HU211507A9 - Controlled release nifedipine preparations - Google Patents
Controlled release nifedipine preparations Download PDFInfo
- Publication number
- HU211507A9 HU211507A9 HU95P/P00270P HU9500270P HU211507A9 HU 211507 A9 HU211507 A9 HU 211507A9 HU 9500270 P HU9500270 P HU 9500270P HU 211507 A9 HU211507 A9 HU 211507A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- nifedipine
- parts
- agent
- hydroxypropylcellulose
- Prior art date
Links
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 81
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 title claims description 78
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 31
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 31
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 229920002037 poly(vinyl butyral) polymer Polymers 0.000 claims description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 15
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 14
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- -1 polyoxyethylene stearate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 23
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 9
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 8
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 5
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- MCTRZKAKODSRLQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MCTRZKAKODSRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Találmányunk szabályozott hatóanyagleadású szilárd gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként 4-(2’-nitro-fenil)-2,6-dimetil-3,5-dimetoxikarbonil-l,4-dihidro-piridint (a továbbiakban: „nifedipin”) tartalmaznak.
Ismeretes, hogy a nifedipin értékes kalcium-antagonista hatóanyag, amely magas vérnyomás és koszorúér betegségeinek kezelésére alkalmazható (1 620 827 sz. német szabadalmi leírás). A nifedipin gyógyászati felhasználását és kiszerelését a hatóanyag rossz oldhatósága és fényérzékenysége nagymértékben megnehezíti.
A nifedipint alapvetően két különböző típusú gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzák.
Az egyik típus koszorúér-görcs roham esetén, alkalmazandó, itt a roham minél gyorsabb oldása érdekében gyors hatóanyag felszabadulásra van szükség ez hirtelen magas vérszinttel jár együtt.
A másik típus a koszorúér-görcs megelőzésére, valamint magas vérnyomás kezelésére alkalmazható. Ennél nem szükséges (sőt a mellékhatások fokozottabb jelentkezése miatt inkább hátrányos) a hirtelen magas vérszint. A hatás 2-3 órától 8-10 óráig terjedhet, magába foglalja tehát mind a viszonylag gyors hatású, mind a kisebh-nagyobb mértékben nyújtott hatású készítményeket.
A 3 033 919 sz. német szabadalmi leírás szerint a nifedipin vízben és emésztőnedvekben mutatott rossz oldhatóságán a fajlagos felület növelésével javítanak olyan mértékben, hogy a hatóanyag a terápiában elfogadható idő alatt oldódjék ki a készítményből. A szabadalmi leírás szerint a szintézis során nyert nifedipin hatóanyagot meghatározott műszaki paraméterekkel jellemzett ütőmalomban (előnyösen kalapácsmalomban) 0,5-6 m2/g fajlagos felületű porrá őrlik, amelyet ismert segéd- és hordozóanyagok felhasználásával szilárd gyógyszerkészítményt alakítanak. A hatóanyag szemcseméretének beállítása azonban az őrlési művelet jellegéből adódóan csak bizonyos határok között lehetséges és még szűk szemcseméret-intervallum esetében is a hatóanyag szemcseméret-eloszlása sarzsonként jelentős eltéréseket mutathat. így a 0,5-6 m2/g fajlagos felületnek megfelelő kb. 1-10 μ-os szemcseméret-tartomány a szemcseméret sűrűségfüggvényének maximumában akár 2-3-szoros eltérést is lehetővé tesz és ez befolyásolhatja a hatóanyag kioldódását.
A 193 287 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint nifedipin-tartalmú kétfázisú szilárd gyógyszerkészítményeket oly módon állíthatunk elő, hogy nifedipint és valamely koprecipitát-képzőt (előnyösen polivivil-pirrolidint) szerves oldószerben oldanak, majd az oldószer eltávolítása után nyert koprecipitátumot a nifedipintartalom 1 tömegrészére vonatkoztatva 1-5 tömegrész 1,6-6,0 m2/g fajlagos jellegű, mintegy 10-1 pm átlagos szemcseméretű kristályos nifedipinnel keverik össze. Minthogy a nifedipint nem egységes granulátum tartalmazza, a két különböző granulátum összekeverésénél a tablettázás illetve kapszulázás során szétfajtázódás következhet be.
A kalciumantagonista hatású vegyületek fokozódó mértékben kerülnek felhasználásra. Az említett terápiás célokra egyre pontosabban körülhatárolt kioldódási tulajdonságú készítményekre van szükség, a hirtelen magas vérszintet biztosító készítmények mellett a viszonylag gyorsabban ható formákon keresztül a lassú kioldódási készítményekig. Figyelembe véve a nifedipin vízben és emésztőnedvekben mutatott rossz oldékonyságát és fényérzékenységét, a fenti célkitűzések hagyományos módszerekkel nem oldhatók meg.
Találmányunk célkitűzése a konkrét gyógyászati terület követelményeinek megfelelő gyógyászati készítmények előállítására szolgáló egyszerű gyártási eljárás kidolgozása.
Találmányunk tárgya, eljárás szabályozott hatóanyagleadású, hatóanyagként 4-(2’-nitro-fenil)-2,6-dimetil-3,5-dimetoxikarbonil-1,4-dihidro-piridint (a továbbiakban: „nifedipin”) tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények előállítáásra, oly módon, hogy egy vagy két oldatot képezünk, amelyek együttesen 1 tömegrész nifedipint, 0,1-1,5 tömegrész egy vagy több hidrofil ágenst, éspedig hidroxipropil-cellulózt és/vagy polietilénglikolt és/vagy polioexitilén-sztearátot, és 0,05-1,5 tömegrész egy vagy több késleltető ágenst, polivinilbutirált és/vagy metakrilsavat kopolimereket tartalmaznak, és az ily módon kapott oldatot inért hordozóra visszük fel (két vagy több oldat felhasználása esetén ezeket az oldatokat egyidejűleg vagy egymásután visszük fel, és az oldatokban lévő oldószerek azonosak vagy különbözőek lehetnek), az ily módon kapott terméket szárítjuk és szitáljuk, majd megfelelő hagyományos segédanyagokkal összekeverjük, és az ily módon kapott keveréket ismert módon tablettákká alakítjuk, és a tablettákat kívánt esetben bevonattal látjuk el, vagy a kapott keveréket kapszulákba töltjük, mimellett (i) a nifedipint sohasem önmagában visszük fel a hordozóra, hanem mindig hidrofil ágenst és/vagy retardizáló ágenst tartalmazó oldatban, és (ii) amennyiben a hidrofilizáló szert olyan oldatban visszük fel, amely retardizáló szert nem tartalmaz, úgy a hidrofilizáló szert tartalmazó oldatot az alkalmazott oldatok közül utolsóként visszük fel.
