HU203041B - Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin Download PDF

Info

Publication number
HU203041B
HU203041B HU891215A HU121589A HU203041B HU 203041 B HU203041 B HU 203041B HU 891215 A HU891215 A HU 891215A HU 121589 A HU121589 A HU 121589A HU 203041 B HU203041 B HU 203041B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
nifedipine
process according
parts
solution
Prior art date
Application number
HU891215A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54046A (en
Inventor
Sandor Erdoes
Erzsebet Barczay
Maria Krisztian
Jozsef Kenderfi
Sandorne Hegedues
Attila Mandi
Tamasne Tajthy
Margit Csoergoe
Frigyes Goergenyi
Peter Toempe
Zoltan Torma
Marton Fekete
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10953380&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU203041(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU891215A priority Critical patent/HU203041B/hu
Priority to YU45890A priority patent/YU47691B/sh
Priority to CH789/90A priority patent/CH680416A5/de
Priority to GR900100179A priority patent/GR1002295B/el
Priority to EP90104718A priority patent/EP0387782B2/de
Priority to DD90338653A priority patent/DD294415A5/de
Priority to DE59008160T priority patent/DE59008160D1/de
Priority to CS901237A priority patent/CZ277897B6/cs
Priority to GB9005730A priority patent/GB2229095B/en
Priority to BG091467A priority patent/BG91467A/bg
Priority to SU904743502A priority patent/RU1837874C/ru
Priority to JP2061335A priority patent/JPH02279626A/ja
Priority to FR909003243A priority patent/FR2644343B1/fr
Priority to US07/493,283 priority patent/US5108757A/en
Priority to IT19677A priority patent/IT1240605B/it
Priority to AT0060690A priority patent/AT402889B/de
Priority to UA4743502A priority patent/UA19285A/uk
Priority to CA002012194A priority patent/CA2012194C/en
Publication of HUT54046A publication Critical patent/HUT54046A/hu
Publication of HU203041B publication Critical patent/HU203041B/hu
Priority to CY176294A priority patent/CY1762A/xx
Priority to HU95P/P00270P priority patent/HU211507A9/hu
Priority to HK218696A priority patent/HK218696A/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Találmányunk gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás szabályozott hatóanyagleadású és kioldódási sebességű, 4-(2’-nitro-fenil)-2,6-dimetil3,5-dimetoxikarbonil-l,4-dihidro-piridint tártál- 5 mazó szilárd gyógyászati készítmények előállításáraIsmeretes, hogy a 4-(2’-nitro-fenil)-2,6-dimetoxi-3,5-dimetoxikarbonil-l,4-dihidropiridin (a továbbiakban: nifedípin) értékes kalcium-antagonista 10 hatóanyag, amely magas vérnyomás és a koszorúér betegségeinek kezelésére alkalmazható (1 620 827. sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírás). A nifedípin gyógyászati felhasználását és kiszerelését a hatóanyag rossz oldhatósága és fényér- 15 zékenysége nagymértékben megnehezíti.
A nifedipint alapvetően két különböző típusú gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzák.
Az egyik típus koszorúér-görcs roham esetén alkalmazandó, itt a roham minél gyorsabb oldása ér- 20 dekében gyors hatóanyag felszabadulásra van szükség, ez hirtelen magas vérszinttel jár együtt.
A másik típus a koszorúér-görcs megelőzésére valamint magas vérnyomás kezelésére alkalmazható. Ennél nem szükséges (sőt a mellékhatások foko- 25 zottabb jelentkezése miatt inkább hátrányos) a hirtelen magas vérszint. A hatás 2-3 órától 8-10 óráig terjedhet, magában foglalja tehát mind a viszonylag gyors hatású, mind a kisebb-nagyobb mértékben nyújtott hatású készítményeket. 30
A 184 879. lsz. magyar szabadalmi leírás szerint a nifedípin vízben és emésztőnedvekben mutatott rossz oldhatóságán a fajlagos felület növelésével javítanak olyan mértékben, hogy a hatóanyag a terápiásán elfogadható idő alatt oldódjék ki a készít- 35 ményből. A szabadalmi leírás szerint a szintézis során nyert nifedípin hatóanyagot meghatározott műfelületű porrá őrlik, amelyet ismert segéd- és hordo- 40 zóanyagok felhasználásával szilárd gyógyszerkészítménnyé alakítanak. A hatóanyag szemcseméretének beállítása azonban az őrlési művelet jellegéből adódóan csak bizonyos határok között lehetséges és még szűk szemcseméret-intervallum esetében 45 is a hatóanyag szemcseméret-tartomány a szemcseméret sűrűségfüggvényének maximumában akár 23-szoros eltérést is lehetővé tesz és ez befolyásolhatja a hatóanyag kioldódását.
A 193 287. lsz. magyar szabadalmi leírás szerint 50 nifedipin-tartalmú kétfázisú szilárd gyógyszerkészítményeket oly módon állítanak elő, hogy nifedipint és valamely koprecipitát-képzőt (előnyösen polivinil-pirrolidont) szerves oldószerben oldanak, majd az oldószer eltávolítása után nyert koprecipi- 55 tátumot a nífedipintartalom 1 tömegrészére vonatkoztatva 1-5 tömegrész 1,0-6,0 in/g fajlagos felületű, mintegy 10-1 μτη átlagos szemcseméretű kristályos nifedipinnel keverik össze. Minthogy a nifedipint nem egységes granulátum tartalmazza, a 60 két különböző granulátum összekeverésénél a tablettázás illetve kapszulázás során szétfajtázódás következhet be.
