JPH057366B2

JPH057366B2 -

Info

Publication number: JPH057366B2
Application number: JP60100036A
Authority: JP
Inventors: Hirofumi Takeuchi; Yoshiaki Kawashima; Tetsuo Handa; Yoshihiro Chikamatsu
Original assignee: Ichimaru Pharcos Co Ltd
Current assignee: Ichimaru Pharcos Co Ltd
Priority date: 1985-05-10
Filing date: 1985-05-10
Publication date: 1993-01-28
Also published as: JPS6259207A

Description

【発明の詳細な説明】

〔イ〕発明の目的本発明は、主薬物とアクリル酸系高分子物質と
から形成される、微細球状流体の簡易な製造法に
関するものである。さらに詳しくは、アルカリ水溶液に、主薬物及
びアクリル酸系高分子を溶解又は懸濁させ、これ
を噴霧乾燥して、最終的に形成される球状粒体中
において、主薬物が、非晶化状態及び／又は結晶
化状態で分散する、微細球状粒体の簡易な製造法
を提供するものである。「産業上の利用分野」本発明による方法の特徴として、製造工程中で
有機溶媒を一切用いないために、危険性もなく効
率的な大量生産が可能となり、医薬品をはじめ、
その他の用途の各種の薬物の球形微粉体化に利用
できる。特に、本発明によつて得られる微細な球状粒体
は、残存する有機溶媒の危険性が無いばかりでな
く、徐放性効果や腸溶性効果に優れることから、
例えば、経口投与における薬物の血中濃度の長時
間接続性を向上させる必要がある場合の製剤化に
おいては、有用な方法である。「従来の技術」アクリル酸系の高分子物質を用い、噴霧乾燥法
によつて、主薬物を内包させた球状粒体を製造し
た例は、これまでに見あたらない。アクリル酸系高分子物質は、錠剤のコーテイン
グ膜剤として従来利用されてきている。本発明における微細球状粒体の内、特に、主薬
物が担体中において、非晶化状態で分散する形態
のものは、固体分散体と呼ばれるものである。す
なわち、主薬物が、担体中に分子レベルに分散し
た状態にあるものを言うものである。一方、主薬物が結晶化状態で皮膜剤（担体）に
内包されている形態の微細球形粒子は、マイクロ
カプセルが代表的である。アクリル酸系の高分子を担体とする、固体分散
体を得る方法としては、主薬物が粉末物質である
とき、これと担体を有機溶媒に溶解した溶液を、
エバポレートして得る方法が、「薬学雑誌第104
巻．P485（1984年）」に開示されている。しかし、この方法で得られる固体分散体は、塊
状であり、粒状（粉末）にするには、粉砕工程を
必要となる。また、その球状粒子化することは容
易なことではない。「発明が解決しようとする問題点」マイクロカプセルや固体分散体にあつては、主
薬物を経口投与するにあたつて、その剤形を小型
化し、服用を容易にするために、容易な大量生産
化技術が望まれてきている。しかし、残念ながら、従来法による大量生産に
おける手段にあつては、そのいずれの担体も有機
溶媒を用いなければならず、そのために乾燥工程
などの最終工程において、工程中で用いた有機溶
媒の完全除去操作が必要となり、有機溶媒を除去
するための設備や、保管のための設備などが大型
化するなどの欠点があつた。また、量産化ともなれば、それにともなつて用
いる有機溶媒の量も必然的に多くなり、危険性が
増大するという問題点もある。すなわち、マイクロカプセルや固体分散体を得
るにあたつて、噴霧乾燥法を採用することが一つ
の量産化における有効な手段であつても、これま
でに公知な担体では、大量の有機溶媒を必要とす
ることから、直接、噴霧乾燥機へ供給すれば、残
留する有機溶媒の爆発の危険性があつて、その完
全除去操作を必須条件となり、このため、コスト
高を招いていたのである「発明が解決した問題点」前述した欠点を解消するための手段の一つとし
ては、当然、噴霧乾燥法を条件とするとき、有機
溶媒を一切用いないで製造可能な担体を発見する
ことである。本発明者らは、あらゆる高分子材料をもとに研
究を続けてきた結果、以下の実施例に示す如く、
担体としてアクリル酸系高分子物質を用いた、噴
霧乾燥法による、新規な微細球状粒体の製造法を
完成するに至つた。〔ロ〕発明の構成本発明は、アルカリ性水溶液中に、主薬物、及
び、メタアクリル酸とアルキル基の炭素数が１〜
２のアクリル酸アルキルエステルの共重合体物、
又は、メタアクリル酸とアルキル基の炭素数が１
〜２のメタアクリル酸アルキルエステルからなる
共重合体物を加え、さらに可塑剤を加えるかもし
くは加えないで撹拌して、溶解液又は懸濁液を得
る工程と、次にこの液を噴霧乾燥機に供給して、
噴霧乾燥処理を行う工程の、簡易且つ単純な２工
程の組合わせからなり、上記の特定されるアクリ
ル酸系高分子を用いること、及び、２工程の組合
せによつて最終的に得られる粒体が、薬物を非晶
化状態及び／又は結晶化状態で分散している微細
な球状粒体であるということから構成される。また、さらに、水中に薬物、及び、メタクリル
酸とアルキル基の炭素数が１〜２までのアクリル
酸アルキルエステルの乳化重合で得られた水分散
性の共重合体物か、又は、アルキル基の炭素数が
１〜２までのアクリル酸アルキルエステルとアル
キル基の炭素数が１〜２までのメタアクリル酸ア
ルキルエステルの乳化重合で得られた水分散性の
共重合体物で、固形分として10〜70％を含有する
懸濁液、又は、乳液、あるいは、ペーストとなし
たものの何れかを加え、更に、可塑剤及び、必要
により乳化剤を加えて撹拌し、懸濁液を得る工程
と、この液を噴霧乾燥機に供給して、噴霧乾燥処
理する工程の、簡易且つ単純な２工程の組合せか
らなり、上記の特定されるアクリル酸系高分子を
用いること、及び、２工程の組合せによつて最終
的に得られる粒体が、主薬物を結晶化状態で含有
している微細球状粒体であるということから構成
される。本発明を、さらに具体的に示せば、例えば、次
のごとくである。製造過程において、まつたく有機溶媒を使用し
ないで、しかも、粉砕等の二次的加工処理を行わ
ず、簡易にして微細球状粒体を得るために、担体
として、メタアクリル酸とメタアクリル酸メチル
エステルの共重合体、メタアクリル酸とアクリル
酸エチルエステルの共重合体、又は、メタアクリ
ル酸とアクリル酸エチルエステルの乳化重合で得
られた水分散性の共重合体、或は、アクリル酸エ
チルエステルとメタアクリル酸メチルエステルの
乳化重合で得られた水分散性の共重合体などを用
いる。尚、実施例においてはそれぞれの工程中で、特
定した共重合体を示し、これによつて、有機溶媒
を一切用いない方法について限定して示したが、
仮に、工程中で有機溶媒を使用することを前提条
件とすれば、実施例１〜２において用いたすべて
の共重合体は勿論のこと、例えば、次表（第１
表）の(イ)〜(ニ)の組合せからなる共重合体は、固体
分散体、あるいは、マイクロカプセルを製造する
ための担体として、そのいずれを用いても、可能
であることがわかつた。

【表】

【表】実施例１メタクリル酸が１に対し、メタアクリル酸メチ
ルエステルが１の割合からなる共重合体（樋口商
会発売：「オイドラギツトL100」）、又はメタアク
リル酸とアクリル酸エチルエステルの割合は特定
しない共重合体（樋口商会発売：「オイドラギツ
ドL100−55」）30部と、ポリエチレングリコール
6000（PEG6000）３部をとり、２％アンモニア水
1000部に溶解させ、さらに、薬物として、ここで
はテオフイリン10部、コロイダルシリカ1.3部を
加え、ホモミキサーで撹拌しながら噴霧乾燥供給
し、該液を噴霧乾燥して、均一な球形微粒子（便
宜上、サンプルＡと称す）を得た。尚、主薬物は、とくに限定する必要はないが、
アルカリ側で可溶な粉末状物質であることが望ま
しい。実施例２メタアクリル酸が１に対し、メタアクリル酸メ
チルエステルが２の割合からなる共重合体（樋口
商会発売：「オイドラギツドＳ−100」）15部と、
PEG6000を1.5部とり、２％アンモニア水1000部
に溶解させ、これに、主薬物として、とくに限定
することなく粉末状物質であればよいが、ここで
は実施例１と同様に、テオフイリン15部を溶解さ
せ、コロイダルシリカ２部を加える。以下、実施例１と同操作を行い、均一な球形微
粒子（便宜上、サンプルＢと称す）を得た。実施例３メタアクリル酸とアクリル酸エチルエステルの
乳化重合で得られた水分散性共重合体、又は、ア
クリル酸エチルエステルとメタアクリル酸メチル
エステルの乳化重合で得られた水分散性共重合体
で、固形物として30％を含む乳濁液となしたもの
（乳化剤として、ポリソルベート80が固形物に対
して３％含有）（前者：樋口商会発売：「オイドラ
ギツドL30D−55」、後者：樋口商会発売：「オイ
ドラギツドE30D」）100mlに、PEG6000を3.0ｇ、
蒸溜水900mlを加えた溶液を調整しておく。また、一方において、テオフイリン40.0ｇ、コ
ロイダルシリカ5.0ｇをとり、水を加えて1000ml
となした液を調整し、これら両調整液を同時に、
同量づつ噴霧乾燥機に供給して噴霧乾燥すること
により、均一な球形微粒子（便宜上、サンプルＣ
と称す）を得た。（実施例に関しての注解） [A] 前記各実施例中に示す噴霧乾燥機の条件は
次の通りである。 (イ) アトマイザー回転数 20000rpm (ロ) 液供給速度 1000mL／hr (ハ) 熱風入口温度 170℃ (ニ) 熱風出口温度 105〜110℃ [B] 工程中における、コロイダルシリカの使用
は、流動性を向上し、均一な球形の粉体化を促
進して、できあがつた製品の粉体物性を向上さ
せることができるために用いた。（コロイダルシリカ：アエロジル200（日本アエ
ロジル社製）） [C] ポリエチレングリコール6000（PEG6000）
は、可塑剤として使用したが、これを用いなく
てもできる。また、他の可塑剤を用いても良
い。可塑剤の使用は、前記［Ｂ］と同様の効果
と共に、溶液の分散性又は均一性を向上し、生
産性を高めるのに有効である。 [D] 実施例３では、その工程中において、乳化
剤を含有するアクリル酸系の水分散性共重合体
を用いた為、あえて乳化剤を添加しないで可塑
剤のみを加えたが、噴霧乾燥機に供給するに当
たり、乳化剤の添加は懸濁状態を均一にするの
に有効であり、必要に応じて用いることが望ま
しい。又、その適量の使用は、前記［Ｂ］や
［Ｃ］の薬剤の添加と同様にして、生産性を高
める場合が多い。（物性の確認）次に、実施例１〜３で得られたサンプルＡ〜Ｃ
について、その物性（作用又は効果）を示すと次
のごとくである。 (1) サンプルＡ〜Ｃのいずれの場合も、その組成
は、各実施例における原料中の組成に等しかつ
た。 (2) サンプルＡ〜Ｃは共に、その形状は球形であ
り、均質であつた。 (3) サンプルＡ〜Ｃの内、サンプルＡとＢは、そ
の何れもがＸ線分析の結果、主薬物であるテオ
フイリンの一部あるいは全部が完全に非晶化し
ていることが明かとなつた。第１図は、サンプルＡ、第２図はサンプルＡ
を製造した時と同じ配合組成の、テオフイリ
ン、オイドラギツドＬ−100の単なる混合物の
粉末のＸ線解析図形である。 (4) サンプルＡ〜Ｃは共に、直打して錠剤とする
ことができる。すなわち、サンプルＡ〜Ｃを用
いれば、結合剤や他の賦形剤を用いないで、そ
のまま直接、単独で高圧打錠機にかけて、錠剤
とすることが可能である。 (5) 腸溶性及び徐放性作用については、例えば第
２表は、サンプルＡ及びＢをもとに、直打して
得られた錠剤を用いて、日局「10」に定められ
た溶出試験法（バドル法）を採用して、その第
１液（PH1.2）、第２液（PH6.8）について行つ
たときの溶出状態を測定した結果である。又、第３図はサンプルＡについて、第４図は
サンプルＢについて、主薬物であるテオフイリ
ンの溶出時間の経過に対応させて、分光光度計
を用いてその溶出濃度を測定し、溶出率を算出
した結果をグラフに示したものであるが、これ
らの測定結果が示すごとく、第１液中では、テ
オフイリンの溶出は極めて少なく、優れた腸溶
性を有し、さらにサンプルによる錠剤は、第１
液、第２液の何れにおいても、徐放性機能を有
していることがわかる。一方、サンプルＣの直接打錠したものは、サ
ンプルＡの直接打錠したものが示す溶出パター
ンに類似し、何れも良好な腸溶性作用を有して
いる。尚、試験におけるパドル回転数は、100rpm、
温度は37.0℃で実施した。 (6) 実施例１で示す担体である、メタアクリル酸
１に対して、メタアクリル酸メチルエステルが
１の割合からなる共重合体を、主薬物であるテ
オフイリン１に対して、３の割合で用いると
き、得られた球形微粒子中のテオフイリンは、
ほぼ完全な非晶化状態に分散していることがわ
かつたが、添加する主薬物と、非晶化の度合
は、担体の割合が主薬物に比べ大きくなるほ
ど、大きくなることがわかつた。 (7) 実施例２で示す担体である、メタアクリル酸
１に対して、メタアクリル酸メチルエステルが
２の割合からなる共重合体を用いるときでは、
これによつて得られた球形微粒子は、第１液中
でも第２液中でも、徐放性作用が得られるとい
う特徴がある。これは、この担体が、PH7.0よ
り溶解する性質をもつているためと言える。

【表】〔ハ〕発明の効果本発明は、実施例に示すごとく、アクリル酸系
高分子物質を用いて、初めて噴霧乾燥法により、
主薬物が非晶化状態、及び／又は、結晶化状態で
分散する微細球形粒体の製造に成功したことであ
る。本法によれば、今後の医薬品の製剤化法及び治
療分野に大きく貢献できるものと考えられる。すなわち、従来の一般的な固体分散体やマイク
ロカプセルの製造法にあつては、担体としてアク
リル酸系高分子物質を用い、噴霧乾燥法を採用し
た事例は見あたらず、しかも、本法による工程で
は、有機溶媒を一切用いないでできるようになつ
たことは大きな利点である。本法による効果をまとめてみると次に示すごと
くである。 (1) 工程中で有機溶媒を一切使用しないため安全
であること。さらに、設備的に場所をとらず、
操作が簡易で、且つ、工程が単純であることか
ら工業化が容易であり、生産コストが安くなる
ことである。 (2) 本法によつて得られた微細球状粒体は、結合
剤や賦系剤などを用いなくても、そのまま単独
で直接、高圧打錠機にかけて錠剤ができるこ
と。もちろん日局に定めるゼラチンカプセル中
にも、そのまま自動充填が可能である。 (3) 工程中で、噴霧乾燥機に注入前の原料（系）
の主薬物と担体の組成率を変化させれば、これ
によつて、主薬物が完全に非晶化状態で分散す
る固体分散体となした細粒剤や、結晶化状態で
含有するマイクロカプセルが容易に製造できる
こと。又、同時に、その組成比率を変化させること
により、腸溶性能や徐放性能を自由にコントロ
ールできるのである。などとなる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、サンプルＡによるＸ線解析図形。第
２図は、テオフイリンとオイドラギツドＬ−100
との単なる混合粉末物によるＸ線解析図形。第３
図は、サンプルＡの溶出試験による溶出量をグラ
フに示したものである。第４図は、サンプルＢの
溶出試験による、溶出量をグラフに示したもので
ある。第３図及び第４図中、イは第１液中、ロは
第２液中における溶出量を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１アルカリ性水溶液中に、主薬物、及び、下記
の担体ａ、ｂの何れかを加え、さらに、可塑剤を
加えるか、又は、加えないで撹拌し、溶解液又は
懸濁液となした後、この液を噴霧乾燥して、最終
的に形成する粒体中に、主薬物が非晶化状態及
び／又は結晶化状態で分散している微細球状粒体
の簡易な製造法。担体ａ：メタアクリル酸とアルキル基の炭素数が
１〜２までのアクリル酸アルキルエステルから
なる共重合体物担体ｂ：メタアクリル酸とアルキル基の炭素数が
１〜２までのメタアクリル酸アルキルエステル
からなる共重合体物２水中に、主薬物、及び、下記の担体ａ、ｂの
何れかが、固形分として10〜70％含有する懸濁
液、乳液、ペーストとなしたものを加え、更に、
可塑剤、及び、必要により乳化剤を加え、撹拌し
て懸濁液となした後、この液を噴霧乾燥して、最
終的に形成する光体中に、主薬物が結晶化状態で
含有している微細球状粒体の簡易な製造法。担体ａ：メタアクリル酸とアルキル基の炭素数が
１〜２までのアクリル酸アルキルエステルの乳
化重合で得られた水分散性の共重合体物担体ｂ：アルキル基の炭素数が１〜２までのアク
リル酸アルキルエステルとアルキル基の炭素数
が１〜２までのメタアクリル酸アルキルエステ
ルの乳化重合で得られた水分散性の共重合体物