A leírásban használt „viszonylag gyors kioldódású készítmény” kifejezésen olyan készítményt értünk, amelynél a hatóanyag 50%-ának kioldódásához az U.S.P.-ben leírt módszerrel mérve legfeljebb egy órára van szükség, és ez biztosítja, hogy a maximális plazmakoncentráció egy tabletta vagy kapszula bevétele esetén a mellékhatások csökkentése érdekében még rövid időre se haladja meg a 80 ng/ml nanogram értéket.
A „késleltetett kioldódású készítmény” kifejezésen olyan készítményt értünk, amelynél a hatóanyag 50%ának kioldódásához legalább egy órára van szükség.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a nifedipin rossz oldékonyságával, valamint a felhasznált kristályos anyag szemcseszerkezetének különbözőségéből adódó bizonytalansági tényezőkkel kapcsolatos probléma úgy hidalható át, hogy a nifedipint oldatba - azaz molekuláris diszperzióba - visszük és valamely oldást késleltető szerrel és valamely hidrofilizáló szerrel együtt vagy részben elkülönítve szilárd hordozóra visszük fel. A nifedipin kioldódási sebessége illetve a kioldódás módja a kétfajta segédanyag arányával, vala1
HU 211 507 A9 mint típusával, illetve a nifedipin és a kétféle segédanyag együttes mennyiségének arányával, valamint a felvitel módszerével messzemenően szabályozható. Ily módon nem csupán a kioldódási sebessége, hanem a kioldódási görbe lefutása is változtatható.
A találmányunk szerinti eljárás lényege, hogy a nifedipint nem önmagában visszük fel a hordozóra, hanem oldata mindig tartalmas hidrifilizáló illetve oldáskésleltető komponenst is (legalább az egyik komponens egy részét).
Abban az esetben, ha a hidrofilizáló szert vagy annak egy részét önmagában hordjuk fel, ez mindig utolsó lépésként történik; ugyanígy járunk el, ha hidrofilizáló szer vagy annak egy részének oldata tartalmazza a nifedipin egy részét is.
A hatóanyagkioldódás mértéke az ily módon előállított termék további feldolgozásától (tablettává préselés, a tabletták bevonattal történő ellátása, kapszulába töltés) teljes mértékben független. Az eljárás során a hatóanyag aprítására, őrlésére nincs szükség, tehát a kiindulási anyag szemcseszerkezete éés szemcseméreteloszlása nem játszik szerepet és az ebből eredő sztatikus ingadozásokat ily módon kiküszöböljük. Az előállítási eljárás során a nifedipin egyetlen granulátum formájában kerül feldolgozásra, következésképpen szétfajtázódás és ebből eredően a vérszint illetve az aktivitás sarzson belüli ingadozása nem következik be.
Találmányunk lényeges jellemző ismérve, hogy a végtermék a nifedipint kristályos - azaz nemamorf alakban tartalmazza. A nifedipinnel együtt feloldott további komponensek jelenléte miatt azonban nem szükségszerűen jól definiált tiszta nifedipin kristályokról van szó, hanem a nifedipin a hordozón bevonó rétegként van jelen. Találmányunk oltalmi körét azonban semmiképpen sem kívánjuk elméleti megfontolások által korlátozni.
A találmányunk tárgyát képező eljárásnál hidrofil szerként hidroxipropil-cellulózl és/vagy polietilénglikolokat és/vagy polioxietilénsztearátokat (pl.Macrogol-sztearál, Ph Hg. VII) alkalmazhatunk. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint hidrofilizáló szerként hidroxi-propil-cellulózt alkalmazunk.
Oldáskésleltető szerként előnyösen polivinil-butirált és/vagy metakrilsav-kopolimereket (pl. különböző típusú Eudragit®-okat, előnyösen Eudragit RS-t) alkalmazunk. A polivinil-butirál különösen kedvezőnek bizonyult találmányunk céljaira.
A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint hidrofilizáló szerként hidroxi-propil-cellulózt, oldáskésleltető szerként polivinil-butirilt alkalmazunk.
Eljárásunk eredményes megvalósítása szempontjából figyelembe kell venni, hogy a példálódzó jelleggel felsorolt oldáskésleltető anyagok illetve hidrifilizáló szerek hatása eltérő mértékű: így a polivinil-butirálból kisebb mennyiség elegendő ugyanolyan oldásgátláshoz, mint az Eudragit RS-ből; ugyanígy a hidroxi-propil-cellulóz hidrofilizáló hatása is jelentékenyebb, mint a polietilénglikolé. Ezért a felhasznált segédanyag milyensége és a kioldódás megkívánt sebessége szerint az arányok tág határok között változhatnak. 1 tömegrész nifedipinre általában 0,1-1,5 tömegrész hidrifilizáló szert vagy szereket és 0,05-1,5 tömegrész oldáskésleltető anyagot alkalmazhatunk.
Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint viszonylag gyors hatóanyagleadású készítmény előállítása esetén 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 0,31,5 tömegrész hidrifilizáló szert és 0,05-0,2 tömegrész oldáskésleltető szert alkalmazhatunk. Késleltetett hatóanyagleadású készítmény előállításához 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 0,10-0,30 tömegrész hidrofilizáló szert és 0,2-1,5 tömegrész oldáskésleltető szert alkalmazhatunk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint - 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva - viszonylag gyors hatóanyagleadású készítmény előállítása esetén 0,4 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt és oldáskésleltető szerként 0,07 tömegrész polivinil-butirált, míg késleltetett hatóanyagleadású készítmény előállításakor 0,1-0,2 tömegrész, előnyösen 0,1 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt és 0,3-0,5 tömegrész, előnyösen 0,45 tömegrész polivinil-butirált alkalmazhatunk.
A találmányunk tárgyát képező eljárás során a nifedipint, a hidrofilizáló szer és az oldáskésleltető anyag oldásához előnyösen kis szénatomszámú alkanolokat (különösen etanolt vagy izopropanolt) vagy acetont alkalmazhatunk. Az etanol különösen kedvező oldószernek bizonyult.
Eljárásunk során a nifedipint, a hidrifilizáló szert és az oldáskésleltető anyagot külön-külön oldhatjuk szerves oldószerben (előnyösen etanolban) és az oldatokat bármely arányban részben elegyítve egymás után vagy teljesen elegyítve egyszerre visszük fel a szilárd hordozóra. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a fenti három komponenst (azaz a nifedipint, a hidrofil ágenst és a retardizáló ágenst) összekeverjük és a kapott egyetlen oldatot visszük fel a szilárd hordozóra.
Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a nifedipint és a hidrofil ágenst vagy ágenseket etanolban oldjuk, és az ily módon kapott oldathoz hozzáadjuk a retardizáló ágens külön elkészített oldatát. Találmányunk további kiviteli alakja szerint a hidrofil ágenst és a retardizáló ágenst szerves oldószerben oldjuk, és az ily módon kapott oldatot hozzáadjuk a nifedipin oldatához. Bizonyos esetekben előnyösen járhatunk el oly módon, hogy először a nifedipint, a retardizáló ágens teljes mennyiségét és kívánt esetben a hidrofilizáló ágens egy részét tartalmazó oldatot visszük fel a hordozóra, majd a maradék vagy teljes mennyiségű hidrofil ágenst tartalmazó oldatot a hordozóra permetezzük. A nifedipin oldatot azonban sohasem visszük fel önmagában a hordozóra.
Az ily módon kapott oldatot vagy oldatokat az ismert fluidizációs módszerekből jólismert eljárásokkal és berendezésekkel visszük fel a szilárd hordozóra. Az oldatokat komprimált levegő segítségével permetezhetjük a fluidizált porszerű hordozóra. A hagyományos gyúrásos módszerek is alkalmazhatók. Az utóbbi esetben az oldatot szakaszosan, beiktatott szárítási periódusok mellett
HU 211 507 A9 vihetjük fel a hordozóra. Előnyösen hagyományos fluidizáló granuláló módszereket alkalmazhatunk.
A fenti művelet eredményeként az eredetileg finom por alakjában jelenlévő hordozót szemcsés termékké (granulák) alakítjuk, és ez a további feldolgozást, (tablettázás, kapszulázás) megkönnyíti.
Inért hordozóként bármely megfelelő gyógyászatilag alkalmas segédanyag vagy ezek keverékei alkalmazhatók, pl. mikrokristályos cellulóz, és/vagy laktóz és/vagy szétesést elősegítő anyagok (pl. croscarmellóz).
A szilárd hordozóból és a rávitt (rápermetezett) oldatból vagy oldatokból készített granulátumot önmagukban ismert módszerekkel szárítjuk és szitáljuk, majd további ismert segédanyagokkal (pl. talkum, magnézium-sztearát, szétesést elősegítő anyagok pl. croscarmellóz) összekeverjük, és ismert módszerekkel tablettákká - előnyösen komplex tablettákká - préseljük vagy kapszulákban töltjük.
A tablettát a nifedipin fényérzékenysége miatt bevonattal látjuk el. A bevonat, amely lehet hagyományos cukor alapú vagy fiibevonat, a fényvédelem érdekében célszerűen megfelelő festéket vagy pigmentet tartalmaz. Előnyösek a vörös és/vagy narancsvörös festékek, vörös és/vagy narancsvörös alumínium pigmentek, vasoxid pigmentek, általában titán-dioxiddal együtt. A kapszula fala ugyancsak előnyösen a fenti fényvédő anyagot(kat) tartalmazza.
A találmányunk szerinti eljárás előnye, hogy segítségével ipari körülmények között is igen egyszerűen megvalósítható módon, a hidrofilizáló és oldáskésleltető anyag mennyiségének és arányának megfelelő változtatásával szabályozható hatóanyagleadású szilárd nifedipin készítményeket állíthatunk elő.
Eljárásunk viszonylag gyors kioldódású és késleltetett hatóanyagleadású készítmények előállítására egyaránt alkalmas. A hatóanyag kioldódása független a közeg kémhatásától, így pl. a gyomorban való tartózkodás időtartamától. A találmányunk szerinti eljárásnál a kiindulási hatóanyag szemcseszerkezetétől függ a kioldódás; bizonytalansági tényezőket is magábanfoglaló aprítási műveletre nincs szükség. A nifedipint egységes granulátum tartalmazza, tehát a tablettázásnál illetve a kapszulázásnál szétfajtázódás nem következik be.
Találmányunk tárgya továbbá a fenti eljárással előállított szabályozott hatóanyagleadású, nifedipint tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények.
Találmányunk tárgya továbbá szabályozott hatóanyagleadású szilárd gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nifedipint, 0,1-1,5 tömegrész mennyiségben legalább egy hidrofil ágenst, éspedig hidroxipropilcellulózt és/vagy polietilén-glikolt és/vagy polietilén-sztearátot, és 0,05-1,5 tömegrész mennyiségben legalább egy retardizáló ágenst, éspedig polivinilbutirált és/vagy metaluilsavat kopolimereket, 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva, és adott esetben megfelelő inért hagyományos gyógyászati segédanyagokat tartalmaz, mimellett a nifedipin, a hidrofilizáló ágens(ek) és retardizáló ágensek inért hordozóra vannak felvíve.