A kalciumantagonista hatású vegyületek fokozódó mértékben kerülnek felhasználásra. Az említett 65 szaki paraméterekkel jellemzett ütőmalomban (előnyösen kalapácsmalomban) 0,5-6 m2/g fajlagos terápiás célokra egyre pontosabban körülhatárolt kioldódási tulajdonságú készítményekre van szükség, a hirtelen magas vérszintet biztosító készítmények mellett a viszonylag gyorsabban ható formákon keresztül a lassú kioldódási készítményekig. Figyelembe véve a nifedípin vízben és emésztőnedvekben mutatott rossz oldékonyságát és fényérzékenységét, a fenti célkitűzések hagyományos módszerekkel nem oldhatók meg. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével a konkrét terápiás igényeknek megfelelő gyógyszerkészítmény állítható elő egyszerű módon.
Találmányunk tárgya eljárás szabályozott hatóanyagleadású és kioldódást sebességű 4-(2’-nitrofenil)-2,6-dímetil-3,5-dimetoxikarbonil-l,4-dihid ropiridint tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy 1 tömegrész nifedipin, 0,1-1,5 tömegrész hidrofilizáló szer vagy szerek, 0,05-1,5 tömegrész oldáskésleltető szer vagy szerek egy vagy több azonos vagy különböző' szerves oldószerrel képezett oldatát vagy oldatait egymással teljesen vagy csak részben elegyítjük, egyszerre vagy egymás után inért hordozóanyagra juttatjuk, majd a kapott terméket szárítás és szí tálás valamint szokásos segédanyagokkal történő összekeverés után önmagában ismert módon tablettává préseljük, majd bevonjuk vagy kapszulába töltjük.
A leírásban használt „viszonylag gyors kioldódású készítmény” kifejezésen olyan készítményt értünk, amelynél a hatóanyag 50%-ának kioldódásához az U.S.P. XXI-ben leírt módszerrel mérve legalább 30 percre, de nem több, mint 2 órára van szükség, és ez biztosítja, hogy a maximális plazmakoncentráció egy tabletta vagy kapszula bevétele esetén a mellékhatások csökkentése érdekében még rövid időre se haladja meg a 80 ng/ml nanogram értéket.
A „késleltetett kioldódású készítmény kifejezésen olyan készítményt értünk, amelynél a hatóanyag 50%-ának kioldódásához legalább 2 órára van szükség.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a nifedipin rossz oldékonyságával valamint a felhasznált kristályos anyag szemcseszerkezetének különbözőségéből adódó bizonytalansági tényezőkkel kapcsolatos probléma úgy hidalható át, hogy a nifedipint oldatba — azaz molekuláris diszperzióba — visszük és valamely oldást késleltető szerrel és valamely hidrofilizáló szerrel együtt vagy részben elkülönítve szilárd hordozóra visszük fel. A nifedípin kioldódási sebessége illetve a kioldódás módja a kétfajta segédanyag arányával valamint típusával illetve a nifedípin és a kétféle segédanyag együttes mennyiségének arányával valamint a felvitel módszerével messzemenően szabályozható. íly módon nem csupán a kioldódás sebessége, hanem a kioldódást görbe lefutása is változtatható.
A találmányunk szerinti eljárás lényege, hogy a nifedipint nem önmagában visszük fel a hordozóra, hanem oldata mindig tartalmaz hidrofilizáló illetve oldáskésleltető komponenst is (legalább az egyik komponens egy részét).
Abban az esetben, ha a hidrofilizáló szert vagy annak egy részét önmagában hordjuk fel, ez mindig utolsó lépésként történik; ugyanígy járunk el, ha
-2HU 203041 Β hidrofilizáló szer vagy annak egy részének oldata tartalmazza a nifedipin egy részét is.
A hatóanyagkioldódás mértéke az íly módon előállított termék további feldolgozásától (tablettává préselés, a tabletták bevonattal történő ellátása, kapszulába töltés) teljes mértékben független. Az eljárás során a hatóanyag aprítására, őrlésére nincs szükség, tehát a kiindulási anyag szemcseszerkezete és szemcseméret-eloszlása nem játszik szerepet és az abból eredő sztatisztikus ingadozásokat íly módon kiküszöböljük. Az előállítási eljárás során a nifedipin egyetlen granulátum formájában kerül feldolgozásra, következésképpen szétfajtázódás és ebből eredően a vérszint illetve az aktivitás sarzson belüli ingadozása nem következik be.
A találmányunk tárgyát képező eljárásnál hidrofilizálószerként polietilénglikolokat, hidroxi-propil-cellulózt, polividon t vagy különböző felületaktív anyagokat (pl. makrogol-sztearát, Ph.Hg. VII.) alkalmazhatunk. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint hidrofilizáló szerként hidroxi-propil-cellulózt alkalmazunk.
Oldáskésleltető szerként előnyösen etil-cellulózi, polivinil-acetátot, polivinil-butiráll vagy különböző típusú akril-metakrilsav észter-kopolimerizátumokat (Eudragitok előnyösen Eudragit RS-t) alkalmazhatunk a polivinil-butirát különösen kedvezőnek bizonyult találmányunk céljaira.
A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint hidrofilizáló szerként hidroxi-propil-cellulózt és oldáskésleltető szerként polivinil-bu t irált alkalmazhatunk.
Eljárásunk eredményes megvalósítása szempontjából figyelembe kell venni, hogy a példálódzó jelleggel felsorolt oidáskésleltető anyagok illetve hidrofilizáló szerek hatása eltérő mértékű; így a polivinil-butirálból kisebb mennyiség elegendő ugyanolyan oldásgátláshoz, mint az Eudragit RS-ből vagy az etilcellulózból; ugyanígy a hidroxi-propil-cellulóz hidrofilizáló hatása is jelentékenyebb, mint a polietilénglikolé. Ezért a felhasznált segédanyag milyensége és a kioldódás megkívánt sebessége szerint az arányok tág határok között változhatnak; 1 tömegrész nifedipinre 0,1 tömegrész nifedipinre 0,1-1,5 tömegrész hidrofilizáló szert és 0,05-1,5 tömerész oldáskésleltető anyagot alkalmazhatunk.
Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint viszonylag gyors hatóanyagleadású készítmény előállítása esetén 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 0,3-1,5 tömegrész hidrofilizáló szert és 0,05-0,2 tömegrész oldáskésleltető szert alkalmazhatunk. Késleltetett hatóanyagleadású készítmény előállításához 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 0,10-0,30 tömegrész hidrofilizáló szert és 0,2-1,5 tömegrész oldáskésleltető szert alkalmazhatunk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint — 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva — viszonylag gyors hatóanyagleadású készítmény előállítása esetén 0,4 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt és oldáskésleltető szerként 0,07 tömegrész polivinil-butiráit, míg késleltetett hatóanyagleadású készítmény előállításakor 0,1 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt és 0,45 tömegrész polivinil-butirált alkalmazhatunk.
A találmány tárgyát képező eljárás során a nifedipint, a hidrofilizáló szer és az oldáskésleltető anyag oldásához előnyösen kis szénatomszámú alkanolokat (különösen etanolt vagy izopropanolt) vagy acetont alkalmazhatunk. Az etanol különösen kedvező oldószernek bizonyult.
Eljárásunk során a nifedipint, a hidrofilizáló szert és az oldáskésleltető anyagot külön-külön oldhatjuk szerves oldószerben (előnyösen etanolban) és az oldatokat bármely arányban részben elegyítve egymás után vagy teljesen elegyítve egyszerre viszszük fel a szilárd hordozóra. Eljárhatunk oly módon, hogy a nifedipint a hidrofilizáló szerrel (vagy szerekkel) együtt oldjuk fel etanolban és az oldáskésleltető anyag külön elkészített oldatát hozzáadjuk. Más eljárás szerint a hidrofilizáló szert és az oldáskésleltető anyagot egyszerre oldjuk fel, majd az oldatot a nifedipin oldatához adjuk. Bizonyos esetekben előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a hidrofilizáló szert vagy annak egy részét nem elegyítjük a nifedipin és az oldáskésleltető anyag oldatával, hanem ennek rápermetezése után külön visszük fel a hordozóra.
Az elkészített oldatot(kat) ismert fluidizációs granulálási módszerrel, sűrített levegő segítségével elporlasztva visszük fel a levegőárammal lebegésben tartott szilárd halmazállapotú, porszerű inért hordozóra. A felvitel történhet hagyományos gyúrásos technológiával is, ilyenkor az oldat töménységétől függően a felvitel szakaszos lehet közbeiktatott szárítási szakaszokkal. Előnyösen a fluidizációs granulálási módszert alkalmazhatjuk.
A művelet során a finomszemcsés hordozóból szemcsés anyaghalmaz, granulátum keletkezik, amely a további feldolgozást (tablettázás, kapszulatöltés) megkönnyíti.
Inért hordozóként bármely gyógyászatilag elfogadható segédanyag, illetve ezek keveréke alkalmazható; előnyösnek bizonyult a mikrokristályos cellulóz és tejcukor keveréke valamely dezintegránssal (pl. croscarmellozzal) együtt vagy anélkül.
A szilárd hordozóból és a rávitt oldatból előállított granulátumot tetszés szerinti ismert módszerrel megszárítjuk és átszitáljuk, majd további ismert segédanyagok (pl. talkum, magnézium-sztearát és valamilyen dezintegráns, pl. croscarmelloz stb.) hozzáadásával a szokásos módon, előnyösen domború felületű tablettává préseljük vagy kapszulába töltjük.
A tablettát a nifedipin fényérzékenysége miatt bevonattal látjuk el. A bevonat, amely lehet hagyományos cukor alapú vagy filmbevonat, a fényvédelem érdekében célszerűen megfelelő festéket vagy pigmentet tartalmaz. Előnyösek a vörös és/vagy narancsvörös festékek, vörös és/vagy narancsvörös alumínium pigmentek, vasoxid pigmentek, általában titán-dioxiddal együtt. A kapszula fala ugyancsak előnyösen a fenti fényvédő anyagot(kat) tartalmazza.
A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy segítségével ipari körülmények között is igen egyszerűen megvalósítható módon, a hidrofilizáló és oldáskésleltető anyag mennyiségének és arányának megfelelő változtatásával szabályozható hatóanyagleadású szilárd nifedipin készítményeket ál3
-3HU 203041 Β líthatunk elő.
