ES2202528T3 - Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada para la administracion oral que contienen nifedipina como principio activo. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada para la administracion oral que contienen nifedipina como principio activo.

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ES2202528T3 ES97116153T ES97116153T ES2202528T3 ES 2202528 T3 ES2202528 T3 ES 2202528T3 ES 97116153 T ES97116153 T ES 97116153T ES 97116153 T ES97116153 T ES 97116153T ES 2202528 T3 ES2202528 T3 ES 2202528T3
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Abstract

SE DESCRIBEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE LIBERACION CONTROLADA PARA LA ADMINISTRACION ORAL DE NIFEDIPINA QUE INCLUYEN UN COPRECIPITADO AMORFO DE NIFEDIPINA Y POLIVINILPIRROLIDONA Y EXCIPIENTES ADECUADOS, PUDIENDO MODULARSE LA LIBERACION DESDE 8 A 24 HORAS MODIFICANDO LA CANTIDAD Y EL TIPO DE EXCIPIENTES UTILIZADOS. DICHAS COMPOSICIONES PRESENTAN UNA ELEVADA SOLUBILIDAD Y BIODISPONIBILIDAD ADEMAS DE LA VENTAJA DE LA LIBERACION CONTROLADA.

Description

Composiciones farmacéuticas de liberación controlada para la administración oral que contienen nifedipina como principio activo.
Estado de la técnica anterior
La nifedipina constituye el inhibidor del paso de iones de calcio por los canales de flujo lento que afectan al miocardio, el músculo liso vascular y los nódulos sinoauriculares (SA) y auriculoventriculares (AV) que más se estudia y se utiliza.
La administración de nifedipina determina una aumento del flujo coronario y una reducción de las resistencias vasculares periféricas prácticamente sin producir interferencias con los nódulos SA y AV.
Por consiguiente, la nifedipina se utiliza desde hace años en la terapia de cuadros hipertensivos y para el control del síndrome de angina en protocolos terapéuticos frecuentemente multifactoriales y en tratamientos largos, debido al proceso crónico de dichas patologías.
La nifedipina es un polvo cristalino, insoluble en agua, soluble en acetona y en otros disolventes orgánicos, sensible a la luz de distintas longitudes de onda, incluyendo la ultravioleta.
La absorción de la nifedipina presenta una variabilidad fuerte entre individuales y puesto que se trata del medicamento referencia de una importante categoría terapéutica, se han realizado varios estudios para verificar posibles correlaciones entre las características físicas, las formas farmacéuticas y la eficacia terapéutica.
La mala solubilidad en agua de la nifedipina en cristales provoca de hecho una baja bio-disponibilidad.
Han sido propuestas varias soluciones para los problemas anteriores, las cuales acarrean sin embargo la desventaja de conseguir resultados insatisfactorios o resultan ser excesivamente complejos.
La importante de las dimensiones de los cristales, a efectos de la eficacia terapéutica, se demuestra en la Patente EP 0047899, en la que se proponen unas formulaciones obtenidas a partir de cristales muy finas de nifedipina, de una superficie específica desde 0,5 a 6 m^{2}/g.
En la patente EP 0220760B1, la biodisponibilidad de nifedipina se correlaciona con los procesos de micronización del principio activo a fin de obtener "una superficie específica extremadamente elevada".
Han sido adoptadas incluso soluciones técnicamente complejas como la disolución de nifedipina en derivados del alcohol tetrahidrofurfurílico y su posterior dosificación en cápsulas de gelatina blanda (Patente EP 0143857) a fin de superar las variables asociadas con las dimensiones de los cristales.
La patente EP 0315960 propone soluciones acuosas o hidro-alcohólicas a fin de aumentar la biodisponibilidad: desde luego se supera la variabilidad asociada con los cristales pero se introducen otros problemas como una estabilidad inferior y una complejidad productiva mayor.
La patente WO 93/13773 describe unas formulaciones de liberación controlada obtenidas a partir de una mezcla de tres componentes (nifedipina, polivinilpirrolidona o derivados, y polímeros con base acrílica), los cuales, depositados en partículas de una portadora hidrosoluble, permiten obtener formulaciones adecuadas para una sola administración diaria.
La patente GB 2166651A trata de la producción de micropartículas de liberación controlada desde 0,1 hasta 125 micrómetros, denominadas "farmasomas", conseguidas por una técnica compleja en la que el medicamento (nifedipina en el Ejemplo no 3) y unos polímeros adecuados se solubilizan y a continuación se emulsionan. La fase de disolvente se elimina posteriormente a fin de obtener un polvo revestido para ocultar el sabor u obtener una liberación controlada. EP-A-0 740 934 y WO 96 36318A divulgan composiciones farmacéuticas de liberación controlada compuestas por un coprecipitado amorfo de nifedipina y PVP, un carboxipolimetileno derivado de celulosa y un revestimiento.
Resumen
Se superan los problemas de la técnica anterior mediante las composiciones farmacéuticas para administración oral en forma de partículas esferoidales con un diámetro de entre 700 y 1400 micrómetros que contienen nifedipina como sustancia activa de acuerdo con la reivindicación 1.
Dichas composiciones constan de: un coprecipitado amorfo de nifedipina y polivinilpirrolidona con una relación por peso entre nifedipina y polivinilpirrolidona de entre 1:1 y 1:5; un derivado hidrófilo de celulosa en una cantidad por peso de entre 0,1 y 6 en relación con la nifedipina; carboxipolimetileno y lactosa en una cantidad por peso de entre 0,1 y 5 en relación con la nifedipina y un revestimiento superficial protector o retardante, caracterizado en que dichas composiciones se aplican en núcleos inertes de sacarosa y almidón.
Dichas composiciones se preparan en forma de cápsulas con un tiempo de liberación de entre 8 y 24 horas.
Descripción detallada de la invención
La preparación de las composiciones farmacéuticas de liberación controlada para administración oral que contienen nifedipina como ingrediente activo de acuerdo con la presente invención consta en primer lugar de la elaboración de un coprecipitado amorfo de nifedipina y polivinilpirrolidina y posteriormente del uso de dicho coprecipitado para la elaboración de composiciones mezcladas con excipientes adecuados.
El coprecipitado de nifedipina y polivinilpirrolidona se prepara mediante el siguiente proceso.
Una solución de nifedipina y polivinilpirrolidona se prepara en un disolvente orgánico, preferentemente cloruro de metileno, con una concentración de nifedipina de entre el 2,5 y el 20% por peso y una relación por peso entre la nifedipina y la polivinilpirrolidona de entre 1:1 y 1:5.
A continuación la solución obtenida se trata en una planta de deshidratación por aspersión a una temperatura de 90ºC.
El coprecipitado obtenido tiene la forma de un polvo amorfo y, analizado por la calorimetría de barrido diferencial (DSC) tiene un pico de fusión endotérmica a aproximadamente 175ºC libre, característico de los cristales de nifedipina.
En la Figura 1 se presenta el esquema obtenido con el coprecipitado obtenido en el Ejemplo 1 descrito a continuación y, a efectos comparativos, en la Figura 2 se presenta el esquema característico de los cristales de nifedipina. El carácter amorfo del coprecipitado se confirma por el cristalograma radiográfico de la Figura 4 en relación con el coprecipitado de nifedipina y polivinilpirrolidona, en comparación con el cristalograma de la Figura 3 correspondiente a nifedipina.
El coprecipitado utilizado en la elaboración de las composiciones de acuerdo con la presente invención tiene una granulometría inferior a 100 micrómetros.
El derivado hidrófilo de celulosa se selecciona del grupo que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o mezclas de los mismos y otros derivados de la celulosa.
El revestimiento superficial retardante contiene un material seleccionado del grupo que consta de un polímero acrílico, una alquilcelulosa, parafina, ácido esteárico, goma laca, aceite vegetal hidrogenado o una mezcla en cualquier proporción de los elementos anteriores y posibles plastificantes como por ejemplo dietilftalato, dibutilftalato, triacetato de glicerilo o glicoles de polietileno.
La elaboración de las composiciones en forma de cápsula se realiza aplicando el coprecipitado de nifedipina y polvinilpirrolidona en sacarosa y núcleos inertes de almidón que se revisten posteriormente con dicho material retardante a fin de obtener partículas esferoidales con un diámetro de entre 700 y 1400 micrómetros, mediante la técnica de lecho fluidizado, por ejemplo.
Tal como se apreciará de la descripción de la técnica anterior, la nifedipina se utiliza en la terapia para el tratamiento de condiciones como la hipertensión esencial y la angina de pecho, con protocolos necesariamente alargados en el tiempo, y frecuentemente en asociación con otros medicamentos.
Las composiciones según la presente invención pueden ayudar en la pauta posológica del paciente ya que permiten una o dos administraciones por día.
De hecho, la liberación de nifedipina de dichas composiciones es modulable desde 8 a 24 horas variando las cantidades del derivado hidrófilo de la celulosa, del carboxipolimetileno y de la lactosa del modo indicado en los ejemplos.
El contenido de nifedipina de la unidad de dosificación varía entre 0,1 y 400 mg.
Además, las composiciones según la presente invención comportan la ventaja de ser elaboradas por un proceso más sencillo y económico en relación con el de la técnica anterior.
Al trabajar con la técnica conocida, por ejemplo según la tecnología GITS (sistema terapéutico gastrointestinal) sólo es posible obtener composiciones de características similares a las composiciones de acuerdo con las de la invención actual con procesos muy sofisticados. La técnica GITS se describe en "Sistema Terapéutico Gastrointestinal de Nifedipina" (21 de diciembre 1987, American Journal of Medicine, vol. 83. supp. 6b).
Se proporcionan los siguientes ejemplos para describir un objeto ilustrativo de la invención. Los ejemplos 2-8 y 10 son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1
Elaboración del coprecipitado de nifedipina y polivinilpirrolidona.
Se disuelven 1,0 kg. de nifedipina y 1,0 kg. de polivinilpirrolidina en 18 litros de cloruro de metileno a temperatura ambiente.
La solución obtenida se trata en una planta de deshidratación por aspersión a una temperatura equivalente a 90ºC con boquilla de fluido doble y mezclado externo.
Se obtiene un coprecipitado sólido con una relación por peso entre nifedipina y polivinilpirrolidina equivalente a 1:1 y una granulometría inferior a 100 micrómetros.
Este coprecipitado, analizado por la calorimetría de barrido diferencial proporciona un diagrama (Figura 1) con pico de fusión endotérmica a aproximadamente 175ºC libre característico de los cristales de nifedipina (Figura 2, presentado a efectos comparativos).
Además el carácter amorfo del coprecipitado es confirmado por la comparación del cristalograma radiográfico de la Figura 4 (coprecipitado) con el cristalograma de la Figura 3 (nifedipina).
Ejemplo 2
Composición en pastillas de 30 mg de nifedipina.
Se prepara una composición de pastilla empleando el coprecipitado de nifedipina y polivinilpirrolidona 1:1 obtenido del modo anteriormente descrito, con una granulometría inferior a 100 micrómetros.
Se elabora en primer lugar un granulado introduciendo en una planta de lecho fluidizado hidroxipropilmetilcelulosa, carboxipolimetileno y talco, además del coprecipitado de nifedipina y polivinilpirrolidona.
Se utiliza agua purificada a fin de obtener los gránulos que, mezclados con estearato magnésico y sílice coloidal, permiten obtener unas pastillas que se revisten posteriormente con una película protectora opaca.
En la siguiente Tabla se expone la composición porcentual en relación con las sustancias de las pastilla y las sustancias del revestimiento.
Sustancias de la pastilla
Nifedipina 15,96% por peso
Polivinilpirrolidona 15,96 `` ``
Talco 30,31 `` ``
Hidroxipropilmetilcelulosa 31,91 `` ``
Carboxipolimetileno 1,60 `` ``
Estearato magnésico 1,06 `` ``
Sílice coloidal 1,60 `` ``
Sustancias del revestimiento
Talco 0,49% por peso
Estearato magnésico 0,24 `` ``
Dióxido de titanio 0,37 `` ``
Óxido de hierro 0,04 `` ``
Copolímero de ácido acrílico 0,37 `` ``
Glicol de polietileno 4000 0,08 `` ``
Las pastillas tenían un peso medio equivalente a 188 mg y fueron analizadas de acuerdo con el método de disolución mediante la prueba 2 descrita en el USP (Pala <711>Disolución).
Los resultados obtenidos se exponen en la Tabla 1.
TABLA 1
Ejemplo 2
Horas Disolución%
1 10,3
4 52,0
8 95,2
Ejemplo 3
Composición en pastillas de 60 mg de nifedipina.
Empleando el granulado descrito en el Ejemplo 2 unas pastillas de un peso medio equivalente a 376 mg fueron preparadas y sometidas a la prueba de disolución como en el Ejemplo 1. Los resultados obtenidos se indican en la Tabla 2.
TABLA 2
Ejemplo 3
Horas Disolución%
1 11,9
4 49,8
8 83,5
12 97,5
Ejemplo 4
Composición en pastillas adecuada para una sola administración equivalente a 30 mg de nifedipina.
Con un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 2 se preparó un granulado, el cual, mezclado con excipientes de compresión, se transformó en pastillas que contenían 30 mg de nifedipina. Las pastillas fueron revestidas posteriormente con una película opaca.
Sustancias de la pastilla
Nifedipina 17,96% por peso
Polivinilpirrolidona 17,96 `` ``
Talco 35,93 `` ``
Hidroxipropilmetilcelulosa 7,19 `` ``
Carboxipolimetileno 7,19 `` ``
Estearato magnésico 1,20 `` ``
Diatomita coloidal 1,80 `` ``
Lactosa 8,98 `` ``
Sustancias del revestimiento
Copolímero de ácido acrílico 0,42% por peso
Talco 0,55 `` ``
Estearato magnésico 0,28 `` ``
Dióxido de titanio 0,41 `` ``
Óxido de hierro 0,04 `` ``
Glicol de polietileno 4000 0,09 `` ``
Los resultados obtenidos se exponen en la Tabla 3 y se comparan con el producto comercial obtenido por una dosificación equivalente de la tecnología GITS.
TABLA 3
Ejemplo 4 Pastillas GITS de
30 mg
Horas Disolución% Disolución%
1 2,6 3.0
4 14,2 11,2
8 36,8 33,5
12 58,4 55,0
16 75,4 77,2
24 94,8 99
La equivalencia sustancial de la disolución de pastillas según la invención en relación con las pastillas GITS se aprecia de la Tabla 3.
Ejemplo 5
Composición en pastillas adecuada para una sola administración diaria equivalente a 60 mg. de nifedipina.
Empleando el granulado descrito en el Ejemplo 4, las pastillas fueron elaboradas con un contenido de 60 mg de nifedipina.
Los resultados de la prueba de disolución se indican en la Tabla 4 y se comparan con el producto comercial obtenido mediante la tecnología GITS en una dosificación equivalente.
TABLA 4
Ejemplo 5 Pastillas GITS de
60 mg
Horas Disolución% Disolución%
1 2,8 3,7
4 14,4 14,0
8 32,5 33,6
12 50,8 50,9
16 68,5 69,3
24 92,8 99
Ejemplo 6
Modificación del perfil de disolución por las variables de composición.
Un granulado de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 4 fue elaborado reduciendo en un 25% el contenido de hidroxipropilmetilcelulsa y el carboxipolimetileno en un 50%, manteniendo constantes los otros componentes.
Las pastillas obtenidas presentan el perfil de disolución indicado en la Tabla 5 en comparación con la disolución del Ejemplo 4.
TABLA 5
Ejemplo 6 Ejemplo 4
Horas Disolución% Disolución%
1 11,3 2,6
4 26,0 14,2
8 48,9 36,8
12 68,1 58,4
16 87,5 75,4
24 98,8 94,8
Ejemplo 7
Se preparó un granulado mediante el mismo proceso descrito en el Ejemplo 4, reduciendo en un 25% el contenido de hidroxipropilmetilcelulosa y el carboxipolimetileno en un 75% y aumentando el contenido de lactosa un 50%. El perfil de disolución obtenido se compara con la disolución del Ejemplo 6 en la Tabla 6.
TABLA 6
Ejemplo 7 Ejemplo 6
Horas Disolución% Disolución%
1 13,8 11,3
4 32,1 26,0
8 55,5 48,9
12 76,5 68,1
16 97,8 86,5
24 --- 98,8
Los Ejemplos 4, 6 y 7 muestran que el perfil de disolución puede ser modificado con resultados previsibles modificando el contenido de hidroxipropilmetilcelulosa, carboxipolimetileno y lactosa.
Ejemplo 8
Composición en pastillas adecuada para 2 administraciones diarias equivalentes a 20 mg de nifedipina.
Se elaboró una composición con un perfil de disolución adecuada para la administración de 20 mg. de nifedipina cada 12 horas.
El granulado fue elaborado según el método descrito en el Ejemplo 2, con la composición porcentual relacionada a continuación:
Sustancias de la pastilla
Nifedipina 18,02% por peso
Polivinilpirrolidona 18,02 `` ``
Celulosa microcristalina 45,06 `` ``
Hidroxipropilmetilcelulosa 5,41 `` ``
Carboxipolimetileno 1,60 `` ``
Estearato magnésico 0,87 `` ``
Lactosa 9,21 `` ``
Sustancias del revestimiento
Talco 0,55% por peso
Estearato magnésico 0,28 `` ``
Dióxido de titanio 0,41 `` ``
Óxido de hierro 0,05 `` ``
Polímero de ácido metacrílico 0,42 `` ``
Glicol de polietileno 4000 0,09 `` ``
TABLA 7
Ejemplo 8
Horas Disolución%
1 29,3
4 68,4
8 79,9
Ejemplo 9
Composición en cápsulas adecuada para una única administración diaria equivalentea 30 mg. de nifedipina.
Utilizando una planta de lecho fluidizado, el coprecipitado de nifedipina y polivinilpirrolidona 1:1, hidroxipropilmetilcelulosa y carboxipolimetileno fueron aplicados en núcleos inertes de sacarosa y almidón, obteniendo partículas esferoidales (pellets) con un diámetro aproximadamente equivalente a 1200 micrones.
Los esferoides obtenidos fueron revestidos con una solución de 1:10 copolímeros de metacrilato de amonio del tipo A y tipo B respectivamente, plastificados con triacetato de glicerilo. El proceso fue realizado en la misma planta de lecho fluidizado, con la introducción de talco como lubricante y agente anti-estático durante el proceso.
Composición porcentual
Talco 12,18
Hidroxipropilmetilcelulosa 2,44
Polivinilpirrolidona 12,18
Carboxipolimetileno 0,81
Núcleos inertes 45,45
Copolímeros de metacrilato de 21,10
amonio
Talco 1,62
Triacetato de glicerilo 4,22
Los esferoides obtenidos han sido dosificados en cápsulas de gelatina a fin de obtener algunas unidades de dosificación equivalentes a 30 mg. de nifedipina.
Dichas cápsulas fueron sometidas a la prueba de disolución. La Tabla 8 muestra la comparación entre la composición obtenida de acuerdo con la presente Patente y las pastillas disponibles en el mercado elaboradas por la tecnología GITS y recetadas para una sola administración diaria equivalente a 30 mg.
