JPH10152440A - 活性物質としてニフェジピンを含有する経口投与用調節放出医薬組成物 - Google Patents

活性物質としてニフェジピンを含有する経口投与用調節放出医薬組成物

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JPH10152440A
JPH10152440A JP9263279A JP26327997A JPH10152440A JP H10152440 A JPH10152440 A JP H10152440A JP 9263279 A JP9263279 A JP 9263279A JP 26327997 A JP26327997 A JP 26327997A JP H10152440 A JPH10152440 A JP H10152440A
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Roberto Valducci
ヴァルデュッチ ロベルト
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 調節放出の利点に加えて溶解性及び生物学的
利用率の高い経口投与用ニフェジピン組成物の提供。 【解決手段】 ニフェジピンとポリビニルピロリドンの
無定形共沈物；該ニフェジピン重量の0.１〜６倍の範囲
の量の親水性セルロース誘導体；該ニフェジピン重量の
0.１〜５倍の範囲の量のカルボキシポリメチレンとラク
トース；及び保護膜又は遅延表面膜を含む組成物を用い
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野及び従来の技術】ニフェジピン
は、心筋、血管の平滑筋及び洞房（ＳＡ）及び房室（Ａ
Ｖ）結節に働きかけるスローフローイングチャネル内へ
のカルシウムイオンの流入を阻止する最も研究されかつ
用いられている阻害剤である。ニフェジピンを投与する
と冠動脈の血流量を増加すると共に末梢血管抵抗を減少
するが、実際にはＳＡ及びＡＶ結節を妨害しない。結果
として、ニフェジピンは、高血圧型の治療及びたいてい
の多因性治療プロトコールでの狭心症症候群の調節及び
かかる病状の慢性の進行の結果として長引いた治療に長
い間用いられてきた。ニフェジピンは、水に不溶であ
り、アセトンや他の有機溶媒に可溶であり、紫外線を含
む異なる波長の光に感受性のある結晶性の粉末である。
ニフェジピンの吸収は個体間の変動性が強く、治療上影
響の大きな範疇の基本薬剤の物質であるので、物理的特
性、剤形及び治療効能間の可能な相関を証明することに
向けられてきた。結晶ニフェジピンの水における溶解性
の悪さは実際に生物学的利用率の低い原因となってい
る。上に示した問題に対してさまざまな解決が提案され
てきたが、それらは不十分な結果を生じる欠点を示すか
又は結果として過度に複雑になるものである。
【０００２】治療効能のための結晶サイズの重要性は、
欧州特許第 0047899号で明らかにされており、比表面積
が0.５〜６m2/gの非常に微細なニフェジピン結晶から得
られた製剤が提案されている。欧州特許第 0220760B1号
では、ニフェジピンの生物学的利用率を有効成分の微粉
状化過程に関係づけて『非常に高い比表面積』を得てい
る。結晶サイズに関連した可変部分を克服するために
は、ニフェジピンをテトラヒドロフルフリルアルコール
に溶解し、続いて軟ゼラチンカプセルで投薬するような
技術的に複雑な解決でさえ用いられた（欧州特許第 014
3857号) 。欧州特許第 0315960号では、生物学的利用率
を高めるために水性又はヒドロアルコール溶液が提案さ
れ、確かに結晶に関連した変動性が克服されているが安
定性が低い及び製造が複雑になるといった問題が加わっ
ている。国際出願第93/13773号には、３成分（ニフェジ
ピン、ポリビニルピロリドン又は誘導体、及びアクリル
系ポリマー）の混合物から得られた調節放出製剤であっ
て、水溶性担体の粒子上に付着させたものが１日１回の
投与に適した製剤を得ることを可能にすることが記載さ
れている。英国特許第2166651A号には、薬剤（実施例３
ではニフェジピン）と適切なポリマーを可溶化し、次に
乳化する複雑な手法で得られた『ファーマサムス』と名
付けられた0.１〜１２５マイクロメートルの調節放出微
小粒子の製造が記載されている。引き続き臭気を遮蔽す
るために剤皮を施した粉末を得るために又は調節放出を
得るために溶媒相が除去されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来の技術の課題は、
本発明の活性物質としてニフェジピンを含有する経口投
与用調節放出医薬組成物によって克服される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】前記組成物は、下記の成
分を含む。 - ニフェジピンとポリビニルピロリドンの無定形共沈
物； - 該ニフェジピン重量の0.１〜６倍の範囲の量の親水性
セルロース誘導体； - 該ニフェジピン重量の0.１〜５倍の範囲の量のカルボ
キシポリメチレンとラクトース；及び - 保護膜又は遅延表面膜。 前記組成物は、放出時間が８〜２４時間の範囲である錠
剤又はカプセル剤形に調製される。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明によれば、活性物質として
ニフェジピンを含有する経口投与用調節放出医薬組成物
の調製により、まず、ニフェジピンとポリビニルピロリ
ドンの無定形共沈物の調製、続いて、適切な賦形剤と混
合した組成物の調製に使用される前記共沈物の使用が提
供される。ニフェジピンとポリビニルピロリドンの共沈
物は下記の方法で調製される。ニフェジピン濃度が2.５
〜２０重量％の範囲でありかつニフェジピンとポリビニ
ルピロリドン間の重量比が１：１〜１：５の範囲であ
る、有機溶媒、好ましくは塩化メチレン中のニフェジピ
ンとポリビニルピロリドンの溶液を調製する。次に、得
られた溶液を噴霧乾燥機で９０℃において処理する。得
られた共沈物は形が無定形粉末であり、示差走査熱量測
定法（ＤＳＣ）で分析した吸熱溶融ピークはニフェジピ
ン結晶に特有の約１７５℃ではない。図１には下記の実
施例１で得られた共沈物で得られたグラフが示され、図
２には比較のためにニフェジピン結晶特有のグラフが示
される。共沈物の無定形の性質は、ニフェジピンとポリ
ビニルピロリドンの共沈物の図４の結晶Ｘ線回折写真に
よりニフェジピンの図３の結晶Ｘ線回折写真と比較して
確認される。本発明の組成物の調製に用いられる共沈物
の粒度は１００マイクロメートルより小さい。
【０００６】錠剤形の組成物の調製は、下記の方法によ
って行われる。ニフェジピンとポリビニルピロリドンの
共沈物、ニフェジピン重量の0.１〜６倍の範囲の重量の
親水性セルロース誘導体及びニフェジピン重量の0.１〜
５倍の重量のカルボキシポリメチレンとラクトースを流
動床法で導入することにより粒状物を調製する。更に、
技術的過程を援助するのに適切なタルク、ステアリン酸
マグネシウム及びコロイドシリカのような物質を添加す
る。造粒には精製水を用いる。次に、得られた顆粒を錠
剤に変え、保護膜又は遅延表面膜で剤皮を施す。前記親
水性セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース又はそれらの混合物及びセルロ
ースの他の誘導体からなる群より選ばれる。遅延表面膜
は、アクリル酸ポリマー、アルキルセルロース、パラフ
ィン、ステアリン酸、セラック、水素添加植物油又はそ
れらの任意の割合の混合物及びジエチルフタレート、ジ
ブチルフタレート、グリセリルトリアセート、ポリエチ
レングリコールのような可能な可塑剤からなる群より選
ばれた物質を含有する。カプセル形組成物の調製は、錠
剤に用いられるものと同じ顆粒を用いて行われるか又は
直径が７００〜１４００マイクロメートルの範囲の球状
粒子を得るために流動床法のような手法を用いてサッカ
ロースとデンプンの不活性コア上にニフェジピンとポリ
ビニルピロリドンの共沈物を施し、引き続き前記遅延物
質で剤皮を施して行われる。
【０００７】従来の技術の説明に見られるように、ニフ
ェジピンは必ず長引いたプロトコール及びよく他の薬剤
が併用されたプロトコールで本態性高血圧及び狭心症の
ような疾患の治療に用いられている。本発明の組成物
は、１日に１回又は２回投与することを可能にして患者
の薬量計画を援助することができる。実際に、前記組成
物からのニフェジピンの放出は、実施例で示される親水
性セルロース誘導体、カルボキシポリメチレン及びラク
トースの量を変えることにより８〜２４時間に調節可能
である。錠剤及びカプセル剤形のほかに、前記組成物は
丸剤、糖剤、ディスペンサーによる１回又は多回投与用
顆粒剤、球状剤等の他の剤形に調製される。投薬単位の
ニフェジピン含量は、0.１〜４００mgの範囲である。更
に、本発明の組成物は、従来技術のものに対して簡便か
つ安価な工程で調製される利点がある。既知の技術、例
えば、極めて複雑な工程を有するＧＩＴＳ（胃腸治療
系）法のみに従って操作すると、本発明の組成物と同様
の特性をもつ組成物を得ることが可能である。ＧＩＴＳ
法は、『Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic Sy
stem』(Dec. 21, 1987. The American Journal of Medi
cine, Vol. 83 Suppl. 6B)に記載されている。本発明を
具体的に説明するために下記の実施例を示す。
【０００８】
【実施例】実施例１ ニフェジピンとポリビニルピロリドンの共沈物の調製 1.０kgのニフェジピンと1.０kgのポリビニルピロリドン
を１８リットルの塩化メチレンに室温で溶解した。得ら
れた溶液を、二液ノズルを備えた９０℃温度の噴霧乾燥
機で外部から混合しながら処理した。ニフェジピンとポ
リビニルピロリドン間の重量比が１：１及び粒度が１０
０マイクロメートルより小さい固体共沈物を得た。示差
走査熱量測定法で分析したその共沈物は、ニフェジピン
結晶（図２、比較として示した）に特有の約１７５℃で
グラフ（図１）の吸熱溶融ピークを示さなかった。更
に、共沈物の無定形の性質を、図４（共沈物）の結晶Ｘ
線回折写真を図３（ニフェジピン）の結晶Ｘ線回折写真
と比較することにより確認した。
【０００９】実施例２ ３０mgのニフェジピンの錠剤組成物 上記のように得られた粒度が１００マイクロメートルよ
り小さいニフェジピンとポリビニルピロリドン１：１の
共沈物を用いて錠剤組成物を調製した。まず、流動床装
置にニフェジピンとポリビニルピロリドンの共沈物のほ
かにヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
ポリメチレン及びタルクを導入して粒状物を調製した。
顆粒を得るために精製水を用い、ステアリン酸マグネシ
ウム及びコロイドシリカを混合して錠剤を得、引き続き
不透明な保護膜の剤皮をかけた。次の表に錠剤の物質又
は剤皮の物質の組成％を示す。
【００１０】 - 錠剤の物質 ニフェジピン 15.96 重量 % ポリビニルピロリドン 15.96 〃 〃 タルク 30.31 〃 〃 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 31.91 〃 〃 カルボキシポリメチレン 1.60 〃 〃 ステアリン酸マグネシウム 1.06 〃 〃 コロイドシリカ 1.60 〃 〃 - 剤皮の物質 タルク 0.49 重量 % ステアリン酸マグネシウム 0.24 〃 〃 二酸化チタン 0.37 〃 〃 酸化鉄 0.04 〃 〃 アクリル酸コポリマー 0.37 〃 〃 ポリエチレングリコール 4000 0.08 〃 〃 錠剤の平均重量は１８８mgであり、ＵＳＰ（パドル〈７
１１〉溶解）に記載された試験２を用いる溶解法に従っ
て分析した。得られた結果を表１に示す。
【００１１】
【表１】 表１ 実施例２ ────────────────────── 時間 溶解 ％ ────────────────────── 1 10.3 4 52.0 8 95.2 ──────────────────────
【００１２】実施例３ ６０mgのニフェジピンの錠剤組成物 実施例２に記載された粒状物を用いて平均重量３７６mg
の錠剤を調製し、実施例１のように溶解試験に供した。
得られた結果を表２に示す。
【００１３】
【表２】 表２ 実施例３ ────────────────────── 時間 溶解 ％ ────────────────────── 1 11.9 4 49.8 8 83.5 12 97.5 ──────────────────────
【００１４】実施例４ ３０mgのニフェジピンの１日１回の投与に適した錠剤組
成物 実施例２と同様の方法で粒状物を調製し、圧縮賦形剤と
混合し、３０mgのニフェジピンを含有する錠剤にした。
引き続き錠剤に不透明な膜の剤皮をかけた。 - 錠剤の物質 ニフェジピン 17.96 重量 % ポリビニルピロリドン 17.96 〃 〃 タルク 35.93 〃 〃 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.19 〃 〃 カルボキシポリメチレン 7.19 〃 〃 ステアリン酸マグネシウム 1.20 〃 〃 コロイドケイ質土 1.80 〃 〃 ラクトース 8.98 〃 〃 - 剤皮の物質 アクリル酸ポリマー 0.42 重量 % タルク 0.55 〃 〃 ステアリン酸マグネシウム 0.28 〃 〃 二酸化チタン 0.41 〃 〃 酸化鉄 0.04 〃 〃 ポリエチレングリコール 4000 0.09 〃 〃 得られた結果を表３に示し、等価な用量のＧＩＴＳ法か
ら得られた市販品と比較した。
【００１５】
【表３】 表３ 実施例４ 30 mg GITS 錠剤 ─────────────────────────── 時間 溶解 ％ 溶解 ％ ─────────────────────────── 1 2.6 3.0 4 14.2 11.2 8 36.8 33.5 12 58.4 55.0 16 75.4 77.2 24 94.8 99 ───────────────────────────
【００１６】表３からＧＩＴＳ錠剤と本発明の錠剤の溶
解の実質的に等価であることがわかる。
【００１７】実施例５ ６０mgのニフェジピンの１日１回投与に適した錠剤組成
物 実施例４に記載された粒状物を用いて、６０mgのニフェ
ジピンを含有する錠剤を調製した。溶解試験の結果を表
４に示し、等価用量のＧＩＴＳ法により得られた市販品
と比較した。
【００１８】
【表４】 表４ 実施例５ 60 mg GITS 錠剤 ─────────────────────────── 時間 溶解 ％ 溶解 ％ ─────────────────────────── 1 2.8 3.7 4 14.4 14.0 8 32.5 33.6 12 50.8 50.9 16 68.5 69.3 24 92.8 99 ───────────────────────────
【００１９】実施例６ 組成を変えることによる溶解プロファイルの変化 ヒドロキシプロピルメチルセルロース含量を２５％及び
カルボキシポリメチレン含量を５０％だけ減少させ他の
成分を変えずに実施例４に記載された方法に従って粒状
物を調製した。得られた錠剤は、実施例４の溶解と比較
して表５に示した溶解プロファイルを有した。
【００２０】
【表５】 表５ 実施例６ 実施例４ ─────────────────────────── 時間 溶解 ％ 溶解 ％ ─────────────────────────── 1 11.3 2.6 4 26.0 14.2 8 48.9 36.8 12 68.1 58.4 16 87.5 75.4 24 98.8 94.8 ───────────────────────────
【００２１】実施例７ ヒドロキシプロピルメチルセルロース含量を２５％及び
カルボキシポリメチレン含量を７５％だけ減少させて実
施例４と同様の方法で粒状物を調製した。表６で得られ
た溶解プロファイルを実施例６の溶解と比較した。
【００２２】
【表６】 表６ 実施例７ 実施例６ ─────────────────────────── 時間 溶解 ％ 溶解 ％ ─────────────────────────── 1 13.8 11.3 4 32.1 26.0 8 55.5 48.9 12 76.5 68.1 16 97.8 86.5 24 -- 98.8 ───────────────────────────
【００２３】実施例４、６及び７から、溶解プロファイ
ルがヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
ポリメチレン及びラクトース含量を変えて予知できる結
果で調節されることがわかった。
【００２４】実施例８ ２０mgのニフェジピンの１日２回投与に適した錠剤組成
物 ２０mgのニフェジピンの１２時間毎の投与に適した溶解
プロファイルを有する組成物を調製した。下記の組成％
を有する粒状物を実施例２に記載されるように調製し
た。 - 錠剤の物質 ニフェジピン 18.02 重量 % ポリビニルピロリドン 18.02 〃 〃 ミクロクリスタリンセルロース 45.06 〃 〃 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.41 〃 〃 カルボキシポリメチレン 1.60 〃 〃 ステアリン酸マグネシウム 0.87 〃 〃 ラクトース 9.21 〃 〃 - 剤皮の物質 タルク 0.55 重量 % ステアリン酸マグネシウム 0.28 〃 〃 二酸化チタン 0.41 〃 〃 酸化鉄 0.05 〃 〃 メタクリル酸ポリマー 0.42 〃 〃 ポリエチレングリコール 4000 0.09 〃 〃
【００２５】
【表７】 表７ 実施例８ ────────────────────── 時間 溶解 ％ ────────────────────── 1 29.3 4 68.4 8 79.9 ──────────────────────
【００２６】実施例９ ３０mgのニフェジピンの１日１回投与に適したカプセル
剤組成物 流動床装置を用いて、ニフェジピンとポリビニルピロリ
ドンの１：１の共沈物、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース及びカルボキシポリメチレンをサッカロースとデ
ンプンの内部コア上に施し、直径約１２００ミクロンの
球状粒子（ペレット）を得た。得られた球状物に、各々
グリセリルトリアセテートで可塑化した種類Ａと種類Ｂ
のメタクリル酸アンモニウムコポリマーの１：１０の溶
液の剤皮をかけた。 組成％： タルク 12.18 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.44 ポリビニルピロリドン 12.18 カルボキシポリメチレン 0.81 内部コア 45.45 メタクリル酸アンモニウムコポリマー 21.10 タルク 1.62 グリセリルトリアセテート 4.22 得られた球状物をゼラチンカプセルに分けて３０mgのニ
フェジピンの投薬単位を得た。かかるカプセルを溶解試
験に供した。表８は、本発明で得られた組成物とＧＩＴ
Ｓ法で製造され３０mgの１日１回投与用に指定された市
販の錠剤との比較を示したものである。
【００２７】
【表８】 表８ 実施例９ 30 mg/GITS ─────────────────────────── 時間 溶解 ％ 溶解 ％ ─────────────────────────── 1 8.5 3.0 4 14.4 11.2 8 42.4 33.5 12 66.8 55.0 16 87.7 77.2 24 100.0 99 ───────────────────────────
【００２８】実施例１０ ６０mgのニフェジピンの１日１回投与に適したカプセル
剤組成物 実施例６で得られたペレットをゼラチンカプセルに分け
て６０mgのニフェジピンの投薬単位を得た。表９は、溶
解試験結果を１日１回投与用に６０mgに分けたＧＩＴＳ
法で製造された市販の錠剤と比較して示したものであ
る。
【００２９】
【表９】 表９ 実施例10 GITS ─────────────────────────── 時間 溶解 ％ 溶解 ％ ─────────────────────────── 1 8.9 3.7 4 16.1 14.0 8 45.4 33.6 12 69.1 50.9 16 88.0 69.3 24 99.2 99.3 ───────────────────────────
【００３０】上記実施例は、１日１又は２回投与の治療
に一般的に用いられる用量を示す２０、３０及び６０mg
の用量を示したものである。上記実施例の製剤がスカラ
ー用量に適切でありかつ錠剤又はカプセル剤が１回の投
与量に対して１０、２０、３０、４０、６０、８０、９
０mg及びその限度を超える種々の用量で調製されること
は明らかである。そのまま投与されるか又は錠剤又はカ
プセル剤を調製するために用いられる微小顆粒又は球状
物の各製剤については、0.１〜４００mgのニフェジピン
が投与される。固定した組成％を維持すると溶解プロフ
ァイルが再現される。
【図面の簡単な説明】
【図１】示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で求めたニフェ
ジピンとポリビニルピロリドンの共沈物のグラフであ
る。
【図２】比較のために示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で
求めたニフェジピンのグラフである。
【図３】ニフェジピンの結晶Ｘ線回折写真である。
【図４】ニフェジピンとポリビニルピロリドンの共沈物
の結晶Ｘ線回折写真である。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性物質としてニフェジピンを含有する
    経口投与用調節放出医薬組成物であって、 - ニフェジピンとポリビニルピロリドンの無定形共沈
    物； - 該ニフェジピン重量の0.１〜６倍の範囲の量の親水性
    セルロース誘導体； - 該ニフェジピン重量の0.１〜５倍の範囲の量のカルボ
    キシポリメチレンとラクトース；及び - 保護膜又は遅延表面膜：を含むことを特徴とする組成
    物。
  2. 【請求項２】 前記共沈物におけるニフェジピンとポリ
    ビニルピロリドン間の重量比が１：１〜１：５の範囲で
    あることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 該ニフェジピン放出が８〜２４時間に調
    節可能であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 １日１回又は２回投与の薬量計画を可能
    にすることを特徴とする請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 投薬単位当たりの該ニフェジピン含量が
    0.１〜４００mgの範囲であることを特徴とする請求項１
    記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記共沈物の粒度が１００マイクロメー
    トルより小さいことを特徴とする請求項１記載の組成
    物。
  7. 【請求項７】 前記親水性セルロース誘導体がヒドロキ
    シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
    ース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
    ルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその混
    合物からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１
    記載の組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の活性物質としてニフェジ
    ピンを含有する経口投与用医薬組成物の調製方法であっ
    て、 ａ）ニフェジピンとポリビニルピロリドンの無定形共沈
    物を、それらの２成分を有機溶媒に溶解したものから噴
    霧乾燥機を用いて調製する工程； ｂ）技術的過程を援助することが可能な活性物質の添加
    と共に前記共沈物、親水性セルロース誘導体、カルボキ
    シポリメチレン及びラクトースを含む球状顆粒を流動床
    法を用いて調製する工程； ｃ）工程ｂ）で得られた該顆粒を錠剤又は他の剤形の調
    製に用い、保護膜又は遅延表面被膜の剤皮を施す工程：
    を含むことを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 前記表面剤皮が、アクリル酸ポリマー、
    アルキルセルロース、パラフィン、ステアリン酸、セラ
    ック、水素添加植物油又はそれらの任意の割合の混合物
    及び任意によりジエチルフタレート、ジブチルフタレー
    ト、グリセリルトリアセテート及びポリエチレングリコ
    ールより選ばれた可塑剤を含有することを特徴とする請
    求項１記載の組成物。
JP9263279A 1996-09-27 1997-09-29 活性物質としてニフェジピンを含有する経口投与用調節放出医薬組成物 Pending JPH10152440A (ja)

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