Eljárásunk viszonylag gyors kioldódású és késleltetett hatóanyagleadású készítmények előállítására egyaránt alkalmas. A hatóanyag kioldódása független a közeg kémhatásától, így pl. a gyomorban való tartózkodás időtartamától. A találmányunk szerinti eljárásnál a kiindulási hatóanyag szemcseszerkezetétől sem függ a kioldódás; bizonytalansági tényezőket is magábanfoglaló aprítási műveletre nincs szükség. A nifedipint egységes granulátum tartalmazza, tehát a tablettázásnál illetve a kapszulázásnál szétfajtázódás nem következik be.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa g nifedipint 240 g etanolban oldunk. A kapott oldathoz 6 g hidroxi-propil-cellulóz (Klucel LF) 50 g etanollal képezett oldatát, majd 240 g Eudragit RS
12,5-t (12,5% Eudragit RS, 35% aceton, 52,5% izopropanol; C A. Reg. No. 33 434-24-1) adunk. Az ily módon nyert oldatot fluidizációs eljárással 184,5 g mikrokristályos cellulóz, 84 g tejcukor és 1,5 g crospovidon (U.S.P. XXI/N.F.XVI) keverékére permetezzük. Átszitáljuk 0,9 mm lyuknyílású szitán, majd megszárítjuk. Ezután 18 g crospovidont, 9 g talkumot és 1,5 g magnézium-sztearátot keverünk hozzá. A keveréket tablettává préseljük, majd bevonattal látjuk el, illetve kapszulába töltjük. A kapott tablettákból a hatóanyag fele az U.S.P. XXI vagy PhHg VII módszere szerint (forgó kosár, 150 ford/perc, 900 ml 0,1 n sósavban) 3 óra alatt oldódik ki (Tjo= 3 óra).
2. példa g nifedipint 280 g etanolban oldunk. Az oldathoz 280 g Eudragit RS 12,5 oldatot adunk, majd 210 g cellulóz és 70 g tejcukor keverékére permetezzük, utána rápermetezzük 5,25 g hidroxi-propil-cellulóz 100 g etanollal képezett oldatát, megszárítjuk és szitáljuk. Ezután 21 g crospovidont, 7 g talkumot és 1,75 g magnézium-sztearátot adunk hozzá és tablettázzuk. A felezési idő Tso= 4 óra.
3. példa g nifedipint 320 g etanolban oldunk, majd lóg polivinil-butirál (Mowital B) 270 g etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 180,8 g cellulóz és 32 g tejcukor keverékére permetezzük. A hordozóra ezután 6 g hidroxi-propil-cellulóz 115 g etanollal képezett oldatát permetezzük, majd szárítás és szitálás után 40 g croscarmellozt [U.S.P. XXI/N.F.XVI; (térhálósított karboxi-metil-cellulóz-nátrium; szétesést elősegítő anyag)], 4 g talkumot és 1,2 g magnézium-sztearátot keverünk hozzá. A keveréket az 1. példában leírt módon tablettázzuk és szükség esetén bevonattal látjuk el. Felezési idő Tso-Sóra.
4. példa g nifedipint 400 g etanolban oldunk, majd 25 g polivinil-butirál 300 g etanollal képezett oldatával elegyítjük. Akapott oldatot 232,5 g cellulóz50 g tejcukorral képezett keverékére permetezzük, majd a hordozóra 10 g hidroxi-propil-cellulóz és 190 g etanol oldatát permetezzük. Szárítás és szitálás után 25 g croscarmellozt és 7,5 g talkumot adunkhozzá, a keveréket tablettázzuk és bevonjuk. Felezési idő Tso=6óra.
• 5. példa g nifedipint, 30 g PEG 6000-t (polietilénglikol) és 3 g makrogol-sztearátot 240 g etanolban oldunk, majd 21 g polivinil-butirál 200 g etanollal képezett oldatával elegyítjük. A nyert oldatot 195 g cellulóz, 60 g tejcukor és 18 g crospovidon keverékére permetezzük, szárítjuk és szitáljuk, majd 5,9 g crospovidont, 1,5 g magnézium-sztearátot és 0,6 g kolloidális szilícium-dioxidot keverünk hozzá. A kapott keveréket tablettázás után bevonjuk. Felezési idő T50= 4,5 óra.
6. példa
A 4. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a hidroxi-propil-cellulóz etanolos oldatát két részre osztjuk és 50%-át permetezés előtt a nifedipint és polivinil-butirált tartalmazó etanolos oldathoz adjuk, míg maradék részét utólag permetezzük a hordozóra.
7. példa
A 3. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük, hogy előbb a nifedlpin oldat 90%ának a polivinil-butirál oldattal képezett elegyét permetezzük a hordozóra, majd a nifedipin oldat fennmaradó 10%-át tartalmazó hidroxi-propil-cellulóz oldatot visszük fel. A felezési idő a 3. példában megadottal gyakorlatilag azonos, a kezdeti hatóanyagkioldódás azonban emelkedik.
8. példa kg nifedipint 64 kg etanolban melegen oldunk, majd hozzáadjuk 3,2 kg hidroxi-propil-cellulóz és 0,56 kg polivinil-butirál 32 kg etanollal képezett oldatát. A kapott oldatot fluidizációs granuláló berendezésben 36,8 kg mikrokristályos cellulóz, 12 kg tejcukor és 2,4 kg croscarmellóz keverékére permetezzük. A felvitel befejezése után a granulátumot kb. 0,7 mm lyuknyílású szitán bocsátjuk át, majd megszárítjuk. Ezután 8 kg croscarmellozt, 0,8 kg talkumot és 0,24 kg magnézium-sztearátot adunk hozzá és 7 mm átmérőjű szerszámmal 0,09 g tömegű, 10 mg nifedipint tartalmazó mindkét oldalon domború tablettákká préseljük. A tablettákat 4 mg tömegű hidroxi-propil-metil-cellulóz alapú filmbevonattal látjuk el; a bevonat kb. 7,5% sárga vas-oxid pigmentet és kb. 20% titán-dioxidot tartalmaz.
s· Az in vitro kioldódás vizsgálata során [Ph.Hg. , VII. „forgó lapátos” módszer, 150 ford/perc,
900 ml 0,1 n sósavban (473. old.)] a hatóanyag 50%a 45-60 perc alatt kioldódik. In vivő vizsgálat szerint kutyán a maximális vérszint a 60. perc körül jelentkezik [Vater, W. és mtsai: Arzneim. Forsch. 22,1, (1972) — Suzuki, H.: J. Chromatogr. 341,341 { (1985)].
V 9. példa
12,00 kg nifedipint 96,00 kg etanolban melegen oldunk, majd 5,4 kg polivinil-butirál 48,00 g etanol-4HU 203041B lal képezett oldatával elegyítjük. Az egyesített oldatot 54,00 kg mikrokristályos cellulóz, 18,00 kg tejcukor és 3,84 kg croscarmellóz keverékére permetezzük Glatt WSG 200 fluidizációs granuláló berendezésben. A permetezés sebessége 2,0 kg/perc, a fluidizáló levegő hőmérséklete 45 ’C. A bepermetezés befejezése után a granulátumot oszcilláló granulálógépben kb. 0,7 mm lyukméretű szitán engedjük át. A granulátumot a fluidizációs granuláló anyagtartályába visszavisszük és 1,20 kg hidroxi-propil-cellulóz 24,00 kg etanollal képezett oldatát permetezzük rá. A keveréket ugyanebben a berendezésben szárítjuk, majd átszitáljuk.
A száraz granulátumhoz megfelelő homogenizáló berendezésben 12,00 kg croscarmellózt, 1,20 kg talkumot és 0,36 kg magnézium-sztearátot permetezünk. A keveréket 8 mm átmérőjű normál konkáv szerszámmal 0,18 g tömegű tablettákká préseljük vagy kemény zselatinkapszulákba töltjük. A tablettákat cukor alapanyagú hagyományos vagy film jellegű bevonattal látjuk el. A keveréket keményzselatinkapszulákba tölthetjük és a kapszulafal illetve a bevonat előnyösen a narancsvörös tartományban fényátnemeresztő anyagokat (pl. titán-dioxid, vasoxid pigment, vörös vagy narancsszínű alumínium pigment) tartalmaz.
Az in vitro vizsgálat során a hatóanyag 50%-a kb. 4 óra alatt oldódik ki [U.S.P. XXI vagy Ph.Hg. VII. „lapát módszer”, 150 ford/perc J.
10. példa
500 g nifedipint 4000 g etanolban melegen oldunk, majd hozzáadjuk 50 g hidroxi-propil-cellulóz és 175 g polivinil-butirál 2000 g etanollal képezett oldatát. Az egyesített oldatot 2250 g mikrokristályos cellulóz, 750 g tejcukor és 160 g croscarmellóz keverékére permetezzük, fluidizációs granuláló berendezésben. A permetezés befejezése után a granulátumot csomómentesre szitáljuk és a fluidizációs granulálási 50 g hidroxi-propil-cellulóz 1000 g etanollal képezett oldatának rápermetezésével folytatjuk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk, majd 500 g croscarmellózt, 50 g talkumot és 15 g magnézium-sztearátot adunk hozzá. Agranulátumból lencsealakú tablettákat készítünk. A tablettát fényátnemeresztő pigmentet (titán-dioxid, vas-oxid-pigment, előnyösen vörös vagy narancsszínű alumínium pigmentet) tartalmazó hidroxi-propil-metil-cellulóz-oldat rápermetezésével filmbevonattal látjuk el.
In vitro vizsgálat szerint a hatóanyag 50%-a kb. 2 óra alatt oldódik ki (U.S.P. XXI vagy pH.Hg. VII. „lapát módszer”, 150 ford/perc).
11. példa
110 g nifedipint 880 g etanolban vízfürdőn való melegítéssel kb. 50 ’C-on oldunk. Teljes oldódás után 44 g polivinil-butirál 720 g etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Egy Glatt WSG 1 típusú fluidizációs granuláló berendezés tartályába 498 g mikrokristályos cellulóz és 88 g tejcukor keverékét mérjük be, a fluidizálás 40 ’C-os bemenő levegő-hőmérséklet mellett megindítjuk és az előzőek szerint elkészített oldatot 40 ml/perc áramlási sebességgel rápermetezzük. A porlasztó levegő nyomása 0,5 bar.
Az oldatot a permetezési művelet közben kb. 50 ’C-os vízfürdőn tartjuk. A művelet során folyadék beadagolási sebességét fokozatosan kb. 50 ml/perc értékre emeljük. A permetezés időtartama 40 perc, a távozó levegő hőmérséklete 22-23 ’C.
A teljes folyadékmennyiség felvitele után az előzőekben megadott műveleti paraméterek mellett
16,5 g hidroxi-propil-cellulóz 320 g etanollal képezett oldatát permetezzük be, A kapott granulátumot 0,9 mm lyukbőségű szitán visszük át, majd fluidizációs berendezésben kb. 30 ’C-os távozó levegő hőmérsékletig szárítjuk. Ezután 110 g croscarmellózt, llg talkumot és 2,75 g magnézium-sztearátot keverünk hoZXá. A kapott homogenizátumot 8 mm átmérőjű normál konkáv tablettázó présszerszám segítségével 0,16 g tömegű és 20 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük.