A viszonylag gyors hatóanyagleadású szilárd készítmények 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva előnyösen 0,3-1,5 tömegrész hidrofil ágenst és 0,05-0,2 tömegrész retardizáló ágenst tartalmaznak.
A találmányunk szerinti késleltetett hatóanyagleadású szilárd készítmények 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva előnyösen 0,10-0,3 tömegrész hidrofil ágenst és 0,2-1,5 tömegrész retardizáló ágenst tartalmaznak.
A hidrofilizáló ágensek, retardizáló ágensek és arányuk, valamint a többi komponens a fent leírtaknak felel meg.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
]. példa g nifedipint 240 g etanolban oldunk. A kapott oldathoz 6 g hidroxipropil-cellulóz (Klucel LF) 50 g etanollal képezett oldatát, majd 240 g Eudragit RS 12,5-t (12,5% Eudragit RS, 35% aceton, 52,5% izopropanol; C.A. Reg. No. 33 434-24-1) adunk. Az ily módon nyert oldatot fluidizációs eljárással 184,5 g mikrokristályos cellulóz, 84 g tejcukor és 1,5 g crospovidon (U. S. P. XXI/N. F. XVI) keverékére permetezzük. Átszitáljuk 0,9 mm lyuknyílású szitán, majd megszárítjuk. Ezután 18 g crospovidont, 9 g talkumot és 1,5 g magnézium-sztearátot keverünk hozzá. A keveréket tablettává préseljük, majd bevonattal látjuk el, illetve kapszulákba töltjük. A kapott tablettákból a hatóanyag fele az U. S. P. XXI vagy PhHg VII módszere szerint (forgó kosár, 150 ford./perc, 900 ml 0,1 sósavban) 3 óra alatt oldódik ki (T50 = 3 óra)
2. példa g nifedipint 280 g etanolban oldunk. Az oldathoz 280 g Eudragit RS 12,5 oldatot adunk, majd 210 g cellulóz és 70 g tejcukor keverékére permetezzük, utána rápermetezzük 5,25 g hidroxi-propil-cellulóz 100 g etanollal képzett oldatát, megszárítjuk és szitáljuk. Ezután 21 g crospovidont, 7 g talkumot és 1,75 g magnézium-sztearátot adunk hozzá és tablettázzuk. A felezési idő T50 = 4 óra.
3. példa g nifedipint 320 g etanolban oldunk, majd 16 g polivinil-butirál (Mowital B) 270 g etanollal képzett oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 180,8 g cellulóz és 32 g tejcukor keverékére permetezzük. A hordozóra ezután 6 g hidroxi-propil-cellulóz 115 g etanollal képzett oldatát permetezzük, majd szárítás és szitálás után 40 g croscarmellozt [U. S. P. XXI/N. F. XVI; (térhálósított karboxi-metil-cellulóz-nátrium; szétesést elősegítő anyag)], 4 g talkumot és 1,2 g magnézium-sztearátot keverünk hozzá. A keveréket az 1. példában leírt módon tablettázzuk és szükség esetén bevonattal látjuk el. Felezési idő T50 = 5 óra.
4. példa g nifedipint 400 g etanolban oldunk, majd 25 g polivinil-butirál 300 g etanollal képzett oldatával ele4
HU 211 507 A9 gyítjük. A kapott oldatot 232,5 g cellulóz 50 g tejcukorral képezett keverékére permetezzük, majd a hordozóra 10 g hidroxi-propil-cellulóz és 190 g etanol oldatát permetezzük. Szárítás és szitálás után 25 g corscarmellózt és 7,5 g talkumot adunk hozzá, a keveréket tablettázzuk és bevonjuk. Felezési idő T50 = 6 óra.
5. példa g nifedipint, 30 g PEG 6000-t (polietilénglikol) és 3 g makrogol-sztearátot 240 g etanolban oldunk, majd 21 g polivinil-butirál 200 g etanollal képezett oldatával elegyítjük. A nyert oldatot 195 g cellulóz, 60 g tejcukor és 18 g crospovidon keverékére permetezzük, szántjuk és szitáljuk, majd 5,9 g crospovidont, 1,5 g magnézium-sztearátot és 0,6 g kolloidális szilíciumdioxidot keverünk hozzá. A kapott keveréket tablettázás után bevonjuk. Felezési idő T50 = 4,5 óra.
6. példa
A 4. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a hidroxi-propil-cellulóz etanolos oldatát két részre osztjuk és 50%-át permetezés előtt a nifedipint és polivinil-butirált tartalmazó etanolos oldathoz adjuk, míg maradék részét utólag permetezzük a hordozóra.
7. példa kg nifedipint 64 kg etanolban melegen oldunk, majd hozzáadjuk 3,2 kg hidroxi-propil-cellulóz és 0,56 kg polivinil-butirál 32 kg etanollal képezett oldatát. A kapott oldatot fluidizációs granuláló berendezésben 36,8 kg mikrokristályos cellulóz, 12 kg tejcukor és 2,4 kg croscarmellóz keverékére permetezzük.
A felvitel befejezése után a granulátumot kb. 0,7 mm lyuknyílású szitán bocsátjuk át, majd megszárítjuk. Ezután 8 kg croscarmellózt, 0,8 kg talkumot és 0,24 kg magnézium-sztearátot adunk hozzá és 7 mm átmérőjű szerszámmal 0,09 g tömegű, 10 mg nifedipint tartalmazó mindkét oldalon domború tablettákká préseljük. A tablettákat 4 mg tömegű hidroxi-propil-metilcellulóz alapú filmbevonattal látjuk el; a bevonat kb. 7,5% sárga vasoxid pigmentet és kb. 20% titán-dioxidot tartalmaz.