TABLA 8
Ejemplo 9 30 mg/GITS
Horas Disolución% Disolución%
1 8,5 3,0
4 14,4 11,2
8 42,4 33,5
12 66,8 55,0
16 87,7 77,2
24 100,0 99
Ejemplo 10
Composición en cápsulas adecuada para una única administración diaria de 60 mg de nifedipina.
Los gránulos obtenidos del modo descrito en el Ejemplo 6 han sido dosificados en cápsulas de gelatina a fin de obtener unidades de dosificación equivalentes a 60 mg de nifedipina.
La Tabla 9 muestra los resultados de la prueba de disolución en comparación con las pastillas disponibles en el mercado elaboradas por la tecnología GITS, en dosis de 60 mg. para una sola administración diaria.
TABLA 9
Ejemplo 10 GITS
Horas Disolución% Disolución%
1 8,9 3,7
4 16,1 14,0
8 45,4 33,6
12 69,1 50,9
16 88,0 69,3
24 99,2 99,3
Los Ejemplos proporcionados se refieren a dosificaciones equivalentes a 20, 30 y 60 mg, que representan las dosificaciones de uso más extendido en terapias para una o dos administraciones diarias. Es evidente que las formulaciones de los Ejemplos también son adecuadas para las cápsulas preparadas con distintas dosificaciones tales como, por ejemplo, 10, 20, 30, 40, 60, 80, 90 mg. por dosis de administración y además fuera de estos límites.
Para cada formulación en esferoides administrados tal cual o utilizados para elaborar cápsulas, se puede dosificar entre 0,1 y 400 mg. de nifedipina. Manteniendo la composición porcentual determinada, se reproduce el perfil de disolución.

Claims (7)

1. Composiciones farmacéuticas en forma de cápsula para su administración oral en forma de partículas esferoidales con un diámetro de entre 700 y 1400 micrómetros, que contienen nifedipina como sustancia activa y con un tiempo de liberación susceptible de modulación entre 8 y 24 horas, compuestas por: un coprecipitado amorfo de nifedipina y polivinilpirrolidona con una relación por peso entre nifedipina y polivinilpirrolidona de entre 1:1 y 1:5; un derivado hidrófilo de celulosa en una cantidad por peso cuya relación es entre 0,1 y 6 con respecto a la nifedipina; carboxipolimetileno y lactosa en una cantidad por peso de entre 0,1 y 5 con respecto a la nifedipina y un revestimiento superficial protector o retardante, caracterizado en que dichas composiciones se aplican en núcleos inertes de sacarosa y almidón.
2. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas porque permiten una pauta posológica de una o dos administraciones diarias.
3. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas porque el contenido de nifedipina por unidad de dosificación varía entre 0,1 y 400 mg.
4. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas porque dicho coprecipitado tiene una granulometría inferior a 100 micrómetros.
5. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas porque dicho derivado hidrófilo de celulosa se selecciona del grupo compuesto por hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa o mezclas de los mismos.
6. Proceso para la elaboración de composiciones farmacéuticas en forma de cápsulas para la administración oral que contiene nifedipina como sustancia activa del modo definido en la reivindicación 1, caracterizado en que: a) se elabora una coprecipitado amorfo de nifedipina y polivinilpirrolidona de una solución de dichos dos componentes en un disolvente orgánico utilizando una planta de deshidratación por aspersión; b) el coprecipitado de la fase a), un derivado hidrófilo de la celulosa y un carboxipolimetileno se aplican en núcleos inertes de sacarosa y almidón utilizando un lecho fluidizado obteniendo partículas esferoidales de un diámetro entre 700 y 1400 micrómetros; c) partículas revestidas con un revestimiento superficial.
7. Composiciones según la reivindicación 1, caracterizadas porque dicho revestimiento superficial contiene un material retardante seleccionado del grupo compuesto por un polímero acrílico, una alquilcelulosa, parafina, ácido esteárico, goma laca, aceite vegetal hidrogenado o una mezcla en cualesquiera proporciones de los anteriores y posiblemente plastificadores seleccionados de entre dietilftalato, dibutilftalato, triacetato de glicerilo y glicoles de polietileno.
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