A tablettákat titán-dioxidot és vörösbarna vasoxid-pigmentet vagy „Sunset yellow” és „Neococcin” alumínium pigment keverékét tartalmazó filmbevonattal látjuk el.
A tabletták az U.S.P. XXI vagy Ph.Hg.VII. gyógyszerkönyvekben ismertetett módszer szerint (0,1 n sósavas közegben, forgókosaras módszer alkalmazásával) az alábbi kioldódási értékeket mutatják:
Idő/óra Kioldódott nifedipin, %
1 20
3 40
5 53
12. példa g nifedipint és 75 g PEG 6000-t 300 g etanolban oldunk. Az oldódás után 200 g Eudragit RS 12,5%-os oldatot (lásd 1. példa) adjuk hozzá. Egy Uniglatt típusú fluidizációs granuláló tartályba 150 g tejcukor és 150 g mikrokristályos cellulóz keverékét mérjük be és az előzőekben elkészített, vízfürdőn folyamatosan 50 ’C-on tartott oldatot
1,5 bar nyomású levegő segítségével 12 g/perc sebességgel 40 ’C hőmérsékletű fluidizáló levegő alkalmazásával a porkeverékre rápermetezzük. A permetezés befejezése után a fluidizáció fenntartása mellett a granulátumot szárítjuk, majd 0,9 mm lyuknyílású szitán átengedjük. Ezután 50 g crospovidont (lásd 1. példa) adunk hozzá és homogenizáljuk. A keveréket narancs, vörös vagy barna színű nemátlátszó 2-es méretű keményzselatinkapszulákba töltjük. A töltet tömege 0,2 g.
A kapszulából az U.S.P. XXI-ben vagy Ph.Hg. VlI-ben ismertetett módszerrel az alábbi hatóanyag kioldódási értékeket kapjuk:
Tdő (óra) Kioldódott nifedipin, %
22
32
41
48
-5HU 203041 Β
10
Idő (óra) Kioldódott nifedipin, %
5 54
6 60
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás szabályozott hatóanyagleadású és kioldódási sebességű 4-(2’-nitro-fenil)-2,6-dimetil3,5-dimetoxikarbonil-l,4-dihidropiridint (a továbbiakban: nifedipin) tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész nifedipin, 0,1-1,5 tömegrész hidrofilizáló szer vagy szerek, 0,05-1,5 tömegrész oldáskésleltető szer vagy szerek egy vagy több azonos vagy különböző szerves oldószerrel képezett oldatát vagy oldatait egymással teljesen vagy csak részben elegyítjük, egyszerre vagy egymás után inért hordozóanyagra juttatjuk, majd a kapott terméket szárítás és szitálás valamint szokásos segédanyagokkal történő összekeverés után önmagában ismert módon tablettává préseljük, majd bevonjuk vagy kapszulába töltjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, viszonylag gyors hatóanyagleadású szilárd készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 0,3-1,5 tömegrész hidrofilizáló szert és 0,05-0,2 tömegrész oldáskésleltető szert alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, késleltetett hatóanyagleadású szilárd készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 0,10-0,3 tömegrész hidrofilizáló szert és 0,2-1,5 tömegrész oldáskésleltető szert alkalmazunk.
  4. 4. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofilizáló szerként polietilénglikolt, hidroxi-propil-cellulózt, polividont vagy valamely felületaktív anyagot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldáskésleltető szerként etil-cellulózt, polivinil-acetátot, polivinil-butirált vagy valamely Eudragitot alkalmazunk.
  6. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofilizáló szerként hidroxi5 propil-cellulózt és oldáskésleltető szerként polivinil-butirált alkalmazunk.
  7. 7. A 2. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva hidrolizáló szerként 0,4 tömegrész hidro10 xi-propil-cellulózt és oldáskésleltető szerként 0,07 tömegrész polivinil-butirált alkalmazunk.
  8. 8. A 3. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva hidrofilizáló szerként 0,1 tömegrész hid15 roxi-propil-cellulózt és oldáskésleltető szerként 0,45 tömegrész polivinil-butirált alkalmazunk.
  9. 9. Az 1 -8. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nifedipint, a hidrofilizáló szert és az oldáskésleltető szert kis szénatomszámú
    20 alkanolos — előnyösen etanolos vagy izopropanolos — vagy acetonos oldatban alkalmazzuk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nifedipin, hidroxi-propil-cellulóz és polivinil-butirál etanolos oldatát alkalmazzuk.
    25 11. A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nifedipint, hidroxipropil-cellulózt és polivinil-butirált tartalmazó etanolos oldatot permetezzük a szilárd hordozóanyagra.
    30 12. A 6-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nifedipin, a hidroxipropil-cellulóz és a polivinil-butirál etanolos oldatait egymással elegyítve vagy részben elegyítve permetezzük a szilárd hordozóanyagra.
    35 13.Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szilárd hordozóanyagként adott esetben mikrokristályos cellulózt, tejcukrot és kívánt esetben croscarmellózt alkalmazunk.
    40 14. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tabletta vagy kapszula készítésénél további segédanyagként talkumot, magnézium-sztearátot, szilícium-dioxidot és valamely dezintegránst, célszerűen croscarmellózt
    45 vagy crospovidont alkalmazunk.
