SK277827B6 - Method of production of solid pharmaceutical agent - Google Patents
Method of production of solid pharmaceutical agent Download PDFInfo
- Publication number
- SK277827B6 SK277827B6 SK123790A SK123790A SK277827B6 SK 277827 B6 SK277827 B6 SK 277827B6 SK 123790 A SK123790 A SK 123790A SK 123790 A SK123790 A SK 123790A SK 277827 B6 SK277827 B6 SK 277827B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- nifedipine
- parts
- solution
- weight
- process according
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Spôsob výroby pevného farmaceutického prostriedku s riadeným uvoľňovaním nifedipínu, t. j. 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-1,4-dihydropyridínu ako účinnej látky.A process for the manufacture of a controlled release solid pharmaceutical composition of nifedipine, i. j. 4- (2'-Nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine as the active substance.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Je známe, že nifedipín je látka s cenným antagonistickým účinkom voči pôsobeniu vápnika, túto látku je možné využiť pri liečbe zvýšeného krvného tlaku a ochorení koronárnych ciev, ako bolo uvedené v NSR patentovom spise č. 1 620 827. Liečebné použitie a spracovanie nifedipínu je však veľmi ťažké vzhľadom na jeho nízku rozpustnosť a vysokú citlivosť na svetlo. Nifedipín sa v praxi používa vo forme dvoch zásadne odlišných typov farmaceutických prostriedkov.Nifedipine is known to be a valuable calcium antagonist and can be used in the treatment of elevated blood pressure and coronary artery disease, as disclosed in U.S. Pat. However, the therapeutic use and processing of nifedipine is very difficult due to its low solubility and high light sensitivity. In practice, nifedipine is used in the form of two substantially different types of pharmaceutical compositions.
Jeden z týchto typov sa používa pri koronárnych ťažkostiach. Aby bolo možné dosiahnuť čo najrýchlejšie uvoľnenie spazmov, je požadované rýchle uvoľňovanie účinnej zložky, ktoré je potom sprevádzané náhlym vzostupom koncentrácie uvedenej látky v krvnom obehu.One of these types is used for coronary complaints. In order to achieve a rapid release of spasms, a rapid release of the active ingredient is required, which is then accompanied by a sudden increase in the concentration of the substance in the bloodstream.
Druhý typ sa používa pri prevencii spazmov koronárnych ciev a pri liečení zvýšeného krvného tlaku. Pri tomto type sa nevyžaduje rýchly vzostup koncentrácie účinnej látky, tento vzostup je naopak nežiaduci vzhľadom na to, že ľahko dochádza k vedľajšiemu účinku. Liečebný účinok má trvať v rozmedzí 2 až 3 hodiny až 8 až 10 hodín, spôsoby podávania teda zahrňujú spôsob, pri ktorom sa vyžaduje rýchly účinok a tiež spôsob, pri ktorom je nevyhnutný protrahovaný účinok.The second type is used to prevent coronary artery spasm and to treat elevated blood pressure. This type does not require a rapid increase in the concentration of the active substance; on the contrary, this increase is undesirable because of the side-effect that occurs easily. The therapeutic effect should last from 2 to 3 hours to 8 to 10 hours, thus the routes of administration include a method in which a rapid effect is required as well as a method in which a protracted effect is necessary.
Podľa DOS č. 3 033 919 je možné zlepšiť nízku rozpustnosť nifedipínu vo vode a tiež v prostredí, ktoré sa nachádza v zažívacej sústave, zvýšením špecifického povrchu do tej miery, že dochádza k uvoľneniu účinnej zložky v liečebne prijateľnom období. Podľa uvedeného patentového spisu sa nifedipín melie vo vhodnom mlyne, s výhodou v kladivovom mlyne, na prášok so špecifickým povrchom 0,5 až 6 m^/g, a takto získaný materiál sa spracováva na pevné liekové formy použitím známych vhodných nosičov a pomocných látok. Vzhľadom na povahu mletia je možné upraviť rozmery častíc účinnej zložky len v určitom rozmedzí a distribúcia veľkosti častíc účinnej zložky sa teda môže meniť podstatným spôsobom, i keď sa dosiahne úzky interval veľkosti častíc. To znamená, že interval veľkosti častíc v rozmedzí 1 až 10 μιη^ ktorý zodpovedá špecifickému povrchu 0,6 až 6 m2/g, môže spôsobiť dvojnásobnú až trojnásobnú odchýlku od hustoty, čo môže spôsobiť odchýlky v uvoľňovaní účinnej zložky.According to DOS no. No. 3,033,919, it is possible to improve the low water solubility of nifedipine and also in the environment found in the gastrointestinal tract by increasing the specific surface area to such an extent that the active ingredient is released in a therapeutically acceptable period. According to said patent, nifedipine is ground in a suitable mill, preferably a hammer mill, into a powder having a specific surface area of 0.5 to 6 m @ 2 / g, and the material thus obtained is processed into solid dosage forms using known suitable carriers and excipients. Due to the nature of the milling, the particle size of the active ingredient can be adjusted only within a certain range, and the particle size distribution of the active ingredient can therefore vary substantially even though a narrow particle size interval is achieved. That is, a particle size interval in the range of 1 to 10 µmη ^, which corresponds to a specific surface area of 0.6 to 6 m 2 / g, may cause a two to three fold deviation from the density, which may cause deviations in the release of the active ingredient.
Podľa maďarského patentového spisu č. 193 287 je možné pripraviť liekovú formu s obsahom nifedipínu vo forme dvoch fáz tak, že sa rozpusti nifedipín a pomocné zrážacie činidlo (s výhodou polyvinylpyrolidón) v organickom rozpúšťadle, rozpúšťadlo sa odstráni a získaná zrazenina sa zmieša s 1 až 5 hmotn. dielmi nifedipínu na 1 hmotn. diel zrazeniny, čím sa získa kryštalický nifedipín so špecifickým povrchom 1,0 až 6,0 m^/g a so stredným priemerom častíc 10 - 1 pm.. Nevýhoda tohto postupu spočíva v skutočnosti, že nifedipín je obsiahnutý vo forme nerovnomerných granúl a z tohto dôvodu môže dôjsť po zmiešaní oboch rôznych granulátov v priebehu tabletovania a ukladania do kapsuli k segregácii oboch typov.According to Hungarian patent no. It is possible to prepare a nifedipine-containing dosage form in the form of two phases by dissolving nifedipine and a co-precipitating agent (preferably polyvinylpyrrolidone) in an organic solvent, removing the solvent and mixing the resulting precipitate with 1 to 5 wt. parts by weight of nifedipine per 1 wt. A precipitate of crystalline nifedipine having a specific surface area of 1.0-6.0 m @ 2 / g and a mean particle diameter of 10-1 .mu.m is obtained. The disadvantage of this process is that nifedipine is contained in uneven granules and for this reason segregation of both types may occur after mixing of the two different granules during tabletting and capsule deposition.
Použitie antagonistov vápnika je v poslednej dobe stále širšie. Požadujú sa dobré parametre uvoľňovania účinnej látky, hlavne v čo najširšom rozmedzí od liekových foriem, po ktorých podaní dochádza k rýchlemu vzostupu koncent rácie účinnej látky v krvnom obehu, cez liekové formy s pomerne rýchlym účinkom až k liekovým formám so spomaleným uvoľňovaním účinnej látky. Vzhľadom na nízku rozpustnosť nifedipínu vo vode a v tekutinách zažívacej sústavy a tiež vzhľadom na vysokú citlivosť uvedenej látky na svetlo nie je možné uvedené požiadavky splniť bežnými spôsobmi.The use of calcium antagonists has been increasingly widespread lately. Good release parameters of the active ingredient are required, especially as wide as possible from the dosage forms which give rise to a rapid increase in the concentration of the active substance in the bloodstream, through the relatively fast-acting dosage forms to the slow-release dosage forms. Due to the low solubility of nifedipine in water and gastrointestinal fluids and also because of its high light sensitivity, it is not possible to meet these requirements by conventional means.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Vynález si kladie za úlohu navrhnúť jednoduchý spôsob výroby liekových foriem, ktoré by spĺňali požiadavky na rýchle i pomalé uvoľňovanie nifedipínu.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a simple process for the manufacture of dosage forms which meet the requirements for rapid and slow release of nifedipine.
Vynález sa teda týka spôsobu výroby pevných liekových foriem s riadeným uvoľňovaním 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-l,4-dihydropyridínu (nifedipínu) ako účinnej zložky, postup spočíva v tom, že sa zmieša roztok alebo roztoky s obsahom 1 hmotn. dielu nifedipínu, 0,1 až 1,5 hmotn. dielov jedného alebo väčšieho počtu hydrofílizačných činidiel a 0,05 až 1,5 hmotn. dielov jedného alebo väčšieho počtu retardačných činidiel, roztok je vytvorený s použitím jedného alebo väčšieho počtu rovnakých alebo rôznych rozpúšťadiel, roztok alebo roztoky sa súčasne alebo postupne nanesú na inertný nosič, materiál sa usuší a pretlačí sitom, načo sa zmieša s vhodnými bežnými pomocnými látkami a výsledná zmes sa lisuje známym spôsobom na tablety, ktoré sa poťahujú, alebo sa plnia do kapsúl.Accordingly, the present invention relates to a process for the manufacture of controlled release solid dosage forms of 4- (2'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine (nifedipine) as an active ingredient. A solution or solutions containing 1 wt. 0.1 parts by weight of nifedipine; parts by weight of one or more hydrophilizing agents; and 0.05 to 1.5 wt. parts of one or more retardants, the solution is formed using one or more of the same or different solvents, the solution or solutions are simultaneously or sequentially applied to an inert carrier, dried and passed through a screen, mixed with suitable conventional excipients and the resulting mixture is compressed in a known manner into tablets which are coated or filled into capsules.
Pod pojmom lieková forma s pomerne rýchlym uvoľňovaním účinnej zložky sa v rámci prihlášky rozumie lieková forma, z ktorej sa 50 % účinnej zložky uvoľní v priebehu doby, neprevyšujúcej 1 hodinu (čo sa stanoví skúškami podľa liekopisu), súčasne za účelom zníženia vedľajších účinkov po podaní jednej tablety alebo kapsule nesmie dôjsť k plazmatickej koncentrácii, ktorá by, i keď len dočasne, bola vyššia ako 80 ng/ml.Relatively fast-release dosage form in the application means a dosage form in which 50% of the active ingredient is released over a period of not more than 1 hour (as determined by pharmacopoeia tests) while reducing side effects after administration. of a single tablet or capsule, there should be no plasma concentration that, although only temporarily, is greater than 80 ng / ml.
Pod pojmom lieková forma s protrahovaným účinkom sa rozumie lieková forma, z ktorej sa 50 % účinnej zložky uvoľni za dobu dlhšiu ako 1 hodinaProlonged-release dosage form means a dosage form in which 50% of the active ingredient is released over a period of more than 1 hour
Vynález je založený na zistení, že faktory, ktoré sú spôsobené zlou rozpustnosťou nifedipínu a rozdielom v štruktúre častíc kryštalickej účinnej zložky, je možné vylúčiť tak, že sa nifedipín transformuje na roztok vo forme molekulárnej disperzie, a tento roztok sa nanesie na pevný nosič spoločne s hydrofilizačným a retardačným činidlom, a to súčasne alebo aspoň sčasti oddelene. Rýchlosť a charakteristiku uvoľňovania nifedipínu je možné do značnej miery upravovať pomerom a typom oboch pomocných činidiel, to znamená, hydrofilizačného činidla na jednej strane a retardačného činidla na druhej strane, úpravou pomeru nifedipínu k celkovému množstvu oboch pomocných činidiel a tiež spôsobom nanášania roztoku alebo roztokov na nosič. Týmto spôsobom je možné meniť nielen rýchlosť uvoľňovania, ale tiež charakteristiku krivky uvoľňovania.The invention is based on the finding that factors caused by the poor solubility of nifedipine and the difference in particle structure of the crystalline active ingredient can be avoided by transforming nifedipine into a solution in the form of a molecular dispersion and applying it to a solid support together with a hydrophilizing and retarding agent, simultaneously or at least partially separately. The rate and release characteristics of nifedipine can be largely adjusted by the ratio and type of the two adjuvants, i.e., the hydrophilizing agent on the one hand and the retardant on the other, by adjusting the ratio of nifedipine to the total amount of both adjuvants and support. In this way, it is not only possible to change the release rate but also the characteristics of the release curve.
Podstata spôsobu podľa vynálezu spočíva v skutočnosti, že nifedipín sa na nosič nenanáša samostatný, ale v roztoku, ktorý vždy obsahuje hydrofilizačné a/alebo retardačné činidlo, alebo jeho časť.The essence of the process according to the invention is that nifedipine is not applied to the carrier separately but in a solution which always contains a hydrophilizing and / or retarding agent, or a part thereof.
V prípade, že sa hydrofilizačné činidlo alebo jeho časť nanesie na nosič samostatné, musí byť tento stupeň vždy posledným stupňom postupu. Týmto spôsobom je nutné postupovať tiež vtedy, keď’ roztok hydrofilizačného činidla alebo jeho časti obsahuje aspoň čiastočne tiež nifedipín.If the hydrophilizing agent or part thereof is applied separately to the carrier, this step must always be the last step of the process. This is also necessary if the solution of the hydrophilizing agent or part thereof also contains at least partially nifedipine.
Rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky je celkom nezávislá na ďalšom spracovaní materiálu, to znamená, na lisovaní tablety, na povliekaní týchto tabliet alebo na plnení do kapsúl. Uvedeným spôsobom je možné vylúčiť drvenie a mletie účinnej zložky, takže štruktúra častíc a distribúcia ich veľkosti vo východiskovom sypnom materiáli nehrá žiadnu úlohu, a tým tiež nehrá žiadnu úlohu kolísanie uvedených parametrov. V priebehu spôsobu podľa vynálezu sa nifedipín spracováva na jednotný granulovaný materiál, takže nemôže dôjsť k žiadnej segregácii a koncentrácii v krvnom obehu a účinnosť je v jednej šarži vždy konštantná. Podstatnou vlastnosťou spôsobu podľa vynálezu je skutočnosť, že výsledný proďukt obsahuje nifedipín v kryštalickej forme, to znamená, nie v amorfnej forme. Vzhľadom na prítomnosť ďalších zložiek, ktoré boli rozpustené spoločne s nifedipínom, však nejde o dobre definované čisté kryštály nifedipínu, ale kryštály sa nachádzajú skôr ako povlak na nosiči. Spôsob podľa vynálezu však nemá byť nijako obmedzený teoretickými úvahami.The release rate of the active ingredient is entirely independent of the further processing of the material, i.e. the compression of the tablet, the coating of these tablets or the filling into capsules. In this way, crushing and grinding of the active ingredient can be avoided, so that the particle structure and size distribution in the starting bulk material plays no role, and thus also no role of variation of said parameters. During the process according to the invention, nifedipine is processed into a uniform granular material so that no segregation and concentration in the bloodstream can occur and the efficacy is always constant in one batch. An essential feature of the process of the invention is that the resulting product contains nifedipine in crystalline form, i.e. not in amorphous form. However, due to the presence of other ingredients that have been dissolved together with nifedipine, these are not well-defined pure nifedipine crystals, but the crystals are found rather than a coating on the carrier. However, the method according to the invention is not to be limited in any way by theoretical considerations.
V priebehu vykonávania spôsobu podľa vynálezu je možné ako hydrofilizačné činidlo použiť s výhodou polyetylénglykoly, hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrolidón a rôzne zmáčadlá (ako macrogolstearát podľa maďarského liekopisu VII). Výhodnou látkou pre toto použitie je hlavne hydroxypropylcelulóza.Preferably, polyethylene glycols, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and various wetting agents (such as macrogol stearate according to Hungarian Pharmacopoeia VII) can be used as the hydrophilizing agent during the process of the invention. Hydroxypropylcellulose is particularly preferred.
Ako retardačné činidlo je s výhodou možné použiť etylcelulózu, polyvinylacetát, polyvinylbutyrát, alebo rôzne typy Eudragitu (s výhodou Eudragit RS). Obzvlášť výhodný je polyvinylbutyral.Ethylcellulose, polyvinyl acetate, polyvinyl butyrate, or various types of Eudragit (preferably Eudragit RS) may be used as the retardant. Particularly preferred is polyvinyl butyral.
Podľa obzvlášť výhodného vyhotovenia spôsobu podľa vynálezu sa ako hydrofilizačné činidlo použije hydroxypropylcelulóza a ako retardačné činidlo polyvinylbutyral.According to a particularly preferred embodiment of the process according to the invention, hydroxypropylcellulose is used as the hydrophilizing agent and polyvinylbutyral as the retarding agent.
Ak sa má dosiah-nuť požadovaný výsledok spôsobu podľa vynálezu, je nutné vziať do úvahy, že hydrofilizačné a retardačné činidlá, ktorých príklady boli uvedené, majú rôzny stupeň požadovaného účinku. Znamená to, že stačí menšie množstvo polyvinylbutyralu na dosiahnutie požadovaného retardačného účinku v porovnaní s nutným množstvom Eudragitu RS alebo etylcelulózy. Podobne tiež hydrofilizačný účinok hydroxypropylcelulózy je silnejší ako účinok polyetylénglykolu. Z tohto dôvodu sa môže pomer hydrofilizačného a retardačného činidla meniť v širokom rozmedzí v závislosti od jednotlivých použitých látok a požadovanej rýchlosti uvoľňovania Všeobecne je možné uviesť, že možno použiť 0,1 až 1,5 hmotn. dielov hydrofilizačného činidla alebo činidiel a 0,05 až 1,5 hmotn. dielov retardačného činidla alebo činidiel na 1 hmotn. diel nifedipínu.In order to achieve the desired result of the process of the invention, it will be appreciated that the hydrophilizing and retarding agents exemplified have varying degrees of desired effect. This means that a smaller amount of polyvinyl butyral is sufficient to achieve the desired retarding effect compared to the required amount of Eudragit RS or ethylcellulose. Similarly, the hydrophilizing effect of hydroxypropylcellulose is stronger than that of polyethylene glycol. For this reason, the ratio of hydrophilizing agent to retardant may vary within wide limits, depending on the particular substances used and the desired release rate. 0.05 parts by weight of hydrophilizing agent or agents; parts by weight of retardant or agents per 1 wt. parts of nifedipine.
Podľa jedného vyhotovenia spôsobu podľa vynálezu je možné získať liekovú formu s pomerne rýchlym uvoľňovaním účinnej látky s použitím 0,3 až 1,5 hmotn. dielov hydrofilizačného činidla, a 0,05 až 0,2 hmotn. dielov re-tardačného činidla na 1 hmotn. diel nifedipínu.According to one embodiment of the method of the invention, it is possible to obtain a relatively fast-release dosage form using 0.3 to 1.5 wt. parts of the hydrophilizing agent, and 0.05 to 0.2 wt. parts of the retardant per 1 wt. parts of nifedipine.
Podľa iného vyhotovenia spôsobu podľa vynálezu je možné získať liekovú formu so spomaleným uvoľňovaním účinnej látky s použitím 0,1 až 0,3 hmotn. dielov hydrofilizačného činidla a 0,2 až 1,5 hmotn. dielov retardačného činidla na 1 hmotn. diel nifedipínu.According to another embodiment of the process according to the invention, it is possible to obtain a sustained release dosage form using 0.1 to 0.3 wt. parts of the hydrophilizing agent and 0.2 to 1.5 wt. parts by weight of retardant per 1 wt. parts of nifedipine.
Podľa obzvlášť výhodného vyhotovenia spôsobu podľa vynálezu je možné získať liekovú formu s pomerne rýchlym uvoľňovaním účinnej látky s použitím 0,4 hmotn. dielov hydroxypropylcelulózy a 0,07 hmotn. dielov polyvinylbutyralu na 1 hmotn. diel nifedipínu. Podľa iného veľmi výhodného vyhotovenia spôsobu podľa vynálezu je možné získať liekovú formu so spomaleným uvoľňovaním účinnej látky tak, že sa použije 0,1 až 0,2, s výhodou 0,1 hmotn. dielov hydroxypropylcelulózy a 0,3 až 0,5, s výhodou 0,45 hmotn. dielov polyvinylbutyralu na 1 hmotn. diel nifedipínu.According to a particularly preferred embodiment of the process according to the invention, it is possible to obtain a relatively fast-release dosage form using 0.4 wt. parts of hydroxypropylcellulose and 0.07 wt. parts by weight of polyvinyl butyral per 1 wt. parts of nifedipine. According to another highly preferred embodiment of the process according to the invention, it is possible to obtain a sustained-release dosage form using 0.1 to 0.2, preferably 0.1 wt. % of hydroxypropylcellulose and 0.3 to 0.5, preferably 0.45 wt. parts by weight of polyvinyl butyral per 1 wt. parts of nifedipine.
Hydrofilizačné a retardačné činidlo je možné v priebehu spôsobu podľa vynálezu použiť vo forme roztoku vo vhodnom organickom rozpúšťadle, s výhodou v nižšom alkanole, hlavne etanole alebo izopropanole, alebo v acetóne. Obzvlášť výhodným rozpúšťadlom na tento účel je etanol.The hydrophilizing and retarding agent may be used in the form of a solution in a suitable organic solvent, preferably in a lower alkanol, especially ethanol or isopropanol, or acetone, during the process of the invention. A particularly preferred solvent for this purpose is ethanol.
Nifedipín, hydrofilizačné činidlo a retardačné činidlo môžu byť v organickom rozpúšťadle, s výhodou v etanole rozpustené oddelene. Takto získané roztoky je možné čiastočne miešať v rôznom pomere a nanášať postupne na pevný nosič. Je však možné postupovať tiež tak, že sa roztoky s obsahom všetkých troch zložiek zmiešajú a vzniknutý jediný roztok sa potom nanesie na pevný nosič. Je možné postupovať tiež tak, že sa nifedipín a hydrofilizačné činidlo alebo činidlá rozpustia v etanole a k takto získanému roztoku sa pridá oddelene pripravený roztok retardačného činidla. Je tiež možné rozpustiť v organickom rozpúšťadle hydrofilizačné a retardačné činidlo a získaný roztok pridať k roztoku nifedipínu. Niekedy môže byť výhodné naniesť najprv roztok nifedipínu, množstvo retardačného činidla a prípadne časti hydrofilizačného činidla na nosič a potom naniesť vo forme postreku roztok s obsahom zvyšku alebo s obsahom celého množstva hydrofilizačného činidla. Roztok nifedipínu sa však nikdy nenanáša na nosič samostatný. Takto získaný roztok alebo roztoky sa nanášajú na nosič známymi postupmi a známym zariadením. Roztoky sa hlavne rozstrekujú na nosič, ktorý sa nachádza vo vírivej vrstve pomocou stlačeného vzduchu. Je tiež možné použiť bežné miesenie. V tomto prípade je možné roztok nanášať na nosič po vsádzkach s následným sušením. Je možné s výhodou použiť bežný granulačný postup.The nifedipine, the hydrophilizing agent, and the retarding agent may be dissolved separately in the organic solvent, preferably ethanol. The solutions thus obtained can be partially mixed in varying proportions and applied successively to the solid support. However, it is also possible to mix the solutions containing all three components and then apply the resulting single solution to a solid carrier. Alternatively, nifedipine and the hydrophilizing agent or agents are dissolved in ethanol and a separately prepared retardant solution is added to the solution thus obtained. It is also possible to dissolve the hydrophilizing and retarding agent in the organic solvent and add the resulting solution to the nifedipine solution. Sometimes, it may be advantageous to first apply the nifedipine solution, the amount of the retarding agent and, optionally, part of the hydrophilizing agent to the carrier, and then spraying the solution containing the residue or the entire amount of hydrophilizing agent. However, the nifedipine solution is never applied to the carrier alone. The solution or solutions thus obtained are applied to the support by known methods and apparatus. In particular, the solutions are sprayed onto the support which is located in the fluidized bed by means of compressed air. It is also possible to use conventional mixing. In this case, the solution can be applied to the carrier in batches with subsequent drying. It is advantageous to use a conventional granulation process.
V dôsledku tohto postupu sa nosič, ktorý sa pôvodne nachádzal vo forme jemného prášku, transformuje na granulovaný produkt, čo uľahčuje ďalšie spracovanie na výsledné liekové formy, napríklad tabletovaním alebo plnením do kapsúl.As a result of this process, the carrier, which was originally present in the form of a fine powder, is transformed into a granulated product, which facilitates further processing into the resulting dosage forms, for example by tableting or capsule filling.
Ako inertný nosič je možné použiť akýkoľvek vhodný nosič, pomocnú látku alebo zmesi týchto látok, ako zmes mikrokryštalickej celulózy a laktózy, prípadne s činidlom, ktoré napomáha rozpadu, ako croskarboxymetylcelulóza.Any suitable carrier, excipient or mixtures thereof, such as a mixture of microcrystalline cellulose and lactose, optionally with a disintegrant, such as croscarboxymethylcellulose, may be used as the inert carrier.
Granulovaný produkt, získaný z pevného nosiča a nanesených roztokov, sa suší a pretláča sitom bežným spôsobom, potom sa mieša s ďalšími známymi pomocnými látkami ako je mastenec, stearan horečnatý, dezintegračné činidlá, ako zosieťovaná karboxymetylcelulóza, načo sa výsledná zmes lisuje na tablety, s výhodou konvexného tvaru známym spôsobom alebo sa plní do kapsulí.The granular product obtained from the solid carrier and the applied solutions is dried and passed through a sieve in a conventional manner, then mixed with other known excipients such as talc, magnesium stearate, disintegrating agents such as cross-linked carboxymethylcellulose, and the resulting mixture is compressed into tablets. preferably a convex shape in a known manner or filled into capsules.
Vzhľaďom na vysokú citlivosť nifedipínu na svetlo sa tablety s výhodou poťahujú.Due to the high light sensitivity of nifedipine, the tablets are preferably coated.
Povlak môže byť bežný cukrový povlak alebo film. Aby boli tablety chránené pred pôsobením svetla, je výhodné použiť povlak, ktorý obsahuje vhodné farbivo alebo pigment. Je možné použiť červené a/alebo oranžové farbivá, červené a/alebo oranžové hliníkové pigmenty a pigmenty na báze oxidu železitého, prípadne spoločne s oxidom titaničitým. Stena kapsule môže s výhodou tiež obsahovať jedno alebo väčší počet uvedených činidiel, chrániacich proti pôsobeniu svetla. Výhoda spôsobu podľa vynálezu spočíva v tom, že je možné jednoduchým spôsobom a v priemyselnom meradle získať liekovú formu s riadeným uvoľňovaním nifedipínu zmenami množstva a pomeru použitých hydrofilizačných a retardačných činidiel.The coating may be a conventional sugar coating or film. In order to protect the tablets from light, it is preferable to use a coating which contains a suitable colorant or pigment. It is possible to use red and / or orange pigments, red and / or orange aluminum pigments and ferric oxide pigments, optionally together with titanium dioxide. The capsule wall may also advantageously contain one or more of said light-protecting agents. An advantage of the process according to the invention is that it is possible in a simple manner and on an industrial scale to obtain a controlled release nifedipine dosage form by varying the amount and ratio of hydrophilizing and retarding agents used.
Spôsob podľa vynálezu je vhodný na výrobu liekových foriem s pomerne rýchlym i s protrahovaným účinkom. Uvoľňovanie účinnej látky je nezávislé od pH prostredia, to znamená, od doby, ktorú farmaceutický prostriedok strávi v žalúdku. Uvoľňovanie účinnej látky nezávisí od štruktúry častíc účinnej zložky, vylučujú sa mlecie a drviace postupy, ktoré zvyčajne spôsobujú rozdiely v charakteristike častíc, a tým i rozdiely v uvoľňovaní účinnej látky. Nifedipín je v liekovej forme obsiahnutý ako homogénna granula, takže nedochádza k segregácii pri tabletovaní alebo plnení do kapsúl.The process according to the invention is suitable for the production of dosage forms with relatively rapid and protracted action. The release of the active ingredient is independent of the pH of the environment, i.e., the time the pharmaceutical composition spends in the stomach. The release of the active ingredient does not depend on the particle structure of the active ingredient, eliminating grinding and shredding processes, which usually cause differences in particle characteristics and hence differences in the release of the active ingredient. Nifedipine is contained in the dosage form as a homogeneous granule, so that there is no segregation during tableting or capsule filling.
Spôsobom podľa vynálezu je teda možné získať pevné liekové formy s obsahom nifedipínu, z ktorých sa uvedená látka uvoľňuje riadeným spôsobom.Thus, it is possible by the method of the invention to obtain solid dosage forms containing nifedipine from which the said substance is released in a controlled manner.
Spôsobom podľa vynálezu je možné získať pevné liekové formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky, ktoré obsahujú ako účinnú zložku nifedipín, ďalej obsahujú 0,1 až 1,5 hmotn. dielov aspoň jedného hydrofilizačného činidla a aspoň 1 retardačné činidlo v množstve 0,05 až 1,5 hmotn. dielov, vzťahujúc na 1 hmotnostný diel nifedipínu, pripadne môže lieková forma obsahovať bežné inertné pomocné látky. Lieková forma s pomerne rýchlym uvoľňovaním účinnej látky získanej spôsobom podľa vynálezu s výhodou obsahuje 0,3 až 1,5 hmotn. dielov hydrofilizačného činidla a 0,05 až 0,2 hmotn. dielov retardačného činidla na 1 hmotn. diel nifedipínu.By the method of the invention it is possible to obtain controlled release solid dosage forms containing nifedipine as active ingredient, further comprising 0.1 to 1.5% by weight of active compound. parts of at least one hydrophilizing agent and at least 1 retardant in an amount of 0.05 to 1.5 wt. parts per 1 part by weight of nifedipine, optionally the dosage form may contain conventional inert excipients. The relatively fast release dosage form obtained by the process of the invention preferably comprises 0.3 to 1.5 wt. parts of the hydrophilizing agent and 0.05 to 0.2 wt. parts by weight of retardant per 1 wt. parts of nifedipine.
Lieková forma s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky, získaná spôsobom podľa vynálezu, s výhodou obsahuje 0,1 až 0,3 hmotn. dielov hydrofilizačného činidla a 0,2 až 1,5 hmotn. dielov retardačného činidla na 1 hmotn. diel nifedipínu. Na vykonávanie spôsobu podľa vynálezu je možné použiť hore uvedené hydrofilizačné činidlá, retardačné činidlá a ďalšie zložky a ich uvedené vzájomné pomery. Praktické vykonanie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené v nasledujúcich príkladoch, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.The sustained release dosage form obtained by the process of the invention preferably comprises 0.1 to 0.3 wt. parts of the hydrophilizing agent and 0.2 to 1.5 wt. parts by weight of retardant per 1 wt. parts of nifedipine. The above hydrophilizing agents, retarding agents and other components, and their relative proportions, may be used to carry out the process of the invention. The practice of the method of the invention will be explained in the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1 g nifedipínu sa rozpustí v 240 g etanolu. K získanému roztoku sa pridá najprv roztok 6 g hydroxypropylcelulózy (KJucel LF) v 50 g etanolu, potom 240 g Eudragitu RS (12,5 %, Eudragitu RS, 35 % acetónu,Example 1 g of nifedipine are dissolved in 240 g of ethanol. To the solution obtained, first add a solution of 6 g of hydroxypropylcellulose (Kucel LF) in 50 g of ethanol, then 240 g of Eudragit RS (12.5%, Eudragit RS, 35% acetone,
52,5 % izopropanolu). Získaný roztok sa nanesie formou postreku na zmes 184,5 g mikrokryštalickej celulózy, 84g laktózy a 1,5 g zosieťovaného polyvinylpyrolidónu (USP XXI/N.F. XVI) vo vírivej vrstve. Zmes sa pretlači sitom s priemerom ôk 0,9 mm a potom sa usuší. Potom sa pridá ešte 18 g zosieťovaného polyvinylpyrolidónu, 9 g mastenca a 1,5 g stearanu horečnatého. Zmes sa lisuje na tablety a povlieka, alebo sa plní do kapsúl. Spôso bom podľa USP XXI alebo maďarského liekopisu VII (rotujúci kôš s 150 ot./min. v 900 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej) je možné preukázať, že sa z tabliet uvoľní 50 % účinnej zložky v priebehu 3 hodín (Tjq = hodiny).52.5% isopropanol). The solution obtained is sprayed onto a mixture of 184.5 g microcrystalline cellulose, 84 g lactose and 1.5 g crosslinked polyvinylpyrrolidone (USP XXI / N.F. XVI) in a fluidized bed. The mixture is passed through a sieve with a mesh diameter of 0.9 mm and then dried. Then 18 g of cross-linked polyvinylpyrrolidone, 9 g of talc and 1.5 g of magnesium stearate are added. The mixture is compressed into tablets and coatings or filled into capsules. Using the method of USP XXI or Hungarian Pharmacopoeia VII (rotating basket at 150 rpm in 900 ml of 0.1 N hydrochloric acid) it can be shown that 50% of the active ingredient is released from the tablets within 3 hours (Tjq = hours ).
Príklad 2 g nifedipínu sa rozpustí v 280 g etanolu. Najprv sa pridá 280 g Eudragitu RS vo forme 12,5 % roztoku a potom sa roztok nanesie formou postreku na zmes 210 g celulózy a 70 g laktózy. Roztok 5,25 g hydroxypropylcelulózy a 100 g etanolu sa nanesie na získanú zmes tiež postrekom a potom a zmes suší a pretlači sitom. Pridá sa 21 g zosieťovaného polyvinylpyrolidónu, 7 g mastenca a 1,75 g stearanu horečnatého a zmes sa lisuje na tablety. Biologický polčas má hodnotu Tjq - hodiny.Example 2 g of nifedipine are dissolved in 280 g of ethanol. First add 280 g of Eudragit RS as a 12,5% solution and then spray the solution onto a mixture of 210 g of cellulose and 70 g of lactose. A solution of 5.25 g of hydroxypropylcellulose and 100 g of ethanol was also applied to the obtained mixture by spraying and then dried and passed through a sieve. 21 g of cross-linked polyvinylpyrrolidone, 7 g of talc and 1.75 g of magnesium stearate are added and the mixture is compressed into tablets. The half-life is Tjq - hours.
Príklad 3 g nifedipínu sa rozpustí v 320 g etanolu a potom sa pridá roztok 16 g polyvinylbutyralu (Mowital B) a 270 g etanolu. Získaný roztok sa nanáša vo forme postreku na zmes 180,8 celulózy a 32 g laktózy. Potom sa nanáša roztok 6 g hydroxypropylcelulózy a 115 g etanolu tiež postrekom na nosič, ktorý sa potom usuší a pretlačí sitom. Potom sa pridá 40 g zosieťovanej karboxymetylcelulózy (USP XXI/N.F. XVI: zosieťovaná sodná soľ karboxymetylcelulózy ako dezintegračné činidlo), 4 g mastenca a 1,2 g stearanu horečnatého. Výsledná zmes sa lisuje na tablety rovnako ako v prik-lade 1 a tablety sa môžu poťahovať. Biologický polčas tejto liekovej formy je TDjq = 5 hodín.Example 3 g of nifedipine are dissolved in 320 g of ethanol and then a solution of 16 g of polyvinyl butyral (Mowital B) and 270 g of ethanol is added. The solution obtained is sprayed onto a mixture of 180.8 cellulose and 32 g lactose. A solution of 6 g of hydroxypropylcellulose and 115 g of ethanol is then sprayed onto the carrier, which is then dried and sieved. 40 g of cross-linked carboxymethylcellulose (USP XXI / N.F. XVI: cross-linked sodium carboxymethylcellulose as disintegrant), 4 g of talc and 1.2 g of magnesium stearate are then added. The resulting mixture is compressed into tablets as in Example 1 and the tablets may be coated. The half-life of this dosage form is TDjq = 5 hours.
Príklad 4 g nifedipínu sa rozpusti v 400 g etanolu a získaný roztok sa zmieša s roztokom 25 g polyvinylbutyralu a 300 g etanolu. Takto získaný roztok sa nanáša postrekom na zmes 232,5 g celulózy a 50 g laktózy, načo sa na nosič opäť postrekom nanesie roztok 10 g hydroxypropylcelulózy a 190 g etanolu. Po usušení a pretlačení sitom sa pridá ešte 25 g zosieťovanej karboxymetylcelulózy a 7,5 g mastenca. Potom sa zmes lisuje na tablety a povlieka. Biologický polčas TD$q = 6 hodín.EXAMPLE 4 g of nifedipine are dissolved in 400 g of ethanol, and the solution obtained is mixed with a solution of 25 g of polyvinyl butyral and 300 g of ethanol. The solution thus obtained is sprayed onto a mixture of 232.5 g of cellulose and 50 g of lactose, after which a solution of 10 g of hydroxypropylcellulose and 190 g of ethanol is sprayed onto the support. After drying and passing through a sieve, 25 g of cross-linked carboxymethylcellulose and 7.5 g of talc are added. The mixture is then compressed into tablets and coated. Half-life TD $ q = 6 hours.
Príklad 5 g nifedipínu, 30 g polyetylénglykolu 6000 (Macrogol 6000) a 3 g polyoxystearátu 40 (Macrogol stearát) sa rozpustí v 240 g etanolu a vzniknutý roztok sa zmieša s roztokom 21 g polyvinylbutyralu a 200 g etanolu. Vzniknutý roztok sa nanáša postrekom na zmes 195 g celulózy, 60 g laktózy a 18 g zosieťovaného polyvinylpyrolidónu. Po usušení a pretlačení sitom sa pridá ešte 5,9 g zosieťovaného polyvinylpyrolidónu,EXAMPLE 5 g of nifedipine, 30 g of polyethylene glycol 6000 (Macrogol 6000) and 3 g of polyoxystearate 40 (Macrogol stearate) are dissolved in 240 g of ethanol and mixed with a solution of 21 g of polyvinyl butyral and 200 g of ethanol. The resulting solution is sprayed onto a mixture of 195 g cellulose, 60 g lactose and 18 g cross-linked polyvinylpyrrolidone. After drying and passing the sieve, 5.9 g of cross-linked polyvinylpyrrolidone are added,
1,5 g stearanu horečnatého a 0,6 g koloidného oxidu kremičitého. Získaná zmes sa potom lisuje na tablety, ktoré sa poťahujú. Polčas TD§q má hodnotu 4,5 hodín.1.5 g of magnesium stearate and 0.6 g of colloidal silica. The mixture obtained is then compressed into tablets which are coated. The half-life of TD§q is 4.5 hours.
Príklad 6Example 6
Postupuje sa podobným spôsobom ako v príklade 4, s tým rozdielom, že sa etanolový roztok hydroxypropylcelulózy rozdelí na dva diely, jeden diel sa pridá k etanolovému roztoku nifedipínu a polyvinylbutyralu pred jeho nanesením na nosič, kým druhý diel sa potom nanáša priamo na nosič.The procedure is similar to Example 4 except that the ethanol solution of hydroxypropylcellulose is divided into two parts, one part is added to the ethanol solution of nifedipine and polyvinylbutyral before being applied to the carrier, while the other part is then applied directly to the carrier.
Príklad 7 kg nifedipínu sa rozpustí v 64 kg teplého etanolu a k vzniknutému roztoku sa pridá roztok 3,2 g hydroxypropylcelulózy, 0,56 kg polyvinylbutyralu a 32 kg etanolu. Získaný roztok sa nanáša vo fluidizačnom zariadení na zmes 36,8 kg mikrokryštalickej celulózy, 12 kg laktózy a 2,4 kg zosieťovanej karboxymetylcelulózy. Ziskaný granulát sa potom pretlačí sitom s priemerom otvorov 0,7 mm a usuší. Potom sa pridá ešte 8 kg zosieťovanej karboxymetylcelulózy, 0,8 kg mastenca a 0,24 kg stearanu horečnatého a zmes sa lisuje na tablety, ktoré sú na oboch stranách konvexné, vážia 0,09 g a obsahujú 10 mg nifedipinu s použitím zariadenia s lisovacími formami s priemerom 7 mm. Tablety sa poťahujú 4 mg filmu na báze hydroxypropylmetylcelulózy. Povlak obsahuje 7,5 % žltého pigmentu oxidu železitého a 20 % oxidu titaničitého. Uvoľňovanie in vitro bolo stanovené metódou rotujúceho miešadla s 150 ot./min. v 900 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej (maďarský liekopis VII, str. 473) a bolo preukázané, že 50 % účinnej zložky sa rozpusti v priebehu 45 až 60 minút. Podľa výsledku pokusov in vivo je maximálna koncentrácia v krvnom obehu u psov po 60 minútach s použitím spôsobu podľa publikácie W. Water a ďalší, Arzneim. Forsch. 22, 1 (1972), H. Suzuki, J. Chromatogr. 341, 34L (1985).Example 7 kg of nifedipine is dissolved in 64 kg of warm ethanol and a solution of 3.2 g of hydroxypropylcellulose, 0.56 kg of polyvinyl butyral and 32 kg of ethanol is added. The solution obtained is applied in a fluidization apparatus to a mixture of 36.8 kg of microcrystalline cellulose, 12 kg of lactose and 2.4 kg of cross-linked carboxymethylcellulose. The obtained granulate is then passed through a sieve with a hole diameter of 0.7 mm and dried. 8 kg of cross-linked carboxymethylcellulose, 0.8 kg of talc and 0.24 kg of magnesium stearate are then added and the mixture is compressed into tablets which are convex on both sides, weighing 0.09 g and containing 10 mg of nifedipine using a compression molding machine. with a diameter of 7 mm. The tablets are coated with 4 mg of hydroxypropylmethylcellulose-based film. The coating contains 7.5% yellow iron oxide pigment and 20% titanium dioxide. In vitro release was determined by a rotating stirrer method of 150 rpm. in 900 ml of 0.1 N hydrochloric acid (Hungarian Pharmacopoeia VII, p. 473) and it has been shown that 50% of the active ingredient dissolve within 45 to 60 minutes. According to the results of in vivo experiments, the maximum concentration in the bloodstream of dogs is 60 minutes using the method of W. Water et al., Arzneim. Forsch. 22, 1 (1972); H. Suzuki; J. Chromatogr. 341, 34L (1985).
Príklad 8Example 8
12,0 kg nifedipinu sa rozpustí v 96,0 kg teplého etanolu a potom sa vzniknutý roztok zmieša s roztokom 5,4 kg polyvinylbutyralu a 48,0 kg etanolu. Vzniknutý roztok sa nanáša postrekom na zmes 54,0 kg mikrokryštalickej celulózy, 18,0 kg laktózy a 3,84 kg zosieťovanej karboxymetylcelulózy vo fluidizačnom zariadení (Glatt WSG 200) na výrobu granulátu. Rýchlosť postreku bola 2,0 kg/min., teplota fluidizačného vzduchu 45°C. Po skončení postupu bol granulát pretlačený sitom s priemerom ôk 0,7 mm na oscilačnom granulačnom zariadení. Získaný granulát bol uložený späť do zásobníka fluidizačného zariadenia a potom bol postrekovaný roztokom 1,20 kg hydroxypropylcelulózy a 24,0 kg etanolu. Zmes sa suší v tom istom zariadení a potom sa pretláča sitom.12.0 kg of nifedipine are dissolved in 96.0 kg of warm ethanol and then mixed with 5.4 kg of polyvinyl butyral and 48.0 kg of ethanol. The resulting solution is sprayed onto a mixture of 54.0 kg of microcrystalline cellulose, 18.0 kg of lactose and 3.84 kg of cross-linked carboxymethylcellulose in a fluidization apparatus (Glatt WSG 200) for granulate production. The spray rate was 2.0 kg / min, the fluidizing air temperature was 45 ° C. At the end of the process, the granulate was passed through a 0.7 mm mesh screen on an oscillating granulator. The obtained granulate was put back in the fluidizer reservoir and then sprayed with a solution of 1.20 kg of hydroxypropylcellulose and 24.0 kg of ethanol. The mixture is dried in the same apparatus and then passed through a sieve.
Vo vhodnom homogenizátore sa zmieša 12,0 g zosieťovanej karboxymetylcelulózy, 1,20 kg mastenca a 0,36 kg stearanu horečnatého so získaným suchým granulátom. Zmes sa lisuje na tablety s hmotnosťou 0,18 g konkávneho tvaru s priemerom 8 mm alebo sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny. Tablety sa poťahujú bežným cukrovým povlakom. Zmes tiež možno plniť do kapsúl z tvrdej želatíny, stena kapsule alebo povlak s výhodou obsahujú materiály, ktoré neprepustia svetlo v oranžovej oblasti, ako oxid titaničitý, pigment na báze oxidu železitého, červený alebo oranžový hliníkový pigment. Podľa výsledkov testov, ktoré boli vykonávané in vitro, sa rozpustí 50 % účinnej zložky v priebehu 5 hodín. Bol opäť použitý postup s použitím miešadla so 150 ot./min (USP XXI alebo maďarský liekopis VII).12.0 g of cross-linked carboxymethylcellulose, 1.20 kg of talc and 0.36 kg of magnesium stearate are mixed with a dry granulate in a suitable homogenizer. The mixture is compressed into tablets weighing 0.18 g of concave shape with a diameter of 8 mm or filled into hard gelatin capsules. The tablets are coated with a conventional sugar coating. The composition may also be filled into hard gelatin capsules, the capsule wall or coating preferably containing materials that do not transmit light in the orange region, such as titanium dioxide, iron oxide pigment, red or orange aluminum pigment. According to the in vitro test results, 50% of the active ingredient is dissolved within 5 hours. The 150 rpm stirrer (USP XXI or Hungarian Pharmacopoeia VII) was again used.
Príklad 9Example 9
500 g nifedipinu sa rozpustí v 4000 g teplého etanolu a k vzniknutému roztoku sa pridá roztok 50g hydroxypropylcelulózy, 175 g polyvinylbutyralu a 2000 g etanolu. Získaný roztok sa nanáša postrekom vo fluidizačnom zariadení na výrobu granulátov na zmes 2250 g mikrokryštalickej celulózy, 750g laktózy a 160 g zosieťovanej karboxymetylcelulózy. Po skončení postupu sa granulát pretlačí sitom kvôli rozrušeniu zhlukov a granulácia sa vo fluidizačnom zariadení ďalej vykonáva pri použití roztoku 50 g hydroxypropylcelulózy a 1000 g etanolu. Granulát sa usuší a pretlačí sitom a potom sa pridá500 g of nifedipine are dissolved in 4000 g of warm ethanol and a solution of 50 g of hydroxypropylcellulose, 175 g of polyvinyl butyral and 2000 g of ethanol is added. The solution obtained is applied by spraying in a fluidized bed granulator to a mixture of 2250 g of microcrystalline cellulose, 750 g of lactose and 160 g of cross-linked carboxymethylcellulose. At the end of the process, the granulate is passed through a sieve to disrupt the agglomerates and granulation is continued in a fluidization apparatus using a solution of 50 g hydroxypropylcellulose and 1000 g ethanol. The granulate is dried and sieved and then added
500 g zosieťovanej karboxymetylcelulózy, 50 g mastenca a 15 g stearanu horečnatého. Granulát sa lisuje na tablety tvaru šošovice, ktoré sa potom poťahujú nanesením roztoku hydroxypropylmetylcelulózy s obsahom pigmentu, ktorý neprepúšťa svetlo, ako je oxid titaničitý, pigment na báze oxidu železitého, s výhodou červený alebo oranžový hliníkový pigment.500 g cross-linked carboxymethylcellulose, 50 g talc and 15 g magnesium stearate. The granulate is compressed into lentil-shaped tablets which are then coated by applying a solution of hydroxypropylmethylcellulose containing a light-impermeable pigment, such as titanium dioxide, a ferric oxide pigment, preferably a red or orange aluminum pigment.
Podľa výsledkov pokusov in vitro sa 50 % účinnej zložky rozpusti v priebehu 2 hodín. Bol použitý ten istý postup ako v príklade 8 a 9.According to the results of in vitro experiments, 50% of the active ingredient was dissolved within 2 hours. The same procedure as in Examples 8 and 9 was used.
Príklad 10Example 10
110 g nifedipinu sa rozpustí v 880 g etanolu za zahrieva-nia vo vodnom kúpeli s teplotou 50°C. Po úplnom rozpustení sa pridá roztok 44 g polyvinylbutyralu a 720 g etanolu. Do zásobníka fluidizačného granulačného zariadenia Glatt WSG 1 sa vloží 498 g mikrokryštalickej celulózy a 88 g laktózy a postup sa vykonáva s teplotou vzduchu 40’C, na nosič sa nanáša vo forme postreku pripravený roztok rýchlosťou 40 ml/min. Tlak vzduchu je 0,05 MPa. V priebehu postrekovania sa teplota roztoku udržiava pomocou vodného kúpeľa na hodnote 50°C.110 g of nifedipine are dissolved in 880 g of ethanol with heating in a 50 ° C water bath. After complete dissolution, a solution of 44 g of polyvinyl butyral and 720 g of ethanol is added. The Glatt WSG 1 fluidization granulator tray is charged with 498 g microcrystalline cellulose and 88 g lactose and is operated at an air temperature of 40 ° C, sprayed with the prepared solution at a rate of 40 ml / min. The air pressure is 0.05 MPa. During spraying, the temperature of the solution was maintained at 50 ° C using a water bath.
V priebehu postupu sa rýchlosť postrekovania postupne zvyšuje na 50 ml/min. Postup trvá 40 minút, teplota vystupujúceho vzduchu je 22 až 23°C. Po spotrebovaní celého objemu kvapaliny sa na nosič nanesie ešte roztok 16,5 g hydroxypropylcelulózy a 320 g etanolu rovnakým spôsobom. Získaný granulát sa pretlačí sitom s priemerom otvorov 0,9 mm a suší sa vo fluidizačnom zariadení. Teplota vystupujúceho vzduchu je 30°C. K suchému granulátu sa pridá 110 g zosieťovanej karboxymetylcelulózy, 11 g mastenca a 2,75 g stearanu horečnatého. Získaná homogenizovaná zmes sa lisuje na tablety s hmotnosťou 0,16 g a s obsahom 20 mg nifedipinu v bežnej konkávnej forme s priemerom 8 mm. Tablety sa poťahujú, povlak obsahuje oxid titaničitý a červenohnedý pigment na báze oxidu železitého alebo zmes, hliníkových pigmentov Sunset yellow” a Neococcin. V nasledujúcej tabuľke je uvedené uvoľňovanie účinnej látky v percentách, skúšky boli vykonané podľa USP XXI alebo maďarského liekopisu VII (0,1 N kyselina chlorovodíková, metóda s použitím koša).During the process, the spray rate is gradually increased to 50 ml / min. The procedure takes 40 minutes, the temperature of the exiting air is 22 to 23 ° C. After all the liquid has been consumed, a solution of 16.5 g of hydroxypropylcellulose and 320 g of ethanol is applied to the support in the same manner. The granulate obtained is passed through a sieve with a 0.9 mm hole diameter and dried in a fluidization apparatus. The outlet air temperature is 30 ° C. 110 g of cross-linked carboxymethylcellulose, 11 g of talc and 2.75 g of magnesium stearate are added to the dry granulate. The homogenized mixture obtained is compressed into tablets weighing 0.16 g and containing 20 mg of nifedipine in conventional concave form with a diameter of 8 mm. The tablets are coated, the coating comprising titanium dioxide and a reddish-brown iron oxide pigment or a mixture of Sunset yellow aluminum pigments and Neococcin. The following table shows the release of the active substance as a percentage, the tests were carried out according to USP XXI or Hungarian Pharmacopoeia VII (0.1 N hydrochloric acid, basket method).
Príklad 11 g nifedipinu a 75 g polyetylénglykolu 6000 (Macrogol 6000) sa rozpustí v 300 g etanolu. K získanému roztoku sa pridá 12,5 % roztok 200 g Eudragitu RS ako v príklade 1. Do zásobníka fluidizačného zariadenia typu Uniglatt sa vloží zmes 150 g laktózy a 150 g mikrokryštalickej celulózy a na nosič sa nanáša vo forme postreku uvedený roztok. Teplota roztoku sa upraví na 50°C a na tejto hodnote sa udržiava pomocou vodného kúpeľa. Teplota vzduchu je 40°C, rýchlosť prietoku kvapaliny 12 g/min.. Po skončení postupu sa granulát suší v tom istom zariadení a potom sa pretlačí sitom s priemerom otvorov 0,9 mm. Po pridaní 50 g zosieťovaného polyvinylpyrolidónu rovnako ako v príklade I sa zmes homogenizuje a potom sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny s veľkosťou 2, ide o tvrdú želatínu oranžovú, červenú alebo hnedú, neprepúšťajúcu svetlo. Do každej kapsule sa uloží 0,2 g získaného granulátu. V nasledujúcej tabuľke je uvedená rýchlosť uvoľňovania nifedipínu v percentách z uvedených kapsulí, bol použitý postup podľa USP XXI alebo maďarského liekopisu VII.Example 11 g of nifedipine and 75 g of polyethylene glycol 6000 (Macrogol 6000) are dissolved in 300 g of ethanol. A 12.5% solution of 200 g of Eudragit RS as in Example 1 is added to the obtained solution. A mixture of 150 g of lactose and 150 g of microcrystalline cellulose is placed in a reservoir of a Uniglatt fluidizer and the solution is sprayed onto the support. The temperature of the solution is adjusted to 50 ° C and maintained at this value with a water bath. The air temperature is 40 ° C, the liquid flow rate is 12 g / min. After the process, the granulate is dried in the same machine and then passed through a sieve with a 0.9 mm orifice diameter. After addition of 50 g of cross-linked polyvinylpyrrolidone as in Example I, the mixture is homogenized and then filled into size 2 hard gelatin capsules, which are hard gelatin orange, red or brown, opaque. 0.2 g of the granules obtained are placed in each capsule. The following table shows the release rate of nifedipine as a percentage of the indicated capsules, using the procedure of USP XXI or Hungarian Pharmacopoeia VII.
PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS
Claims (14)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS901237A CZ277897B6 (en) | 1989-03-14 | 1990-03-14 | Process for preparing solid pharmaceutical preparation and the solid pharmaceutical preparation with a controlled release of nifedipine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK277827B6 true SK277827B6 (en) | 1995-04-12 |
Family
ID=27770513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK123790A SK277827B6 (en) | 1990-03-14 | 1990-03-14 | Method of production of solid pharmaceutical agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SK (1) | SK277827B6 (en) |
-
1990
- 1990-03-14 SK SK123790A patent/SK277827B6/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ277897B6 (en) | Process for preparing solid pharmaceutical preparation and the solid pharmaceutical preparation with a controlled release of nifedipine | |
| EP1341527B1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix | |
| CA2440331C (en) | Atorvastatin calcium in a pharmaceutical form, composition thereof, and pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium | |
| JP6666254B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists | |
| HU196304B (en) | Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect | |
| KR101444979B1 (en) | Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability | |
| KR101801424B1 (en) | Nalbuphine-based formulation and uses thereof | |
| AU2009292615A1 (en) | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them | |
| EP0237506A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JPS62174013A (en) | Vitamin granule for direct tableting, production thereof and tablet prepared therefrom | |
| SK285129B6 (en) | Preparation for oral administration with a controlled release of an opioid analgesic | |
| RU2007120817A (en) | STABILIZED COATING ON SEPARATE RAMIPRIL PARTICLES, COMPOSITIONS AND METHODS | |
| JPH0753663B2 (en) | Thiamine salt granules, their production and tablets | |
| CZ171797A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| PL192545B1 (en) | Novel compositions of eprosartan | |
| KR20190003312A (en) | Oral solid formulation composition comprising proton pump inhibitor, oral solid formulation comprising the same and manufacturing method thereof | |
| JPH0813736B2 (en) | Method for preparing tablets or dragee compositions containing heat-, light-, and moisture-sensitive active ingredients having a monoclinic crystal structure | |
| EP2814465B1 (en) | Pharmaceutical formulation having improved stability | |
| KR101060885B1 (en) | Benidipine hydrochloride-containing pharmaceutical composition | |
| SK277827B6 (en) | Method of production of solid pharmaceutical agent | |
| ES2218702T3 (en) | COMPOSITIONS CONTAINING A SOLUBLE WATER AND CELLULOSE COMPOUND. | |
| KR100839283B1 (en) | A film-coated amlodipine preparation | |
| KR20040079325A (en) | A solid oral dosage form of metformin and glyburide and the method of preparation thereof | |
| MX2013010661A (en) | Solid preparation. | |
| KR19990000993A (en) | Method for Reducing Particle Size of Ondansetron and Dihydrate Hydrochloride Using Spray Drying Method |