JP2003528910A - 制御放出性製剤の製法 - Google Patents
制御放出性製剤の製法Info
- Publication number
- JP2003528910A JP2003528910A JP2001572081A JP2001572081A JP2003528910A JP 2003528910 A JP2003528910 A JP 2003528910A JP 2001572081 A JP2001572081 A JP 2001572081A JP 2001572081 A JP2001572081 A JP 2001572081A JP 2003528910 A JP2003528910 A JP 2003528910A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- pore
- weight
- polymer
- coating
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 43
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 14
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 11
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 5
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical group [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 claims description 5
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical group [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 4
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 claims description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006046 creatine Substances 0.000 claims description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(O)=O SSONCJTVDRSLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 2
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 2
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims 1
- 229960003821 choline theophyllinate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 claims 1
- RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M oxtriphylline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1[N-]C=N2 RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 claims 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 abstract description 6
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 abstract description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 abstract 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]e Polymers CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OIALAIQRYISUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- 101000607872 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000777301 Homo sapiens Uteroglobin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039918 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100031083 Uteroglobin Human genes 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940081543 potassium bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003196 psychodysleptic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、粒子含有コーティングを有する制御放出性医薬品の製法であって、該コーティングを、水不溶性の膜形成性ポリマーと水溶性の細孔形成剤との水性分散液から得る上記製法に関する。細孔形成剤を溶解することに代えて、懸濁させることによって、得られるコーティングは、所定粒径であって、体液中で分解するか又は溶解したとき該ポリマー膜を通過する複数の溝又は細孔の網状組織を創り出す該粒径を有する細孔形成剤粒子を含有する。この網状組織に起因して、前記ポリマー膜は、優れた機械的安定性を獲得し、また、薬剤が放出された後、壊れない。
Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬品の製法に関する。本発明はとりわけ、粒子含有コーティング
を含有する制御放出性(controlled-release)医薬品を製造する方法に関する。本
発明はまた、新規な医薬品にも関する。
を含有する制御放出性(controlled-release)医薬品を製造する方法に関する。本
発明はまた、新規な医薬品にも関する。
【０００２】
（発明の背景）
多くのポリマーが、制御放出性経口医薬品のコーティングとして使用されてい
る。これらのポリマーは、本質的に水不溶性であり、その結果として、水及び薬
剤に対する透過性(permeability)は小さい。もし薬剤が非常に可溶性であり、医
薬品の表面が大きければ（例えばペレットの場合）、透過性は小さい方が望まし
い。もし薬剤が中程度に可溶性であるか、又は医薬品の表面が小さければ（例え
ばタブレット(tablets)の場合、コーティングの透過性は増大させなければなら
ない。
る。これらのポリマーは、本質的に水不溶性であり、その結果として、水及び薬
剤に対する透過性(permeability)は小さい。もし薬剤が非常に可溶性であり、医
薬品の表面が大きければ（例えばペレットの場合）、透過性は小さい方が望まし
い。もし薬剤が中程度に可溶性であるか、又は医薬品の表面が小さければ（例え
ばタブレット(tablets)の場合、コーティングの透過性は増大させなければなら
ない。
【０００３】
ポリマーの透過性は増大させる１つの方法は、米国特許第４，６２９，６１９
号明細書に開示されている。この特許明細書によると、その透過性は、コーティ
ング中に諸水溶性粒子を含有させることによって増大する。後で患者が製剤を飲
み込み、胃腸の分泌液と接触するとき、それら水溶性粒子は溶解し、該コーティ
ング中に細孔又は溝が形成される。薬剤は、それらの細孔又は溝を通って製剤か
ら放出される。これら水溶性の細孔形成性粒子を含有するコーティングは、有機
溶媒中にそれら水溶性粒子を懸濁させる方法によって得られる。この発明によっ
て開発された医薬品は、現在使用されており、患者にうまく受け入れられている
。しかし、欠点は、有機溶媒を使用する必要があることである。
号明細書に開示されている。この特許明細書によると、その透過性は、コーティ
ング中に諸水溶性粒子を含有させることによって増大する。後で患者が製剤を飲
み込み、胃腸の分泌液と接触するとき、それら水溶性粒子は溶解し、該コーティ
ング中に細孔又は溝が形成される。薬剤は、それらの細孔又は溝を通って製剤か
ら放出される。これら水溶性の細孔形成性粒子を含有するコーティングは、有機
溶媒中にそれら水溶性粒子を懸濁させる方法によって得られる。この発明によっ
て開発された医薬品は、現在使用されており、患者にうまく受け入れられている
。しかし、欠点は、有機溶媒を使用する必要があることである。
【０００４】
透過性を増大させるためのもう１つの方法は、米国特許第５，４７２，７１２
号及び同第５，６３９，４７６号明細書に開示されている。これらの２つの特許
明細書によれば、ポリマーの透過性は、該ポリマー中に水溶性物質を含有させる
ことによって増大する。水溶性物質を含有するコーティングは、膜形成性ポリマ