HU891215A 1989-03-14 1989-03-14 Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin HU203041B (en)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891215A HU203041B (en) 1989-03-14 1989-03-14 Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
YU45890A YU47691B (sh) 1989-03-14 1990-03-07 Postupak za dobijanje čvrstih farmaceutskih preparata
CH789/90A CH680416A5 (hu) 1989-03-14 1990-03-12
GR900100179A GR1002295B (el) 1989-03-14 1990-03-12 Στερεες φαρμακευτικες συνθεσεις και μεθοδος για την παρασκευη τους.
EP90104718A EP0387782B2 (de) 1989-03-14 1990-03-13 Feste pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD90338653A DD294415A5 (de) 1989-03-14 1990-03-13 Verfahren zur herstellung von 4-(2`-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin enthaltenden festen pharmazeutischen praeparaten
DE59008160T DE59008160D1 (de) 1989-03-14 1990-03-13 Feste pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
CA002012194A CA2012194C (en) 1989-03-14 1990-03-14 Solid pharmaceutical composition containing nifedipine
SU904743502A RU1837874C (ru) 1989-03-14 1990-03-14 Способ получени таблеток нифедипина
IT19677A IT1240605B (it) 1989-03-14 1990-03-14 Composizione farmaceutica solida e procedimento per la sua preparazione
BG091467A BG91467A (bg) 1989-03-14 1990-03-14 Твърд фармацевтичен състав с контролирано освобождаване на нифедипин и метод за получаването му
CS901237A CZ277897B6 (en) 1989-03-14 1990-03-14 Process for preparing solid pharmaceutical preparation and the solid pharmaceutical preparation with a controlled release of nifedipine
JP2061335A JPH02279626A (ja) 1989-03-14 1990-03-14 ニフェジピンを含む調節放出性固形薬剤及び製造方法
FR909003243A FR2644343B1 (fr) 1989-03-14 1990-03-14 Composition pharmaceutique solide comprenant de la nifedipine, et procede pour la preparer
US07/493,283 US5108757A (en) 1989-03-14 1990-03-14 Solid pharmaceutical composition and a process for preparing same
GB9005730A GB2229095B (en) 1989-03-14 1990-03-14 Controlled release nifedipine preparations
AT0060690A AT402889B (de) 1989-03-14 1990-03-14 Nifedipinpräparate mit einer regulierten wirkstoffabgabe und verfahren zur herstellung derselben
UA4743502A UA19285A (uk) 1989-03-14 1990-03-14 Спосіб одержаhhя таблеток hіфедіпіhу
CY176294A CY1762A (en) 1989-03-14 1994-07-15 Controlled release nifedipine preparations
HU95P/P00270P HU211507A9 (en) 1989-03-14 1995-06-20 Controlled release nifedipine preparations
HK218696A HK218696A (en) 1989-03-14 1996-12-24 Controlled release nifedipine preparations

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU891215A HU203041B (en) 1989-03-14 1989-03-14 Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54046A HUT54046A (en) 1991-01-28
HU203041B true HU203041B (en) 1991-05-28

Family

ID=10953380

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891215A HU203041B (en) 1989-03-14 1989-03-14 Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
HU95P/P00270P HU211507A9 (en) 1989-03-14 1995-06-20 Controlled release nifedipine preparations

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00270P HU211507A9 (en) 1989-03-14 1995-06-20 Controlled release nifedipine preparations

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5108757A (hu)
EP (1) EP0387782B2 (hu)
JP (1) JPH02279626A (hu)
AT (1) AT402889B (hu)
BG (1) BG91467A (hu)
CA (1) CA2012194C (hu)
CH (1) CH680416A5 (hu)
CY (1) CY1762A (hu)
CZ (1) CZ277897B6 (hu)
DD (1) DD294415A5 (hu)
DE (1) DE59008160D1 (hu)
FR (1) FR2644343B1 (hu)
GB (1) GB2229095B (hu)
GR (1) GR1002295B (hu)
HK (1) HK218696A (hu)
HU (2) HU203041B (hu)
IT (1) IT1240605B (hu)
RU (1) RU1837874C (hu)
UA (1) UA19285A (hu)
YU (1) YU47691B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1250421B (it) * 1991-05-30 1995-04-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive.
US5599556A (en) * 1991-12-31 1997-02-04 Abbott Laboratories Prolamine coatings for taste masking
GB9200607D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Ethical Pharma Ltd Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof
US5571533A (en) * 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
WO1994005262A1 (en) * 1992-09-10 1994-03-17 F.H. Faulding & Co. Limited Sustained release matrix composition
DK0661045T3 (da) * 1992-09-18 2002-10-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Hydrogelpræparat med forsinket frigivelse
BE1006990A5 (nl) * 1993-04-22 1995-02-07 Univ Gent Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen.
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5543099A (en) * 1994-09-29 1996-08-06 Hallmark Pharmaceutical, Inc. Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments
JP3220373B2 (ja) * 1995-11-28 2001-10-22 バイエル薬品株式会社 持続性ニフエジピン製剤
WO1998001117A1 (en) 1996-07-08 1998-01-15 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US5922352A (en) * 1997-01-31 1999-07-13 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core
US6056977A (en) * 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6485748B1 (en) 1997-12-12 2002-11-26 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
EP1202716A1 (en) * 1999-08-17 2002-05-08 Novartis Consumer Health S.A. Rapidly dissolving dosage form and process for making same
IL143375A0 (en) * 1999-09-30 2002-04-21 Penwest Pharmaceuticals Co Sustained release matrix systems for highly soluble drugs
US6660303B2 (en) * 1999-12-06 2003-12-09 Edward Mendell & Co. Pharmaceutical superdisintegrant
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
TWI324074B (en) * 2001-10-09 2010-05-01 Bristol Myers Squibb Co Flashmelt oral dosage formulation
WO2003080057A1 (fr) * 2002-03-27 2003-10-02 Bayer Aktiengesellschaft Comprime-noyau de taille reduite contenant de la nifedipine
DE10315640A1 (de) * 2003-04-04 2004-10-14 Ignatov, Konstantin Verfahren zur kontrollierten Freisetzung von Komponenten in eine Lösung
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
IE20100799A1 (en) * 2010-12-22 2012-08-01 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composites of poorly water soluble drugs and polymers

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001247A1 (en) * 1977-09-14 1979-04-04 Kanebo, Ltd. Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same.
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
JPS5846019A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Kanebo Ltd 持続性ニフエジピン製剤
DE3270785D1 (en) * 1981-10-29 1986-05-28 Bayer Ag Process for preparing solid fast-releasing drug formulations of dihydropyridines
DE3318649A1 (de) * 1983-05-21 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zweiphasenformulierung
DE3424553A1 (de) * 1984-07-04 1986-01-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung
IT1178511B (it) * 1984-09-14 1987-09-09 Pharmatec Spa Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
EP0207638B1 (en) * 1985-06-04 1990-12-19 Teijin Limited Sustained-release pharmaceutical preparation
IT1187751B (it) * 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
IL81419A0 (en) * 1986-01-30 1987-08-31 Syntex Inc Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
DE3636123A1 (de) * 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
DE3639073A1 (de) * 1986-11-14 1988-05-26 Klinge Co Chem Pharm Fab Feste arzneizubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
IE59540B1 (en) * 1987-01-09 1994-03-09 Elan Corp Sustained release capsule or tablet formulation
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix

Also Published As

Publication number Publication date
DD294415A5 (de) 1991-10-02
US5108757A (en) 1992-04-28
CA2012194A1 (en) 1990-09-14
JPH02279626A (ja) 1990-11-15
BG91467A (bg) 1993-12-24
IT1240605B (it) 1993-12-17
YU47691B (sh) 1996-01-08
CZ277897B6 (en) 1993-06-16
ATA60690A (de) 1997-02-15
IT9019677A1 (it) 1991-09-14
EP0387782A3 (de) 1991-03-13
CA2012194C (en) 1995-10-31
GB2229095B (en) 1993-02-10
HK218696A (en) 1997-01-03
GB2229095A (en) 1990-09-19
CY1762A (en) 1994-07-15
FR2644343A1 (fr) 1990-09-21
EP0387782B2 (de) 1996-11-06
UA19285A (uk) 1997-12-25
AT402889B (de) 1997-09-25
HUT54046A (en) 1991-01-28
GR1002295B (el) 1996-05-03
DE59008160D1 (de) 1995-02-16
IT9019677A0 (it) 1990-03-14
EP0387782B1 (de) 1995-01-04
GB9005730D0 (en) 1990-05-09
HU211507A9 (en) 1995-11-28
RU1837874C (ru) 1993-08-30
FR2644343B1 (fr) 1994-10-21
CH680416A5 (hu) 1992-08-31
GR900100179A (el) 1991-07-31
EP0387782A2 (de) 1990-09-19
YU45890A (en) 1992-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203041B (en) Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
ES2300845T5 (es) Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica sólida de administración oral con 5-cloro-N({(5-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida
AU651715B2 (en) Pharmaceutical spheroid formulation
AU623177B2 (en) Granular pharmaceutical formulations
TWI389691B (zh) 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型
ES2226886T3 (es) Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
AU623560B2 (en) Pharmaceutical granules and drug dosage units made therefrom
HU196304B (en) Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect
KR101801424B1 (ko) 날부핀-기재 제제 및 그것의 용도
SK284145B6 (sk) Antifungálne prostriedky so zlepšenou biologickou dostupnosťou
AU765977B2 (en) Pharmaceutical combination preparations
WO2000024423A1 (fr) Particules a liberation prolongee
CA2392085A1 (en) Carvedilol methanesulfonate
HU222252B1 (hu) Eljárás dihidropiridin-típusú Ca-antagonistát tartalmazó nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmények előállítására
WO2018167589A1 (en) Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
KR0133526B1 (ko) Nb-818의 용이흡수성 약제
US20110287097A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ropinirole
KR20230155504A (ko) (4s)-24-클로로-4-에틸-73-플루오로-35-메톡시-32,5-디옥소-14-(트리플루오로메틸)-32h-6-아자-3(4,1)-피리디나-1(1)-[1,2,3]트리아졸라-2(1,2),7(1)-디벤제나헵타판-74-카르복스아미드를 포함하는 제약 투여 형태
JP3221891B2 (ja) 咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工
RU2602955C2 (ru) Фармацевтические композиции антагонистов метаботропного глутаматного рецептора 5 (mglu5)
JPH10152440A (ja) 活性物質としてニフェジピンを含有する経口投与用調節放出医薬組成物
EP0722732A1 (en) Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives
JPS63310827A (ja) ニコチン酸誘導体を主剤とする徐放性製剤
JPWO2002034268A1 (ja) ５−アセチル−４，６−ジメチル−２−［２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］エチルアミノ］ピリミジン・三塩酸塩を有効成分として含有する徐放性製剤
CA2253769C (en) Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR, HU