyseliny stearové, oxid křemičitý . a činidlo, způsobující rozpad, s výhodou zesítěnou carmellosu nebo zesítěný polyvinylchlorid.
    Konec dokumentu
CS901237A 1989-03-14 1990-03-14 Process for preparing solid pharmaceutical preparation and the solid pharmaceutical preparation with a controlled release of nifedipine CZ277897B6 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK123790A SK277827B6 (en) 1990-03-14 1990-03-14 Method of production of solid pharmaceutical agent

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891215A HU203041B (en) 1989-03-14 1989-03-14 Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ277897B6 true CZ277897B6 (en) 1993-06-16

Family

ID=10953380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS901237A CZ277897B6 (en) 1989-03-14 1990-03-14 Process for preparing solid pharmaceutical preparation and the solid pharmaceutical preparation with a controlled release of nifedipine

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5108757A (cs)
EP (1) EP0387782B2 (cs)
JP (1) JPH02279626A (cs)
AT (1) AT402889B (cs)
BG (1) BG91467A (cs)
CA (1) CA2012194C (cs)
CH (1) CH680416A5 (cs)
CY (1) CY1762A (cs)
CZ (1) CZ277897B6 (cs)
DD (1) DD294415A5 (cs)
DE (1) DE59008160D1 (cs)
FR (1) FR2644343B1 (cs)
GB (1) GB2229095B (cs)
GR (1) GR1002295B (cs)
HK (1) HK218696A (cs)
HU (2) HU203041B (cs)
IT (1) IT1240605B (cs)
RU (1) RU1837874C (cs)
UA (1) UA19285A (cs)
YU (1) YU47691B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1250421B (it) * 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5599556A (en) * 1991-12-31 1997-02-04 Abbott Laboratories Prolamine coatings for taste masking
GB9200607D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Ethical Pharma Ltd Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof
US5571533A (en) * 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
WO1994005262A1 (en) * 1992-09-10 1994-03-17 F.H. Faulding & Co. Limited Sustained release matrix composition
RU2121830C1 (ru) * 1992-09-18 1998-11-20 Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД Гидрогелевый препарат с длительным высвобождением лекарства
BE1006990A5 (nl) * 1993-04-22 1995-02-07 Univ Gent Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen.
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5543099A (en) * 1994-09-29 1996-08-06 Hallmark Pharmaceutical, Inc. Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments
JP3220373B2 (ja) * 1995-11-28 2001-10-22 バイエル薬品株式会社 持続性ニフエジピン製剤
ES2322405T3 (es) * 1996-07-08 2009-06-19 Penwest Pharmaceuticals Co. Matriz de liberacion controlada para farmacos insolubles en dosis elevadas.
US5922352A (en) * 1997-01-31 1999-07-13 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6485748B1 (en) 1997-12-12 2002-11-26 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
TR200200313T2 (tr) * 1999-08-17 2002-04-22 Novartis Consumer Health S.A. Hızla çözünen dozaj formu ve bunun yapım prosesi.
DE60038536T2 (de) * 1999-09-30 2009-06-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe
HUP0301333A3 (en) 1999-12-06 2005-06-28 Penwest Pharmaceuticals Co Sea Pharmaceutical superdisintegrant, process for its preparation and its use
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
TWI324074B (en) * 2001-10-09 2010-05-01 Bristol Myers Squibb Co Flashmelt oral dosage formulation
WO2003080057A1 (fr) * 2002-03-27 2003-10-02 Bayer Aktiengesellschaft Comprime-noyau de taille reduite contenant de la nifedipine
DE10315640A1 (de) * 2003-04-04 2004-10-14 Ignatov, Konstantin Verfahren zur kontrollierten Freisetzung von Komponenten in eine Lösung
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
IE20100799A1 (en) * 2010-12-22 2012-08-01 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composites of poorly water soluble drugs and polymers

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001247A1 (en) * 1977-09-14 1979-04-04 Kanebo, Ltd. Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same.
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
JPS5846019A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Kanebo Ltd 持続性ニフエジピン製剤
EP0078430B2 (de) * 1981-10-29 1993-02-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
DE3318649A1 (de) * 1983-05-21 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zweiphasenformulierung
DE3424553A1 (de) * 1984-07-04 1986-01-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung
IT1178511B (it) * 1984-09-14 1987-09-09 Pharmatec Spa Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
EP0207638B1 (en) * 1985-06-04 1990-12-19 Teijin Limited Sustained-release pharmaceutical preparation
IT1187751B (it) * 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
IL81419A0 (en) * 1986-01-30 1987-08-31 Syntex Inc Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
DE3636123A1 (de) * 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
DE3639073A1 (de) * 1986-11-14 1988-05-26 Klinge Co Chem Pharm Fab Feste arzneizubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
IE59540B1 (en) * 1987-01-09 1994-03-09 Elan Corp Sustained release capsule or tablet formulation
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix

Also Published As

Publication number Publication date
EP0387782B1 (de) 1995-01-04
FR2644343A1 (fr) 1990-09-21
CY1762A (en) 1994-07-15
GR1002295B (el) 1996-05-03
GB2229095B (en) 1993-02-10
GR900100179A (el) 1991-07-31
HU203041B (en) 1991-05-28
GB2229095A (en) 1990-09-19
CA2012194C (en) 1995-10-31
HK218696A (en) 1997-01-03
CA2012194A1 (en) 1990-09-14
US5108757A (en) 1992-04-28
EP0387782B2 (de) 1996-11-06
IT9019677A1 (it) 1991-09-14
DE59008160D1 (de) 1995-02-16
JPH02279626A (ja) 1990-11-15
IT9019677A0 (it) 1990-03-14
HU211507A9 (en) 1995-11-28
BG91467A (bg) 1993-12-24
EP0387782A3 (de) 1991-03-13
AT402889B (de) 1997-09-25
ATA60690A (de) 1997-02-15
YU47691B (sh) 1996-01-08
HUT54046A (en) 1991-01-28
FR2644343B1 (fr) 1994-10-21
GB9005730D0 (en) 1990-05-09
EP0387782A2 (de) 1990-09-19
RU1837874C (ru) 1993-08-30
IT1240605B (it) 1993-12-17
DD294415A5 (de) 1991-10-02
CH680416A5 (cs) 1992-08-31
YU45890A (en) 1992-05-28
UA19285A (uk) 1997-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ277897B6 (en) Process for preparing solid pharmaceutical preparation and the solid pharmaceutical preparation with a controlled release of nifedipine
JP5835883B2 (ja) 被覆錠剤製剤
ES2300845T3 (es) Procedimiento para la produccion de una composicion farmaceutica solida de administracion oral con 5-cloro-n(((5-2-oxo-3-(4-3-oxo-4-morfolinil)-fenil)-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofenocarboxamida.
HU196304B (en) Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect
JP6666254B2 (ja) アンドロゲン受容体アンタゴニストの固体医薬組成物
JP4749639B2 (ja) 味がマスクされ、活性成分を即時放出する、被覆された顆粒の製造方法
EP2331074B1 (en) Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
CA2317106C (en) Method and composition of an oral preparation of itraconazole
JP6150777B2 (ja) 固体薬学的組成物およびそれらの生産のためのプロセス
JP4575594B2 (ja) 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方
TWI228414B (en) Pharmaceutical composition comprising carvedilol and hydrochlorothiazide, solid dosage form comprising it, and process for the production of the same
JP2003514019A (ja) カルベジロールメタンスルホン酸塩
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
PL206396B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją
PL206083B1 (pl) Farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca chlorowodorek tamsulozyny, sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania oraz jej zastosowanie
CZ291936B6 (cs) Způsob výroby pelet s obsahem až 90 % farmaceutické účinné látky
WO2015032873A1 (en) High-load pharmaceutical compositions comprising abiraterone acetate
PL192545B1 (pl) Kompozycja eprosartanu, sposób wytwarzania kompozycji eprosartanu i jej zastosowania
CA2757752A1 (en) Process for producing rapidly disintegrating spheroids (pellets), granules and/or mixtures thereof
JP2002068983A (ja) ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物
KR20100041780A (ko) 옥스카르바제핀을 포함하는 방출 제어형 고체 제제의 제조 방법 및 그에 의해 얻어질 수 있는 제제
JPWO2002034268A1 (ja) ５−アセチル−４，６−ジメチル−２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］エチルアミノ］ピリミジン・三塩酸塩を有効成分として含有する徐放性製剤
CZ49099A3 (cs) Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu, způsob jeho přípravy a prostředek, který ho obsahuje
KR20060020681A (ko) 염산 베니디핀 함유 의약 조성물
JPH02223522A (ja) Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic