IT9019677A1 - Composizione farmaceutica solida e procedimento per la sua preparazione - Google Patents

Composizione farmaceutica solida e procedimento per la sua preparazione

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Margit Csorgo
Sandor Erdos
Marton Fekete
Frigyes Gorgenyi
Aranca Nata Szima Hegedus
Jozsef Kenderfi
Maria Krisztian
Attilia Mandi
Eva Tajthi
Peter Tome
Zoltan Torma
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Description

procedimento è facilmente attuabile su scala industriale, l'assorbimento dell'ingrediente attivo è indipendente dalla distribuzione di dimensione delle particelle del materiale in massa usato come materiale di partenza e non si verifica nessuna segregazione durante la compressatura e l'incapsulamento.
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche solide ed un procedimento per la loro preparazione. Più particolarmente essa riguarda composizioni farmaceutiche solide a rilascio regolato comprendenti 4-(2'-nitrofenil)-2,6-dimetil-3,5-dimetossicarbonil-l,4-diidropiridina) (indicata appresso in questa relazione soltanto come nifedipina) come ingrediente attiva.
E' noto che la nifedipina è un valido calcio antagonista ed è altamente utile nel trattamento della pressione elevata del sangue e nei disturbi coronari (descrizione di brevetto tedesco N° 1.620.827). L'uso terapeutico e la formulazione della nifedipina tuttavia sono resi molto difficili dalia bassa solubilità e dall'elevata sensibilità della luce dell'ingrediente attivo.
La nifedipina viene usata in pratica in forma fondamentalmente di due diversi tipi di composizioni.
Un tipo di composizioni contenenti nifedipina viene usato contro lo spasma coronario. Allo scopo di ottenere il sollievo più rapido possibile dello spasmo, è necessario un rilascio rapido dell'ingrediente attivo che è accompagnato da un improvviso elevato tasso ematico.
L'altro tipo di composizioni farmaceutiche contenenti nifedipina viene applicato nella prevenzione dello spasma coronario e nel trattamento dell'alta pressione del sangue. In questo caso non è necessario un improvviso elevato livello ematico ma esattamente al contrario, sarebbe piuttosto dannoso a causa dell'aumento del verificarsi di effetti collaterali. L'effetto terapeutico può durare da 2-3 ore a 8-10 ore, e così comprende composizioni con effetto relativamente rapido e quelle con un effetto più o meno sostenuto o prolungato.
In conformità del brevetto tedesco N°3.033.919, la bassa solubilità della nifedipina in acqua e nel succo digestivo viene migliorata aumentando l'area superficiale specifica in una misura tale che l'ingrediente attivo viene rilasciato dalle composizioni entro un periodo di tempo terapeuticamente accettabile. In conformità del processo descritto in detta descrizione brevettuale, il materiale in massa di nifedipina viene macinato in un opportuno mulino, preferibilmente in un mulino a martelli, fino ad ottenere una polvere avente un'area superficiale specifica di 0,3-6 m / g e finendo la polvere casi ottenuta sotto forma di composizioni farmaceutiche solide usando opportuni noti veicoli ed agenti ausiliari. A causa del carattere della procedura di macinazione, la dimensione di particelle dell'ingrediente attivo può essere regolata soltanto entro certi limiti, e la distribuzione della dimensione di particelle dell'ingrediente attivo può variare in misura notevole anche nel caso di uno stretto intervallo di dimensioni di particelle. Così un intervalla di dimensioni di particelle di circa 1-10 u, che corrisponde ad una superficie specifica di 0,5-6 m /g, può provocare anche una deviazione di 2-3 volte nel massimo della densità come funzione della dimensione delle particelle e ciò può esercitare un'influenza sul rilascio dell'ingrediente attivo.
In conformità della descrizione di brevetto ungherese N°193.287, vengono preparate composizioni farmaceutiche solide in due fasi contenenti nifedipina sciogliendo nifedipina sciogliendo nifedipina ed un coprecipitante (preferibilmente polivinilpirrolidone) in un solvente organico, togliendo il solvente e mescolando in modo dosato il coprecipitato cosi ottenuto con 1-5 parti in peso, correlate ad una parte in peso del loro tenore di nifedipina, di nifedipina cristallina avente una superficie specifica di 1, 0-6,0 m /g ed una dimensione media di particelle di circa 10-1 um. L'inconveniente di questo procedimento risiede nel fatto che la nifedipina è contenuta in un granulo non uniforme e perciò mescolando le due granulazioni diverse si può verificare la segregazione durante la procedura di compressatura ed incapsulazione.
I calcio antagonisti vengono usati sempre più frequentemente. Per gli scopi terapeutici suddetti sono necessarie composizioni aventi caratteristiche di rilascio definite in modo molto preciso, vale a dire nella gamma estendentesi dalle composizioni che forniscono improvvisamente un alto livello ematico attraverso preparazioni ad azione relativamente rapida fino a formulazioni a rilascio prolungato. Tenendo in considerazione la bassa solubilità della nifedipina in acqua e nel succo digestivo ed anche la sua elevata sensibilità alla luce, i suddetti scopi e requisiti non possono essere risolti e soddisfatti per mezzo dei metodi convenzionali.
Nello scopo della presente invenzione è quello di elaborare un procedimento per la semplice produzione di composizioni farmaceutiche che soddisfino ai requisiti del dato campo concreto terapeutico.
In conformità di un aspetto della presente invenzione viene fornito un procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche solide a rilascio regolato comprendenti 4-(2'-nitrofenil)-2,6-dimetil-3,5-dimetossicarbonil-l,4-diidropiridina (chiamata appresso in questa relazione semplicemente nifedipina) come ingrediente attivo, che comprende le operazioni di mescolare in modo dosato una soluzione o soluzioni di una parte in peso di nifedipina, 0,1, 1,5-parti in peso di uno o più agenti idrofilizzanti e 0,05-1,5 parti in peso di uno o più agenti ritardanti formati con uno o più solventi identici o diversi completamente o parzialmente, ed applicare la soluzione o soluzioni così ottenute simultaneamente od in successione su un veicolo inerte, essiccare e setacciare il prodotta cosi ottenuto e successivamente mescolare lo stesso con adatti agenti ausiliari convenzionali e comprimere la miscela cosi ottenuta in compresse in una maniera nota e rivestire le compresse o caricare la miscela in capsule.
Il termine composizione farmaceutica a rilascio relativamente rapida usato in questa relazione riguarda le composizioni dalle quali il 50% dell'ingrediente attivo viene rilasciato entro un periodo che non supera un'ora (come determinato mediante il metodo descritto nella USP) e che, allo scopo di ridurre gli effetti collaterali alla somministrazione di una compressa o capsula, forniscono una concentrazione massima di plasma che non supera mai anche temporaneamente il valore di 8G nanogrammi/ml.
Il termine composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato riguarda composizioni dalle quali il 50% dell'ingrediente attivo viene rilasciato entro un periodo superiore ad un'ora.
La presente invenzione è basata sul risconoscimento che i fattori di incertezza dovuti alla scarsa solubilità della nifedipina e alle differenze nella struttura di particelle dell'ingrediente attivo cristallino usato possono essere superate trasformando la nifedipina in una soluzione, vale a dire in una dispersione molecolare, ed applicando la stessa su un veicola solido assieme con un agente idrofilizzante ed un agente ritardante o simultaneamente ad in parte separatamente. La velocità e le caratteristiche del rilascio della nifedipina possono essere notevolmente regolate dal rapporto e dal tipo dei due agenti ausiliari (da una parte l'agente idrofilizzante e d'altra parte l'agente ritardante), dal rapporto della nifedipìna rispetto alla quantità totale di detti due agenti ausiliari ed anche dalla maniera con cui la soluzione o soluzioni vengono applicate sul veicolo. Così non soltanto la velocità di rilascio ma anche le caratteristiche dela curva di rilascio possono essere variate.
L'essenza del procedimento della presente invenzione risiede nel fatto che la nifedipina non viene applicata da sola (di per sè) sul veicolo, ma la soluzione di nifedipìna contiene sempre un agente liofilizzante e/o ritardante a almeno una sua parte.
Se l'agente idrofilizzante oppure una sua parte viene applicato sul veicolo per sè, ciò deve sempre essere l'ultima fase. Si deve anche procedere in questa maniera se la soluzione dell'agente idrofilizzante o di una sua parte contiene almeno parzialmente la nifedipina.
Il regime di rilascio dell'ingrediente attivo è completamente indipendente dall'ulteriore trattamento del prodotto, compressatura in compresse, rivestimento delle stesse o caricamento delle capsule. Nel corso del processo rivendicato la macinazione e frantumazione dell'ingrediente attivo viene eliminata, e per questa ragione la struttura delle particelle e la distribuzione di dimensione di particelle del materiale in massa di partenza non giocano alcun ruolo e di conseguenza vengono superate tutte le fluttuazioni statistiche che nascono dal ciò. In conformità del procedimento della presente invenzione la nifedipina viene trattata sotto forma di una singola granulazione, e perciò non si verifica alcuna segregazione e per questa ragione il livello ematico e l'attività rimangono costanti entro una carica e queste deviazioni vengono eliminate.
E' una particolarità caratteristica essenziale della presente invenzione il fatto che il prodotto finale comprende nifedipina in forma cristallina, vale a dire non in forma amorfa. A causa della presenza degli altri componenti sciolti assieme con la nifedipina tuttavia questi non sono cristalli di nifedipina puri ben definiti, ma sono piuttosto presenti come strato di rivestimento sul veicolo. Non si intende tuttavia limitare l'ambito della presente invenzione con considerazioni teoriche.
In conformità del procedimento della presente invenzione preferibilmente polietilenglicoli, idrossipropilcellulosa, polividone o vari agenti tensioattivi (per esempio macrogol stearato Ph. Hg VII) possono essere usati come agenti idrofilizzanti. Si può procedere in modo particolarmente preferito usando idrossipropilcellulosa a tale scopo.
Come agente ritardante si può usare preferibilmente etilcellulosa, polivinilacetato, polivinilbutirrale o vari tipi di Eudragit (vantaggiosamente Eudragit RS). Il polivinilbutirrale è risultato essere particolarmente vantaggioso.
In conformità di una forma particolarmente preferita di realizzazione del procedimento della presente invenzione, idrossipropilcellulosa viene usata come agente idrofilizzante e polivinilbutirrale viene applicato come agente ritardante.
Allo scopo di realizzare il procedimento della presente invenzione col risultato promesso si deve tenere in considerazione il fatto che gli agenti idrofilizzanti e ritardanti elencati sopra con un carattere illustrativo ma non limitativo esercitano il loro effetto desiderato in una misura diversa. Così una quantità inferiore di polivinilbutirrale è sufficiente a raggiungere l'effetto ritardante desiderato rispetto a quando fosse usato Eudragit RS oppure etilcellulosa. In modo simile l'effetto idrofilizzante dell'idrossipropilcelIulosa è più forte rispetto a quello del polietilenglicole. Per questa ragione il rapporto tra agenti idrofilizzanti e ritardanti può variare entro ampie gamme a seconda dei componenti individuali usati e della misura di rilascio da raggiungere.
Come regola generale si possano usare 0,1-1, 5 parti in peso di agente idrofilizzante e 0,05-1,5 parti in peso di agente ritardante rispetto ad una parte in peso di nifedipina.
In conformità di un aspetto del procedimento della presente invenzione, si possono preoarare composizioni farmaceutiche a rilascio relativamente rapido usando 0,3-1, 5 parti in peso di un agente idrofilizzante e 0,05-0,2 parti in peso di un agente ritardante, rispetto ad una parte in peso di nifedipina.
In conformità di un altro aspetto del procedimento della presente invenzione si possono preparare composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato a rilascio 0,1-0, 3 parti in peso di un agente idrofilizzante e 0,2-1, 5 parti in peso dì un agente ritardante rispetto ad una parte in peso di nifedipina.
In conformità di una forma particolarmente preferita di realizzazione del procedimento della presente invenzione, si possono preparare composizioni farmaceutiche a rilascia relativamente rapido usando 0,4 parti in peso di idrossipropilcellulosa e 0,07 parti in peso di polivinilbutirrale rispetto ad una parte in peso di nifedipina. In conformità di un'altra forma particolarmente preferita di realizzazione del procedimento della presente invenzione, si possono preparare composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato usando 0,1-0, 2, e preferibilmente 0,1 parti in peso di idrassipropilceliulosa e 0,3-0, 5 e preferibilmente 0,45 parti in peso di polivinilbutirrale rispetto ad una parte in peso di nifedipina.
In conformità del procedimento della presente invenzione, la nifedipina, l'agente idrofilizzante e l'agente ritardante vengono usati sotto forma di soluzioni formate in un adatto solvente organico e preferibilmente con un alcanolo inferiore (particolarmente etanolo od isopropanolo) oppure acetone. L'etanolo è risultato essere particolarmente adatto a tale scopo.
In conformità del procedimento della presente invenzione, la nifedipina, l’agente idrofilizzante e l'agente ritardante possono essere sciolti separatamente nel solvente organico (preferibilmente etanolo). Le soluzioni così ottenute possono essere mescolate in modo dosato parzialmente in rapporto facoltativa e possono essere applicate sul veicolo solido in successione. Si può tuttavia procedere anche mescolando in modo dosato le soluzioni dei tre componenti suddetti, cioè nifedipina, l'agente idrofilizzante e l'agente ritardante, ed applicando la singola soluzione cosi ottenuta sul veicolo solido. Si può inoltre procedere anche sciogliendo la nifedipina e l'agente idrofilizzante in etanolo e aggiungendo alla soluzione cosi ottenuta la soluzione preparata separatamente dell'agente ritardante. In conformità di ancora un'altra forma di realizzazione del processo della presente invenzione l'agente idrofilizzante e l'agente ritardante vengono sciolti nel solvente organico e la soluzione così ottenuta viene aggiunta alla soluzione di nifedipina. In certi casi si può procedere preferibilmente applicando dapprima la soluzione di nifedipina, la quantità completa dell'agente ritardante e facoltativamente una parte dell'agente liofilizzante sul veicolo e successivamente spruzzando la soluzione comprendente la quantità restante o facoltativamente completa dell'agente idrofilizzante sul veicolo. La soluzione di nifedipina non viene tuttavia mai applicata sul veicolo da sola.
La soluzione o soluzioni così ottenute vengono applicate sul veicolo solido mediante metodi ed attrezzature di per sè note per mezzo di un noto metodo di fluidificazione. Le soluzioni vengono spruzzate sul veicolo tipo polvere fluidificata con l'ausilio di aria compressa. Si possono anche usare convenzionali metodi di impasto. In quest'ultimo caso la soluzione può essere applicata sul veicolo a cariche con periodi di essiccazione intermittenti. Si può preferibilmente usare un convenzionale metodo di granulazione fluidificante.
Come risultato di questa operazione il veicolo che è originariamente presente sottoforma di una polvere fine viene trasformata in un prodotto granulare (granuli) e ciò facilita l'ulteriore lavorazione (compressatura, incapsulazione e così via).
Come veicolo inerte si può usare qualsiasi agente ausiliario adatto terapeuticamente accettabile o loro miscele, per esempio una miscela di cellulosa microcristallina e lattosio in presenza od assenza di un agente disintegrante (per esempio croscaramellosio).
I granuli preparati dal veicolo solido e la soluzione o soluzioni applicate o spruzzate sugli stessi vengono essiccati e setacciati mediante qualsiasi metodo adatto di per sè noto dopo di che essi vengono mescolati in modo dosato con ulteriori agenti ausiliari noti (per esempio talco, stearato di magnesio; agenti disintegranti come ad esempio croscaramellosio) e vengono compressi in compresse (preferibilmente in compresse convesse) mediante metodi noti o caricati in capsule.
A causa della sensibilità alla luce della nifedipina le compresse vengono preferibilmente rivestite. Il rivestimento può essere fatto con un tipo di zucchero convenzionale oppure una pellicola. Allo scopo di proteggere le compresse dalla luce si preferisce usare un rivestimento che comprende un opportuno colorante o pigmento. Coloranti rosso e/o arancio, pigmenti di alluminio rosso e/o arancio, pigmenti di ossido di ferro possono essere usati facoltativamente assieme con biossido di titanio. La parete della capsula può anche vantaggiosamente comprendere uno o più dei suddetti agenti di protezione contro la luce.
II vantaggio del procedimento della presente invenzione è che si possono preparare composizioni farmaceutiche contenenti nifedipina solide a rilascio controllato (regolato) in una maniera semplice facilmente attuabile anche su scala industriale, variando la quantità ed il rapporto dell'agente idrofilizzante e dell'agente ritardante.
Il procedimento della presente invenzione fe adatto per la preparazione di composizioni farmaceutiche sia a rilascio relativamente rapido che a rilascio prolungato. Il rilascio dell'ingrediente attivo è indipendente dal pH del mezzo, vale a dire dal periodo del tempo durante il quale la composizione farmaceutica sta nello stomaco. In conformità del procedimento della presente invenzione il rilascio dell'ingrediente attivo non dipende nemmeno dalla struttura di particelle dell'ingrediente attivo; vengono eliminate le procedure di macinazione e frantumazione accompagnate da vari fattori di incertezza. La nifedipina è contenuta in una granulazione uniforme e per questa ragione non si verifica alcuna segregazione alla compressatura od incapsulazione.
In conformità di un ulteriore aspetto della presente invenzione vengono fornite composizioni farmaceutiche solide contenenti nifedipina a rilascio regolato preparate mediante il procedimento come definito sopra.
In conformità di ancora un ulteriore aspetto della presente invenzione vengono fornite composizioni farmaceutiche solide a rilascia regolato comprendenti come ingrediente attivo nifedipina, 0,1-1, 5 parti in peso di almeno un agente idrofilizzante e 0,05-1,5 parti in peso di almeno un agente ritardante, rispetta ad una parte in peso di nifedipina, e facoltativamente adatti agenti ausiliari farmaceutici inerti convenzionali.
Le composizioni farmaceutiche solide a rilascio relativamente rapido della presente invenzione preferibilmente comprendono 0,3-1, 5 parti in peso di un agente idrofilizzante e 0,05-0,2 parti in peso di un agente ritardante rispetto ad una parte in peso di nifedipina.
Le composizioni farmaceutiche solide a rilascio prolungato della presente invenzione comprendono preferibilmente 0,10-0,3 parti in peso di un agente idrofilizzante e 0,2-1, 5 parti in peso di un agente ritardante rispetto ad una mole di nifedipina.
L’agente idrofilizzante, l'agente ritardante ed il loro rapporto e gli altri componenti possono essere quelli come descritto sopra.
Ulteriori dettagli della presente invenzione sono da ritrovarsi nei seguenti esempi senza limitare l'ambito di protezione agli esempi stessi.