ーの水性分散液（aqueous dispersion）中に水溶性物質を溶解することによって
得られる。後でそのような製剤が飲み込まれ、胃腸の分泌液と接触したとき、該
水溶性物質は溶解し、そのポリマーコーティングは微細孔性となり、該コーティ
ングを通過する薬剤の放出速度は増大する。微細孔の大きさは、溶解した分子の
大きさに対応する。これら２つの特許に従って調製された医薬品の利点は、それ
ら医薬品が有機溶媒を使用しないで調製することができることである。不利な点
は、透過性が、中程度に可溶性の薬剤に対する（とりわけ、タブレットに対する
）許容レベルまで増大するとき、コーティングの機械強度が乏しいことである。
もう１つの不利な点は、微細孔の大きさが制御されないことである。このことは
、例えば、再現可能な生成物を得ることが困難であることを意味する。
号及び同第５，６３９，４７６号明細書に開示されている。これらの２つの特許
明細書によれば、ポリマーの透過性は、該ポリマー中に水溶性物質を含有させる
ことによって増大する。水溶性物質を含有するコーティングは、膜形成性ポリマ
ーの水性分散液（aqueous dispersion）中に水溶性物質を溶解することによって
得られる。後でそのような製剤が飲み込まれ、胃腸の分泌液と接触したとき、該
水溶性物質は溶解し、そのポリマーコーティングは微細孔性となり、該コーティ
ングを通過する薬剤の放出速度は増大する。微細孔の大きさは、溶解した分子の
大きさに対応する。これら２つの特許に従って調製された医薬品の利点は、それ
ら医薬品が有機溶媒を使用しないで調製することができることである。不利な点
は、透過性が、中程度に可溶性の薬剤に対する（とりわけ、タブレットに対する
）許容レベルまで増大するとき、コーティングの機械強度が乏しいことである。
もう１つの不利な点は、微細孔の大きさが制御されないことである。このことは
、例えば、再現可能な生成物を得ることが困難であることを意味する。
【０００５】
上記の２つの方法によって使用される、透過性を増大させる作用剤又は細孔形
成剤は、化学的に同一である場合もあるが、これらの作用剤の、被覆性溶液中に
おける物理的状態は相違する。
成剤は、化学的に同一である場合もあるが、これらの作用剤の、被覆性溶液中に
おける物理的状態は相違する。
【０００６】
（発明の目的）
従って、本発明の１つの目的は、有機溶媒の使用と、米国特許第５，４７２，
７１２号及び同第５，６３９，４７６号明細書による方法を使用することによっ
て生じる諸問題とを回避しながら、米国特許第４，５５７，９２５号明細書に記
述されている有効放出速度及び機械強度と同じ有効放出速度及び機械強度を有す
る制御放出性医薬品を製造する方法を得ることである。
７１２号及び同第５，６３９，４７６号明細書による方法を使用することによっ
て生じる諸問題とを回避しながら、米国特許第４，５５７，９２５号明細書に記
述されている有効放出速度及び機械強度と同じ有効放出速度及び機械強度を有す
る制御放出性医薬品を製造する方法を得ることである。
【０００７】
（発明の概要）
本目的も以下の記述から明らかとなる他の諸目的も、今や本発明に従って、請
求項１による、本質的に零次の(zero order)、粒子含有コーティングを有する制
御放出性医薬品の製法を与えることによって、達成されることとなった。
求項１による、本質的に零次の(zero order)、粒子含有コーティングを有する制
御放出性医薬品の製法を与えることによって、達成されることとなった。
【０００８】
この方法は、
薬剤含有固体コアを調製する工程；
平衡溶解度を持つ細孔形成剤を、水不溶性の膜形成性ポリマーの水性分散液に
懸濁させて、被覆性懸濁液（coating suspension）であってその中に懸濁してい
る細孔形成剤の固体粒子を所定量含有する該被覆性懸濁液を形成する工程； 前記固体コアを、前記の得られた懸濁液で被覆する工程；及び 前記の被覆済みタブレットを乾燥する工程； を含む。
懸濁させて、被覆性懸濁液（coating suspension）であってその中に懸濁してい
る細孔形成剤の固体粒子を所定量含有する該被覆性懸濁液を形成する工程； 前記固体コアを、前記の得られた懸濁液で被覆する工程；及び 前記の被覆済みタブレットを乾燥する工程； を含む。
【０００９】
細孔形成剤の種類、量及び粒径を綿密に選定することによって、最終タブレッ
トのコーティングには、比較的大きい粒子の細孔形成剤が含有されるであろう。
次いで、最終タブレットが患者の胃腸分泌液と接触すれば、これら粒子は、溶解
して、ポリマーコーティング中に予定寸法の溝又は細孔の網状組織(network)を
創り出し、薬剤はこれら細孔又は溝を通って放出される。この網状組織に起因し
て、コーティングは優れた機械的安定性を獲得し、また、ポリマー膜は、薬剤が
放出された後、無傷のままである。
トのコーティングには、比較的大きい粒子の細孔形成剤が含有されるであろう。
次いで、最終タブレットが患者の胃腸分泌液と接触すれば、これら粒子は、溶解
して、ポリマーコーティング中に予定寸法の溝又は細孔の網状組織(network)を
創り出し、薬剤はこれら細孔又は溝を通って放出される。この網状組織に起因し
て、コーティングは優れた機械的安定性を獲得し、また、ポリマー膜は、薬剤が
放出された後、無傷のままである。
【００１０】
予定の放出速度は、膜形成性ポリマーの種類及び量と組み合せながら細孔形成
剤の上記諸パラメータを選定することによって得られることがある。このように
して調製したコーティングは、優れた機械的安定性を獲得し、また、薬剤及び細
孔形成剤が放出された後、無傷のままである。
剤の上記諸パラメータを選定することによって得られることがある。このように
して調製したコーティングは、優れた機械的安定性を獲得し、また、薬剤及び細
孔形成剤が放出された後、無傷のままである。
【００１１】
従って、本発明によって解決すべき問題は、一方では被覆性の水性分散液に十
分に不溶性であり、他方では水性の胃腸分泌液に十分に可溶性であるという、一
見したところ両立しない２つの性質を併せ持つ細孔生成剤又は細孔形成剤を見出
すことである。このような状況において、この特徴は「平衡溶解度(balanced so
lubility)」と呼ばれる。
分に不溶性であり、他方では水性の胃腸分泌液に十分に可溶性であるという、一
見したところ両立しない２つの性質を併せ持つ細孔生成剤又は細孔形成剤を見出
すことである。このような状況において、この特徴は「平衡溶解度(balanced so
lubility)」と呼ばれる。
【００１２】
（発明の詳細な記述）
決定的に重要な(critical)細孔形成剤は、医薬品として許容し得る物質であっ
て、完全に溶解することなく膜形成性ポリマーの水性分散液に添加することので
きる該物質でなければならない。膜形成剤としての重要な要素は、その溶解度及
び平均粒径である。膜形成剤の溶解度は、２５℃の被覆性溶液中で２００ｍｇ／
ｍｌ未満である。その溶解度は、好ましくは１００ｍｇ／ｍｌ未満、一層好まし
くは５０ｍｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは３０ｍｇ／ｍｌ未満である。
て、完全に溶解することなく膜形成性ポリマーの水性分散液に添加することので
きる該物質でなければならない。膜形成剤としての重要な要素は、その溶解度及
び平均粒径である。膜形成剤の溶解度は、２５℃の被覆性溶液中で２００ｍｇ／
ｍｌ未満である。その溶解度は、好ましくは１００ｍｇ／ｍｌ未満、一層好まし
くは５０ｍｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは３０ｍｇ／ｍｌ未満である。
【００１３】
被覆性溶液に添加されるときの膜形成剤の平均粒径は、０．１〜５００μｍ、
好ましくは０．５〜１００μｍ、最も好ましくは１．０〜２５μｍである。 もし一層大きい粒子を使用すれば、再現し得る製剤を得ることが困難となるし
、また、一層小さい粒子を使用すれば、製造上の諸問題が予想される。
好ましくは０．５〜１００μｍ、最も好ましくは１．０〜２５μｍである。 もし一層大きい粒子を使用すれば、再現し得る製剤を得ることが困難となるし
、また、一層小さい粒子を使用すれば、製造上の諸問題が予想される。
【００１４】
被覆性溶液に入っている膜形成剤の固体粒子の予定量は、使用される特定の薬
剤及びポリマーと、所望の放出速度とを当業者が考慮することによって選定され
る。 本発明の好ましい態様において、細孔形成剤は、酒石酸水素カリウム（重酒石
酸カリウム）、クレアチン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びイノシンから成
る群から選ばれる。
剤及びポリマーと、所望の放出速度とを当業者が考慮することによって選定され
る。 本発明の好ましい態様において、細孔形成剤は、酒石酸水素カリウム（重酒石
酸カリウム）、クレアチン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びイノシンから成
る群から選ばれる。
【００１５】
他の好ましい細孔形成剤は、キトサン及びポリ（ブチルメタクリレート，（２
−ジメチルアミノエチル）メタクリレート，メチルメタクリレート）１：２：１
である。 使用することのできる他の細孔形成剤は、カリウム塩；カルシウム塩；マグネ
シウム塩；アミノ酸；弱酸；炭水化物；アミノ官能基及び（又は）酸官能基を有
するポリマー；から成る群から選ばれる。例えば、アスパラギン；グルタミン；