Az in vitro kioldódás vizsgálata során [Ph. Hg. VII. „forgó lapátos” módszer, 150 ford./perc, 900 ml 0,1 n sósavban (473.old.)] a hatóanyag 50%-a 45-60 perc alatt kioldódik. In vitro vizsgálat szerint kutyán a maximális vérszint a 60. perc körül jelentkezik [Vater, W. és mtsai: Arzneim. Forsch. 22,1 (1972) - Suzuki, H.: J. Chromatogr. 341, 341 (1985)].
8. példa
12,00 kg nifedipint 96,00 kg etanolban melegen oldunk, majd 5,4 kg polivinil-butirál 48,00 g etanollal képezett oldatával elegyítjük. Az egyesített oldatot 54,00 kg mikrokristályos cellulóz, 18,00 kg tejcukor és 3,84 kg croscarmellóz keverékére permetezzük Glatt WSG 200 fluidizációs granuláló berendezésben. A permetezés sebessége 2,0 kg/perc, a fluidizáló levegő hőmérséklete 45 ’C. A bepermetezés befejezése után a granulátumot oszcilláló granulálógépben kb. 0,7 mm lyukméretű szitán engedjük át. A granulátumot a fluidizációs granuláló anyagtartályba visszavisszük és 1,20 kg hidroxi-propil-cellulóz 24,00 kg etanollal képezett oldatát permetezzük rá. A keveréket ugyanebben a berendezésben szárítjuk, majd átszitáljuk.
A száraz granulátumhoz megfelelő homogenizáló berendezésben 12,00 kg croscarmellózt, 1,20 kg talkumot és 0,6 kg magnézium-sztearátot permetezünk. A keveréket 8 mm átmérőjű normál konkáv szerszámmal 0,18 g tömegű tablettákká préseljük vagy kemény zselatinkapszulákba töltjük. A tablettákat cukor alapanyagú hagyományos filmjellegű bevonattal látjuk el. A keveréket kemény zselatinkapszulákba tölthetjük és a kapszulafal illetve a bevonat előnyösen a narancsvörös tartományban fényáteresztő anyagokat (pl. titán-dioxid, vas-oxid pigment, vörös vagy narancsszínű alumínium pigment) tartalmaz.
Az in vitro vizsgálat során a hatóanyag 50%-a kb. 4 óra alatt oldódik fel. [U. S. P. XXI vagy Ph. Hg. VII. „lapát módszer”, 150 ford. (perc)]
9. példa
500 g nifedipint 4000 g etanolban melegen oldunk, majd hozzáadjuk 50 g hidroxi-propil-cellulóz és 175 g polivinil-butirál 2000 g etanollal képezett oldatát. Az egyesített oldatot 2250 g mikrokristályos cellulóz, 750 g tejcukor és 160 g croscarmellóz keverékére permetezzük, fluidizációs granuláló berendezésben. A permetezés befejezése után a granulátumot csomómentesre szitáljuk és a fluidizációs granulálási 50 g hidroxi-propil-cellulóz 1000 g etanollal képezett oldatának rápermetezésével folytatjuk. A granulátumot szárítjuk, szitájuk, majd 500 g croscarmellózt, 50 g talkumot és 15 g magnézium-sztearátot adunk hozzá. A granulátumból lencsealakú tablettákat készítünk. A tablettát fényáteresztő pigmentet (titán-dioxid, vas-oxid pigment, előnyösen vörös vagy narancsszínű alumínium pigmentet) tartalmazó hidroxi-propil-metil-cellulóz-oldat rápermetezésével filmbevonattal látjuk el.
In vitro vizsgálat szerint a hatóanyag 50%-a kb. 2 óra alatt oldódik ki [U. S. P. XXI vagy Ph. Hg. VII. „lapát módszer”, 150 ford. (perc)].
10. példa
110 g nifedipint 880 g etanolban vízfürdőn való melegítéssel kb. 50 ’C-on oldunk. Teljes oldódás után 44 g polivinil-butirál 720 g etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Egy Glatt WSG 1 típusú fluidizációs granuláló berendezés tartályába 498 g mikrokristályos cellulóz és 88 g tejcukor keverékét mérjük be, a fluidizálás 40 °C-os bemenő levegő-hőmérséklet mellett megindítjuk és az előzőek szerint elkészített oldatot 40 ml/perc áramlási sebességgel rápermetezzük. A porlasztó levegő nyomása 0,5 bar.
Az oldatot a permetezési művelet közben kb. 50 °C-os vízfürdőben tartjuk. A művelet során a folyadék beadagolást sebességét fokozatosan kb. 50 ml/perc értékre emeljük. A permetezés időtartama 40 perc, a távozó levegő hőmérséklete 22-23 °C.
HU 211 507 A9
A teljes folyadékmennyiség felvitele után az előzőekben megadott műveleti paraméterek mellett 16,5 g hidroxi-propil-cellulóz 320 g etanollal képezett oldatát permetezzük be. A kapott granulátumot 0,9 mm lyukbőségű szitán visszük át, majd fluidizációs berendezésben kb. 30 °C-os távozó levegő hőmérsékletig szántjuk. Ezután 110 g croscarmellózt, 11 g talkumot és 2,75 g magnézium-sztearátot keverünk hozzá. A kapott homogenizátumot 8 mm átmérőjű normál konkáv tablettázó présszerszám segítségével 0,16 g tömegű és 20 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük.
A tablettákat titán-dioxidot és vörösbama vas-oxidpigmentet vagy „Sunset yellow” és „Neococcin” alumínium pigment keverékét tartalmazó filmbevonattal látjuk el.
