CZ49099A3 - Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu, způsob jeho přípravy a prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu, způsob jeho přípravy a prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ49099A3
CZ49099A3 CZ99490A CZ49099A CZ49099A3 CZ 49099 A3 CZ49099 A3 CZ 49099A3 CZ 99490 A CZ99490 A CZ 99490A CZ 49099 A CZ49099 A CZ 49099A CZ 49099 A3 CZ49099 A3 CZ 49099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
water
granulate
cellulose
soluble
active substance
Prior art date
Application number
CZ99490A
Other languages
English (en)
Inventor
Koutrik Robertus Cornelis Van
Gerrit Jan Sijbrands
Original Assignee
Yamanouchi Europe B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Europe B. V. filed Critical Yamanouchi Europe B. V.
Publication of CZ49099A3 publication Critical patent/CZ49099A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu, způsob jeho přípravy a prostředek, který ho obsahuje (57) Anotace:
Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a hmotnostně až 100 % celulózového produktu například mikrokrystalické karboxymethylcelulózy a až 0,5 % pojidla pro granulaci za mokra, přičemž se procenta vztahují na účinnou látku se vyrábí granulaci za mokra a je vhodný pro výrobu orální formy farmaceutického prostředku.
CZ 490-99 A3 • I • · · · * ·
-·'. mm ·
01-130-99-Ho
Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu, způsob jeho přípravy a prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká granulátu obsahujícího ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu, způsobu jeho přípravy a prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Pokud se obecně vyžaduje rychlé nastartování působení drogy z pevné dávkovači formy, jako například z tablet, je záměrem pečlivě volit složení a výrobní postup takových tablet, který by umožňoval rychlý rozpad tablety a rozpouštění drogy při uvedení do vodného prostředí. Evropský patentový spis číslo EP-B-O33O284 popisuje způsob výroby farmaceutického granulátu granulací drogy mající rozpustnost ve vodě menší než hmotnostně (i nadále jsou procenta míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak) 10 % a 20 až lOO % mikrokrysta 1 ické celulózy s vodou bez použití podstatného množství pojidla pro granulaci za mokra. Množství použité vody je přibližně 60 až 135 %, přičemž se procenta vztahují na hmotnost účinné látky. Z granulátu, získaného touto cestou, se mohou připravovat rychle se rozpadající tablety.
Avšak včlenění účinné látky, která má rozpustnost ve vodě větší než 10 %, do prostředku v podobě tablet může představovat problém s jejich desintegrací a následně s rozpouštěním účinné látky. Z.T. Chowhan a kol., (Drug Deve1opm.Industr. Pharm. 8(2), str. 145 až 168, 1982) uvádí, že tablety, obsahující vysoké procento (66 %) hygroskopické a ve vodě rozpustné drogy (natriumnaproxen), se nerozupadají při provádění rozpouštěcí zkoušky. Droga se hlavně rozpouští na účinném povrchu « » · · * · • · • · I · · ·
···« ·· ·* ···· «« tablety při jejím vystavení působení rozpouštěcího prostředí. Proto se pozoruje velká variabilita od tablety k tabletě takových tablet při rozpouštěcí zkoušce. Přidání rozptylovacího činidla (desintegrantu) (natriumglvkolát škrobu a karboxymethylcelulóza přídavně k 10 % škrobu) ani nezlepšuje variabilitu rozpouštění ani nezvyšuje rychlost rozpuštění drogy. Z výsledků dále vyplývá, že prostředek, při jehož mokré granulaci se větší část excipientů negranuluje spolu s drogou, vykazuje větší variabilitu rozpustnosti od tablety k tabletě. Se zřetelem na tyto výsledky se jeví jako velmi obtížné vyvinout prostředek v podobě tablet, obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku, který by poskytoval spolehlivý a reprodukovate1ný efekt při podání lidem nebo zvířatům.
Dobře známou dávkovači formou ve vodě rozpustných sloučenin jsou šumivé tablety. Při vnesení do vody se takové tablety ochotné rozptylují a rozpouštění se dosahuje v několika minutách, Není však vhodné podávat takové tablety bez rozpuštění tablet ve vodě především v důsledku simultánního uvolňování oxidu uhličitého. Dalším nedostatkem šumivé tablety a důležitou příčinou jejich poněkud omezeného používání je poměrně obtížná výroba chemicky stálého produktu pro citlivost šumivé složky k v 1hkos t i.
Jelikož četné účinné látky, například drogy, jsou rozpustné ve vodě, je problémem, který má vynález řešit, formulace nebo výroba obecně použitelná pro všechny druhy ve vodě rozpustných účinných látek pro získání rychle se rozpadajících a rychle se rozpouštějících prostředků.
Podstata vynálezu
Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje hmotnostně až 100 % celulózového produktu například mikrokrystalické ce · · · • · · · · · · * · · • « i » · · · · » • Φ Φ · « 4 Φ ······ <···« · · •φφφ «» ΦΦ ΦΦΦΦ · »· lulózy a až 0,5 % pojidla pro granulaci za mokra, přičemž se procenta vztahují na účinnou látku.
Způsob pro přípravu granulátu, obsahujícího hmotnostně až 100 % ve vodě rozpustnou účinnou látku a až 0,5 % celulózy spočívá podle vynálezu v tom, že se zvlhčuje složka nebo složky, které se mají granulovat, v podstatě vodnou kapalinou bez použití podstatného množství pojidla pro granulaci za mokra, rozmělňují se, granule se suší a prosévají.
Granulí se může používat jako takových nebo se mohou vnášet do prostředků spolu s excipienty, jako je mikrokrystalická celulóza a rozptylovací činidlo.
Ve vodě rozpustnou účinnou látkou se podle vynálezu míní látka, která je rozpustná ve vodě při teplotě místnosti v poměru 1:<10. Takových látek jsou četné příklady a zahrnují fyziologicky a kosmeticky účinné látky. Jakožto nejdůležitější účinné látky se uvádějí vitaminy. nutriční činidla a drogy. Jakožto vitaminy se příkladně uvádějí kyselina askorbová, pyridoxinhydroch1 orid a thiaminhydrochlorid. Jako nutriční činidla se uvádějí různé aminokyseliny. Ve vodě rozpustné drogy patří do nejrůznějších tříd terapeutických sloučenin. Příkladně se uvědějí: mukolytika, například N-acety 1cystein a S-karboxymethy1cystein; antimikrobiální činidla, například neomycinsulfát a ve vodě rozpustné soli β-1aktamových antibiotik; soli železa, například glukonát železnatý a citrát železitoamonný; tuberku1 ostatika a tuberku1ocidy, například ethambutolhydrochlorid a isoniazid; β-adrenoceptor blokující činidla, například metroprololtartrát a sotalolhydrochlorid; určité b i fosfonové kyseliny a jejich soli; protima1áriová činidla, například různé chininové soli. Výhodnými ve vodě rozpustnými sloučeninami jsou soli β-1 aktamových antibiotik ka 1 iumfeneti cillin, sodná a draselná sůl fenoxymethy1penici 11 inu a sodná sůl f1uc1oxac i 11 i nu.
4* » · * L
4 4
Granulát podle vynálezu může v podstatě obsahovat ve vodě rozpustnou účinnou látku nebo může obsahovat stejnou složku ve směsi s běžně používanými excipienty, kterými jsou celulózové produkty, jako mikrokrysta 1 ická celulóza a mikrojemná celulóza nebo jejich směsi ve hmotnostním množství až 100 %, vztaženo na hmotnost účinné látky. S výhodou obsahuje granulát alespoň 50 % ve vodě rozpustné sloučeniny. Jestliže se včleňují obzvláště vysoké dávky takové sloučeniny do polykatelné orální dávkovači formy, má se předcházet pokud možno vysokému obsahu excipientu. S výhodou je obsah ve vodě rozpustné účinné látky v granulátu alespoň 75 % a ještě výhodněji alespoň 85 %.
Granulát se připravuje při teplotě místnosti způsobem mokré granulace za použití v podstatě vodné tekutiny, jako granulační kapaliny, avšak bez použití podstatného množství pojidla pro granulaci za mokra. Granulační kapalina může obsahovat až hmotnostně 10 % ethanolu. Ve vodné kapalině může být rozpuštěno až 0,5 a s výhodou 0 až 0.1 % pojidla pro granulaci za mokra, přičemž se procenta vztahují na hmotnost účinné látky. Jakožto vhodná pojidla pro mokrou granulaci se příkladně uvádějí ve vodě rozpustné celulózy, například hydroxypropy1celulózyy a natriumkarboxymethy1ce1u1óza, škroby (rozpustné, předželatinované) a polyvinylpyrrolidon, jakkoliv se také může použít přírodně se vyskytujících pojidel, jako jsou klovatina akacia, kukuřičný Škrob, cukry a polyhvdroxysloučen iny napřík1 ad manni to 1.
Množství používané granulační kapaliny závisí na účinné látce. na poměru účinné látky a celulózového produktu a na složení granulační kapaliny a může být 1 až 40 %, s výhodou 2,5 až 20 %, přičemž se procenta vztahují na hmotnost účinné látky. Granulát se může připravovat postupným přidáváním v podstatě vodného roztoku, popřípadě obsahujícího až 0,5 % pojidla pro mokrou granulaci do složky nebo složek, které se mají granulovat, míšením hmoty po dobu 15 až 25 minut, s výho5 -* ·« · ··· * · · ·«· « · • « «V dou 20 minut a vedením mokré hmoty přes síto s velikostí ok alespoň 2 mm. Nebo se větší část ve vodě rozpustné sloučeniny, popřípadě smísené s celulózovým produktem, může granulovat s vodným roztokem, obsahujícím zbylou část granulované sloučeniny.
Po usušení vránu 1í sušárně s fluidi z. ovanou vrstvou s teplotou vstupního vzduchu 30 až 60 °C, s výhodou 45 ’C, se granule opět prosévají, nyní však za použití síta s velikostí ok alespoň 0,71 mm, s výhodou však 1 až 1,5 mm. Nebo se mokrá hmota může rozmělňovat například v kladivovém mlýnu. Rozdělení velikosti částic granulátu má splňovat určité požadavky, pokud je záměrem používat granule pro rychle se rozpadající a rychle
se dis části jpergující prostředky se příkladně uvádí:
> 1,400 mm 0,3 %
1.000 - 1 . 400 mm 28,2 ír /ů
0,710 - 1 ,000 mm 2 3,8 čr •o
0,500 - 0,710 mm 20,2 /0
0,355 - 0,500 mm 12,7 Φ· /0
0.250 - 0,355 mm 7,6 %
0.180 - 0,250 mm 3,6 %
0,125 - 0,180 mm 2.3 %
0,090 - 0,125 mm 0.8 9? /0
Vhodným září zením
sič, avšak také granulátor s fluidní vrstvou, mísíc s vysokým smykem nebo vysokorychlostní mísíc. Zjistilo se, že optimální doba míšení závisí na použitém zařízení, na rychlosti míšení a na velikosti částic granulovaného prášku. V případě použití vysokorychlostního mixeru se může dosahovat značného snížení doby potřebné k míšení.
Granuláty, získané způsobem podle vynálezu, vykazují uspokojivé vlastnosti, jako jsou dobré tečení a Hausnerův poměr. Studie rozpouštění potvrzují rychlé rozpouštění účinné látky.
φ φφ φ* • · · ·Φ·« φ · · · «φ φ · φ φ · φ · • φφφ φ · Φ !»»··♦ «Φ«··Φ · ·
Λ φ · ·» «· φφφφ · φ*
Další výhodou je, že jako granulační kapaliny není nutné používat organické rozpouštědlo, které je spojeno s bezpečnostními riziky a které škodí prostředí. Kromě toho se zjistilo, že pokud je třeba utlumit chut účinné látky, je to poměrně snadno možné přidáním sladidla a ochucovací ho činidla ke granulím podle vynálezu. Zkoušky, provedené na dobrovolnících, doložily, že maskování chuti ve vodě rozpustných (1-1 aktamových antibiotik, jako je kaliumfenoxymethylpenici11in v granulované formě, již nepředstavuje větší problém než maskování chuti granulí obsahujících mírně rozpustnou formu téhož antibiotika (ka1iumfenoxymethy1penici 11 in). Je výhodné, že granulát, obsahující ve vodě rozpustnou drogu z větší části, se může získat způsobem mokré granulace za použití v podstatě vodné kapaliny jako granulační kapaliny zvláště jestliže normálně kapalina, ve které granulované prášky jsou jen málo rozpustné, se volí jako granulační kapalina. Bez zřetele na to. že je rozpustnost sloučeniny v granulační kapalině vysoká a prášek, který je ve styku s granulační kapalinou se v ní rozpouští, je možné rovnoměrné rozdělení kapaliny v prášku. Nadměrnému smáčení granulovaného prášku se může předcházet, stejně jako vytváření velmi tvrdých protáhlých granulí po prosévání za mokra a po usušení, které nejsou vhodné k lisování na tablety bez dalšího zpracování. Kromě toho je výhodné, že způsob prosévání za mokra velmi hladce probíhá, jelikož otvory síta se postupně neucpávaj í .
Pro získání rychle se dispergující dávkovači formy pro orální podávání se ve vodě rozpustná účinná látka v granulované formě mísí například s celulózovým produktem, kterým je mikrokrystalická celulóza, mikrojemná celulóza nebo jejich směs, alespoň jedno rozptylovací činidlo a popřípadě sladidlo, ochucovací nebo aromatická látka, mazadlo, protiadhezní látka a promotor tečení.