ESEMPIO 1
30 g di nifedipina vengono sciolti in 240 g di etanolo. Alla soluzione cosi ottenuta si aggiungono dapprima una soluzione di 6 g di idrossipropilcellulosa (Klucel LF) in 50 g di etanolo, quindi 240 g di Eudragit RS (12,5% di Eudragit RS, 35% di acetone, 52,5% di isopropanolo: C.A. Reg. N°33.434-24-l). La soluzione cosi ottenuta viene spruzzata su una miscela di 184,5 g di cellulosa microcristallina, 84 g di lattosio e 1,5 g di crospovidone (USP XXI/N.F. XVI) per mezzo di una procedura di fluidificazione. La miscela viene setacciata su un setaccio da 0,9 mm e quindi essiccata. Dopo di ciò si aggiungono 18 g di crospovidone, 9 g di talco e 1,5 g di stearato di magnesione. La miscela viene compressa in compresse e rivestita o rispettivamente caricata in capsule. In conformità del metodo di USP XXI o PhHg VII (cestello rotante 150 giri al minuto in 900 mi di acido cloridrico 0,1 N) dalle compresse cosi ottenute il 50% dell'ingrediente attivo viene rilasciato entro tre ore
(T50 = 3 °re^‘
ESEMPIO 2
35 g di nifedipina vengono sciolti in 280 g di etanolo. Dapprima si aggiungono alla soluzione 280 g di una soluzione di Eudragit RS 12,5, dopo di che la soluzione viene spruzzata su una miscela di 210 g di cellulosa e 70 g di lattosio. Una soluzione di 5,25 g di idrossipropilcellulosa e 100 g di etanolo viene spruzzata sulla miscela dopo di che essa viene essiccata e setacciata. Si aggiungono 21 g di crospovidone, 7 g di talco e 1,75 g di sterato di magnesio e la miscela viene compressa in compresse. Il tempo del valore metà ammonta a T = 4 ore.
ESEMPIO 3
40 g di nifedipina vengono sciolti in 320 g di etanolo dopo di che si aggiunge una soluzione di 16 g di polivinilbutirrale (Mowital 8) e 270 g di etanolo. La soluzione così ottenuta viene spruzzata su una miscela di 180,8 g di cellulosa e 32 g di lattosio. Una solizione di 6 g di idrossipropilcellulosa e 115 g di etanolo. Una soluzione di 6 g di idrossipropilcellulosa e 115 g di etanolo viene quindi spruzzata sul veicolo che viene essiccato e setacciato. Si aggiungono 40 g di croscaramellosio (USP XXI/N.F. XVI: sodio carbossimetilcellulosa reticolata; agente disintegrante), 4 g di talco e 1,2 g di stearato di magnesio. La miscela viene compressa in compresse come descritto nell'esempio 1 e se necessario rivestita. Tempo del semivalore TDrn = 5 ore.
ESEMPIO 4
50 g di nifedipina vengono sciolti in 400 g di etanolo e la soluzione cosi formata viene mescolata in modo dosato con una soluzione di 25 g di palivinilbutirrale e 300 g di etanolo. La soluzione così ottenuta viene spruzzata su una miscela di 232,5 g di cellulosa e 50 g di lattosio, dopo di che sul veicolo si spruzza una soluzione di 10 g di idrossipropilcellulosa e 190 g di etanolo. Dopo essiccazione e setacciatura si aggiungono 25 g di croscaramellosio e 7,5 g di talco. La miscela viene compressa in compresse e rivestita. Il tempo di semivalore TD,.^ ammonta a 6 ore,
ESEMPIO 5
30 g di nifedipina, 30 g di polietilenglicole 6000 (Macrogol 6000) e 3 g di poliossi 40 stearato (macrogol stearato) vengono sciolti in 240 g di etanolo e la soluzione così formata viene mescolata in modo dosato con una soluzione di 21 g di polivinilbutirrale e 200 g di etanolo. La soluzione così attenuta viene spruzzata su una miscela di 195 g di cellulosa, 60 g di lattosio e 18 g di crospovidone. Dopo essiccazione e setaccìatura si aggiungono 5,9 g di crospovidone, 1,5 g di stearato di magnesio e 0,6 g di silice colloidale. La miscela così ottenuta viene compressa in compresse e rivestita. TD = 4,5 ore.
50
ESEMPIO 6
Si procede come descritto nell'esempio 4 eccetto che la soluzione etanolica di idrossipropilcellulosa viene divisa in due parti, una metà viene aggiunta alla soluzione etanolica di nifedipina e polivinilbutirrale prima della spruzzatura mentre la seconda parte viene spruzzata successivamente sul veicolo.
ESEMPIO 7
8 kg di nifedipina vengono sciolti in 64 kg di etanolo caldo, dopo di che alla soluzione così formata si aggiunge una soluzione di 3,2 kg di idrossipropilcellulosa, 0,56 kg di polivinilbutirrale e 32 kg di etanolo. La soluzione così ottenuta viene spruzzata in un'apparecchiatura di granulazione fluidificante su una miscela di 36,8 kg di cellulosa microcristallina, 12 kg di lattosio e 2,4 kg di croscaramellosio. I granuli vengono quindi fatti passare attraverso un setaccio di circa 0,7 mm ed essiccati. 8 kg di croscaramellosio, 0,8 kg di talco e 0,24 kg di stearato di magnesio vengono aggiunti e la miscela viene pressata in compresse, che sono convesse su entrambi i lati, pesano 0,09 g e comprendono 10 mg di nifedipina, con l'ausilio di utensili aventi un diametro di 7 mm. Le compresse vengono rivestite con una pellicola di circa 4 mg a base di idrossipropil metilcellulosa; detto strato comprende circa 7,5% di pigmento di ossido di ferro giallo e circa 20% di biossido di titanio.