A tabletták az U. S. P. XXI vagy Ph.Hg.VH. gyógyszerkönyvekben ismertetett módszer szerint (0, i n sósavas közegben, kosár alkalmazásával) az alábbi kioldódási értékeket mutatják:
| Idő(óra) | Kioldódott nifedipin, % |
| 1 | 20 |
| 3 | 40 |
| 5 | 53 |
11. példa
g. nifedipint és 75 g PEG 6000-t 300 g etanolban oldunk. Az oldódás után 200 g Eudragit RS 12,5%-os oldatot (lásd 1. példa) adjuk hozzá. Egy Uniglatt típusú fluidizációs granuláló tartályba 150 g mikrokristályos cellulóz keverékét mérjük be és az előzőekben elkészített, vízfürdőn folyamatosan 50 °C-on tartott oldatot 1,5 bar nyomású levegő segítségével 12 g/perc sebességgel 40 °C hőmérsékletű fluidizáló levegő alkalmazásával a porkeverékre rápermetezzük. A permetezés befejezése után a fluidizáció fenntartása mellett a granulátumot szárítjuk, majd 0,9 mm lyuknyílású szitán átengedjük. Ezután 50 g crospovidont (lásd 1. példa) adunk hozzá és homogenizáljuk. A keveréket narancs, vörös vagy barna színű nemátlátszó 2-es méretű keményzselatinkapszulákba töltjük. A töltet tömege 0,2 g.
A kapszulából a U. S. P. XXI-ben vagy Ph. Hg. VH-ben ismertetett módszerrel az alábbi hatóanyag kioldódási értékeket kapjuk:
| Idő (óra) | Kioldódott nifedipin, % |
| 1 | 22 |
| 2 | 32 |
| 3 | 41 |
| 4 | 48 |
| 5 | 54 |
| 6 | 60 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (28)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás szabályozott hatóanyagleadású hatóanyagként 4-(2’nitro-fenil)-2,6-dimetil-3,5-dimetoxikarbonil-l,4-dihidro-piridint (a továbbiakban „nifedipin”) tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy két oldatot képezünk, amelyek együttesen 1 tömegrész nifedipint, 0,1-1,5 tömegrész egy vagy több hidrofil ágenst, éspedig hidroxipropil-cellulózt és/vagy polietilénglikolt és/vagy polioxietilén-sztearátot, és 0,05-1,5 tömegrész egy vagy több késleltető ágenst, éspedig polivinilbutirált és/vagy metakrilsav kopolimereket tartalmaznak, és az ily módon kapott oldatot vagy oldatokat inért hordozóra visszük fel (két vagy több oldat felhasználása esetén ezeket az oldatokat egyidejűleg vagy egymásután visszük fel, és az oldatokban lévő oldószerek azonosak vagy különbözőek), az ily módon kapott terméket szárítjuk és szitáljuk, majd megfelelő hagyományoos segédanyagokkal összekeverjük és az ily módon kapott keveréket ismert módon tablettákká alakítjuk, és a tablettákat kívánt esetben bevonattal látjuk el, vagy a kapott keveréket kapszulákba töltjük, mimellett (i) a nifedipint sohasem önmagában visszük fel a hordozóra, hanem mindig ágens és/vagy retardizáló ágenst tartalmazó oldatban, és (ii) amennyiben a hidrofilizáló szert olyan oldatban visszük fel, amely retardizáló szert nemtartalmaz, úgy a hidrofilizáló szert tartalmazó oldatot az alkalmazott oldatok közül utolsóként visszük fel.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 0.31,5 tömegrész hidrofil ágenst és 0,05-0,02 tömegrész retardizáló ágenst alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 0,10-0,3 tömegrész hidrofil ágenst és 0,2-1,5 tömegrész retardizáló ágenst alkalmazunk.
- 4. Az 1-3 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofilizáló ágensként hidroxipropilcellulózt és retardizáló ágensként polivinilbutirált alkalmazunk.
- 5. Az 1., 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofil ágensként 0,4 tömegrész hidroxipropilcellulózt és retardizáló ágensként 0,07 tömegrész polivinilbutirált alkalmazunk, 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva.
- 6. Az L, 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofil ágensként 0,1-0,2 tömegrész hidroxipropilcellulózt és retardizáló ágensként 0,3-0,5 tömegrész polivinilbutirált alkalmazunk, 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemzve, hogy 0,1 tömegrész hidroxipropilcellulózt és/vagy 0,45 tömegrész polivinilbutirált alkalmazunk, 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva.
- 8. Az 1-7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nifedipinek, valamely hidrofil ágensnek és valamely retardizáló ágensnek valamely kis szénatomú alkanollal képezett oldatát alkalmazzuk.HU 211 507 A9
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy etanolos vagy izopropanolos oldatot alkalmazunk.
- 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nifedipin, hidroxipropilcellulóz és polivinilbutirál etanolos oldatát alkalmazzuk.
- 11. A 4-10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nifedipin, hidroxipropilcellulóz és polivinilbutirál etanolos oldatát szilárd hordozóra permetezzük.
- 12. A 4-10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nifedipin, hidroxipropilcellulóz és polivinilbutirál etanolos oldatait teljesen vagy részben összekeverjük, és az oldatot vagy oldatokat szilárd hordozóra visszük fel.
- 13. Az 1-12 igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kívánt esetben mikrokristályos cellulózt és/vagy laktózt és/vagy kroszkarmellózt tartalmazó szilárd hordozót alkalmazunk.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tabletták vagy kapszulák előállításánál további segédanyagként talkumot, magnézium-sztearátot. szilícium-hidroxidot és valamely szétesést elősegítő anyagot alkalmazunk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként kroszkarmellózt vagy crospovidont alkalmazunk.
- 16. Szabályozott hatóanyagleadású, hatóanyagként kristályos nifedipint tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy azokat az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítjuk elő.
- 17. Szabályozott hatóanyagleadású szilárd gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nifedipint. 0,1-1,5 tömegrész mennyiségben legalább egy hidrofil ágenst, éspedig hidroxipropilcellulózt és/vagy polietilénglikolt és/vagy polietilén-sztearátot, és 0,05-1,5 tömegrész mennyiségben legalább egy retardizáló ágenst, éspedig polivinilbutirált és/vagy metakrilsav kopolimereket, 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva, és adott esetben megfelelő inért hagyományos gyógyászati segédanyagokat tartalmaz, mimellett a nifedipin, a hidrolizáló ágens(ek) és retardizáló ágensek inért hordozóra vannak felvíve.
