JPH01172320A - 球形顆粒剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた顆粒特性を有する球形顆粒状製剤、更に
詳しくは水に易溶性の主薬成分を高割合で含有する優れ
た顆粒特性を有する球形顆粒製剤及びその製造方法に関
する。

従来の技術 球形顆粒は医薬品や食品等の分野で製造され、使用に供
されている。殊に医薬品の分野では薬効を確実に発現さ
せるために薬剤を含有する粉体を球形顆粒とし、その複
数個を投与単位とする製剤設計が行なわれている。この
球形顆粒の製造技術は医薬品の高品質化を目的とし薬剤
の苦味などのマスキング、光や湿気による分解を防止し
医薬品の安定化を画るためのフィルムコーティング、並
びに薬剤自身の胃内での分解や、薬剤による胃の刺激を
防止するための腸溶コーティングを行なう」二での、基
礎技術となっている。従って、この球形顆粒の製造技術
は、それによって製造された球形顆粒のコーティングの
良否や効率に大きな影響を及ぼすものである。特に、腸
溶コーティングの場合には、より完全な被膜形成をする
ことが要求されるため表面の滑らかな球形顆粒を製造す
ることが要望されている。

従来は、薬物含量の低い球形顆粒や、薬物を含まない球
形顆粒に薬物をコーティングした球形顆粒製剤等を製造
する場合に、その組成物として蔗糖あるいは蔗糖とトウ
モロコシデンプンが用いられていた。また薬物を含まな
い球形顆粒及びその製造法として特開昭６１−２１３２
０１に開示される技術が知られている。しかし上記球形
顆粒剤の製法には、種類によっては薬剤が比較的活性に
富む蔗糖と反応して変質したり、製剤加工上の強度が小
さいなどの欠点があった。

さらに、易溶性の主薬成分を高い割合で含有する球状顆
粒を製造したいとの要望に対して、通常の湿式球形造粒
法では、練合時、べたついたり、付着したりして、製造
が著るしく困難であるといった問題もあった。また仮に
湿式球形造粒法で顆粒化できたとしても、製造された顆
粒は著るしく硬いものであったり、長円柱状のものであ
ったり或いは、表面が凸凹していたりして、球形の顆粒
を得ることはできなかった。従ってこのような形状の顆
粒薬剤にある種の被膜を施した製剤（コーティング製剤
）を製造する場合には、多量の被膜成分をコーティング
しなければならず、この結果、この種の製剤の原価が高
くなったり、或いは被膜が均一にできないことから、例
えば腸溶被膜製剤の場合は腸管中の所望の部位で被膜が
均一に溶解せず、ａｆ′１′される主薬成分の効果が充
分発揮されないといった問題があった。

発明が解決しようとする問題点 以ト述べた如く、従来の球形顆粒の製造技術では、薬剤
や食品等の主成分を多量に含有する球形顆粒を球形化す
ることは困難であった。しかしながら、コーティング製
剤の製造を目的とする場合には、顆粒の形や粒度の均一
性、適度な強度、表面の滑らかさを向上させるという被
コーテイング顆粒の高品質化及び高収率化を図ることが
技術課題となっている。この課題が解決できればコ−テ
ィング効率、すなわち少量の被膜量で十分に０的とした
機能を発揮させることができるような被膜形成が可能と
なり、著るしく製造コストを低減しうろことになる。

問題点を解決するための手段 本発明者は、１−記問題点を克服するために球形顆粒の
製造方法について鋭意研究を行なった。その結果、通常
の湿式造粒法で用いられる水溶性高分子を結合剤として
、これに一般に高分子溶液に対し塩析作用を有する電解
質を配合すれば通常方法の数倍の易溶性薬剤を含有する
顆粒を驚く程良好な球形に造粒しうることを見い出した
。

本発明者は、ロベンザリット２ナトリウムをモデル薬物
としてかかる球形顆粒の造粒に成功し、さらに研究を重
ねた結果、本発明を完成した。

本発明は通常方法では球形化が困難な、医薬品や食品の
造粒のみならず、従来の方法によって球形化が可能であ
った化合物についても、従来得られた品質以ヒの球形顆
粒を製造しうる点で有効である。従って本発明の対象主
薬成分は特に通常の方法では球形化が困難であった医薬
品等に限定されない。

また、本発明は球形化処理に有効な成分である電解質と
結合剤との組合せに加えて、結晶セルロース、乳糖、デ
ンプンなど通常用いられる賦形剤及び、薬物の放出を促
進する崩壊剤等を加えることをなんら制限するものでは
ない。

本発明に言う、球形化困難な易溶性化合物としては、上
記モデル薬物として挙げたロベンザリット２ナトリウム
の他に、２−（４−カルボキシベンズアミド）−４−プ
ロピオンアミド安息香酸エチル、３−　（ジイソプロピ
ルアミノエチルアミノ）−２°、６°−ジメチルプロピ
オンアミド（特開昭６２−３０７４６参照）、ペンダザ
ックまたはそのリジン塩、塩酸プロプラノロール、サリ
チル酸ナトリウム、スルビリン等、水に対する溶解度が
１％以上のものが挙げられる。

球形化処理有効成分である電解質は結合剤として用いる
高分子水溶液に対し塩析作用を有する電解質であればよ
く、例えば塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、塩化カリ
ウム、臭化カリウム、硝酸カリウム等の一価の無機塩、
リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウムな
ど無機の電解質、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウ
ム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウムなど有機酸のナ
トリウム及びカリウム塩などの電解質が有効である。

また、電解質の有効性は主として結合剤溶液に対する溶
解度、及び、主薬成分の特性によって定まる顆粒剤の成
分組成比に依存しているので、電解質の至適添加量は製
造しようとする顆粒剤によって異なる。

望ましくは１〜２０％の範囲が実用的である。また結合
剤としては一般に顆粒剤製造の際に用いられる水溶性高
分子が本発明においても用いられ、例えばポリビニール
ピロリドン（ｐｖｐ）及びポリビニールアルコール（Ｐ
ＶＡ）のようなポリビニル系の高分子；ヒドロキシプロ
ピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）及びメチルセルロース（ＭＣ）
のようなセルロース系高分子；プロピレングリコール及
びポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリ
コール系の高分子；及びアルファー化デンプン等のその
他の高分子がその代表例として挙げられる。これらは水
、水にエタノールなどのアルコール類を１〜５０％混合
した溶液に溶解させた液として用いられる。例えば、Ｒ
ＰＣであれば１〜２０％、好適には３〜６％の濃度で用
いられる。

本発明の球形顆粒の製造は主薬成分、賦形剤、電解質を
１・分混合した後、結合剤溶液を加えて混合、練合し、
円筒式押出し造粒機、スクリュー押出し造粒機、ラム式
押出し造粒機、ロール押出し造粒機、オツシレーティン
グ造粒機等のいずれかを用いて顆粒化した後、マルメラ
イザーによって球形化処理を施すことによって行なわれ
る。あるいは主薬成分、賦形剤、電解質の配合末を転勤
形造粒機内で混合、回転させながら、結合剤溶液を徐々
に加え球形化する方法等の一般に用いられる方法によっ
ても行なわれる。いずれの方法においても易溶性の主薬
成分を高割合で含有する場合には前記の如き電解質を添
加しなければ好適な球形顆粒を得ることは困難である。

尚、賦形剤は、必要に応じて加えられればよく、本発明
の必須成分ではない。

さらに、表面の滑らかさ及び粒度を改善する必要がある
場合には球形化処理時に、タルク、デンプン、軽質無水
ケイ酸等を添加するとより有効である。

実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。尚、以下において「部」は重量部を意味する。

実施例　１ 腸溶性ロペンザリット２ナトリウム球形顆粒剤の製造 ロベンザリット２ナトリウム６０部、結晶セルロース１
０部、乳糖２０部、塩化ナトリウム５部をよく混合し、
これにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）３％（
ｗ／ｗ）を含有する３０％（ｗ／ｖ）エタノール溶液を
ヒドロキシプロピルセルロースが固形分として５部相当
量となるように加えて練合した。続いてφ０．８ｍｍネ
ットを装置した円筒式顆粒機により顆粒化し、次いでマ
ルメライザーを用いて、球形化処理を行ない、球状の顆
粒を得た。この顆粒を乾燥し、得られた乾燥顆粒８０部
に対し、コーテイング液組成としてオイドラギット（９
Ｌ−３０Ｄ５５　［ローム・ファーマ（ＲＯＩＩＭ円（
ＡＲＭＡ　ＧｍｂＨ）社製３４００部、トリアセチン１
２部、タルク２８部、純水５６０部のコーテイング液を
用いて常法に従い固形分として２０部相当の腸溶コーテ
ィングを行ない、腸溶性ロペンザリット２すトリウムの
球形顆粒剤を得た。

比較例　１ ０ベンザリット２ナトリウム６０部、結晶セルロース１
０部、乳糖２５部をよく混合し、これにＨＰＣ３％（ｗ
／ｗ）を金白゛する３０％（ｗ／ｗ）エタノール溶液を
ＨＰＣが固形分として５部相当量となるように加えて練
合したのち実施例１と同様にしてロベンザリット２ナト
リウムの球形顆粒を得、さらに腸溶性顆粒剤とした。

実施例　２ ０ベンザリット２ナトリウム６０部、結晶セルロース３
２部、リン酸ナトリウム２部をよく混合し、これにＨＰ
　Ｍ　Ｃ１０％（ｗ／ｗ）を含有する２０％（ｖ／ｗ）
エタノール溶液をＨＰＭＣが固形分として６部相当量と
なるように加えて練合した。さらに若干量の２０％（ν
／Ｗ）エタノールを加えて練合した後、実施例１と同様
の方法によって腸溶性ロベンザリ・ント２すトリウムの
球形顆粒剤を得た。

実施例　３ ０ベンザリット２ナトリウム５０部、結晶セルロース５
部、乳糖２３部、塩化カリウム２０部を混合し、これに
ＰＶＰ５％（Ｗ／Ｗ）を含有する水溶液をＰｖＰが固形
分として２部相当量となるように加えて練合した。さら
に若干の水を加えて練合を完了した後、実施例１と同様
の方法によって、腸溶性ロペンザリット２ナトリウムの
球形顆粒剤を得た。

実施例　４ 塩酸プロプラノロール５０部、結晶セルロース１５部、
乳糖２５部、塩化すトリウム５部を混合し、これにＨＰ
Ｃ５％（ｗ／ｗ）を含有する水溶液をＲＰＣが固形分と
して５部相当量となるように加えて練合した。さらに若
干の水を加えて練合を完了した後、実施例１と同様の方
法によって腸溶性塩酸プロプラノロールの球形顆粒剤を
得た。

比較例　２ 塩酸プロプラノロール５０部、結晶セルロース１５部、
乳糖３０部を混合し、これにＲＰＣ５％（ｗ／ｗ）を含
有する水溶液をＨＰＣが固形分として５部相当量となる
ように加えて練合した。さらに若干の水を加えて練合を
完了したのち、実施例４と同様の方法によって、塩酸プ
ロプラノロールの球形顆粒剤を得た。

実施例　５ サリチル酸ナトリウム７０部、結晶セルロース２５部、
硫酸ナトリウム２部をよく混合し、これにＨＰＣ６％（
ｗ／ｗ）を含庁する２０％（ｗ／ｗ）エタノール溶液を
ＲＰＣが固形分として３部相当量となるように加え練合
した。さらに若干の２０％（Ｗ／Ｗ）工タノールを加え
て練合を完了した後、実施例１と同様の方法によって腸
溶性サリチル酸ナトリウムの球形顆粒剤を得た。

実施例　６ スルピリン５０部、結晶セルロース１２部、乳糖２０部
、クエン酸ナトリウム１０部をよく混合し、これ１こＨ
ＰＣＩＯ％（ｗ／ｗ）を金白°する３０％（ｗ／ｗ）　
−Ｌタノール溶液をＮＰＣが固形分として８部相当量と
なるように加えて練合した。さらに若干の３０％（Ｗ／
Ｗ）エタノールを加えて練合を完了した後、実施例１と
同様の方法によって腸溶性スルビリンの球形顆粒剤を得
た。

実験例　１ 実施例１〜６及び比較例１，２の方法でそれぞれ得られ
たコーティング前の顆粒について、粒度分布及び真球度
を測定した。

粒度分布の測定は、実験対象物である顆粒を、１１８０
μｍ、　　８５０μｍ、　　５００μｍのふるいに順番
にかけ、各々のふるいに残存した顆粒及び５００μｍの
ふるいを通過した顆粒が全体の何％にあたるかを調べる
ことにより行なった。尚、各実施ν１１、比較例とも、
５００〜８５０μｍの顆粒を製造することを一応の目的
とした。

第１表に示される粒度分布の測定結果から明らかなよう
に、本発明に従って高分子結合剤溶液に対して塩析作用
を有する電解質を混合して調製した実施例１〜６の顆粒
は、その９０％以上が５００〜８５０μｍの範囲内に入
っている。これに対し、電解質を混合しないで調製した
比較例１．２の顆粒は、その中に１１８０μｍ以上のも
のも含んでおり、粒度分布が広範囲に亘っている。

一方真球度は、実験対象物である顆粒の長径と短径を画
像解析装置（浜松フォトニクス社製プラムシステム−Ｃ
２２３５型）を用いて測定し、短径、／長径を計算する
ことによって求めた。尚、測定は、顆粒２０ケについて
行ない、その平均値をもって各々の実施例、比較例の真
球度とした。第２表に示される真球度の測定結果から明
らかなように、本発明に従って調製した実施例１〜６の
顆粒は真球度が０．５７以」―で比較的高いのに対し、
比較例１．２の顆粒は真球度が明らかに低くなっている
。

また、顕微鏡での顆粒の観察において、実施例１〜６の
顆粒は表面が滑らかで球形のものが多く認め、られたの
に対し、比較例１．２の顆粒は表面の凹凸が大きい円柱
状のものが多く認められた。

従って、後者の場合は、マルメライザーによる球形化処
理の効果がほとんど認められなかった。

以上より、本発明の製造法によれば均一性が高く表面が
滑らかな球形顆粒が高収率で得られることが示された。

第２表：真球度 実験例　２ 実施例１及び比較例１で得られたロベンザリット２ナト
リウムの腸溶性顆粒剤について日本薬局方崩壊試験を行
ない、被膜形成性を比較した。顆粒剤の被膜形成が不］
−分でピンホールが存在すると、試験液である第−液の
浸入により顆粒剤が膨潤し、ロベンザリット２ナトリウ
ムが遊離塩となって顆粒が黄色化する。そこで、試験開
始後、２０分、４０分、６０分、１２０分における黄色
化した顆粒の比率を比較することによって、各々の顆粒
剤の被膜形成性を検討した。

第１図に示す実験結果から明らかなように、比較例１の
顆粒剤は膨潤・黄色化が著しく被膜形成が不十分である
のに対し、本発明により製造された実施例１の顆粒剤は
２時間に亘ってほぼ完全な顆粒形状を維持し被膜形成が
十分に行なわれたことが示された。

発明の効果 本発明により、粒度の均一性が高く、収率も高く、表面
は滑らかな球形顆粒が得られる。従来法では円柱状顆粒
しか得られず、これをコーティングするとき被コーティ
ング顆粒−重量部に対し０．５〜０．６重量部のコーテ
ィング剤が必要であったが、本発明により得られた球形
顆粒では０．２重量部のコーティング剤だけで剤形的に
コンパクトな良好な腸溶顆粒が得られる。このことによ
って、服用性の改善並びに製造コストの低減といった副
次的効果がもたらされる。

従って、本発明は、腸溶性コーティングを施すのに極め
て適した球形顆粒を提供するという優れた効果を有する
ものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明による製品及び対照製品の被膜形成性
を崩壊試験により比較したグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）主薬成分、高分子結合剤及び球形処理上の有効成
   分として高分子結合剤溶液に対して塩析作用を有する電
   解質を一種または二種以上含むことを特徴とする球形顆
   粒剤。 （２）主薬成分として通常の湿式球形造粒法によって球
   形化することが困難な化合物を用いることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の球形顆粒剤。 （３）通常の湿式造粒法によって球形化することが困難
   な化合物がロベンザリット２ナトリウムであることを特
   徴とする特許請求の範囲第２項記載の球形顆粒剤。 （４）高分子結合剤として水溶性高分子を用いることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の球形顆粒剤。 （５）高分子結合剤溶液に対して塩析作用を有する電解
   質として、無機及び有機酸のナトリウム塩及びカリウム
   塩を用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の球形顆粒剤。 （６）主薬成分、高分子結合剤及び球形処理上の有効成
   分として高分子結合剤溶液に対して塩析作用を有する電
   解質を一種または二種以上含むことを特徴とする球形顆
   粒剤に胃溶性または腸溶性のコーティングを施した球形
   コーティング顆粒剤。 （７）主薬成分、高分子結合剤及び球形処理上の有効成
   分として高分子結合剤溶液に対して塩析作用を有する電
   解質を一種または二種以上含むことを特徴とする球形顆
   粒剤を、カプセル剤または錠剤に加工した製剤。 （８）主薬成分、高分子結合剤及び球形処理上の有効成
   分として高分子結合剤溶液に対して塩析作用を有する電
   解質を一種または二種以上含むことを特徴とする球形顆
   粒剤に胃溶性または腸溶性のコーティングを施した球形
   コーティング顆粒剤を、カプセル剤または錠剤に加工し
   た製剤。 （９）主薬成分、高分子結合剤溶液に対して塩析作用を
   有する電解質を一種又は二種以上及び必要に応じて賦形
   剤を混合し、高分子結合剤溶液を加えて練合する過程を
   含む球形顆粒剤の製造方法。 （１０）主薬成分として通常の湿式造粒法によって球形
   化することが困難な化合物を用いることを特徴とする特
   許請求の範囲第９項記載の球形顆粒剤の製造方法。 （１１）通常の湿式造粒法によって球形化することが困
   難な化合物がロベンザリット２ナトリウムであることを
   特徴とする特許請求の範囲第１０項記載の球形顆粒剤の
   製造方法。（１２）高分子結合剤として水溶性高分子を
   用いることを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の球
   形顆粒剤の製造方法。 （１３）高分子結合剤溶液に対して塩析作用を有する電
   解質として、無機及び有機酸のナトリウム塩及びカリウ
   ム塩を用いることを特徴とする特許請求の範囲第９項記
   載の球形顆粒剤の製造方法。