Nel determinare il rilascio in vitro (ph. Hg VII "metodo della paletta rotante, 150 giri al minuto in 900 mi di acido cloridrico 0,1 N, pagina 473) è stato trovato che 50% dell'ingrediente attivo viene sciolto entro 45-60 minuti. Secondo una prova in vivo un livello ematico massimo sui cani viene prodotto dopo circa 60 minuti /W. Vater et al.: Arzneim. Forsch 22, 1 (1972); H. Suzuki: J. Chromatogr. 341, 341 (1985)/.
Esempio 8
12,00 kg di nifedipina vengono sciolti in 96,0 kg di un etanolo caldo, dopo di che la soluzione così formata viene mescolata in modo dosato con una soluzione di 5,4 kg di polivinilbutirrale e 48,0 kg di etanolo. La soluzione così ottenuta viene spruzzata su una miscela di 54,0 kg di cellulosa microcristallina, 18,0 kg di lattosio e 3,84 kg di croscaramellosio in un'attrezzatura di granulazione fluificante Glatt WSG 200. Ritmo di spruzzatura 2,0 kg al minuto, la temperatura dell'aria fluidificante ammonta a 45°C. Dopo il termine della spruzzatura i granuli vengono fatti passare attraverso un setaccio di 0,7 mm su una macchina granuiatrice oscillante. I granuli vengono fatti ritornare nel contenitore della macchina granulate e fluidificante e spruzzati con una soluzione di 1,20 kg, 1,20 kg di idrossipropilcellulosa e 24,0 kg di etanolo. La miscela viene essiccata nella stessa apparecchiatura e setacciata.
In un opportuno omogeneizzatore 12,0 kg di croscaramellosio, 1,20 kg di talco e 0,36 kg di stearato di magnesio vengono mescolati in modo dosato con i granuli secchi così ottenuti. La miscela viene o pressata in compresse che pesano 0,18 g con normali punzoni concavi aventi un diametro di 8 mm oppure caricata in capsule di gelatina dura. Le compresse vengono rivestite con un convenzionale rivestimento a base di zucchero. La miscela può anche essere caricata in capsule di gelatina dura per cui la parete della capsula od il rivestimento possono preferibilmente comprendere materiali che non trasmettono la luce (opachi) nella regione dell'arancio (per esempio biossido di titanio), pigmento di ossido di ferro, pigmento di alluminio rosso od arancio).
In conformità della prova in vitro il 50% dell'ingrediente attivo viene sciolto entro circa 4 ore (USP XXI o Ph. Hg VII "metodo della paletta", 150 giri al minuto).
ESEMPIO 9
500 g di nifedipina vengono sciolti in 400 g di etanolo caldo dopo di che alla soluzione così formata si aggiunge una soluzione di 50 g di idrossipropilcellulosa, 175 g di polivinilbutirrale e 2000 g di etanolo. La soluzione così ottenuta viene spruzzata in un apparecchio granulante umidificante su una miscela di 2250 g di cellulosa microcristallina, 750 g di lattosio e 160 g di croscaramellosio. Al termine del procedura di spruzzatura i granuli vengono setacciati privi di grumi e la granulazione fluidificante viene continuata spruzzando una soluzione di 50 di idrossipropilcellulosa e 100 g di etanolo sul veicolo. I granuli vengono essiccati e setacciati dopo di che si aggiungono 500 g di croscaramellosio, 50 g di talco e 15 g di stearato di magnesia. I granuli vengono compressi in compresse a forma di lenticchia che vengono quindi rivestiti a pellicola applicando una soluzione di idrossipropilmetil cellulosa che comprende pigmenti che non trasmettono la luce (biossido di titanio, pigmento di assido di ferro) preferibilmente pigmento di alluminio rosso od arancia).
In conformità di una prova in vitro, il 50% dell'ingrediente attivo viene aciolto in circa 2 ore (USP XXI o Ph.Hg VE "metodo della paletta 150 giri al minuto).
ESEMPIO 10
110 g di nifedipina vengono sciolti in 880 g di etanolo con riscaldamento a bagno maria ad una temperatura di circa 50°C. Dopo il completo scioglimento si aggiunge una soluzione di 44 g di polivinilbutirrale e 720 g di etanolo. In un contenitore di un'attrezzatura granulatrice fluidificante del tipo Glatt WSG 1 si introducono 498 g di cellulosa microcristallina ed 88 g di lattosio, la fluidificazione viene avviata ad una temperatura di entrata dell'aria di 40°C e la soluzione precedentemente preparata viene spruzzata sul veicolo ad un ritmo di spruzzatura di 40 ml/minuto. La pressione dell'aria fluidificante ammonta a 0,5 bar.
Durante l'operazione di spruzzatura la temperatura della soluzione viene mantenuta con l'ausilio di un bagno maria a circa 50<D>C. Nel corso di questa operazione il ritmo della spruzzatura della soluzione viene gradatamente aumentato a 50 ml/minuto. La spruzzatura viene effettuata per 40 minuti, e la temperatura dell'aria uscente ammonta a 22-23°C.
Dopo aver applicato il volume completo di liquido sul veicolo viene spruzzata dentro una soluzione di 16,5 di idrossipropilcellulosa e 320 g di etanolo. I granuli cosi ottenuti vengono fatti passare attraverso un setaccio da 0,9 mm ed essiccati nell'apparecchio fluidificante; la temperatura dell'aria uscente ammonta a circa 30°C. Ai granuli secchi si aggiungano 110 g di croscaramellosio, 11 g di talco e 2,75 g di stearato di magnesio. La miscela omogeneizzata così ottenuta viene pressata in compresse che pesano 0,16 g e comprendenti 20 mg di nifedipina con l'ausilio di un punzone concavo normale che ha un diametro di 8 mm.
Le compresse vengono rivestite a pellicola. Il rivestimento contiene biossido di titanio e pigmento diossido di ferro bruno rossastro oppure una miscela di pigmenti di alluminio giallo tramonte e "Neococcin".
In conformità dei metodi di prova descritti in USP XXI o Ph. Hg VII (acido cloridrico 0,1 N metodo del cestello) le compresse mostrano il seguente rilascio di ingrediente attivo
Tempo (ore) Nifedipina rilasciata %
1 20
3 40
5 53
ESEMPIO 11
50 g di nifedipina e 75 g di polietilenglicole 6000 (Macrogol 6000) vengono sciolt in 300 g di etanolo. Alla soluzione così formata si aggiunge una soluzione al 12,5% di 200 g di Eudragit RS (vedere l'esempio 1). Nel contenitore di un apparecchio granulatore fluidificante tipo Uniglatt si introduce una miscela di 150 g di lattosio e 150 g di cellulosa microcristallina e la suddetta soluzione viene spruzzata sul veicolo. La temperatura della soluzione di spruzzatura viene regolata a 50°C e mantenuta continuamente a questo valore con l'ausilio di un bagnomaria. La temperatura dell'aria fluidificante ammonta a 40°C. Ritmo di spruzzatura 12 g/minuto. Al termine della fase di spruzzatura i granuli vengono essiccati nella stessa apparecchiatura e dopo di ciò fatti passare attraverso un setaccio da 0,9 mm. Dopo raggiunta di 50 g di crospovidone (vedere l'esempio 1) la miscela viene omogeneizzata e quindi caricata in capsule di gelatina dura arancio, rosso o bruno non trasmettenti la luce (opache) della misura 2. La carica di caspula pesa 0,2 g.
In conformità del metodo in USP XXI o Ph. Hg VII, le capsule mostrano il seguente rilascio di ingrediente attivo:
Tempo (ore) nifedipina rilasciata % 1 22
2 32
3 41
4 48
5 54
6 60

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1 Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche solide a rilascio prolungato comprendenti 4-(2,-nitrofenil)-2,6-dimetiI-3,5-dimetossicarboniI-l,4-diidropiridina (indicata appresso in questa relazione semplicemente come nifedipina) come ingrediente attivo, che comprende il fatto di mescolare in modo dosato una soluzione o soluzioni di una parte in peso di nifedipina, 0,1-1, 5 parti in peso di uno o più agenti idrofilizzanti e 0,05-1,5 parti in peso di uno o più agenti ritardanti formati con uno o più solventi identici o diversi completamente o parzialmente ed applicare la soluzione o soluzioni cosi ottenute simultaneamente oppure in successione su un veicolo inerte, essiccare e setacciare il prodotto cosi ottenuto e successivamente mescolare in modo dosato lo stesso con opportuni agenti ausiliari convenzionali e comprimere la miscela così ottenuta in compresse in una maniera nota e rivestire le compresse oppure caricare la miscela in capsule. ^2^ Procedimento secondo la rivendicazione 1, che comprende il fatto di usare 0,3-1, 5 parti in peso di un agente idrofilizzante e 0,05-0,2 parti in peso di un agente ritardante, rispetto ad una parte in peso di nifedipina, e cosi preparare una composizione farmaceutica solida a rilascio relativamente rapido. & recedimento secondo la rivendicazione 1 che comprende il fatto di usare 0,10-0,3 parti in peso di un agente liofilizzante e 0,2-1, 5 parti in peso di un agente ritardante rispetto ad una parte in peso di nifedipina, e cosi preparare una composizione solida farmaceutica a rilascia prolungato. J^^Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 che comprende il fatto di usare polietilenglicole, idrossipropilcellulosa, polividone od un agente tensioattivo come agente liofilizzante. ^sT^rocedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 che comprende il fatto di usare etilcellulosa, polivinilacetato, polivinilbutirraie oppure un Eudragit come agente ritardante. ifo J Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4 e 5 che comprende il fatto di usare idrossipropil cellulosa come agente idrofilizzante e polivinilbutirraie come agente ritardante. Procedimento secondo la rivendicazione 2 oppure 6 che comprende il fatto di usare come agente idrofilizzante 0,4 parti in peso di idrossipropilcellulosa e come agente ritardante 0,07 parti in peso di polivinilbutirraie rispetto ad una parte in peso di nifedipina. Θ Procedimento secondo la rivendicazione 3 oppure 6 che comprende il fatto di usare 0,1-0, 2 parti in peso e preferibilmente 0,1 parti in peso di idrossipropilcellulosa come agente idrofilizzante e 0,3-0, 5 parti in peso e preferibilmente 0,45 parti in peso di polivinilbutirraie come agente ritardante rispetto ad una parte in peso di nifedipina. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8 che comprende il fatto di usare una soluzione di nifedipina, un agente idrofilizzante ed un agente ritardante formato con un alcanolo inferiore, preferibilmente etanolo, od isopropanolo oppure acetone. ^10?)procedimento secondo la rivendicazione 9 che comprende il fatto di usare una soluzione di nifedipina, idrossipropilcellulosa e polivinilbutirrale formato con etanolo. j^J^Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6-10 che comprende il fatto di spruzzare una soluzione di nifedipina, idrossipropil cellulosa e polivinilbutirrale in etanolo su un veicolo solido. ^2^ Procedimento seconda una qualsiasi delle rivendicazioni 6-10 che comprende il fatto di mescolare in modo dosato le soluzioni etanoliche di nifedipina, idrossipropilcellulosa e polivinilbutirrale completamente o parzialmente e spruzzare (applicare) al soluzione o soluzioni su un veicolo solido. ^13^Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-12 che comprende il fatto di usare come veicolo solido facoltativamente cellulosa microcristallina o lattosio e se lo sì desidera croscaramellosio. rocedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-13 che comprende il fatto dì usare nella preparazione di compresse o capsule come ulteriore agente ausiliario talco, stearato di magnesio, biossido di silicio ed un agente disintegrante, preferibilmente croscaramellosio o crospovidone. ^15^ Composizioni farmaceutiche solide a rilascio regolato, comprendenti come ingrediente attivo nifedipina ogni qual volta preparate mediante il procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-14. (<■>lóXComposizioni farmaceutiche solide a rilascio regolato, comprendenti come ingrediente attivo nifedipina, 0,1-1, 5 parti in peso di almeno un agente idrofilizzante e 0,05-1,5 parti in peso di almeno un agente ritardante, rispetto ad una parte in peso di nifedipina, e facoltativamente opportuni agenti ausiliari farmaceutici convenzionali inerti. Composizioni farmaceutiche solide a rilascio relativamente rapido secondo la rivendicazione 16, comprendenti 0,3-1, 5 parti in peso di un agente idrofilizzante e 0,05, 0,2 parti in peso di agente ritardante, rispetto ad una parte in peso di nifedipina. Composizioni farmaceutiche solide a rilascio prolungato secondo la rivendicazione 16 comprendenti 0,10-0,3 parti in peso di un agente idrofilizzante e 0,2-1, 5 parti in peso di un agente ritardante rispetto ad una mole di nifedipina. Composizioni farmaceutiche solide secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 16-18, comprendenti polietilenglicole, idrossipropilcelluiosa, polividone od un agente tensioattivo come agente idrofilizzante. Composizioni farmaceutiche solide secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 16-19 comprendenti etilcellulosa, polivinilacetato, polivinilbutirrale oppure un Eudragit come agente ritardante. Composizioni farmaceutiche solide secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 19 e 20 comprendenti idrossipropilcelluiosa come agente idrofilizzante e polivinilbutirrale come agente ritardante la solubilità. Composizioni farmaceutiche solide secondo la rivendicazione 17 o 21 comprendenti come agenti idrofilizzante 0,4 parti in peso di idrossipropil cellulosa e come agente ritardante 0,07 parti in peso di polivinilbuturrale, rispetto ad una parte in peso di nifedipina. Composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 18 o 21 comprendente 0,1-0, 2 parti in peso e preferibilmente 0,1 parti in peso di idrossipropilcellulosa come agente idrofilizzante e 0,3-0, 5 parti in peso e preferibilmente 0,45 parte in peso di polivinilbutirrale come agente ritardante rispetto ad una parte in peso di nifedipina. Composizioni faramaceutiche solide secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 16-23 comprendenti come veicolo solido facoltativamente cellulosa microcristallina e lattosio e facoltativamente croscaramellosio. 25.\Composizioni farmaceutiche solide secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 16-24 comprendenti come ulteriore agente ausiliario talco, stearato di magnesio, biossido di silicio ed un agente disintegrante, preferibilmente croscaramellosio o crospovidone.
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