Celkový procentový obsah účinné látky a celulózového proφ» φφ « φ * · · φ φ « φ · • « · φ φ φ φ φφφ φ φ · φφφφφφ
J φ φ φ φ φ φ φ φφφφ «φ «« ΦΦΦ· ·« φφ duktu může být přibližně 80 až přibližně 85 %, přičemž se procenta vztahují na dávkovači formu jako celek. Poměr účinné látky a celulózového produktu může být 1:0.5 až 1:1. s výhodou 1:0.9 (celek intragranu1árního a extrasranuiárního množství).
Celulózový produkt může mít střední velikost části 50 až 25 pm. s výhodou má střední velikost částic 100 pm, jako mikrokrys t a 1 i cká celulóza typ AvicelR PH 102. Pokud je záměrem snižovat výšku lisované dávkovači formy. může být celulózový produkt částečně nahrazen fosforečnanem vápenatým. který je obchodně dostupný pod obchodním názvem F.mcopress8 . Pozoroval se však vzrůst desintegrační doby v případě takových slisovaných dávkovačích forem.
Doba desintegrace pevných orálních dávkovačích forem podle vynálezu, jako jsou kapsle a tablety, se stanovuje podle desintegrační doby v aparatuře pracující bez použití disků, například podle European nebo British Pharmacopoei a (ERWEKA, avšak s další modifikací pohybu (22 mm místo 55 mm) za napodobení situace uživatele. Maximální desintegrační doba dávkovačích forem podle vynálezu je dvě minuty, s výhodou však méně než jedna minuta. Je také možné stanovovat dispergační dobu v kádince, zvláště u sáčkových prostředků. Kromě toho dispergovatelné tablety mají také splňovat požadavky European nebo British Pharmacopoei a pro takové tablety.
Užitečnými desintegranty se jeví například super desintegranty a zahrnují modifikované škroby, jako je natriumg1ykolát škrobu, zesítěná karmelóza, karboxymethylcelulózu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, káli umpo1 aer i 1 i n (Amberli t eR IRP 88) a nízko substituovanou hydroxypropy1celulózu. Uvedené desintegranty, samotné nebo ve směsi, se mohou s výhodou používat v dávkovačích formách umožňujících rychlou dispergaci při vnesení do vodného prostředí.
• v · · * · • · k » tl»·
Desintegrant nebo směsi desintegranů se obecně používají v množství 6 až 15 %, vzaženo na dávkovači formu. S výhodou se však používají v množství 7 až 11 % a především 8,5 až 9,5 %
Granulovaná forma ve vodě rozpustné účinné látky, která se má použít v prostředku, se může získat shora popsaným způsobem. Avšak v případě velmi horkých sloučenin může být užitečné nanášet na granule filmový povlak, obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku. Tento povlak se může nanášet po vytvoření granulátu shora popsaným způsobem, je to však také možné v průběhu vytváření granulí. Filmotvornými polymery jsou například deriváty celulózy a polymery na bázi akrylové kyseliny. V důsledku rozpustnostních charakteristik se zmíněná obchodní filmotvorná činidla jakožto nevodné kapaliny mohou používat jako rozpouštědlo. Výhodné výsledky se dosahují s granulemi, připravenými způsobem more granulace za použití alkoholového roztoku fiimotvorných po 1yakry1átů, jako je například EudragitR E 100. Při použití vodné diserze filmotvorných polyakrvlátů, například EudragitR E30D a RL30D, se mohou granulační a film nanášející postup spojit. Množství filmotvorného činidla na dávkovači formě může být až 5 %. Granuláty se mohou připravovat ve vodných roztocích obsahujících až 5 %. s výhodou však až 0,5 %, vztaženo na dávkovači formu jako celek, filmotvorných derivátů celulózy, jako je hydroxvethy1 celulóza, hydroxypropyleelulóza, hydroxypropyImethylcelulóza a natriumkarboxymethy1ce1u1óza. Účinná látka v granulované formě, získaná jakýmkoliv shora popsaným způsobem podle vynálezu, má stejné charakteristiky se zřetelem na velikost a na tokové vlastnosti částic, jelikož granuláty, připravené těmito způsoby za použití vodného roztoku neobsahují žádné podstatné množství pojidel pro mokrou granulact.
Dávkovači formy podle vynálezu jsou velmi užitečné, pro přípravu rychle dispergovate1ných a/nebo se rozpadajících prostředků, jako jou kapsle, tablety a sáčkové prostředky. Biologická dostupnost účinné látky z takové dávkovači formy, dis• ··· ·« · ··· · ι * » 4 * « «··· ·»«< « · « · · · · * « « ·· · 4 4 449999
-··»·· · * 1 ··»» ·· *··♦ tt «V pergované ve vodě před podáním nebo polykáním je podobná. Jak shora uvedeno, chul účinné látky se může poměrně snadno maskovat pečlivou volbou sladidel a ochucovacích činidel. Není již více zapotřebí sladidel nebo po 1yhydroxys1oučenin.
Vynález dále objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení, Pracovníkům v oboru je zřejmé, že v rozsahu vynálezu se mohou provádět určité změny a modifikace. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 až 7
Granuluje se 400 až 800 g ve vodě rozpustné sloučeniny podie tabulky I. při teplotě místnosti s vodou, používanou ve množství podle tabulky I po dobu 20 minut v planetovém mísící (HOBART). Mokrá hmota se vede sítem o velikosti ok alespoň 2 mm (2,0 až 4,0 mm). Granule se suší v sušičce s f1uidizovanou vrstvou (RETSCH) po dobu 30 až 45 minut při vstupní teplotě vzduchu 45 °C. Suchy produkt ne prosévá za použití vibračního granulátoru (FREWITT nebo ERWEKA), vybaveného sítem s velikostí ok 1,0 mebo l.2 mm.
Příklad 8 až 10
Způsobem podle příklad 1 až 7 se granuluje 800 g ve vodě rozpustné sloučeniny podle tabulky II při teplotě místnosti za použití vodné granulační kapaliny obsahující 10% ethanol ve množství podle tabulky II.
Příklad 11 až 13
Granuluje se 800 g ve vodě rozpustné sloučeniny podle ta• · · « ·
-10*1 v »·ft · i bulky III a 133,3 g mikrokrystalické celulózy s vodou ve množství polde tabulky III po dobu podle tabulky III v planetovém mísiči (HOBART). Po rozmělnění mokré hmoty se granulát suší v sušičce s f1uidizovanou vrstvou {RETSCH) po dobu 30 minut při vstupní teplotě vzduchu 45 °C. Suchý produkt se prosévá za použití vibračního granulátoru (FREWITT nebo ERWEKA), vybaveného sítem s velikostí ok 1.25 mm.
Příklad 14 až 19
Ka1 iumfenoxymethy1penici 11 in popřípadě smíšený s mikrokrystalickou celulózou (podle tabulky IV) se granuluje s vodou (podle tabulky IV) při teplotě místnosti po dobu 20 minut v planetovém mísiči (HOBART). Mokrá hmota se vede sítem o velikosti ok 2.0 mm. Granulát se suší v sušičce s f1uidizovanou vrstvou (RETSCH) po dobu 35 minut při vstupní teplotě vzduchu 45 °C. Suchý produkt se prosévá za použití vibračního granulátoru (FREWITT). vybaveného sítem s velikostí ok 1,25 mm.
Příklad 20 až 25
Granuluje se 800 g glukonátu železnatého, thiaminhvdrochloridu nebo askorbové kyseliny ve směsi s množstvím mikrokrystalické celulózy podle tabulky V, VI a VII s množstvím vody podle těchže tabulek způsobem podle příkladu 11 až 13.
Příklad 26
Granule, získané způsobem podle příkladu 1 až 25 se mísí s excipienty shora charakterizovanými v mixeru (TURBULA) a slisují se na formu tablet za použití kulatého nástroje o průměru 14 mm s plochým okrajem. Tablety mají střední hmotnost přibližně 900 mg a vlastnosti uvedené v tabulce I až VII. (V prvním sloupci tabulek je vždy uvedeno číslo příkladu.
* znamená, že % je vztaženo na hmotnost účinné látky)
4 · · · · · · • * · · 4 ·
4 · · 4 4 « 4 4 < · 4 4 4
4·4 44
4 4 4 4 44 44
Tablety mají toto složení: Složka ve vodě rozpustná sloučenina mikrokrystalická celulóza (celkové intragranulární a extragranulární množství) zesítěný po 1yvinyipyrro1idon oxid křemičitý stearát horečnatý ochucovací činidla
Množství (mg) 400
365 7 3 J
q.s.
Tabulka I
Ve vodě rozpustná Obsah
Vlastnosti tablet
sloučenina vody, % * desintegrace doba, s tvrdost kP drob i vos t /0
1 N-acetylcystein 15,00 3 2 12,1 0,06
53 14,9 0, 10
2 glukonát železnatý 12,50 17 6,6 0.90
8 , 10 1 6 7.7 -
3 th i aminhydro- 15,00 20 6,8 -
chlorid 10,00 20 6,2 0,38
4 pyr i dox i nhydro- 20,00 20 6,8 -
chlorid 12,50 21 7,1 0,20
5 Isoniazid 20,00 22 7,6 0,90
12,50 19 4,9 -
6 MetoproloItartrát 5,70 35 6,4 0,30
3 , 10 40 5,2 -
7 askorbová kyselina 15,00 24 9,7 0,24
4 1 11,9 0,23
• · ···ι *· ··t·
19·-· « •·· · · ·· · • · · β · « ··* ··· • · ·♦
7,50 20 8,7
6.25 16 6,5 0,82
Tabu 1ka II
Ve vodě rozpustná Λ * * Vlastnost i tablet
sloučenina desintegrace tvrdost drob i vos t
% * doba, s kP Of /o
8 glukonát železnatý 12,50 16 7,4 0.13
9 thi ami nhydro- 15,00 19 8.3 0.15
chlorid
10 askorbová kyselina 7,50 21 8,6 0,67
Λ znamená obsah granulační kapaliny
Tabulka III
Ve vodě rozpustná sloučen i na Obsah Granulace Vlastností tablet
vody, Of φ /0 * doba min B doba, s C kP D Of /0
1 1 Neomyc i nsu1f á t 125 20 13 5,8 0,47
12 N-acetylcystein 150 30 25 9,7 0, 13
46 12.8 0, 12
13 askorbová kyselina 150 30 18 7,5 0,22
32 9.1 0,23
B znamená desintegrace,
C znamená tvrdost, D znamená drobivost a aa a · • a «* a* ·* a aa a * a* · a · a a a a a a a · * aaa aa« « a · a a aa aa a a a a aa
Tabulka IV
Mikrokrystalická Obsah
Vlastnosti tablet
celulóza ny Ψ /ý -V vody, 0? «V /υ * des integrace doba, s tvrdost kP drob i vos t /0
14 12,50 18,7 3 5 7, 1 0,10
15 43,75 26,8 63 5 , 7 0,33
16 0 12,5 21 5 , 5 0,66
17 0 13.7 1 7 4,8 1 ,09
18 0 15,0 18 5 , 1 0,74
19 0 16,2 1 7 5 , 3 0,62
Tabulka V
Mikrokrystalická Obsah vody, % * V1 as t nos t i tablet
celulóza % * desintegrace tvrdost doba, s kP drob i vos t %
20 33 , 30 26,6 43 8,5 0, 10
21 100,00 40,0 53 7,7 0,17
I» * · · ·
Tabulka Ví
Mikrokrvstalická Obsah Vlastnosti tablet celulóza vody, desintegrace tvrdost drobí vos t
/0 * 0.' .0 r doba. s kP /0
22 33.30 26,6 36 8,2 0,02
23 100,00 40,0 38 τ π ' » > 0,33
Tabulka V ΓI
Mikrokrvstalická Obsah vody. Oť -fc /o ,p· Vlastnosti tablet
celulóza % * desintegrace tvrdost doba, s kP drob i vos t irí
24 33,30 22,5 23 8,5 0,01
25 100,00 40,0 48 11,8 0,51
Příklad 27
Granulát, obsahující kyselinu askorbovou jako účinnou látku, se připravuje způsobem podle příkladu 1 až 7. Z granulátu se vyrábějí tablety o složení podle příkladu 26, jedině mikrokrysta1ický celulóza se nahrazuje mikrojemnou celulózou (Elcema G25O). Takto vyrobené tablety se rozpadají ve vodě v průběhu 31 sekund, mají tvrdost 6,3 kP a drobivost 0,80%.
Příklad 28 až 32
Granulát, obsahující kyselinu askorbovou jako účinnou látku, se připravuje způsobem podle příkladu 1 až 7. Z granulátu se vyrábějí tablety o složení podle příkladu 26, jedině • * · · — 1*ί·— · * · * · * · t « » · · · # · « zesítený po 1yviny1pyrro1idon se nahrazuje jiným desintegrantem v různých koncentracích. Celkové množství mikrokrystalické celulózy a desintegrantu dohromady je stejné jako podle příkladu 26. Vlatnsoti takto získaných tablet jsou uvedeny v tabulce VITI.
Tabu 1ka Vlil
Des i nt egran t
Vlastnost i tablet
druh obsah desintegrace tvrdost drob ivost
Qr * doba. s kP %
28 z e s í t ě n á 6 30 7,6 0,5 7
natři um- 8 35 7.9 0,72
carme1 losa 15 66 6.7 1,25
29 nízko subs t i t. 6 22 7,6 0.57
hydroxypro- 8 3 1 7,9 0,54
py1ce1u1óza 15 48 7 , 5 0,74
30 i onex 6 20 8,8 0,5 6
(Amber 1 i tR 8 20 8,4 0,5 1
IRP-88 ) 15 31 7 , 5 0,99
31 natr iumkar- 6 36 8,0 0,59
boxymethy1- 8 37 8,2 0,54
ce1u1óza 15 52 4,9 1,67
32 nat r ium- 6 26 7,9 0,4 5
glýko 1át 8 37 7,8 0,80
škrobu 15 104 9,6 0,75
* vztaženo na hmotnost dávkovači formy • · 3 » 99
9 9 9 « · 9 9 9 9 9 * · · • 9 9 » · 9 , ......
} Q r»»« ·· *· · * · * ·· 9 9
Příklad 33
Granuluje se 200 g ka1 iumfenoxymethy1penici 1 1 i nu se 30 ml roztoku obsahujícího 5 % rozpustného škrobu (Pa.se! 1 iE SA-2) v planetovém mísiči po dobu 20 minut. Po protlační mokré hmoty sítem o velikosti ok 2,0 mm se takto získaný produkt suší v sušičce s f1uidizovanou vrstvou po dobu 35 minut při vstupní teplotě vzduchu 45 C a granulační postup se opakuje. Po usušení produktu, získaného druhou granulací, se granule prosévaj í za použití vibračního granulátoru, vybaveného sítem s velikostí ok 1,0 mm.
Příklad 34
Granuluje se 4000 g kaI iumfenoxymethy1penici 11 i nu se 550 ml vody ve vysokorychlostním mixeru, pracujícím při otáčkách 200/min po dobu 44 až 120 sekund. Mokré hmoty se vede sítem o velikosti ok 2,0 mm. Takto získaný granulát se suší v sušičce s f1uidizovanou vrstvou po dobu 35 minut při vstupní teplotě vzduchu 45 ’C, Suchý produkt se prosévá sítem s velikostí ok
1,0 mm.
Průmyslová využitelnost
Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a hmotnostně až 100 % celulózového produktu například mikrokrystalické celulózy a až 0,5 % pojidla pro granulací za mokra, přičemž se procenta vztahují na účinnou látku, je vhodný pro výrobu orální formy farmaceutického prostředku.
WO-W
4 4·· • 4 *4 «4 » «444 · 4· · » · 4
4 · 4 4«
- }***· *· * * ♦·« ♦ • 4 4 ·
4 4 4 · 4 « « 4 · 4 « «
4
V 4
PATENTOVÉNÁROKY
1. Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a

Claims (4)

1. Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu, vyznačující se t í m , že obsahuje hmotnostně až 100 % celulózového produktu například mikrokrystalické celulózy a až 0,5 % pojidla pro granulaci za mokra, přičemž se procenta vztahují na účinnou látku.
2. Způsob pro přípravu granulátu podle nároku 1, v y znáčů j í c í se t í m, že
a) zvlhčuje se složka nebo složky, které se mají granulovat, vodnou kapalinou obsahující popřípadě pojidlo pro granulaci za mokra,
b) mokrá hmota se vede sítem o velikosti ok alespoň 2 mm,
c) získaný granulát se suší a
d) suchý granulát se prosévá sítem o velikosti ok alespoň 0,71 nim,
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m, že se používá hmotnostně 1 až 40%, zvláště 2,5 až 20% vodný roztok, přičemž se procenta vztahují na hmotnost účinné látky,
4. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje granulát podle nároku 1, pri prav ite1ný způsobem podle nároku 2 nebo 3 a celulózový produkt, jako je například mikrokrvstalická celulóza, desintegrant a popřípadě jiné excípienty je vhodný pro výrobu orální formy farmaceutického prostředku
CZ99490A 1996-08-14 1997-08-14 Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu, způsob jeho přípravy a prostředek, který ho obsahuje CZ49099A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96202289 1996-08-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ49099A3 true CZ49099A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=8224290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99490A CZ49099A3 (cs) 1996-08-14 1997-08-14 Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu, způsob jeho přípravy a prostředek, který ho obsahuje

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0948318B1 (cs)
JP (1) JP2000516601A (cs)
CN (1) CN1139377C (cs)
AT (1) ATE262318T1 (cs)
AU (1) AU4618097A (cs)
BG (1) BG64455B1 (cs)
BR (1) BR9711148A (cs)
CA (1) CA2264105C (cs)
CZ (1) CZ49099A3 (cs)
DE (1) DE69728290T2 (cs)
DK (1) DK0948318T3 (cs)
EA (1) EA002811B1 (cs)
ES (1) ES2218702T3 (cs)
NO (1) NO990665L (cs)
PL (1) PL192959B1 (cs)
PT (1) PT948318E (cs)
SI (1) SI0948318T1 (cs)
SK (1) SK284727B6 (cs)
TR (1) TR199900296T2 (cs)
WO (1) WO1998006382A1 (cs)
ZA (1) ZA977316B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465009B1 (en) * 1998-03-18 2002-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof
ES2179729B1 (es) * 2000-03-23 2003-12-16 Dreiman Lab Farmaceuticos S A Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua, que comprende rifampicina, isoniazida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica.
JP4698000B2 (ja) * 2000-06-27 2011-06-08 旭化成ケミカルズ株式会社 水易溶性薬物含有錠剤
JP4547161B2 (ja) * 2004-01-22 2010-09-22 エスエス製薬株式会社 用時溶解型速溶性固形製剤
WO2005123040A1 (ja) * 2004-06-22 2005-12-29 Shionogi & Co., Ltd. 口腔内速崩壊錠
US20100047349A1 (en) * 2006-06-23 2010-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stabilized solid preparation
JP5198001B2 (ja) * 2006-06-23 2013-05-15 武田薬品工業株式会社 安定化された固形製剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049394A (en) * 1987-09-11 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same
ES2060737T3 (es) * 1988-02-25 1994-12-01 Yamanouchi Europ Bv Procedimiento de preparacion de un granulado farmaceutico.
FI943121L (fi) * 1991-12-30 1994-06-29 Fmc Corp Mikrokiteinen selluloosa -sferonisointikoostumus

Also Published As

Publication number Publication date
ES2218702T3 (es) 2004-11-16
ATE262318T1 (de) 2004-04-15
EP0948318B1 (en) 2004-03-24
WO1998006382A1 (en) 1998-02-19
DK0948318T3 (da) 2004-06-28
PL192959B1 (pl) 2006-12-29
EA199900193A1 (ru) 1999-10-28
BG103175A (en) 1999-08-31
DE69728290T2 (de) 2004-08-05
SK16799A3 (en) 1999-07-12
CN1228019A (zh) 1999-09-08
PT948318E (pt) 2004-06-30
CA2264105A1 (en) 1998-02-19
NO990665D0 (no) 1999-02-12
NO990665L (no) 1999-04-12
AU4618097A (en) 1998-03-06
EA002811B1 (ru) 2002-10-31
CN1139377C (zh) 2004-02-25
BG64455B1 (bg) 2005-03-31
TR199900296T2 (xx) 1999-06-21
EP0948318A1 (en) 1999-10-13
SI0948318T1 (en) 2004-08-31
SK284727B6 (sk) 2005-10-06
BR9711148A (pt) 1999-08-17
JP2000516601A (ja) 2000-12-12
ZA977316B (en) 1999-02-15
PL331588A1 (en) 1999-07-19
CA2264105C (en) 2007-04-24
DE69728290D1 (de) 2004-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101444979B1 (ko) 생체 이용율이 개선된 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파의 약학 조성물
AU781881B2 (en) Cilostazol preparation
US5104648A (en) High ibuprofen content granulations
JPH0251402B2 (cs)
HU196304B (en) Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect
PL194802B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna o wysokiej dostępności biologicznej zawierająca fenofibrat oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o wysokiej dostępnosci biologicznej zawierającej fenofibrat
JPH0751504B2 (ja) 直打用ビタミン顆粒、その製造法および錠剤
US20040197402A1 (en) Oxcarbazepine dosage forms
US5948422A (en) Oral dosage-forms containing a β-lactam antibiotic
US4911921A (en) High ibuprofen content granulations
CZ277897B6 (en) Process for preparing solid pharmaceutical preparation and the solid pharmaceutical preparation with a controlled release of nifedipine
WO2018167589A1 (en) Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
EP1226818A1 (en) Pharmaceutical dosage forms with enhanced cohesive and compressibility properties
JPH0813736B2 (ja) 単斜結晶構造を有する熱―、光―、及び湿気―感受性活性成分を含む錠剤又は糖剤組成物の調製方法
CZ49099A3 (cs) Granulát obsahující ve vodě rozpustnou účinnou látku a celulózu, způsob jeho přípravy a prostředek, který ho obsahuje
JPH08310969A (ja) 固形薬品組成物及びその製造方法
KR20100041780A (ko) 옥스카르바제핀을 포함하는 방출 제어형 고체 제제의 제조 방법 및 그에 의해 얻어질 수 있는 제제
AU2005203095A1 (en) Granulates comprising a water soluble compound and cellulose
MXPA99001493A (es) Granulados que comprenden un compuesto soluble en agua y celulosa
WO2024030098A1 (en) A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation
EP4321154A1 (en) A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation
MXPA04008665A (es) Composiciones farmaceuticas solidas que comprenden lumiracoxib.
JPS62246512A (ja) 反復作用製剤
JP2005023058A (ja) 咀嚼型医薬製剤用薬物粒子及びその製造方法、並びに薬物粒子を含有する咀嚼型医薬固形製剤及びその製造方法
HRP20020153A2 (en) Ciprofloxacin containing pharmaceutical composition and process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic