JPS62246512A - 反復作用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ａ、産業上の利用分野 この発明は反復作用製剤およびその製造法に関するもの
である。 さらに詳しくは、主薬のある一定量を最初にすばやく溶
出する速溶部、一定時間主薬の溶出を遅延させる放出遅
延層部、および主薬のある一定量を更に溶出する反復作
用部からなる反復作用製剤およびその製造法に関するも
のである。 薬物が反復して放出され、薬効が長時間維持きれる製剤
は、患者の服用回数を減らし、人体に最適な主薬の放出
時間を制御できる等の利点を有する。 ｂ、従来の技術 従来技術として、一般に持続性製剤といえば、治療効果
の持続時間を延ばす様に設計された製剤であり、現在多
くの持続性製剤が市販されているが、その多くは主薬を
長時間連続的に放出する徐放性型および作用持続性型の
製剤である。 また、従来の反復作用製剤として知られているものは、
放出遅延要部としては、一般に腸溶性基剤を使用してい
る腸溶性製剤が挙げられる。この製剤においては、腸管
に達したときに溶解する皮膜を反復作用部に施すことに
よって、薬物の放出が遅延化される。 Ｃ０発明が解決しようとする問題点 しかしながら、該腸溶性製剤を用いたものでは、その放
出が消化管の運動強度とｐｔｔ値に依存しているという
点に問題がある。 つまり、消化管における運動強度とｐ）ｌ値はその部位
によって変動し、また日内変動も存在し、さらに患者の
精神状態によっても変化するので、薬物の放出がそのよ
うな変動の影響を受けるために必ずしも所期の目的を達
し得ない場合がある。 また、腸溶性製剤に限らｒ、薬物自体の性質、たとえば
溶解性等が水性媒体のｐＨ値によって変化するため、拡
散制御による製剤においてもその放出速度はｐＨ値の変
化により影響を受けることがある。 以上のように従来技術には、薬物の放出速度が消化管の
運動強度と溶出部分のｐＨ値に依存するという欠点等が
存在し、該薬物の血中濃度の管理に難しさがあった。 本発明は消化管の運動強度やｐＨ値等の変化による薬物
放出速度の変化が小さく、薬物の放出時間を任意に制御
できるという、医薬としてすぐれた製剤とその製造法を
提供するものである。 本発明の反復作用製剤は投与量が少なく、慢性的に服用
する薬物や、吸収・排泄が比較的速く、規則的な吸収挙
動を示す薬物に適している。 ｄ０問題点を解決するための手段 この発明の反復作用製剤は、３つの別々の明確に区分さ
れた部分よりなる。即ち、主薬のある一定量を最初にす
ばやく溶出する速溶部、一定時間主薬の溶出を遅延させ
る放出遅延要部、および主薬のある一定量を更に溶出す
る反復作用部からなる。 本発明の反復作用製剤を人体に投与すると、第１段階と
して一定量の主薬が速溶部から放出され、第２段階とし
て放出遅延要部が一定時間で溶出され、次いで第３段階
として更に一定量の主薬が反復作用部から放出される。 この反復作用製剤は、例えば、主薬を含有する反復作用
部に崩壊剤およびワックスを含有するか、または水溶性
高分子物質を含有する放出遅延要部をプレスコーティン
グし、更にその上に主薬を含有する速溶部をプレスコー
ティングすることにより製造される。 主薬を含有する反復作用部は、主薬の他、必要により添
加剤として賦形剤（例えば、乳糖、マンニットなどのＷ
類、トウモロコシデンプン、小麦デンプンなどのデンプ
ン類、沈降炭酸カルシウム、硫酸カルシウムなどの無機
物質等）、崩壊剤（例えば、各種デンプン類、アラビア
ゴム、カルボキシメチルセルロースカルシウム メチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、各種イオン交換樹脂等）、結合剤（例
えば、ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（例
えば、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸、リン酸カルシウム、
炭酸水素ナトリウム等）や、この分野で通常用いられる
他の添加剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等）等を含んでもよく、ま
た例えば、反復作用製剤を錠剤として得るには常法に従
って打錠することにより内核錠とすることができる．な
お、この反復作用部を製造する際に使用される崩壊剤の
量は、好ましくは錠剤成分中における割合として５〜６
０重量％であるが、必ずしもこれに限定されず、用いる
主薬の性質および目的とする放出遅延時間等により適宜
選択される。 放出遅延要部は水溶性高分子物質または、崩壊剤および
ワックス類を含有し、消化管の運動強度やｐＨ値の変化
に影響されず、薬物の放出を一定時間遅延させるもので
ある。 ここにおいて使用される水溶性高分子物質としくり てはヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられ
る。この水溶性高分子物質を含有する放出遅延肩部は、
前記の反復作用部において述べた添加剤等を含有きせる
こともでき、水溶性高分子物質や添加剤の使用量は放出
遅延時間によって適宜選択される。 また、ワックス類と共に使用される崩壊剤としては、前
記反復作用部の説明において例示したものがそのまま挙
げられ、またワックス類は水に不溶性もしくは難溶性の
ものであり、例えば、各種ロウ（例えばカルナウバロウ
）、各種硬化油（例えば、大豆硬化油、ヒマシ硬化油等
）、パラフィン類等が用いられる。なお、これらのワッ
クス類は２種以上混合して用いてもよい。 放出遅延肩部を反復作用部にプレスコーティングする方
法は常法により行なわれ、これにより反復作用部として
製造された内核錠を有核錠とすることができる。 ワックス処理は融解ワックス中で常法により顆粒とした
崩壊剤を練合した後、冷却・篩過することによって行う
ことができるが、必ずしもこの方法に限定されるもので
はない、使用されるワックスの量は用いる主薬の性質お
よび目的とする放出遅延時間等によって適宜選択される
が、通常錠剤の全成分における割合で、２０〜６０重量
％、より好ましくは３０〜５０重量％である。 また、使用するワックスの種類はワックスの使用量およ
び目的とする放出遅延時間等によって適宜選択される。 速溶部は主薬の他、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等
の添加剤およびこの分野で通常用いられる他の添加剤等
を含んでもよく、これらの具体例や使用される崩壊剤の
量としては前記反復作用部において述べたものがそのま
ま挙げられる。 速溶部を反復作用部および放出遅延肩部からなる有核錠
にプレスコーティングする方法は常法により行なわれる
。 本発明の反復作用製剤は、反復作用部と放出遅延肩部を
交互に繰り返したものに速溶部をプレスフーティングし
たものでもよく、更に、初回投与と２回目の投与との間
に接続的な薬物の投与が必要な場合では、放出遅延肩部
に主薬を含有させることも出来る。 本発明中で用いられる主薬としては、 ６−ジアツー５−メトキシカルボニル−２−メチル−４
−（３−ニトロフェニル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸のイソプロピルエステル、７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルポキシメ
トキシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）、２−ニトロオキシ
メチル−６−クロロピリジンのβ−シクロデキストリン
包接化合物（モル比１：１）、２−（２，６−ジクロロ
アニリノ）フェニル酢酸のナトリウム塩および１．４−
ジヒドロ−２，６−ジメデルー４−（２−ニトロフェニ
ル）−３，５−ピリジンジカルボン酸のジメチルエステ
ル等が挙げられる。 ｅ−Ｘ１週 以下この発明を実施例に従って説明する。 実施例中で用いられる主薬の化学名と構造式を以下に示
す。 １）　実施例中の名称ニ ジヒドロピリジンＡ物質（血管拡張剤）化学名： ６−シアノー５−メトキシカルボニル−２−メチル−４
−（３−ニトロフェニル−１，４−ジヒドロピリジン）
−３−カルボン酸のイソプロピルエステル 構造式： ２）実施例中の名称： セファロスポリンＡ物質（抗菌剤） 化学名ニ ア−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
カルボキシメトキシイミノアセトアミ）’］−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） 構造式： ％式％ ３）実施例中の名称： クロロピリジンＡ物質（血管障害治療剤）化学名： ２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンのβ−シ
クロデキストリン包接化合物（モル比１：１） 構造式： ４）　実施例中の名称： フェニル酢酸Ａ物質（鎮痛・抗炎症剤）化学名： ２　　（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸のナ
トリウム塩 構造式： ５）　実施例中の名称ニ ジヒドロピリジンＢ物質（血管拡張剤）化学名： １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸のジメチ
ルエステル 構造式： （１）　　クロロピリジンＡ物質（７０ｇ）トエクスブ
ロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）　（商！Ｍ＝メンデル社製
）（Ｌｏｇ）を混合したものに５重量％ヒドロキシプロ
ピルセルロースＬタイプ（以下、ＲＰＣ−Ｌと略称）水
溶液（４０ｇ）を加えて練合する。この練合物を６０℃
で４時間乾燥後、２０メツシユ以下に篩遇し、ステアリ
ン酸マグネシウム（０，５ｇ）を加え、混合した粒状物
をＡ粒とする。このＡ粒を６ｍｍＪの杵で常法に従い打
錠して内核錠を製造する。 この内核錠は一錠あたり以下の組成を有する。 クロロピリジンＡ物質　　　　　７０．０ｍｇＲＰＣ−
Ｌ　　　　　　　　　　　　２．ＯｍｇＥｘｐｌｏｔａ
ｂ　　　　　　　　　　　　１０、θ■ステアリン酸マ
グネシウム　　　０．５ｍｇ８２、５ｍｇ （２）乳糖（１５ｇ）、Ｌ−ＲＰＣ（商標：信越化学社
製）（１５ｇ）およびＴＣ−５Ｒ（商標：信越化学社製
）（２０ｇ）を混合し蒸留水を加えて練合し乾燥した後
、３２メツシユ以下に篩適する。別にパラフィンワック
ス（３０ｇ）およびカルナパワ７クス（２０ｇ）を約８
０℃で熔融したものに、先の篩過した粒を加えて練合す
る。冷却固化後粉砕して２０メツシユ以下に篩過し、ス
テアリン際マグネシウム（２ｇ）を加え、混合した粒状
物をＢ粒とする。 これは反復作用錠剤の放出遅延肩部として使用され、−
錠あたり以下の組成を有する。 乳糖　　　　　　　　　　　　３０．９ｍｇＬ−ＨＰＣ
３０，９ｍｇ ＴＣ−５Ｒ４１，２ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　６１．８ｍｇカルナバ
ロウ　　　　　　　　　４１．２ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　４．１ｍｇ２１０、１■ｇ （３）　　！二ュＵで製造した内核錠および叉１区１ニ
エ社で製造したＢ粒を用いて９ｍｍ（ｉｌの杵で常法に
従い打錠して有核錠を製造する。 （４）宜１碧」：ユＵで製造したＡ粒および叉轟ヨにｌ
で製造した有核錠を用いて９１１１１１４６の杵で常法
に従い打錠して反復作用製剤を製造する。 Ｋ履五１ ｌ−（２）と同様にして一錠あたり以下の組成を有する
放出遅延肩部を得る。 （１）乳糖　　　　　　　　　　　　　３０．９ｍｇＬ
−ＨＰＣ３０，９ｍｇ ＴＣ−５Ｒ４１，２ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　４１．２ｍｇカルナバ
ロウ　　　　　　　　　６１．８ａ＋ｇステアリン酸マ
グネシウム　　　４、ｌＩＩＩｇ（２）乳糖　　　　　
　　　　　　　　４１．２ｍｇＬ−ＨＰＣ２０，６ｍｇ ＴＣ−５Ｒ４１，２ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　４１．２ａ＋ｇカルナ
バロウ　　　　　　　　　６１．８ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　４．１ｍｇ２１０、１ｍｇ 寒轟五１ （１）　　　　　１−１で製造した内核錠および叉蕊７
で製造した粒状物を用いて９ｏｍφの杵で常法に従い打
錠して有核錠を製造する。 さらに　　　１−（１で製造したＡ粒および上記有核錠
を用いて９ｍｍ−の杵で常法に従い打錠して反復作用製
剤を製造１゛るす （２）　　　　　１−（１で製造した内核錠および表１
１Ｌゴ狙で製造した粒状物を月いて９關ｉの杵で常法に
従い打錠して有核錠を製造する。 さらに　３１１１１１−（１で製造したＡ粒および上記
有核錠を用いて９＋１１１！１（１６の杵で常法に従い
打錠して反復作用製剤を製造する。 ＸＡＡｌ １１）：ｕＬＬニエロで製造した内核錠に放出遅延剤と
してヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
［ＨＰＭｃ−９０ＳＨ１００：　ＨＰＭＣ−６５ＳＨ４
００−１：　１コを用いて８ｍ５ａφの杵で常法に従い
打錠して外層の厚みとして０．３ｍｍ（総重量１５（ｂ
ａｇ）の有核錠を得る。 （２）　　ｍユＵで製造したＡ粒と同様にして、−錠あ
たり以下の組成の速溶部を得る。 クロロピリジンＡ物質　　　　　　７０ｍｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　１３９ｍｇＲＰ　Ｃ−Ｌ　　　　
　　　　　　　　ＳａｇＥｘｐｌｏｔａｂ　　　　　　
　　　　　　　３０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　
　　１ｍｇ４５ｍｇ （３）　　大１１」：ま社で製造した粒状物および叉韮
１Ｌヨ旦で製造した有核錠を用いて９關φの杵で常法に
従い打錠して反復作用製剤を製造する。 衷轟勇１ （１）　　ジヒドロピリジンＡ物質（２ｇ）をエタノー
ルに溶かし、ついでＴＣ−５Ｒ（Ｌｏｇ）を加えて均一
に分散させる。さらに、Ｌ−ＲＰＣ（３０ｇ）および乳
糖（＋７．７ｇ）を加えて充分混合し、溶媒を減圧下留
去し乾燥後、粉砕機を用いて粉砕し、２０メツシユ以下
に篩遇し、ステアリン酸マグネシウム（０，３ｇ）を加
え、混合した粒状物、を０粒とする。 この０粒を６ｍ＋ＨＩの杵で常法に従い打錠して内核錠
を製造する。 この内核錠は御飯あたり以下の組成表有する。 ジヒドロピリジンＡ物質　　　　２．０＋ｎｇＴＣ−５
Ｒ！０．０ｍｇ Ｌ−ＲＰＣ３０，Ｏｎ＋ｇ 乳！　　　　　　　　　　　　　４７．７ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　０．３ｍｇ９０．０ｍｇ 衷直±１ 衷亙声」ニュ訂と同様にして御飯あたり以下の組成を有
する放出遅延肩部を得る。 （１）乳’ＩＩ　　　　　　　　　　　　　４３．３ｍ
ｇＬ−ＨＰＣ２１，７ｍｇ ＴＣ−５Ｒ４３，０ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　４３．２ｍｇカルナバ
ロウ　　　　　　　　　６４．８ｏ＋ｇステアリン酸マ
グネシウム　　　４．０ｍｇ２２０、０ｍｇ （２）乳糖　　　　　　　　　　　　３２．５ｍｇＬ　
−ＨＰ　Ｃ３２，５ｍｇ ＴＣ−５Ｒ４３，０ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　６４．８ｍ３カルナバ
ロウ　　　　　　　　　４３．２ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　４．０ｍｇ（３）乳ｔｅｌ　　　　　　
　　　　　　　４３．３ｒｎｇＬ−ＨＰＣ２１，７ｍｇ ＴＣ−５Ｒ４３，０ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　６４．８ａｉｇカルナ
バロウ　　　　　　　　　４３．２ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　４．０ｍｇ２２０．０ｍｇ 犬轟±ユ （１）！１ｉＬＬで製造した内核錠および実１１坦」−
二エロで製造した粒状物を用いて９止φの杵で常法に従
い打錠して有核錠を製造する。 きらに犬亙望二で製造した０粒および上記有核錠を用い
て９ｎ＋ｅａφの杵で常法に従い打錠して反復作用製剤
を製造する。 （２）因Ｊ

【例」−で製造した内核錠および火Ｊ旧匹」
−−（２）で製造した粒状物を用いて９ｍｍ１の杵で常
法に従い打錠して有核錠を製造する。 さらに衷直勿互で製造した０粒および上記有核錠を用い
て９ｍｍφの杵で常法に従い打錠して反復作用製剤を製
造する。 Ｘ直■）で製造した内核錠およびｍ且二山で製造した粒
状物を用いて９ｍｍφの杵で常法に従い打錠して有核錠
を製造する。 さらにｘＪＬ図」−で製造した０粒および上記有核錠を
用いて９ｍｍｊの杵で常法に従い打錠して反復作用製剤
を製造する。 Ｘ直±１ セファロスポリンＡ物質（力価：　８８．１％）（１１
゜３５ｇ）とＥＣＧ５０５（商標：信越化学社製）（２
ｇ）を混合したものに、５重量％ＲＰＣ−Ｌのラウリル
硫酸ナトリウム水溶液を加えて練合する。この練合物を
乾燥後、粉砕機を用いて粉砕し、２０メツシユ以下に篩
遇し、ステアリン酸マグネシウム（０，２ｇ）を加え、
混合した粒状をＤ粒とする。このＤ粒を７ｍｍφの杵で
常法に従い打錠して内核錠を製造する。 この内核錠は御飯あたり以下の組成を有する。 セフ７０スポリンＡ物質（力価：８８．ＩＸ）　１１３
．５ｎ＋ｇ（１００ｍｇ力価） Ｅ　ＣＧ　５０５　　　　　　　　　　　　　２０．０
ｍｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　１．０ｍｇ
ＲＰＣ−Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　２．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２．０ｍｇ１
３８．５ｏ＋ｇ Ｋ直堡上 （１−２と同様にして御飯あたり以下の組成を有する放
出遅延肩部を得る。 （１）乳糖　　　　　　　　　　　　２９．４ｍｇＬ−
ＨＰＣ５８，８ｍｇ ＴＣ−５Ｒ５８，８ｆｌＩｇ パラフィン　　　　　　　　　５８．８ｍｇカルナバロ
ウ　　　　　　　　　８８．２ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　６．０ｍｇ（２）乳糖　　　　　　　　
　　　　２９．４ａｇＬ　−ＨＰ　Ｃ５８，，８議ｇ ＴＣ−５Ｒ５８，８ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　８８．２■ｇカルナバ
ロウ　　　　　　　　　５８．ｋｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　６．０ｍｇ３０Ｇ、　ＯＩｓｇ （３）乳糖　　　　　　　　　　　　　４４．１ｍｇＬ
−ＨＰＣ４４，１ｍｇ ＴＣ−５Ｒ５８，８ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　８８．２ｍｇカルナバ
ロウ　　　　　　　　　５８．８ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　６．０ｍｇ３００、０ｍｇ 衷五区話 （１）　　１鳳±１で製造した内核錠および夾ｌ亘ユニ
エロで製造した粒状物を用いてｉｏａｍφの杵で常法に
従い打錠して有核錠を製造する。 さらに衷轟然１で製造したＤ粒および上記有核錠を用い
て１０Ｉ！ＩＩＩＩφの杵で常法に従い打錠して反復作
用製剤を製造する。 （２）　　裏座透１で製造した内核錠および太履盟ニー
　（２）で製造した粒状物を用いて１０ｍｍ　４の杵で
常法に従い打錠して有核錠を製造する。 さらにｍ互で製造したＤ粒および上記有核錠を用いて１
０關−の杵で常法に従い打錠して反復作用製剤を製造す
る。 （３）　　！で製造した内核錠および太鳳豊１Ｊで製造
した粒状物を用いて１０關φの杵で常法に従い打錠して
有核錠を製造する。 さらに１鳳±１で製造したＤ粒および上記有核錠を用い
て１０ｍｍφの杵で常法に従い打錠して反復作用製剤を
製造する。 ！置皿Ｕ （１）　　　　　１−（１）と同様にして御飯あたり以
下の組成を有する内核錠を得る。 フェニル酢酸Ａ物質　　　　　　３５０ａｇＨＰＣ−Ｌ
　　　　　　　　　　　２．３ｍｍｇＥｘｐｌｏｔａｂ
　　　　　　　　　　　　７．２ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　０．６ｍｍｇ４５．０ｍｇ （２）！！ＡＬＬ＝工Ｕで製造したＡ粒と同様にして御
飯あたり以下の組成の速溶部８粒を得る。 フェニル酢酸Ａ物質　　　　　２５．　Ｏａ＋ｇＨＰＣ
−Ｌ　　　　　　　　　　　２．３ｍｇＥｘｐｌｏｔａ
ｂ　　　　　　　　　　　１７．２ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　０．５ｍｇ４５、０ｍｇ Ｘ置皿Ｂ ｍ１社と同様にして御飯あたり以下の 組成を有する放出遅延肩部を得る。 （１）乳糖　　　　　　　　　　　　　１５７ａｇＬ−
ＨＰＣ３１，３ｍｇ ＴＣ−５Ｒ３１，４ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　３１．４ｍｇカルナバ
ロウ　　　　　　　　　４７．０ｍｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　３．２ｍｇ１６０．０ｍｇ 〈２）乳糖　　　　　　　　　　　　１５．７ｍｇ。 Ｌ−ＨＰＣ３Ｌ３ｍｇ ＴＣ−５Ｒ３１，４ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　４７．０ｍｇカルナバロ
ウ　　　　　　　　　３１．４ｍｇステアリン酸マグネ
シウム　　　３．２ｍｇ（３）乳’！ＩＩ　　　　　　
　　　　　　　２３・５ｏ＋ｇＬ−ＨＰＣ２３，５ｍｇ ＴＣ−５Ｒ３１，４ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　４７．０ｍｇカルナバ
ロウ　　　　　　　　　３１．４ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　３．２ｍｇ１６０．０ｍｇ 衷五至り （１）ｇ里忽エヒュＵで製造した内核錠および衷韮例１
２−　（１）で製造した粒状物を用いて９＋ｎ＋ｎφの
杵で常法に従い打錠して有核錠を製造する。 さらに叉ｊ旦」：ユ針で製造したＥ粒および上記有核錠
を用いて９ｍｍφの杵で常法に従い打錠して反復作用製
剤を製造する。 （２）塞１旦上はュ旦で製造した内核錠およびよ３例１
２−　（２）で製造した粒状物を用いて９ｍｍ≠の杵で
常法に従い打錠して有核錠を製造する。 さらに末」艷２巳」二」」ユで製造したＥ粒および上記
有核錠を用いて９ｍｍφの杵で常法に従い打錠して反復
作用製剤を製造する。 （３）Ｘ轟忽上ヒュＵで製造した内核錠および衷１Ｎ１
２よユｎで製造した粒状物を用いて９ｍｍφの杵で常法
に従い打錠して有核錠を製造する。 さらに火」１り巳」：Δ３１で製造したＥ粒および上記
有核錠を用いて９ｍｍφの杵で常法に従い打錠して反復
作用製剤を製造する。 衷亙五Ｂ （１）　　ジヒドロピリジンＢ物質（１ｇ）をエタノー
ルに溶かし、ついでポリビニルピロリドン（３ｇ）を加
え均一に分散きせる。さらにＬ−ＨＰＣＣ３ｇ　）オＪ
：ヒ乳！Ｉｔ　（１，９７ｇ　）　ヲ加工て充分混合し
、溶媒を減圧下で留去し乾燥後、粉砕機を用いて粉砕し
、２０メツシユ以下に篩遇し、ステアリン酸マグネシウ
ム（０，０３ｇ）を加え、混合した粒状物をＦ粒とする
。このＦ粒を６ｍｍ４の杵で常法に従い打錠して内核錠
を製造する。 この内核錠は御飯あたり以下の組成を有する。 ジヒドロピリジンＢ物質　　　　１０．０ｍｇポリビニ
ルピロリドン　　　　　３０．ＯｍｇＬ−ＨＰＣ３０，
０ｍｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　　１９．７ｍｇステリン
酸マグネシウム　　　　　０．３ｍｇ９０．０ｍｇ 宜】ｄ１才 Ｘ及」」ニ並記と同様にして御飯あたり以下の組成を有
する放出遅延１部を得る。 （１）乳糖　　　　　　　　　　　　　４３．３ａ＋ｇ
Ｌ−ＨＰＣ２Ｌ７ｏｉｇ ＴＣ−５Ｒ４３，０ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　４３．２ｗ乙カルナバ
ロウ　　　　　　　　　６４．８ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　４．０ｍｇ（２）乳糖　　　　　　　　
　　　　　３２．５ｍｇＬ　−）！　Ｐ　Ｃ３２，５１
１１ｇ ＴＣ−５Ｒ４３，０ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　６４．８ｍｇカルナバ
ロウ　　　　　　　　　４３．２ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　４．０ｍｇ２２０、０ｍｇ （３）乳糖　　　　　　　　　　　　　４３．３ｍｇＬ
−ＨＰＣ２１，７ｍｇ ＴＣ−５Ｒ４３，０ｍｇ パラフィン　　　　　　　　　　６４．８ｍｇカルナバ
ロウ　　　　　　　　　４３．２ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　４．０ｍｇ２２０．０＠ｇ 罠凰五刊 （１）　　１１匹Ｂで製造した内核錠および東五五Ｍ二
エロで製造した粒状物を用いて９＋＋ｕ＋＋φの杵で常
法に従い打錠して有核錠を製造する。 さらに１五区口で製造したＦ粒および上記有核錠を用い
て９ｍｍ＋φの杵で常法に従い打錠して反復作用製剤を
製造する。 （２）Ｘ五且口で製造した内核錠および東五五１ヨ狙で
製造した粒状物を用いて９ｍｍφの杵で常法に従い打錠
して有核錠を製造する。 さらにｍで製造したＦ粒および上記有 核錠を用いて９ｍｍφの杵で常法に従い打錠して反復作
用製剤を製造する。 （３）　　７で製造した内核錠およびＸ凰ヱ１−（３）
で製造した粒状物を用いて９ｍｍφの杵で常法に従い打
錠して有核錠を製造する。 さらに、！Ｉｌｌで製造したＦ粒および上記有核錠を用
いて９ｍｍ５の杵で常法に従い打錠して反復作用製剤を
製造する。 ｆ０発明の効果 本発明により製造される錠剤において、崩壊剤およびワ
ックスの質・使用量、または水溶性高分子物質の分子量
・使用量すなわちそれらのゲル形成性を調節することで
放出開始時間を制御することができる。 以下、本発明により得られる反復作用製剤のすぐれた効
果を示すために代表的な試験結果を挙げる。 」（１揖」Ｌ 試験錠剤Ａ：前記実施例１で製造された錠剤試験錠剤Ｂ
：前記実施例４で製造された錠剤試験錠剤Ｃ：前記実施
例１３−（２）で製造された錠剤試験錠剤Ｄ＋前記実施
例１３’−（３）で製造された錠剤試験錠剤Ｅ＋前記実
施例３−（１）で製造された錠剤（Ｉ）直旦メ舅 試験法 （１）日周溶出試験第２法（蒸留水、　　５０ｒｐｍ）
（２）日周溶出試験第２法（蒸留水、　１００ｒｐ１０
０ｒｐ日局溶出試験第２法（蒸留水、　２００ｒｐｍ）
（４）日周溶出試験第２法（第１液＋　１０Ｏｒｐ１０
０ｒｐ日局溶出試験第２法（第２液、　１００１００ｒ
ｐ溶出試験法で月いもれた試験液は、崩壊試験法で用い
られた試験液と同じものである。またいずれの場合も実
験は３７℃で行い、定量はＵＶ法（２６８ｎｍ）で行っ
た。） 溶出条件（攪拌強度、試験液のｐｔｌ）の違いが溶出パ
ターンに与える影響を調べるために数種の条件で反復作
用部から薬物が放出されるまでの時間を測定した。 第１表　　放出性に及ぼす攪拌速度の影響第２表　　放
出性に及ぼす試験液のｐＨの影響（Ｉ）底庄ｓｉｘ恥 試験１ 一夜絶食した雄性ピーグル大（体重９〜１４驕）１群３
頭に、試験錠剤−錠を経口投与し、経時的に前腕静脈よ
り採血した。フェニル酢酸Ａ物質の血漿中濃度は、リン
醋酸性下ベンゼンで抽出し、濃縮後、高速液体クロマト
グラフィーで測定した。 試験結果 以下の表にピーグル犬３頭の各時点における血漿中濃度
（に／１ｍ）を、平均値上標準誤差とし試験２ 一夜絶食した雄性ピーグル大（体重９〜１４ｋｇ　）１
群６頭に、試験錠剤−錠を経口投与し、経時的に前腕静
脈より採血した。クロロピリジンＡ物質の２−ニトロオ
キシメチル−６−クロロピリジンとしての血漿中濃度は
、血漿をｎ−ヘキサンで抽出後、ＥＣＤガスクロマトグ
ラフィーにより測定した。 試験結果 以下の表にピーグル大６頭の各時点における血漿中濃度
（ｎｇ／ｍＱ　）を、平均値上標準誤差とじて溶出試験
結果第１表の試験結果から、それぞれの反復作用部から
の薬物の放出開始時間に大きな差違は存在しないことが
わかる。 また、第２表の試験結果から、この場合にも反復作用部
からの薬物の放出開始時間に大きな差違は存在しないこ
とがわかる。 以上のことから、本発明における錠剤は攪拌方法や攪拌
強度が変化しても、また溶出液のｐｔｔ値が変化しても
放出性はほとんど影響を受けにくいという特徴を有して
いることが明らかとなった。 さらに、血中濃度試験の結果から、反復作用部から放出
される薬物の放出速度を制御でき、薬物の血中濃度を任
意に管理できることも明らかとなった曝 以上のように、本発明の反復作用製剤において、ワック
ス及び崩壊剤を含む外層または水溶性高分子物質でプレ
スコーティングすることにより、反復作用部からの薬物
の放出を遅延させることが可能であり、そして放出遅延
時間は使用されるワックス（例えば、パラフィンとカル
ナバロウ）の比率および崩壊剤（例えば、Ｌ−ＲＰＣ）
の比率を変えることにより、または水溶性高分子の粘度
、コーティング厚み及びゲル形成性をコントロールする
ことにより任意に設定できる。 本発明における製剤は種々のきわめてずぐれた効果を有
しており、従来技術の有していた種々の問題点を解決し
たものであることが明らかである。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）主薬を含有する速溶部、崩壊剤およびワックスを
   含有するかまたは水溶性高分子物質を含有する放出遅延
   層部、および主薬を含有する反復作用部からなる反復作
   用製剤。
2. （２）剤形が錠剤である特許請求の範囲第１項記載の製
   剤。
3. （３）主薬を含有する反復作用部に崩壊剤およびワック
   スを含有する放出遅延層部をプレスコーティングし、さ
   らに主薬を含有する速溶部をプレスコーティングして製
   することを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製剤
   。
4. （４）主薬を含有する反復作用部に水溶性高分子物質を
   含有する放出遅延層部をプレスコーティングし、さらに
   主薬を含有する速溶部をプレスコーティングして製する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製剤。
5. （５）主薬を含有する反復作用部に崩壊剤およびワック
   スを含有するかまたは水溶性高分子物質を含有する放出
   遅延層部をプレスコーティングし、さらに主薬を含有す
   る速溶部をプレスコーティングして製することを特徴と
   する反復作用製剤の製造法。