- 18. A 17. igénypont szerinti szilárd gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 0,3-1,5 tömegrész mennyiségben egy vagy több fenti hidrofil ágenst és 0,05-0,2 tömegrész mennyiségben egy vagy több fenti retardizáló ágenst tartalmaz.
- 19. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva 0,10-0,3 tömegrész mennyiségben egy vagy több fenti hidrofil ágenst és 0,2-1,5 tömegrész mennyiségben egy vagy több fenti retardizáló ágenst tartalmaz.
- 20. A 17-19. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hidrofil ágensként hidroxipropilcellulózt, és retardizáló ágensként polivinilbutirált tartalmaz.
- 21. A 18. vagy 20. igénypont szerinti szilárd gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hidrofil ágensként 0,4 tömegrész hidroxipropilcellulózt, és retardizáló ágensként 0,07 tömegrész polivinilbutirált tartalmaz, 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva.
- 22. A 19. vagy 20. igénypont szerinti szilárd gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hidrofil ágensként 0,1 tömegrész hidroxipropilcellulózt, és retardizáló ágensként 0,3-0,5 tömegrész polivinilbutirált tartalmaz, 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva.
- 23. A 22. igénypont szerinti szilárd gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,1 tömegrész hidroxipropilcellulózt, és/vagy 0,45 tömegrész polivinilbutirált tartalmaz, 1 tömegrész nifedipinre vonatkoztatva.
- 24. A 17-23. igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy szilárd hordozóanyagként kívánt esetben mikrokristályos cellulózt és/vagy laktózt és/vagy kroszkarmellózt tartalmaz.
- 25. A 17-24. igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy további segédanyagként talkumot, magnézium-sztearátot, szilícium-dioxidot és valamely szétesést elősegítő anyagot tartalmaz.
- 26. A 25. igénypont szerinti szilárd gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy segédanyagként kroszkarmellózt vagy crospovidont tartalmaz.
- 27. Eljárás szabályozott hatóanyagleadású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az 1-11. példa szerint járunk el.
- 28. Szabályozott hatóanyagleadású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az 1-11. példákban leírtaknak felel meg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00270P HU211507A9 (en) | 1989-03-14 | 1995-06-20 | Controlled release nifedipine preparations |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU891215A HU203041B (en) | 1989-03-14 | 1989-03-14 | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
| HU95P/P00270P HU211507A9 (en) | 1989-03-14 | 1995-06-20 | Controlled release nifedipine preparations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211507A9 true HU211507A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=10953380
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891215A HU203041B (en) | 1989-03-14 | 1989-03-14 | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
| HU95P/P00270P HU211507A9 (en) | 1989-03-14 | 1995-06-20 | Controlled release nifedipine preparations |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891215A HU203041B (en) | 1989-03-14 | 1989-03-14 | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5108757A (hu) |
| EP (1) | EP0387782B2 (hu) |
| JP (1) | JPH02279626A (hu) |
| AT (1) | AT402889B (hu) |
| CA (1) | CA2012194C (hu) |
| CH (1) | CH680416A5 (hu) |
| CY (1) | CY1762A (hu) |
| CZ (1) | CZ277897B6 (hu) |
| DD (1) | DD294415A5 (hu) |
| DE (1) | DE59008160D1 (hu) |
| FR (1) | FR2644343B1 (hu) |
| GB (1) | GB2229095B (hu) |
| GR (1) | GR1002295B (hu) |
| HK (1) | HK218696A (hu) |
| HU (2) | HU203041B (hu) |
| IT (1) | IT1240605B (hu) |
| RU (1) | RU1837874C (hu) |
| UA (1) | UA19285A (hu) |
| YU (1) | YU47691B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1250421B (it) * | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
| US5599556A (en) * | 1991-12-31 | 1997-02-04 | Abbott Laboratories | Prolamine coatings for taste masking |
| GB9200607D0 (en) * | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Ethical Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof |
| US5571533A (en) * | 1992-02-07 | 1996-11-05 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide |
| WO1994005262A1 (en) * | 1992-09-10 | 1994-03-17 | F.H. Faulding & Co. Limited | Sustained release matrix composition |
| DK0661045T3 (da) | 1992-09-18 | 2002-10-28 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Hydrogelpræparat med forsinket frigivelse |
| BE1006990A5 (nl) * | 1993-04-22 | 1995-02-07 | Univ Gent | Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen. |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5543099A (en) * | 1994-09-29 | 1996-08-06 | Hallmark Pharmaceutical, Inc. | Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments |
| JP3220373B2 (ja) * | 1995-11-28 | 2001-10-22 | バイエル薬品株式会社 | 持続性ニフエジピン製剤 |
| IL123505A (en) | 1996-07-08 | 2004-12-15 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| US6056977A (en) | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| CA2380449A1 (en) * | 1999-08-17 | 2001-02-22 | Novartis Consumer Health S.A. | Rapidly dissolving dosage form and process for making same |
| CA2352211C (en) * | 1999-09-30 | 2009-03-24 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| MXPA02005562A (es) | 1999-12-06 | 2004-09-10 | Penwest Pharmaceuticals Co | Superdesintegrante farmaceutico. |
| CA2311734C (en) | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| TWI324074B (en) * | 2001-10-09 | 2010-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Flashmelt oral dosage formulation |
| AU2003227472A1 (en) * | 2002-03-27 | 2003-10-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Downsized core tablet containing nifedipine |
| DE10315640A1 (de) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Ignatov, Konstantin | Verfahren zur kontrollierten Freisetzung von Komponenten in eine Lösung |
| US8128460B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-03-06 | The Material Works, Ltd. | Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell |
| IE20100799A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-08-01 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composites of poorly water soluble drugs and polymers |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0001247A1 (en) * | 1977-09-14 | 1979-04-04 | Kanebo, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same. |
| DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| JPS5846019A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-03-17 | Kanebo Ltd | 持続性ニフエジピン製剤 |
| EP0078430B2 (de) * | 1981-10-29 | 1993-02-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen |
| DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
| DE3424553A1 (de) * | 1984-07-04 | 1986-01-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1178511B (it) * | 1984-09-14 | 1987-09-09 | Pharmatec Spa | Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio |
| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0207638B1 (en) * | 1985-06-04 | 1990-12-19 | Teijin Limited | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
| IE63321B1 (en) * | 1986-02-03 | 1995-04-05 | Elan Corp Plc | Drug delivery system |
| GB8613689D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| DE3636123A1 (de) * | 1986-10-23 | 1988-05-05 | Rentschler Arzneimittel | Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten |
| DE3639073A1 (de) * | 1986-11-14 | 1988-05-26 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Feste arzneizubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| IE59540B1 (en) * | 1987-01-09 | 1994-03-09 | Elan Corp | Sustained release capsule or tablet formulation |
| US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
-
1989
- 1989-03-14 HU HU891215A patent/HU203041B/hu unknown
-
1990
- 1990-03-07 YU YU45890A patent/YU47691B/sh unknown
- 1990-03-12 CH CH789/90A patent/CH680416A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 GR GR900100179A patent/GR1002295B/el unknown
- 1990-03-13 DE DE59008160T patent/DE59008160D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-13 EP EP90104718A patent/EP0387782B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-13 DD DD90338653A patent/DD294415A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 RU SU904743502A patent/RU1837874C/ru active
- 1990-03-14 US US07/493,283 patent/US5108757A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-14 JP JP2061335A patent/JPH02279626A/ja active Pending
- 1990-03-14 CZ CS901237A patent/CZ277897B6/cs unknown
- 1990-03-14 AT AT0060690A patent/AT402889B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 GB GB9005730A patent/GB2229095B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-14 FR FR909003243A patent/FR2644343B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-14 UA UA4743502A patent/UA19285A/uk unknown
- 1990-03-14 IT IT19677A patent/IT1240605B/it active IP Right Grant
- 1990-03-14 CA CA002012194A patent/CA2012194C/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-07-15 CY CY176294A patent/CY1762A/xx unknown
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00270P patent/HU211507A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-24 HK HK218696A patent/HK218696A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ277897B6 (en) | 1993-06-16 |
| HUT54046A (en) | 1991-01-28 |
| EP0387782A2 (de) | 1990-09-19 |
| CA2012194C (en) | 1995-10-31 |
| EP0387782B2 (de) | 1996-11-06 |
| JPH02279626A (ja) | 1990-11-15 |
| FR2644343B1 (fr) | 1994-10-21 |
| YU45890A (en) | 1992-05-28 |
| ATA60690A (de) | 1997-02-15 |
| FR2644343A1 (fr) | 1990-09-21 |
| GB2229095B (en) | 1993-02-10 |
| CY1762A (en) | 1994-07-15 |
| IT9019677A1 (it) | 1991-09-14 |
| GR900100179A (el) | 1991-07-31 |
| IT9019677A0 (it) | 1990-03-14 |
| CH680416A5 (hu) | 1992-08-31 |
| EP0387782A3 (de) | 1991-03-13 |
| GR1002295B (el) | 1996-05-03 |
| EP0387782B1 (de) | 1995-01-04 |
| UA19285A (uk) | 1997-12-25 |
| DD294415A5 (de) | 1991-10-02 |
| GB2229095A (en) | 1990-09-19 |
| YU47691B (sh) | 1996-01-08 |
| AT402889B (de) | 1997-09-25 |
| IT1240605B (it) | 1993-12-17 |
| GB9005730D0 (en) | 1990-05-09 |
| US5108757A (en) | 1992-04-28 |
| HU203041B (en) | 1991-05-28 |
| HK218696A (en) | 1997-01-03 |
| CA2012194A1 (en) | 1990-09-14 |
| RU1837874C (ru) | 1993-08-30 |
| DE59008160D1 (de) | 1995-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211507A9 (en) | Controlled release nifedipine preparations | |
| ES2300845T5 (es) | Procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica sólida de administración oral con 5-cloro-N({(5-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida | |
| AU623560B2 (en) | Pharmaceutical granules and drug dosage units made therefrom | |
| JP5346021B2 (ja) | ラモトリジンの口腔内崩壊錠組成物 | |
| KR100767928B1 (ko) | 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법 | |
| TWI389691B (zh) | 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型 | |
| HU196304B (en) | Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect | |
| ES2247574T3 (es) | Formulacion de liberacion controlada que comprende tramadol. | |
| KR101801424B1 (ko) | 날부핀-기재 제제 및 그것의 용도 | |
| CZ293841B6 (cs) | Částice s obsahem itrakonazolu | |
| BG64434B1 (en) | Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer | |
| PL206396B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca telmisartan oraz sposoby wytwarzania kompozycji i tabletki z kompozycją | |
| HU186078B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for peroral application containing dipyridamol | |
| WO2018167589A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin | |
| JP2015506337A (ja) | 新規配合剤 | |
| CA2599649C (en) | Drug formulations having controlled bioavailability | |
| PL192545B1 (pl) | Kompozycja eprosartanu, sposób wytwarzania kompozycji eprosartanu i jej zastosowania | |
| JP3221891B2 (ja) | 咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工 | |
| RU2602955C2 (ru) | Фармацевтические композиции антагонистов метаботропного глутаматного рецептора 5 (mglu5) | |
| JPS63310827A (ja) | ニコチン酸誘導体を主剤とする徐放性製剤 | |
| EP0722732A1 (en) | Long-acting drug formulation containing pyrimidinedione derivatives | |
| KR101060885B1 (ko) | 염산 베니디핀 함유 의약 조성물 | |
| CA2253769C (en) | Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate | |
| JP2000516601A (ja) | 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物 | |
| JP2009538905A (ja) | 感湿性薬物を含んで成る安定性製剤及びその製造方法 |