ロイシン；ネロロイシン；イソロイシン；クエン酸マグネシウム；リン酸マグネ
シウム；炭酸マグネシウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；又は組成
物であって少なくとも１つの成分が前記諸物質から選ばれる該組成物；である。
−ジメチルアミノエチル）メタクリレート，メチルメタクリレート）１：２：１
である。 使用することのできる他の細孔形成剤は、カリウム塩；カルシウム塩；マグネ
シウム塩；アミノ酸；弱酸；炭水化物；アミノ官能基及び（又は）酸官能基を有
するポリマー；から成る群から選ばれる。例えば、アスパラギン；グルタミン；
ロイシン；ネロロイシン；イソロイシン；クエン酸マグネシウム；リン酸マグネ
シウム；炭酸マグネシウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；又は組成
物であって少なくとも１つの成分が前記諸物質から選ばれる該組成物；である。
【００１６】
細孔形成剤はまた、組成物であってその諸成分の少なくとも１つが前記諸物質
から選ばれる該組成物；である場合もある。 本発明による膜形成性ポリマーは、医薬品として許容される水不溶性若しくは
本質的に不溶性のポリマー、ブロック重合体又は共重合体であって、水溶液に分
散し得るものであればいかなるものでもよい。そのようなポリマーの例は、セル
ロースエステル；アクリルポリマー；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；又は組
成物であって少なくとも１つの成分が前記諸物質から選ばれる該組成物；から成
る群から選ばれるポリマーである。
から選ばれる該組成物；である場合もある。 本発明による膜形成性ポリマーは、医薬品として許容される水不溶性若しくは
本質的に不溶性のポリマー、ブロック重合体又は共重合体であって、水溶液に分
散し得るものであればいかなるものでもよい。そのようなポリマーの例は、セル
ロースエステル；アクリルポリマー；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；又は組
成物であって少なくとも１つの成分が前記諸物質から選ばれる該組成物；から成
る群から選ばれるポリマーである。
【００１７】
好ましい物質は、ポリ酢酸ビニル；ポリメチルメタクリレート；又は、塩化ビ
ニルとビニルアルコールと酢酸ビニルの三元重合体；である。また、市販のラテ
ックス、プソイドラテックス(pseudolatexes)及びポリマーエマルションも、コ
ーティングとして使用することができる。 他の好ましいコーティングポリマーは、エチルセルロース；酢酸セルロース；
酢酸酪酸セルロース；セルロースアセテートプロピオネート；ニトロセルロース
；ポリメチルメタクリレート；ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレー
ト）；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；ポリエチレン；ポリイソブチレン；ポ
リ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート，トリメチルアミノエチルメタ
クリレートクロライド）；である。
ニルとビニルアルコールと酢酸ビニルの三元重合体；である。また、市販のラテ
ックス、プソイドラテックス(pseudolatexes)及びポリマーエマルションも、コ
ーティングとして使用することができる。 他の好ましいコーティングポリマーは、エチルセルロース；酢酸セルロース；
酢酸酪酸セルロース；セルロースアセテートプロピオネート；ニトロセルロース
；ポリメチルメタクリレート；ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレー
ト）；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；ポリエチレン；ポリイソブチレン；ポ
リ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート，トリメチルアミノエチルメタ
クリレートクロライド）；である。
【００１８】
本発明のもう１つの好ましい態様において、被覆性剤は、米国特許第４，５５
７，９２５号明細書からの三元重合体であって、ポリ塩化ビニル ８０〜９５重
量％とポリ酢酸ビニル ０．５〜１９重量％とポリビニルアルコール ０．５〜
１０重量％とから成る該三元重合体の水分散液である。 本発明のもう１つの好ましい態様において、被覆性ポリマーは、ポリ塩化ビニ
ル ５０〜１００重量％とポリ酢酸ビニル ０〜５０重量％とから成る共重合体
である。
７，９２５号明細書からの三元重合体であって、ポリ塩化ビニル ８０〜９５重
量％とポリ酢酸ビニル ０．５〜１９重量％とポリビニルアルコール ０．５〜
１０重量％とから成る該三元重合体の水分散液である。 本発明のもう１つの好ましい態様において、被覆性ポリマーは、ポリ塩化ビニ
ル ５０〜１００重量％とポリ酢酸ビニル ０〜５０重量％とから成る共重合体
である。
【００１９】
［乾燥コーティングの全重量］に対する［細孔形成剤の量］の重量比は、選定
したポリマー及び細孔形成剤と、所望の放出パターンとに依存するが、通常４０
〜９５重量％の間、好ましくは５０〜９０重量％の間、最も好ましくは５５〜８
８重量％の間である。 該ポリマーの軟化点（Ｔｇ）を調整するために、可塑剤を添加することができ
る。Ｔｇは、ポリマーの機械的性質を調整するのに重要な因子である。適切な可
塑剤の例は、アセチルクエン酸トリブチル；アセチルクエン酸トリエチル；ヒマ
シ油；ジアセチル化モノグリセリド；セバシン酸ジブチル；フタル酸ジエチル；
グリセリン；モノアセチル化モノグリセリド；ジアセチル化モノグリセリド；ポ
リエチレングリコール；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリエ
チル；である。
したポリマー及び細孔形成剤と、所望の放出パターンとに依存するが、通常４０
〜９５重量％の間、好ましくは５０〜９０重量％の間、最も好ましくは５５〜８
８重量％の間である。 該ポリマーの軟化点（Ｔｇ）を調整するために、可塑剤を添加することができ
る。Ｔｇは、ポリマーの機械的性質を調整するのに重要な因子である。適切な可
塑剤の例は、アセチルクエン酸トリブチル；アセチルクエン酸トリエチル；ヒマ
シ油；ジアセチル化モノグリセリド；セバシン酸ジブチル；フタル酸ジエチル；
グリセリン；モノアセチル化モノグリセリド；ジアセチル化モノグリセリド；ポ
リエチレングリコール；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリエ
チル；である。
【００２０】
被覆性懸濁液中の細孔形成剤は、１種以上のイオン性界面活性剤、非イオン性
界面活性剤又は高分子界面活性剤を用いて安定化させるのが好ましい。適切な界
面活性剤の例は、ジエタノールアミン、脂肪酸、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピル
メチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、モノエタノー
ルアミン、ノノキシノール、オクトキシノール、オレイン酸、ポロキサマー(pol
oxamer)、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０（polyoxyethylene 50 stearate
）、ポリオキシル脂肪酸、ポリオキシル炭化水素エーテル、ポリソルベート、ポ
ビドン、脂肪酸の塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、トロラミ
ンである。
界面活性剤又は高分子界面活性剤を用いて安定化させるのが好ましい。適切な界
面活性剤の例は、ジエタノールアミン、脂肪酸、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピル
メチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、モノエタノー
ルアミン、ノノキシノール、オクトキシノール、オレイン酸、ポロキサマー(pol
oxamer)、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０（polyoxyethylene 50 stearate
）、ポリオキシル脂肪酸、ポリオキシル炭化水素エーテル、ポリソルベート、ポ
ビドン、脂肪酸の塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、トロラミ
ンである。
【００２１】
ポリマーと細孔形成剤との水性分散液は、固体コアを被覆するために使用する
ことができる。この状況下、固体コアには、結晶、顆粒、ペレット、タブレット
等が包含される。 ポリマーと細孔形成剤との水性分散液は、固体コアの表面に吹付け塗装するの
が好ましい。
ことができる。この状況下、固体コアには、結晶、顆粒、ペレット、タブレット
等が包含される。 ポリマーと細孔形成剤との水性分散液は、固体コアの表面に吹付け塗装するの
が好ましい。
【００２２】
得られた被覆済みコアは、熱又は水分で硬化させることができる。従って、被
覆済み製剤は、貯蔵条件よりも高い温度、又は硬化終点（curing endpoint）に
達するまでの時間の間特定される湿度で硬化させることができる。この終点は、
溶出プロフィル（dissolution profile）を、例えば、周囲湿度、４０℃で３ヶ
月の加速貯蔵条件からのプロフィルと比較することによって決定される。硬化は
、塗布装置の中、又は別の乾燥機の中（例えば、乾燥室若しくは乾燥容器の中）
で行うことができる。
覆済み製剤は、貯蔵条件よりも高い温度、又は硬化終点（curing endpoint）に
達するまでの時間の間特定される湿度で硬化させることができる。この終点は、
溶出プロフィル（dissolution profile）を、例えば、周囲湿度、４０℃で３ヶ
月の加速貯蔵条件からのプロフィルと比較することによって決定される。硬化は
、塗布装置の中、又は別の乾燥機の中（例えば、乾燥室若しくは乾燥容器の中）
で行うことができる。
【００２３】
固体コア中の薬剤は、例えば、精神安定剤、抗生物質、睡眠薬、抗高血圧薬、
抗狭心症薬、鎮痛薬、抗炎症薬、神経安定薬、抗糖尿病薬、利尿薬、抗コリン作
用薬、抗胃酸過多症薬、抗てんかん薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬(ACE i
nhibitors)、β受容体の拮抗薬及び作用薬、麻酔剤、食欲抑制薬、不整脈治療剤
、抗うつ薬、抗凝血薬、下痢止め剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア薬、抗新生物
薬、免疫抑制薬、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗血小板薬、利尿薬又は抗高
脂血症薬である。
抗狭心症薬、鎮痛薬、抗炎症薬、神経安定薬、抗糖尿病薬、利尿薬、抗コリン作
用薬、抗胃酸過多症薬、抗てんかん薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬(ACE i
nhibitors)、β受容体の拮抗薬及び作用薬、麻酔剤、食欲抑制薬、不整脈治療剤
、抗うつ薬、抗凝血薬、下痢止め剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア薬、抗新生物
薬、免疫抑制薬、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗血小板薬、利尿薬又は抗高
脂血症薬である。
【００２４】
薬剤物質は、例えば、塩化カリウム、テオフィリン、テオフィリン塩、フェニ
ルプロパノールアミン、サリチル酸ナトリウム、パラセタモール、カルビドパ、
レボドパ、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ナプロキセン、プソイド
エフェドリン（pseudoephedrin）、ニコランジル、オキシブチニン、モルヒネ、
オキシコドン又はプロプラノロールである。
ルプロパノールアミン、サリチル酸ナトリウム、パラセタモール、カルビドパ、
レボドパ、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ナプロキセン、プソイド
エフェドリン（pseudoephedrin）、ニコランジル、オキシブチニン、モルヒネ、
オキシコドン又はプロプラノロールである。
【００２５】
細孔形成剤とポリマーとの水性懸濁液は、有機溶媒で２０％以下、好ましくは
１０％以下、最も好ましくは５％以下に希釈することができる。有機溶媒は、ポ
リマーに可塑性を持たせて、膜の形成を促進する。有機溶媒はまた、懸濁液中の
細孔形成剤の溶解度を減少させる。従って、少量の有機溶媒を使用することによ
って、幾つかの利点が得られ、現在使用されている系と比べて、有機溶媒の量を
低減することができる。好ましい態様によると、有機溶媒は全く含有されない。
１０％以下、最も好ましくは５％以下に希釈することができる。有機溶媒は、ポ
リマーに可塑性を持たせて、膜の形成を促進する。有機溶媒はまた、懸濁液中の
細孔形成剤の溶解度を減少させる。従って、少量の有機溶媒を使用することによ
って、幾つかの利点が得られ、現在使用されている系と比べて、有機溶媒の量を
低減することができる。好ましい態様によると、有機溶媒は全く含有されない。
【００２６】
方法の面において、本発明は、製剤中に組み込まれる薬剤又は薬剤の種類によ
っては制限されない。現在知られているか又は将来発見される、経口により作用
する薬剤のいかなる薬剤をも含有するあらゆる組成物を被覆して、本発明の非常
に好都合な制御放出性医薬品を提供することができる。
っては制限されない。現在知られているか又は将来発見される、経口により作用
する薬剤のいかなる薬剤をも含有するあらゆる組成物を被覆して、本発明の非常
に好都合な制御放出性医薬品を提供することができる。
【００２７】
更に、我々の知る限りにおいて、上述の好ましい細孔形成剤を含有する製剤そ
れ自体、従来知られていないし、示唆されてもいない。 本発明は、次の製剤及び実例によって更に説明するが、本発明はこれらによっ
て制限されないものとする。
れ自体、従来知られていないし、示唆されてもいない。 本発明は、次の製剤及び実例によって更に説明するが、本発明はこれらによっ
て制限されないものとする。
【００２８】
実例
コア
表１に、コアの組成を示す。諸成分は、高速剪断混合機で粒状化し、乾燥し、
その後、粉砕機にかける。その材料は、潤滑剤と混合し、次いで、タブレット成
形機で圧搾してタブレットにする。
その後、粉砕機にかける。その材料は、潤滑剤と混合し、次いで、タブレット成
形機で圧搾してタブレットにする。
【００２９】
＊ 処理過程で蒸発させる。
【００３０】
被覆性懸濁液
表２に、コーティングの組成を示す。被覆性懸濁液は、ポリマーの分散液と、
（２５μｍの特定粒径を有する）細孔形成剤と、乾燥物質の最終含有量が１５％
ｗ／ｗになるまでの脱イオン水とを、連続的に撹拌しながら容器に添加すること
によって調製した。
（２５μｍの特定粒径を有する）細孔形成剤と、乾燥物質の最終含有量が１５％
ｗ／ｗになるまでの脱イオン水とを、連続的に撹拌しながら容器に添加すること
によって調製した。
【００３１】
＊ 処理過程で蒸発させる。
【００３２】
被覆
コアは、塗料槽中、被覆性懸濁液で被覆した。被覆済みタブレットは、塗料槽
中で１５分間乾燥した。 このようにして、表３に示す、本発明による製剤の種々の態様を造った。
中で１５分間乾燥した。 このようにして、表３に示す、本発明による製剤の種々の態様を造った。
【００３３】
1ＫＨＴ＝酒石酸水素カリウム。2
ＰＶＡｃ＝ポリ酢酸ビニル。3
この配合は、ポリエチレンオキシドを１００ｍｇ含有する。4
Ｐ（ＥＡ−ＭＭＡ）＝ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）２：１
【００３４】
（結果）
表４は、表３からの諸配合を用いた（ＵＳＰ２３、パドル法(paddle method)
による）生体外(in vitro)溶出試験の結果を示す。 細孔形成剤を全く添加しなかったバッチＮｏ．１及び２は、非常に遅い放出パ
ターンを示す。細孔形成剤を添加することによって（バッチＮｏ．３〜５）、放
出速度は増大し、所望の放出パターンに従う配合を設計することが可能となる。 バッチＮｏ．２及び４は、類似した薬剤放出速度を有する。しかし、バッチＮ
ｏ．２からのポリマー膜は、分析の間に破裂した。バッチＮｏ．４は、バッチＮ
ｏ．２と比べて、薬剤放出の変動性が小さく、また、そのポリマー膜は、分析後
も依然として優れた機械強度を有した。
による）生体外(in vitro)溶出試験の結果を示す。 細孔形成剤を全く添加しなかったバッチＮｏ．１及び２は、非常に遅い放出パ
ターンを示す。細孔形成剤を添加することによって（バッチＮｏ．３〜５）、放
出速度は増大し、所望の放出パターンに従う配合を設計することが可能となる。 バッチＮｏ．２及び４は、類似した薬剤放出速度を有する。しかし、バッチＮ
ｏ．２からのポリマー膜は、分析の間に破裂した。バッチＮｏ．４は、バッチＮ
ｏ．２と比べて、薬剤放出の変動性が小さく、また、そのポリマー膜は、分析後
も依然として優れた機械強度を有した。
【００３５】
【００３６】
２４時間の生体外溶出試験の後、タブレットの残留物（＝水で満たされたポリ
マー膜）の機械強度（ＭＳ）を調べた。ポリマー膜を破るのに必要な力を記録し
た。 次の結果が得られた。
マー膜）の機械強度（ＭＳ）を調べた。ポリマー膜を破るのに必要な力を記録し
た。 次の結果が得られた。
【００３７】
【００３８】
米国特許第５，４７２，６１２号明細書による製剤について行った同様の試験
によると、それらポリマー膜は無視できる力（即ち、１Ｎより十分小さい力）で
破壊されることが証明された。 表６及び表７は、放出速度に及ぼす粒径の影響を示す。
によると、それらポリマー膜は無視できる力（即ち、１Ｎより十分小さい力）で
破壊されることが証明された。 表６及び表７は、放出速度に及ぼす粒径の影響を示す。
【００３９】
【００４０】
【００４１】
実例２
次の例は、本発明によるコーティングの安定性を開示する。
ジルチアゼム(Diltiazem)のコア、３００ｍｇを、前述の通りに調製し、２つ
のグループに分けた。グループ１のコアは、ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商
標）で被覆し、また、グループ２のコアは、ポリマーＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録
商標）で被覆した。両方のコーティングは、本発明に従って、ＫＨＴ ７１重量
％を用いて調製した。それらタブレットについて、６ヶ月間の安定性試験を行っ
た。その結果を次の表８に示す。
のグループに分けた。グループ１のコアは、ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商
標）で被覆し、また、グループ２のコアは、ポリマーＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録
商標）で被覆した。両方のコーティングは、本発明に従って、ＫＨＴ ７１重量
％を用いて調製した。それらタブレットについて、６ヶ月間の安定性試験を行っ
た。その結果を次の表８に示す。
【００４２】
＊ ２５℃／相対湿度（ＲＨ）７５％
＊＊ ４０℃ 周囲湿度
【００４３】
上記から分かるように、両方のグループは、４０℃における６ヶ月のような過
酷な条件下でさえも、優れた安定性を有することが実証された。
酷な条件下でさえも、優れた安定性を有することが実証された。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18
47/32 47/32
47/36 47/36
47/38 47/38
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C076 AA44 BB01 CC01 CC04 CC07
CC11 CC14 CC16 CC17 CC21
CC29 CC32 CC34 DD26E
DD30E DD37 DD43 DD51E
EE05H EE07H EE12H EE16
EE23H EE31H EE37E FF15
FF21 FF32 FF36 GG17
4C084 AA17 AA20 AA24 MA35 NA11
NA12 ZA022 ZA052 ZA062
ZA082 ZA122 ZA182 ZA362
ZA422 ZA542 ZA662 ZA702
ZA722 ZA832 ZB082 ZB112
ZB262 ZB352 ZB382 ZC022
ZC132 ZC202 ZC332 ZC352
Claims (22)
- 【請求項１】 粒子含有コーティングを含有する制御放出性医薬品を製造す
る方法において、 ａ）薬剤含有固体コアを調製する工程； ｂ）平衡溶解度を持つ細孔形成剤を、本質的に水不溶性の膜形成性ポリマーの
水性分散液に懸濁させて、被覆性懸濁液であってその中に懸濁している細孔形成
剤の固体粒子を所定量含有する該被覆性懸濁液を形成する工程； ｃ）前記固体コアを、前記の得られた懸濁液で被覆する工程；及び ｄ）前記の被覆済みタブレットを乾燥する工程； を含む、上記方法。 - 【請求項２】 細孔形成剤の溶解度が、水性コーティング分散系中で１００
ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは３０ｍｇ／ｍ
ｌ未満である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 細孔形成剤の平均粒径が、０．１〜５００μｍ、好ましくは
０．５〜１００μｍ、最も好ましくは１〜２５μｍである、請求項１又は２に記
載の方法。 - 【請求項４】 細孔形成剤が、カリウム塩；カルシウム塩；マグネシウム塩
；アミノ酸；弱酸；炭水化物；アミノ官能基及び（又は）酸官能基を有するポリ
マー；又は組成物であってその諸成分の少なくとも１つが前記諸物質から選ばれ
る該組成物；から成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項５】 細孔形成剤が、酒石酸水素カリウム；クレアチン；アスパラ
ギン；グルタミン；アスパラギン酸；グルタミン酸；ロイシン；ネロロイシン；
イノシン；イソロイシン；クエン酸マグネシウム；リン酸マグネシウム；炭酸マ
グネシウム；水酸化マグネシウム；酸化マグネシウム；又は組成物であって少な
くとも１つの成分が前記諸物質から選ばれる該組成物；である、請求項１〜４の
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 細孔形成剤が、キトサン及びポリ（ブチルメタクリレート，
（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート，メチルメタクリレート）１：２
：１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 水不溶性ポリマーが、セルロースエステル；アクリルポリマ
ー；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；又は組成物であって少なくとも１つの成
分が前記諸物質から選ばれる該組成物；から成る群から選ばれる、請求項１〜６
のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 被覆性ポリマーが、エチルセルロース；酢酸セルロース；酢
酸酪酸セルロース；セルロースアセテートプロピオネート；ニトロセルロース；
ポリメチルメタクリレート；ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート
）；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；ポリエチレン；ポリイソブチレン；ポリ
（エチルアクリレート，メチルメタクリレート，トリメチルアミノエチルメタク
リレートクロライド）；それらポリマーのブロック重合体若しくは共重合体；又
は組成物であってその諸成分の少なくとも１つが前記諸ポリマーから選ばれる該
組成物；である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 被覆性ポリマーが、ポリ塩化ビニル ５０〜１００重量％と
、ポリ酢酸ビニル ０〜５０重量％とから成る共重合体である、請求項１〜７の
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】 被覆性ポリマーが、ポリ塩化ビニル ８０〜９５重量％と
、ポリ酢酸ビニル ０．５〜１９重量％と、ポリビニルアルコール ０．５〜１
０重量％とから成る共重合体である請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】 固体コアが、精神安定剤、抗生物質、睡眠薬、抗高血圧薬
、抗狭心症薬、鎮痛薬、抗炎症薬、神経安定薬、抗糖尿病薬、利尿薬、抗コリン
作用薬、抗胃酸過多症薬又は抗てんかん薬、アンギオテンシン転換酵素阻害薬、
β受容体の拮抗薬及び作用薬、麻酔剤、食欲抑制薬、不整脈治療剤、抗うつ薬、
抗凝血薬、下痢止め剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア薬、抗新生物薬、免疫抑制
薬、抗パーキンソン薬、抗精神病薬、抗血小板薬、利尿薬及び抗高脂血症薬から
成る群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を含有する、請求項１〜１０のいずれ
か１項に記載の方法。 - 【請求項１２】 固体コアのための薬剤が、塩化カリウム、テオフィリン、
テオフィリン塩、フェニルプロパノールアミン、サリチル酸ナトリウム、コリン
テオフィリネート、パラセタモール、カルビドパ、レボドパ、ジルチアゼム、エ
ナラプリル、ベラパミル、ナプロキセン、プソイドエフェドリン、ニコランジル
、オキシブチニン、モルヒネ、オキシコドン又はプロプラノロールである、請求
項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１３】 水性分散液が、有機溶媒を多くても２０重量％、好ましく
は多くても１０重量％、最も好ましくは多くても５重量％含有する、請求項１〜
１２のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１４】 得られた被覆済みコアを熱又は水分で硬化させる、請求項
１〜１２のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１５】 被覆性懸濁液中の細孔形成剤が、１種以上のイオン性界面
活性剤、非イオン性界面活性剤又は高分子界面活性剤を用いて安定化される、請
求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１６】 被覆性ポリマーが可塑性を与えられる、請求項１〜１８の
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１７】 薬剤含有固体コアであってその上にコーティングを有する
該固体コアを含有する制御放出性医薬品において、前記コーティングが、水不溶
性ポリマーであって、その中に分散している水溶性の細孔形成剤の粒子を所定量
含有する該水不溶性ポリマーから本質的に成っており；しかも、前記細孔形成剤
が、酒石酸水素カリウム、クレアチン、アスパラギン酸、グルタミン酸及びイノ
シンから成る群から選ばれている；上記制御放出性医薬品。 - 【請求項１８】 薬剤含有固体コアであってその上にコーティングを有する
該固体コアを含有する制御放出性医薬品において、前記コーティングが、水不溶
性ポリマーであって、その中に分散している水溶性の細孔形成剤の粒子を所定量
含有する該水不溶性ポリマーから本質的に成っており；しかも、前記細孔形成剤
が、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、ネロロイシン、イソロイシン、リン
酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、キトサン及びポリ（
ブチルメタクリレート，（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート，メチル
メタクリレート）１：２：１、又は組成物であって少なくとも１つの成分が前記
諸物質から選ばれている該組成物；から成る群から選ばれている；上記制御放出
性医薬品。 - 【請求項１９】 細孔形成剤の量が、乾燥コーティングの全重量の４０〜９
５重量％、好ましくは５０〜９０重量％、最も好ましくは５５〜８８重量％であ
る、請求項１７又は１８に記載の制御放出性医薬品。 - 【請求項２０】 水不溶性ポリマーが、エチルセルロース；酢酸セルロース
；酢酸酪酸セルロース；セルロースアセテートプロピオネート；ニトロセルロー
ス；ポリメチルメタクリレート；ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレ
ート）；ポリ酢酸ビニル；ポリ塩化ビニル；ポリエチレン；ポリイソブチレン；
ポリ（エチルアクリレート，メチルメタクリレート，トリメチルアミノエチルメ
タクリレートクロライド）；それらポリマーのブロック重合体若しくは共重合体
；又は組成物であってその諸成分の少なくとも１つが前記諸ポリマーから選ばれ
ている該組成物；である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の制御放出性
医薬品。 - 【請求項２１】 被覆性ポリマーが、ポリ塩化ビニル ５０〜１００重量％
と、ポリ酢酸ビニル ０〜５０重量％とから成る共重合体である、請求項１７〜
１９のいずれか１項に記載の制御放出性医薬品。 - 【請求項２２】 被覆性ポリマーが、ポリ塩化ビニル ８０〜９５重量％と
、ポリ酢酸ビニル ０．５〜１９重量％と、ポリビニルアルコール ０．５〜１
０重量％とから成る共重合体である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の
制御放出性医薬品。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0001151A SE0001151D0 (sv) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | Method for producing a controlled-release composition |
| SE0001151-0 | 2000-03-31 | ||
| PCT/SE2001/000626 WO2001074336A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-03-23 | Method for producing a controlled-release preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003528910A true JP2003528910A (ja) | 2003-09-30 |
| JP2003528910A5 JP2003528910A5 (ja) | 2011-11-17 |
| JP4963767B2 JP4963767B2 (ja) | 2012-06-27 |
Family
ID=20279094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001572081A Expired - Fee Related JP4963767B2 (ja) | 2000-03-31 | 2001-03-23 | 制御放出性製剤の製法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6974591B2 (ja) |
| EP (2) | EP1516616A1 (ja) |
| JP (1) | JP4963767B2 (ja) |
| AT (1) | ATE281156T1 (ja) |
| AU (1) | AU2001239658A1 (ja) |
| DE (1) | DE60106889T2 (ja) |
| SE (1) | SE0001151D0 (ja) |
| WO (1) | WO2001074336A1 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009530298A (ja) * | 2006-03-16 | 2009-08-27 | トリス・フアルマ・インコーポレーテツド | 薬剤−イオン交換樹脂複合体を含有する放出調節製剤 |
| US8623409B1 (en) | 2010-10-20 | 2014-01-07 | Tris Pharma Inc. | Clonidine formulation |
| JP2014503563A (ja) * | 2011-01-27 | 2014-02-13 | ラシオファルム ゲーエムベーハー | Ｊａｋ３インヒビターを含む制御型経口投与製剤 |
| US11590228B1 (en) | 2015-09-08 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine compositions |
| US11590081B1 (en) | 2017-09-24 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine tablets |
| US11918689B1 (en) | 2020-07-28 | 2024-03-05 | Tris Pharma Inc | Liquid clonidine extended release composition |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6551617B1 (en) * | 2000-04-20 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Taste masking coating composition |
| CA2359812C (en) | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| US20030175349A1 (en) * | 2001-01-30 | 2003-09-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient |
| US6960357B2 (en) | 2001-05-25 | 2005-11-01 | Mistral Pharma Inc. | Chemical delivery device |
| US8084058B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US9060941B2 (en) | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7785627B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| KR20100137023A (ko) * | 2002-09-20 | 2010-12-29 | 안드렉스 랩스 엘엘씨 | 약제학적 정제 |
| GB0518579D0 (en) * | 2005-09-12 | 2005-10-19 | Cr Technologies Llp | Controlled delivery creatine formulations and method of using the same |
| EP1896002A4 (en) | 2005-06-27 | 2009-11-25 | Biovail Lab Int Srl | BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE |
| TW200815045A (en) * | 2006-06-29 | 2008-04-01 | Jazz Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof |
| DE102006030860A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Universität Regensburg | Oligomere von Isonitril-Metallkomplexen als Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen |
| CN101766581B (zh) * | 2008-12-30 | 2012-08-15 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 一种群孔释放的盐酸地尔硫卓择时控释片及其制备方法 |
| MX364974B (es) | 2009-05-19 | 2019-05-16 | Neuroderm Ltd | Composiciones para la administracion continua de inhibidores de dopa descarboxilasa. |
| AU2010300641B2 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-17 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
| ES2776734T3 (es) | 2010-11-15 | 2020-07-31 | Neuroderm Ltd | Administración continua de L-dopa, inhibidores de dopa descarboxilasa, inhibidores de catecol-o-metil transferasa y composiciones para ello |
| CN104349768B (zh) | 2012-06-05 | 2017-11-07 | 纽罗德姆有限公司 | 包含阿朴吗啡和有机酸的组合物及其用途 |
| MX362838B (es) | 2012-07-12 | 2019-02-19 | SpecGx LLC | Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada para disuadir el abuso de opioides que comprenden un plastómero, un elastómero y un plastificante delicuescente. |
| DK2884961T3 (en) | 2012-08-15 | 2019-04-23 | Tris Pharma Inc | METHYLPHENIDATE TABLE WITH EXTENDED RELEASE |
| MX2016011837A (es) | 2014-03-13 | 2017-04-27 | Neuroderm Ltd | Composiciones de inhibidores de la dopa decarboxilasa. |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02164821A (ja) * | 1988-10-26 | 1990-06-25 | Pharmacia Ab | 新規な投与形態 |
| JPH03275618A (ja) * | 1989-10-23 | 1991-12-06 | Merck & Co Inc | セルロース系コーテイング |
| JPH06172398A (ja) * | 1992-08-13 | 1994-06-21 | Euro Celtique Sa | ゼイン水性分散液およびそれから得られた制御放出コーティング |
| JPH07138189A (ja) * | 1993-06-23 | 1995-05-30 | Euro Celtique Sa | エチルセルローズ水性分散液で被覆した放出制御製剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USB587055I5 (ja) * | 1956-05-24 | |||
| US4557925A (en) | 1982-07-08 | 1985-12-10 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| US4629619A (en) * | 1984-09-05 | 1986-12-16 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| US5376383A (en) | 1988-11-21 | 1994-12-27 | Merck & Co., Inc. | Method for enhancing the lowering of plasma-cholesterol levels |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
| US6207190B1 (en) * | 1998-08-13 | 2001-03-27 | Chronorx, Llc | Dosage forms for the treatment of the chronic glaucomas |
-
2000
- 2000-03-31 SE SE0001151A patent/SE0001151D0/xx unknown
-
2001
- 2001-03-23 WO PCT/SE2001/000626 patent/WO2001074336A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-23 EP EP04025989A patent/EP1516616A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-23 AT AT01914312T patent/ATE281156T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 AU AU2001239658A patent/AU2001239658A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-23 DE DE60106889T patent/DE60106889T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 EP EP01914312A patent/EP1267842B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 JP JP2001572081A patent/JP4963767B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-29 US US09/819,813 patent/US6974591B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-10-19 US US11/255,073 patent/US20060159755A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02164821A (ja) * | 1988-10-26 | 1990-06-25 | Pharmacia Ab | 新規な投与形態 |
| JPH03275618A (ja) * | 1989-10-23 | 1991-12-06 | Merck & Co Inc | セルロース系コーテイング |
| JPH06172398A (ja) * | 1992-08-13 | 1994-06-21 | Euro Celtique Sa | ゼイン水性分散液およびそれから得られた制御放出コーティング |
| JPH07138189A (ja) * | 1993-06-23 | 1995-05-30 | Euro Celtique Sa | エチルセルローズ水性分散液で被覆した放出制御製剤 |
Cited By (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10172958B2 (en) | 2006-03-16 | 2019-01-08 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US8491935B2 (en) | 2006-03-16 | 2013-07-23 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US9549989B2 (en) | 2006-03-16 | 2017-01-24 | Tris Pharma, Inc | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US8597684B2 (en) | 2006-03-16 | 2013-12-03 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US9522191B2 (en) | 2006-03-16 | 2016-12-20 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug—ion exchange resin complexes |
| US10933143B2 (en) | 2006-03-16 | 2021-03-02 | Tris Pharma, Inc | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US8747902B2 (en) | 2006-03-16 | 2014-06-10 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US8790700B2 (en) | 2006-03-16 | 2014-07-29 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US9675703B2 (en) | 2006-03-16 | 2017-06-13 | Tris Pharma, Inc | Modified release formulations containing drug - ion exchange resin complexes |
| US9198864B2 (en) | 2006-03-16 | 2015-12-01 | Tris Pharma, Inc | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US10668163B2 (en) | 2006-03-16 | 2020-06-02 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US8337890B2 (en) | 2006-03-16 | 2012-12-25 | Tris Pharma Inc | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US8883217B2 (en) | 2006-03-16 | 2014-11-11 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US9675704B2 (en) | 2006-03-16 | 2017-06-13 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| US10086087B2 (en) | 2006-03-16 | 2018-10-02 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
| JP2009530298A (ja) * | 2006-03-16 | 2009-08-27 | トリス・フアルマ・インコーポレーテツド | 薬剤−イオン交換樹脂複合体を含有する放出調節製剤 |
| US8623409B1 (en) | 2010-10-20 | 2014-01-07 | Tris Pharma Inc. | Clonidine formulation |
| JP2014503563A (ja) * | 2011-01-27 | 2014-02-13 | ラシオファルム ゲーエムベーハー | Ｊａｋ３インヒビターを含む制御型経口投与製剤 |
| US11590228B1 (en) | 2015-09-08 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine compositions |
| US12076441B2 (en) | 2017-09-24 | 2024-09-03 | Tris Pharma, Inc. | Extended release amphetamine tablets |
| US11590081B1 (en) | 2017-09-24 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine tablets |
| US11918689B1 (en) | 2020-07-28 | 2024-03-05 | Tris Pharma Inc | Liquid clonidine extended release composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20010038853A1 (en) | 2001-11-08 |
| EP1516616A1 (en) | 2005-03-23 |
| US6974591B2 (en) | 2005-12-13 |
| EP1267842B1 (en) | 2004-11-03 |
| DE60106889T2 (de) | 2006-03-23 |
| AU2001239658A1 (en) | 2001-10-15 |
| DE60106889D1 (de) | 2004-12-09 |
| JP4963767B2 (ja) | 2012-06-27 |
| EP1267842A1 (en) | 2003-01-02 |
| ATE281156T1 (de) | 2004-11-15 |
| WO2001074336A1 (en) | 2001-10-11 |
| US20060159755A1 (en) | 2006-07-20 |
| SE0001151D0 (sv) | 2000-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003528910A (ja) | 制御放出性製剤の製法 | |
| US5149542A (en) | Coating membrane and compositions prepared therefrom | |
| KR930003114B1 (ko) | 2상성의 방출 단면을 가진 제어 방출되는 경구용 제제의 제조방법 | |
| FI115824B (fi) | Menetelmä liukenemattoman terapeuttisesti aktiivisen aineen oraalisen jatkuvan vapautumisen formulaation valmistamiseksi | |
| US4971805A (en) | Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same | |
| JP3174285B2 (ja) | セチリジンおよびプソイドエフェドリンを含む固体剤形およびその製造方法 | |
| EP0436370A1 (en) | Controlled release pharmaceutical preparation and method for producing the same | |
| JPH0572369B2 (ja) | ||
| JP2001525358A (ja) | ３種の異なるタイプの重合体を含有する持続放出性配合物及びそれから形成された錠剤 | |
| JP2009149681A (ja) | 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤 | |
| JP2007070363A (ja) | 持続性放出被覆を有する不溶性医薬品の即時放出錠剤コア | |
| EP1722821A1 (en) | Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same | |
| JPS63230626A (ja) | 持続放出性剤型 | |
| JP2012528799A (ja) | 徐放製剤 | |
| CA2000932C (en) | Oral pharmaceutical controlled release multiple unit dosage form | |
| JP2005532289A (ja) | 持続放出性医薬製剤及びその製造方法 | |
| JPH0791184B2 (ja) | 放出制御型製剤およびその製法 | |
| JP4711499B2 (ja) | 多細孔性食物防護 | |
| JP2001192344A (ja) | フィルムコーティング剤及び経口固形製剤 | |
| JP5941117B2 (ja) | 徐放製剤 | |
| JPH0283316A (ja) | 徐放性錠剤 | |
| JPH057366B2 (ja) | ||
| JPH0971524A (ja) | 徐放性粒剤およびその製造方法 | |
| PH26653A (en) | Novel dosage form | |
| WO1993010775A1 (en) | Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20051026 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080311 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20081015 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110519 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110524 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110823 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110830 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20110922 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110922 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111118 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120220 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120313 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120327 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150406 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |