JPH0572369B2 - - Google Patents
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【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は水性分散液の形での医薬用被覆剤およ
びそれにより被覆された医薬に関する。
びそれにより被覆された医薬に関する。
従来の技術
水性分散液の形で水に不溶の、皮膜形成性プラ
スチツクと水−またはアルカリ可溶性物質を含有
する医薬錠剤用被覆剤は、西ドイツ国特許第
1617351号明細書から公知である。耐胃液性被膜
には、アルカリ性媒体中で錠剤被膜から溶出して
細孔を残し、この細孔を通してその後作用物質が
拡散できるアルカリ可溶性物質が一緒に使用され
る。アルカリ可溶性物質としては、たとえば脂肪
酸が提案される。錠剤が、アルカリ可溶物質が溶
解するPH価の水性媒体中へ入る時に、作用物質放
出がはじまる。
スチツクと水−またはアルカリ可溶性物質を含有
する医薬錠剤用被覆剤は、西ドイツ国特許第
1617351号明細書から公知である。耐胃液性被膜
には、アルカリ性媒体中で錠剤被膜から溶出して
細孔を残し、この細孔を通してその後作用物質が
拡散できるアルカリ可溶性物質が一緒に使用され
る。アルカリ可溶性物質としては、たとえば脂肪
酸が提案される。錠剤が、アルカリ可溶物質が溶
解するPH価の水性媒体中へ入る時に、作用物質放
出がはじまる。
同じ印刷物から、被覆中へ、ポリエチレングリ
コールのような媒体のPH価に依存せずに溶解する
高分子の水溶性物質を導入することも公知であ
る。アルカリ可溶性高分子物質の使用はまた公知
でなかつたが、これが低分子アルカリ可溶性物質
と同様に、それが理解するPH価で被膜の拡散透過
性を惹起することが期待された。
コールのような媒体のPH価に依存せずに溶解する
高分子の水溶性物質を導入することも公知であ
る。アルカリ可溶性高分子物質の使用はまた公知
でなかつたが、これが低分子アルカリ可溶性物質
と同様に、それが理解するPH価で被膜の拡散透過
性を惹起することが期待された。
分散されたアクリルエステル重合体と非水溶性
セルロースエーテルとの組合せは、ヨーロツパ特
許出願公開第52075号明細書から公知である。こ
れは遅延された作用物質放出を惹起する医薬被膜
を生じる。
セルロースエーテルとの組合せは、ヨーロツパ特
許出願公開第52075号明細書から公知である。こ
れは遅延された作用物質放出を惹起する医薬被膜
を生じる。
西ドイツ国特許出願公開第3127237号明細書に
よれば、耐胃液性被覆剤の水性分散液をポリエチ
レングリコールおよびポリビニルピロリドンと組
合わせて腸液中で急速に崩壊する医薬被膜を生じ
る。
よれば、耐胃液性被覆剤の水性分散液をポリエチ
レングリコールおよびポリビニルピロリドンと組
合わせて腸液中で急速に崩壊する医薬被膜を生じ
る。
チーレ(Thiele)およびプレーゲル
(Pflegel)、“フアーマツイー”(Pharmazie)
1981年、第858〜859ページおよび1983年、第43〜
45ページに、カルボキシル基含有弱疎水性アクリ
ル−/メタクリルエステル重合体98〜99重量%お
よびアクリル−/メタクリル酸およびアクリル/
メタクリル酸アルキルエステルから成る親水性共
重合体1〜2重量%(そのつど全重合体含量に関
して)を含有する水性分散液から成る錠剤被膜に
ついて報告している。上記のポリマー材料の添加
は、拡散透過性の上昇を生じるが、アルカリ性範
囲中での急速な作用物質放出を生じない。親水性
重合体を2重量%より多く添加した場合、被膜が
不安定であることが立証された。透過性のPH価へ
の依存性は確かめられなかつた。むしろ、作用物
質放出は、細孔不含の膜を通しての拡散によつて
のみ行なわれ、PH価とは完全に独立である。
(Pflegel)、“フアーマツイー”(Pharmazie)
1981年、第858〜859ページおよび1983年、第43〜
45ページに、カルボキシル基含有弱疎水性アクリ
ル−/メタクリルエステル重合体98〜99重量%お
よびアクリル−/メタクリル酸およびアクリル/
メタクリル酸アルキルエステルから成る親水性共
重合体1〜2重量%(そのつど全重合体含量に関
して)を含有する水性分散液から成る錠剤被膜に
ついて報告している。上記のポリマー材料の添加
は、拡散透過性の上昇を生じるが、アルカリ性範
囲中での急速な作用物質放出を生じない。親水性
重合体を2重量%より多く添加した場合、被膜が
不安定であることが立証された。透過性のPH価へ
の依存性は確かめられなかつた。むしろ、作用物
質放出は、細孔不含の膜を通しての拡散によつて
のみ行なわれ、PH価とは完全に独立である。
西ドイツ国特許第2135073号明細書から、カル
ボキシル基含有モノマー構造単位10〜55重量%を
含有するポリマーの医薬被覆分散液は公知であ
る。これは、既に腸の上部区間の弱アルカリ性媒
体中で、高いカルボキシル基含量の場合急速に溶
解し、低いカルボキシル基含量の場合緩慢に溶解
する薬形上に被覆を生じる。
ボキシル基含有モノマー構造単位10〜55重量%を
含有するポリマーの医薬被覆分散液は公知であ
る。これは、既に腸の上部区間の弱アルカリ性媒
体中で、高いカルボキシル基含量の場合急速に溶
解し、低いカルボキシル基含量の場合緩慢に溶解
する薬形上に被覆を生じる。
発明が解決しようとする問題点
水性分散された医薬被覆の領域が、適度に高め
られた温度で皮膜形成性であつて、耐胃液性で、
強アルカリ性腸液中で初めて、そこで急速に作用
物質を放出する被覆を生じるような被覆剤を補充
しなければならなかつた。
られた温度で皮膜形成性であつて、耐胃液性で、
強アルカリ性腸液中で初めて、そこで急速に作用
物質を放出する被覆を生じるような被覆剤を補充
しなければならなかつた。
系統的解決形において、生理学的範囲内のそれ
ぞれ所望のPH価で急速または緩慢な作用物質放出
する惹起する被覆剤が得られる。放出特性は、重
合体のカルボキシル基含量により広い範囲内で制
限できる。この原理は水性被覆剤分散液に転用す
ることはできない。等部のエチルアクリレートお
よびメタクリル酸から成る共重合体の分散液では
PH5.5で急速な作用物質放出が達成される。しか
しながら酸含量を30重量%に減少させると、作用
物質は同じPH価で、しかし著しく緩慢に放出され
る。急速な放出を高いPH範囲へずらすのは、たと
えばアクリルエステル成分をメタクリルエステル
により部分的に返換することによる重合体の硬度
調節によつても達成できない。この手段により、
皮膜形成の可能性が失なわれる。
ぞれ所望のPH価で急速または緩慢な作用物質放出
する惹起する被覆剤が得られる。放出特性は、重
合体のカルボキシル基含量により広い範囲内で制
限できる。この原理は水性被覆剤分散液に転用す
ることはできない。等部のエチルアクリレートお
よびメタクリル酸から成る共重合体の分散液では
PH5.5で急速な作用物質放出が達成される。しか
しながら酸含量を30重量%に減少させると、作用
物質は同じPH価で、しかし著しく緩慢に放出され
る。急速な放出を高いPH範囲へずらすのは、たと
えばアクリルエステル成分をメタクリルエステル
により部分的に返換することによる重合体の硬度
調節によつても達成できない。この手段により、
皮膜形成の可能性が失なわれる。
問題点を解決するための手段
驚いたことに、薬形の被覆のために、被覆−ま
たは結合剤として、 A PH5〜8で水溶性のカルボキシル基含有ポリ
マーおよび B 非水溶性の皮膜形成性ポリマー の分散されたラテツクス粒子を使用し、その際
ラテツクス粒子AおよびBの重量比が60:40〜
5:95の間にある場合、耐胃液性被覆の放出範
囲により高いPH価にずらすことができることが
見出された。
たは結合剤として、 A PH5〜8で水溶性のカルボキシル基含有ポリ
マーおよび B 非水溶性の皮膜形成性ポリマー の分散されたラテツクス粒子を使用し、その際
ラテツクス粒子AおよびBの重量比が60:40〜
5:95の間にある場合、耐胃液性被覆の放出範
囲により高いPH価にずらすことができることが
見出された。
新規被覆の利点
他の被覆と比較した、本発明により製造した被
覆の放出特性は、添付図面から明瞭に認められ
る。これは、種々の被覆〜で覆われ、徐徐に
高まるPH−価を有する環境にさらされた錠剤から
の作用物質硫酸キニーネの放出を示す。それに腸
域を通る通過がシユミレートされる。
覆の放出特性は、添付図面から明瞭に認められ
る。これは、種々の被覆〜で覆われ、徐徐に
高まるPH−価を有する環境にさらされた錠剤から
の作用物質硫酸キニーネの放出を示す。それに腸
域を通る通過がシユミレートされる。
次表においては、共重合体の成分に対し次の略
語を使用する(%は重量パーセントを表わす)。
語を使用する(%は重量パーセントを表わす)。
EA=エチルアクリレート
MMA=メチルメタクリレート
MA=メタクリル酸
次のエマルジヨン重合体を試験し、別記されて
いないかぎり、分散液ないしは分散液混合物とし
て皮膜形成のために使用した。
いないかぎり、分散液ないしは分散液混合物とし
て皮膜形成のために使用した。
50%EA,50%MA
70%EA,30%MA
70%EA,30%MA、有機溶媒から皮膜形成
3部(50%EA,50%MA)+7部(50%EA,
50%MA) 3部(50%MMA,50%MA)+7部(50%
EA,50%MMA) 3部(60%MMA,40%MA)+7部(50%
EA,50%MMA) 3部(70%MMA,30%MA)+7部(50%
EA,50%MMA)。
50%MA) 3部(50%MMA,50%MA)+7部(50%
EA,50%MMA) 3部(60%MMA,40%MA)+7部(50%
EA,50%MMA) 3部(70%MMA,30%MA)+7部(50%
EA,50%MMA)。
できるかぎり0線の近くの値からできるかぎり
高い値までの放出曲線のできるかぎり急峻な上昇
が所望された。耐胃液性に対する要求は、4より
低いPH価における1時間内の作用物質の放出が封
入された作用物質量に5%より下にとどまる場合
に、満足されたものとみなすことができる。図面
が示すように、この挙動は、腸域中で生じる5.5
より上の全PH価において本発明による被覆剤によ
り達成される。
高い値までの放出曲線のできるかぎり急峻な上昇
が所望された。耐胃液性に対する要求は、4より
低いPH価における1時間内の作用物質の放出が封
入された作用物質量に5%より下にとどまる場合
に、満足されたものとみなすことができる。図面
が示すように、この挙動は、腸域中で生じる5.5
より上の全PH価において本発明による被覆剤によ
り達成される。
放出PH価は、被覆剤のカルボキシル基含有成分
を変えることにより、意図的に調節することがで
きるが、皮膜形成性成分はすべての試験において
種類および量が不変のままであつた。皮膜形成
は、からへと次第に硬度が増加するA成分に
よつては損なわれないことが判明した。従つて、
B成分は完全に皮膜形成工程の要件により選択す
ることができる。
を変えることにより、意図的に調節することがで
きるが、皮膜形成性成分はすべての試験において
種類および量が不変のままであつた。皮膜形成
は、からへと次第に硬度が増加するA成分に
よつては損なわれないことが判明した。従つて、
B成分は完全に皮膜形成工程の要件により選択す
ることができる。
本発明による皮膜の放出挙動が、チーレ
(Thiele)およびプレーゲル(Pflegel)が分散液
からつくつた、98〜99%が疎水性重合体および1
〜2%が親水性のカルボキシル基含有重合体から
成る膜について得た結果と著しく相違することは
奇異である。この膜は細孔を有しないが、本発明
による被膜の電子顕微鏡的試験は、カルボキシル
基含有ポリマー成分Aが特定のPH価から細孔の形
成下に被膜から溶出することを示す。それにより
放出速度は飛躍的に高まる。この挙動は、テーレ
およびプレーゲルが放出特性のPH依存性を見出さ
なかつただけに、ますます期待できなかつた。
(Thiele)およびプレーゲル(Pflegel)が分散液
からつくつた、98〜99%が疎水性重合体および1
〜2%が親水性のカルボキシル基含有重合体から
成る膜について得た結果と著しく相違することは
奇異である。この膜は細孔を有しないが、本発明
による被膜の電子顕微鏡的試験は、カルボキシル
基含有ポリマー成分Aが特定のPH価から細孔の形
成下に被膜から溶出することを示す。それにより
放出速度は飛躍的に高まる。この挙動は、テーレ
およびプレーゲルが放出特性のPH依存性を見出さ
なかつただけに、ますます期待できなかつた。
適 用
新規被覆剤は、水性被覆剤分散液の使用下に、
胃を不変で通過しその作用物質を急速に、PH価に
より特徴づけられる狭く仕切られた腸区間内で放
出する薬形を製造するのに適している。
胃を不変で通過しその作用物質を急速に、PH価に
より特徴づけられる狭く仕切られた腸区間内で放
出する薬形を製造するのに適している。
カルボキシル基含有ポリマー
カルボキシル基含有ポリマーは、水相中の分散
されたラテツクス粒子の形で存在する。この種の
ラテツクスの製造は西ドイツ国特許2135073号明
細書および西ドイツ国特許出願公開第3134222号
明細書に記載されている。しかしながら、このポ
リマーの分散液それ自体が皮膜形成性であること
は必要でない。従つて、低級メタクリル酸エステ
ルのような硬化性コモノマーは、分散液が単独で
被覆剤として使用された場合よりも高い重合体の
割合を形成しうる。
されたラテツクス粒子の形で存在する。この種の
ラテツクスの製造は西ドイツ国特許2135073号明
細書および西ドイツ国特許出願公開第3134222号
明細書に記載されている。しかしながら、このポ
リマーの分散液それ自体が皮膜形成性であること
は必要でない。従つて、低級メタクリル酸エステ
ルのような硬化性コモノマーは、分散液が単独で
被覆剤として使用された場合よりも高い重合体の
割合を形成しうる。
カルボキシル基含有ポリマーは、少なくとも5
〜8のPH範囲の一部で水溶性でなければならない
が、この範囲の下方部分ではなお水に不溶であつ
てもよい。これが水に分散可能であるようにする
ためには、少なくともPH5より下で水に不溶でな
ければならない。PH8より上では大体において水
溶性であるが、この特性は本発明にとつて重要で
はない。ラテツクス粒子AおよびBの水性分散液
は、各々の場合に、カルボキシル基含有ポリマー
が不溶であるPH価を有する。
〜8のPH範囲の一部で水溶性でなければならない
が、この範囲の下方部分ではなお水に不溶であつ
てもよい。これが水に分散可能であるようにする
ためには、少なくともPH5より下で水に不溶でな
ければならない。PH8より上では大体において水
溶性であるが、この特性は本発明にとつて重要で
はない。ラテツクス粒子AおよびBの水性分散液
は、各々の場合に、カルボキシル基含有ポリマー
が不溶であるPH価を有する。
大体において、ポリマーは水相中でのビニルモ
ノマーのラジカルエマルジヨン重合により製造さ
れる。ビニルモノマーの一部、特に10〜70重量
%、殊に25〜55重量%は少なくとも1つのカルボ
キシル基を有する。この種の有利なビニルモノマ
ーはアクリル酸およびメタクリル酸であるが、マ
レイン酸、フマル酸、クロトン酸またはイタコン
酸も使用可能である。ビニルモノマーの残りの部
分は、カルボキシル基を有せずかつ上述のカルボ
ン酸のエステル、殊にアルキル基中に1〜8のC
原子を有するアルキルエステル、アクリル−また
はメタクリルニトリル、スチロール、α−メチル
スチロール、ビニルトリオール、塩化ビニルまた
は酢酸ビニルのような脂肪酸のビニルエステルか
ら成つていてよい。アクリルアミド、メタクリル
アミド、ビニルピロリドンまたはアクリル−また
はメタクリル酸のヒドロキシアルキルエステルの
ような親水性の中性モノマーは、限られた量で乳
濁液重合体の構成に参加していてもよい。これ
は、既に低いPH価で特定の拡散透過性を生じる
が、これは特別な場合にのみ所望であるにすぎな
い。
ノマーのラジカルエマルジヨン重合により製造さ
れる。ビニルモノマーの一部、特に10〜70重量
%、殊に25〜55重量%は少なくとも1つのカルボ
キシル基を有する。この種の有利なビニルモノマ
ーはアクリル酸およびメタクリル酸であるが、マ
レイン酸、フマル酸、クロトン酸またはイタコン
酸も使用可能である。ビニルモノマーの残りの部
分は、カルボキシル基を有せずかつ上述のカルボ
ン酸のエステル、殊にアルキル基中に1〜8のC
原子を有するアルキルエステル、アクリル−また
はメタクリルニトリル、スチロール、α−メチル
スチロール、ビニルトリオール、塩化ビニルまた
は酢酸ビニルのような脂肪酸のビニルエステルか
ら成つていてよい。アクリルアミド、メタクリル
アミド、ビニルピロリドンまたはアクリル−また
はメタクリル酸のヒドロキシアルキルエステルの
ような親水性の中性モノマーは、限られた量で乳
濁液重合体の構成に参加していてもよい。これ
は、既に低いPH価で特定の拡散透過性を生じる
が、これは特別な場合にのみ所望であるにすぎな
い。
カルボキシル基含有モノマーの割合はそのつ
ど、重合体がPH5〜8の範囲で水溶性であり、作
用物質が所望のPH価で遊離されるように定める。
ポリマーAを単独で試験する場合、その溶解速度
がカルボキシル基含量に依存することが判明す
る。親水性コモノマーは、溶解速度に対して増加
的に作用し、疎水性コモノマーは遅延的に作用す
る。本発明の意味では、厚さ10〜20μmの皮膜の
形で、PH7.5の人工腸液中に適度の攪拌下に最高
60分間内に溶解するようなポリマーが水溶性であ
るとみなされる。本発明による皮膜における遅延
された水溶性は、放出点を高いPH価にずらすこと
によつて惹起される。
ど、重合体がPH5〜8の範囲で水溶性であり、作
用物質が所望のPH価で遊離されるように定める。
ポリマーAを単独で試験する場合、その溶解速度
がカルボキシル基含量に依存することが判明す
る。親水性コモノマーは、溶解速度に対して増加
的に作用し、疎水性コモノマーは遅延的に作用す
る。本発明の意味では、厚さ10〜20μmの皮膜の
形で、PH7.5の人工腸液中に適度の攪拌下に最高
60分間内に溶解するようなポリマーが水溶性であ
るとみなされる。本発明による皮膜における遅延
された水溶性は、放出点を高いPH価にずらすこと
によつて惹起される。
溶解速度は分子量にも依存する。分子量の重量
平均値は、一般に500000より上でなく、特に
50000〜300000の範囲内にある。
平均値は、一般に500000より上でなく、特に
50000〜300000の範囲内にある。
皮膜形成性ポリマー
皮膜形成性ポリマーは、同様に水性分散された
ラテツクス粒子の形で存在し、同じく有利に適当
なビニルモノマーのラジカルエマルジヨン重合に
よりつくられる。皮膜形成性ポリマー分散液は多
数市販されており、その製造は多くの印刷物から
一般に公知である。乳化重合体が水性医薬被覆懸
濁液の通常の適用条件下に、被覆される核に強く
付着するつながりのある皮膜を生じる場合、該乳
化重合体は皮膜形成性であると呼ばれる。大体に
おいて、このような皮膜形成は既に室温で起きる
が、より高い乾燥温度を適用することもできる。
皮膜形成性ポリマーは、大体において水性ラテツ
クスの形で、DIN53787による60℃を越えない、
特に40℃を越えない最低膜形成温度を有するよう
に選択される。この条件は一般に、動的凍結温度
(DIN53445によるTλmax値)が80℃を越えな
い、特に60℃を越えない場合に満足されている。
ラテツクス粒子の形で存在し、同じく有利に適当
なビニルモノマーのラジカルエマルジヨン重合に
よりつくられる。皮膜形成性ポリマー分散液は多
数市販されており、その製造は多くの印刷物から
一般に公知である。乳化重合体が水性医薬被覆懸
濁液の通常の適用条件下に、被覆される核に強く
付着するつながりのある皮膜を生じる場合、該乳
化重合体は皮膜形成性であると呼ばれる。大体に
おいて、このような皮膜形成は既に室温で起きる
が、より高い乾燥温度を適用することもできる。
皮膜形成性ポリマーは、大体において水性ラテツ
クスの形で、DIN53787による60℃を越えない、
特に40℃を越えない最低膜形成温度を有するよう
に選択される。この条件は一般に、動的凍結温度
(DIN53445によるTλmax値)が80℃を越えな
い、特に60℃を越えない場合に満足されている。
乳化重合体は、カルボキシル基含有ポリマーと
同じビニルモノマーから構成されていてよいが、
カルボキシル基含有コモノマーの割合は著しくよ
り低いか、完全に欠けている。親水性コモノマー
も、ポリマーが1〜8の胃−腸−域の生理学的PH
範囲内で水溶性でない程度の限られた量でのみで
重合により組込まれている。PH8より上で初めて
水溶性になるのは、ポリマーの利用性を排除しな
い。
同じビニルモノマーから構成されていてよいが、
カルボキシル基含有コモノマーの割合は著しくよ
り低いか、完全に欠けている。親水性コモノマー
も、ポリマーが1〜8の胃−腸−域の生理学的PH
範囲内で水溶性でない程度の限られた量でのみで
重合により組込まれている。PH8より上で初めて
水溶性になるのは、ポリマーの利用性を排除しな
い。
皮膜形成力は、重合体の構成における“軟”コ
モノマーの十分な割合を前提とする。
モノマーの十分な割合を前提とする。
これに入るのは、第一にアクリル酸のアルキル
エステルである。これは大体において、重合体の
40〜80重量%の範囲内の割合を形成するが、その
割合は動的凍結温度が0℃より下である程度に高
くてはならない、その理由はそうでなければこれ
から製造した皮膜が軟かすぎるか、むしろ粘着性
になる。拡散錠剤における不溶性皮膜を製造する
ための市販の医薬被覆分散液はこの要求を満た
し、本発明の目的のために特に適している。
エステルである。これは大体において、重合体の
40〜80重量%の範囲内の割合を形成するが、その
割合は動的凍結温度が0℃より下である程度に高
くてはならない、その理由はそうでなければこれ
から製造した皮膜が軟かすぎるか、むしろ粘着性
になる。拡散錠剤における不溶性皮膜を製造する
ための市販の医薬被覆分散液はこの要求を満た
し、本発明の目的のために特に適している。
被覆剤
被覆剤は、有利にタイプAおよびタイプBのラ
テツクスの混合により製造され、その際双方のポ
リマータイプの重量割合の混合比は、60:40〜
5:95、特に50:50〜30:70である。混合すべき
分散液が互いに相溶性でなければならないことは
自明である。たとえば、これは反対電荷の乳化剤
を含有していてはならず、この場合これにより凝
集が起きる。
テツクスの混合により製造され、その際双方のポ
リマータイプの重量割合の混合比は、60:40〜
5:95、特に50:50〜30:70である。混合すべき
分散液が互いに相溶性でなければならないことは
自明である。たとえば、これは反対電荷の乳化剤
を含有していてはならず、この場合これにより凝
集が起きる。
混合比は、被覆剤の最低皮膜形成温度に影響を
与える。これはポリマーAおよびBの出発ラテツ
クスの最低皮膜形成温度の間にある。これが不所
望に高い場合、該温度は可塑剤として皮膜中に残
留するかまたは揮発性溶剤として乾燥の際に逃出
する皮膜形成助剤の添加により低下することがで
きる。このような皮膜形成助剤の例は、エチレン
−またはプロピレングリコール、グリセリン、ク
エン酸エステルおよびポリエチレングリコールで
ある。
与える。これはポリマーAおよびBの出発ラテツ
クスの最低皮膜形成温度の間にある。これが不所
望に高い場合、該温度は可塑剤として皮膜中に残
留するかまたは揮発性溶剤として乾燥の際に逃出
する皮膜形成助剤の添加により低下することがで
きる。このような皮膜形成助剤の例は、エチレン
−またはプロピレングリコール、グリセリン、ク
エン酸エステルおよびポリエチレングリコールで
ある。
ポリマーBに比べてポリマーAの割合が増大す
るにつれて、そもそも作用物質透過が生じるPH価
より上で、被覆された薬形中に封入された作用物
質の放出速度が高まる。ポリマーAの低い含量で
は被覆膜は実際に透過性になり維持されるが、ポ
リマーAのより高い含量では、特に被覆された核
が膨潤により破裂作用を発揮する場合、これが透
過性になるPH−価に到達した直後に崩壊する。
るにつれて、そもそも作用物質透過が生じるPH価
より上で、被覆された薬形中に封入された作用物
質の放出速度が高まる。ポリマーAの低い含量で
は被覆膜は実際に透過性になり維持されるが、ポ
リマーAのより高い含量では、特に被覆された核
が膨潤により破裂作用を発揮する場合、これが透
過性になるPH−価に到達した直後に崩壊する。
ポリマーAおよびBは、大体において水性被覆
剤の10〜40重量%の割合を形成する。残りは水、
それに溶解した乳化剤および場合により添加物で
ある。
剤の10〜40重量%の割合を形成する。残りは水、
それに溶解した乳化剤および場合により添加物で
ある。
ポリマーAおよびBとともに、被覆剤は通常の
溶解または懸濁された助剤および添加物を含有し
ていてもよい。既に挙げられた皮膜形成助剤の他
に、添加物としてたとえば防腐剤、増粘剤、光沢
剤、染料および顔料が挙げられる。
溶解または懸濁された助剤および添加物を含有し
ていてもよい。既に挙げられた皮膜形成助剤の他
に、添加物としてたとえば防腐剤、増粘剤、光沢
剤、染料および顔料が挙げられる。
液状被覆剤の粘度は有利に10〜100cPの範囲内
にある。そのPH価は6より下、大体において2〜
5である。
にある。そのPH価は6より下、大体において2〜
5である。
被覆された薬形
本発明により、耐胃液性でなければならず、封
入された作用物質を腸域で所定のPH価で比較的急
速に放出すべき全ての薬形を被覆することができ
る。通常の場合、作用物質の少なくとも80%が60
分間内に放出される。
入された作用物質を腸域で所定のPH価で比較的急
速に放出すべき全ての薬形を被覆することができ
る。通常の場合、作用物質の少なくとも80%が60
分間内に放出される。
錠剤、糖衣錠核、丸薬、顆粒、結晶、粉末場合
によりむしろゼラチンカプセルも被覆することが
できる。顆粒またはペレツトも、本発明による被
覆剤を使用して通常の造粒法により製造できる。
顆粒は被覆するかまたは錠剤に圧縮することがで
きる。
によりむしろゼラチンカプセルも被覆することが
できる。顆粒またはペレツトも、本発明による被
覆剤を使用して通常の造粒法により製造できる。
顆粒は被覆するかまたは錠剤に圧縮することがで
きる。
被覆方法は、慣用の医薬被覆剤分散液において
適用できるようなものに一致する。被覆剤が少し
ずつまたは連続的に、回転する薬形上に注加する
かまたは噴霧されるパン施糖衣法が有利である。
その際、一般に熱風が乾燥のために吹き込まれ
る。さらに、特に40〜60℃の空気温度で実施され
る流動層法が有利である。
適用できるようなものに一致する。被覆剤が少し
ずつまたは連続的に、回転する薬形上に注加する
かまたは噴霧されるパン施糖衣法が有利である。
その際、一般に熱風が乾燥のために吹き込まれ
る。さらに、特に40〜60℃の空気温度で実施され
る流動層法が有利である。
PHに依存する放出特性は、10〜30μmの層厚の
場合、特に明らかに生じる。顆粒、粒子および結
晶を被覆する場合、これは、そのつど被覆される
核の重量に関し、10〜20重量%の塗布量に相当
し、錠剤、糖衣錠またはカプセルでは3〜5重量
%の塗布量に相当する。この範囲の下方ではPH依
存性のかわりに増大する時間依存性放出を考慮し
なければならず、この範囲の上方では溶解範囲の
PH価において増大する遅延放出を考慮しなければ
ならない。
場合、特に明らかに生じる。顆粒、粒子および結
晶を被覆する場合、これは、そのつど被覆される
核の重量に関し、10〜20重量%の塗布量に相当
し、錠剤、糖衣錠またはカプセルでは3〜5重量
%の塗布量に相当する。この範囲の下方ではPH依
存性のかわりに増大する時間依存性放出を考慮し
なければならず、この範囲の上方では溶解範囲の
PH価において増大する遅延放出を考慮しなければ
ならない。
実施例
例 1
等部のメタクリル酸およびエチルアクリレート
から成る共重合体の30%分散液141g(乾燥物質
42g)を、同様にエチルアクリレートおよびメチ
ルメタクリレートから成る2:1の割合の共重合
体の30%分散液328g(乾燥物質98g)と混合し、
引続きなお水514gの中のタンク70gの懸濁液を
添加する。混合物は、PH5.7を有する。
から成る共重合体の30%分散液141g(乾燥物質
42g)を、同様にエチルアクリレートおよびメチ
ルメタクリレートから成る2:1の割合の共重合
体の30%分散液328g(乾燥物質98g)と混合し、
引続きなお水514gの中のタンク70gの懸濁液を
添加する。混合物は、PH5.7を有する。
硫酸キニーネ錠剤3Kg(1個重量206.5mg、直
径8mm、高さ3.7mm)を、直径35cmのコーテイン
グパン中で40r.p.m.で65〜70℃の熱風を吹き込む
ことにより約32℃に予熱し、引き続き連続的に乾
燥空気をさらに吹込みながら、水性ポリマー乳濁
液を噴霧した。このために、1.0mmのノズル直径
および0.8バールの噴霧圧を有する空気圧スプレ
ーガンを使用した。ポリマー乳濁液はホースポン
プによりスプレーガンに供給され、それにより噴
霧速度を約9g/minに調節した。全噴霧時間は
2時間であつた。引続き、被覆された錠剤をさら
に2時間、40℃で空気循環乾燥器中で後乾燥し
た。
径8mm、高さ3.7mm)を、直径35cmのコーテイン
グパン中で40r.p.m.で65〜70℃の熱風を吹き込む
ことにより約32℃に予熱し、引き続き連続的に乾
燥空気をさらに吹込みながら、水性ポリマー乳濁
液を噴霧した。このために、1.0mmのノズル直径
および0.8バールの噴霧圧を有する空気圧スプレ
ーガンを使用した。ポリマー乳濁液はホースポン
プによりスプレーガンに供給され、それにより噴
霧速度を約9g/minに調節した。全噴霧時間は
2時間であつた。引続き、被覆された錠剤をさら
に2時間、40℃で空気循環乾燥器中で後乾燥し
た。
USP崩壊試験装置中での試験の際、錠剤は最
初に60分間耐胃液性であり、5.5の緩衝溶液中で
さらに30分後でも崩壊も、作用物質放出も生じな
かつた。次いで、緩衝液(PH6.0)中で迅速な作
用物質放出が行なわれ(曲線参照)、全ての錠
剤は12〜16分間内に崩壊した。
初に60分間耐胃液性であり、5.5の緩衝溶液中で
さらに30分後でも崩壊も、作用物質放出も生じな
かつた。次いで、緩衝液(PH6.0)中で迅速な作
用物質放出が行なわれ(曲線参照)、全ての錠
剤は12〜16分間内に崩壊した。
例 2
等部のメタクリル酸およびメチルメタクリレー
トから成る共重合体の30%分散液141g(乾燥物
質42g)を、同様に2:1の割合のエチルアクリ
レートおよびメチルメタクリレートから成る共重
合体の30%分散液(乾燥物質98g)と混合し、引
続きさらに水514g中のタルク70gの懸濁液を添
加した。PH価は6.0であつた。
トから成る共重合体の30%分散液141g(乾燥物
質42g)を、同様に2:1の割合のエチルアクリ
レートおよびメチルメタクリレートから成る共重
合体の30%分散液(乾燥物質98g)と混合し、引
続きさらに水514g中のタルク70gの懸濁液を添
加した。PH価は6.0であつた。
硫酸キニーネ錠剤3Kgを、例1におけるように
被覆した。
被覆した。
USP−崩壊試験装置中で被覆された錠剤の試
験の際、この錠剤は同様に60分間、耐胃液性であ
り、またPH5.5試験溶液中でさらに30分後および
またPH6.0の試験溶液中でさらに15分後にも崩壊
も作用物質放出も生じなかつた。引続きPH6.5の
緩衝溶液を注入したときにはじめて、錠剤は2〜
11分間に、急速な作用物質放出下に崩壊した(曲
線V参照)。
験の際、この錠剤は同様に60分間、耐胃液性であ
り、またPH5.5試験溶液中でさらに30分後および
またPH6.0の試験溶液中でさらに15分後にも崩壊
も作用物質放出も生じなかつた。引続きPH6.5の
緩衝溶液を注入したときにはじめて、錠剤は2〜
11分間に、急速な作用物質放出下に崩壊した(曲
線V参照)。
例 3
1:2の割合のメタクリル酸およびメチルメタ
クリレートから成る共重合体の30%分散液141g
(乾燥物質42g)を、同様に2:1の割合のエチ
ルアクリレートおよびメチルメタクリレートから
成る共重合体の30%分散液328g(乾燥物質98g)
と混合し、引続き水514g中のタルク70gの懸濁
液を添加した。PH価は6.6であつた。
クリレートから成る共重合体の30%分散液141g
(乾燥物質42g)を、同様に2:1の割合のエチ
ルアクリレートおよびメチルメタクリレートから
成る共重合体の30%分散液328g(乾燥物質98g)
と混合し、引続き水514g中のタルク70gの懸濁
液を添加した。PH価は6.6であつた。
硫酸キニーネ錠剤3Kgを、例1のように被覆し
た。被覆された錠剤は、USP崩壊試験装置中、
60分間耐胃液性であり、PH価5.5,60,65および
7.0でもそれぞれ30分間この試験溶液中で連動さ
せた場合に崩壊も、顕著な作用物質放出も示さな
かつた。PH7.5ではじめて、錠剤は11〜16分間に、
急速な作用物質放出下に崩壊した(曲線)。
た。被覆された錠剤は、USP崩壊試験装置中、
60分間耐胃液性であり、PH価5.5,60,65および
7.0でもそれぞれ30分間この試験溶液中で連動さ
せた場合に崩壊も、顕著な作用物質放出も示さな
かつた。PH7.5ではじめて、錠剤は11〜16分間に、
急速な作用物質放出下に崩壊した(曲線)。
例 4
2:1の割合のエチルアクリレートおよびメチ
ルメタクリレートから成る30%乳化重合体1000g
(乾燥物質300g)を装入し、水20g中のポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート(Tween
80)10gの溶液と混合した。このために、等部
のメタクリル酸およびエチルアクリレートから成
る30%のエマルジヨン重合体1000g(乾燥物質
300g)を加え、引続きさらに水582g中のタルク
151gの懸濁液を添加し、その際さらにシリコー
ン消泡エマルジヨン1gを添加混合する。混合物
PH5.6を有していた。
ルメタクリレートから成る30%乳化重合体1000g
(乾燥物質300g)を装入し、水20g中のポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート(Tween
80)10gの溶液と混合した。このために、等部
のメタクリル酸およびエチルアクリレートから成
る30%のエマルジヨン重合体1000g(乾燥物質
300g)を加え、引続きさらに水582g中のタルク
151gの懸濁液を添加し、その際さらにシリコー
ン消泡エマルジヨン1gを添加混合する。混合物
PH5.6を有していた。
0.3〜0.8mmの粒径のテオフイリン顆粒1Kgを流
動層装置(Uniglatt )中で熱風を吹込むことに
より過流で上昇させ、約40℃に予熱し、40℃の熱
空気流の保持下に、流動床中へ突出しているノズ
ルを用いて噴霧した。ノズル口1.2mm、噴霧圧1.8
バール。ホースポンプにより制御された噴霧速度
は11g/分であり、全噴霧時間は131分であつた。
全ラツカー塗布量は、20%の顆粒の重量増加に一
致する。試料を10および15%の塗布後も採取し
た。既に10%の塗布後、胃液中での作用物質溶解
のあきらかな遅延がみとめられた。
動層装置(Uniglatt )中で熱風を吹込むことに
より過流で上昇させ、約40℃に予熱し、40℃の熱
空気流の保持下に、流動床中へ突出しているノズ
ルを用いて噴霧した。ノズル口1.2mm、噴霧圧1.8
バール。ホースポンプにより制御された噴霧速度
は11g/分であり、全噴霧時間は131分であつた。
全ラツカー塗布量は、20%の顆粒の重量増加に一
致する。試料を10および15%の塗布後も採取し
た。既に10%の塗布後、胃液中での作用物質溶解
のあきらかな遅延がみとめられた。
ラツカー混合物15%で被覆された顆粒は、
USPパドル装置中で、120分間耐胃液性である、
即ち作用物質放出は5%より下であり、引続き既
にPH5.5で急速な作用物質放出が生じる。
USPパドル装置中で、120分間耐胃液性である、
即ち作用物質放出は5%より下であり、引続き既
にPH5.5で急速な作用物質放出が生じる。
ラツカー混合物20%で被覆された顆粒は、同様
に耐胃液性であり、次いでPH5.5で最初にゆるや
かな作用物質放出しか示されないが、該作用物質
放出はPH6.5で強く上昇する。
に耐胃液性であり、次いでPH5.5で最初にゆるや
かな作用物質放出しか示されないが、該作用物質
放出はPH6.5で強く上昇する。
例 5
2:1の割合のエチルアクリレートおよびメチ
ルメタクリレートから成る30%のエマルジヨン重
合体1000g(乾燥物質300g)を、水20g中のポ
リオキシエチレンソルビタンモンオレエート10g
の添加後、等部のメタクリル酸およびエチルアク
リレートから成る30%のエマルジヨン重合体100
g(乾燥物質30g)と混合し、この混合物685g
から、水600g中のタルク150gの懸濁液を用いて
噴霧配合液を調製した。成分を一緒に攪拌する
際、気泡形成の抑制するために、なおシリコーン
消泡エマルジヨン1gを添加した。懸濁液はPH
6.8を有していた。この噴霧配合液を、例4に記
載されているように、テオフイリン顆粒1Kgに噴
霧した。ラツカー塗布量7〜15%後の放出曲線
は、7.5%ラツカー塗布量7.5%からほぼ線状の作
用物質放出を示す。
ルメタクリレートから成る30%のエマルジヨン重
合体1000g(乾燥物質300g)を、水20g中のポ
リオキシエチレンソルビタンモンオレエート10g
の添加後、等部のメタクリル酸およびエチルアク
リレートから成る30%のエマルジヨン重合体100
g(乾燥物質30g)と混合し、この混合物685g
から、水600g中のタルク150gの懸濁液を用いて
噴霧配合液を調製した。成分を一緒に攪拌する
際、気泡形成の抑制するために、なおシリコーン
消泡エマルジヨン1gを添加した。懸濁液はPH
6.8を有していた。この噴霧配合液を、例4に記
載されているように、テオフイリン顆粒1Kgに噴
霧した。ラツカー塗布量7〜15%後の放出曲線
は、7.5%ラツカー塗布量7.5%からほぼ線状の作
用物質放出を示す。
図は本発明による種々の分散液で被覆された薬
形の作用物質放出特性曲線図である。
形の作用物質放出特性曲線図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 A PH5〜8で水溶性のカルボキシル基含有
ポリマーおよび B 非水溶性の皮膜形成性ポリマーの分散された
ラテツクス粒子を含有する薬形用水性被覆剤分
散液において、 ラテツクス粒子AおよびBの総量の重量比が60:
40〜5:95であることを特徴とする、薬形用水用
被覆剤分散液。 2 ポリマーAおよびBがビニルモノマーのエマ
ルジヨン重合体である、特許請求の範囲第1項記
載の水性分散液。 3 カルボキシル基含有ポリマーがアクリル酸お
よび/またはメタクリル酸の単位10〜70重量%を
含有する、特許請求の範囲第2項記載の水性分散
液。 4 ポリマーAおよびBが、重合により組込まれ
たアクリル酸および/またはメタクリル酸のアル
キルエステルの単位を含有する、特許請求の範囲
第2項または第3項記載の水性分散液。 5 皮膜形成性ポリマーの動的凍結温度が10〜60
℃である、特許請求の範囲第1項から第4項まで
のいずれか1項記載の水性分散液。 6 ポリマーAおよびBの含量が10〜40重量%で
ある、特許請求の範囲第1項から第5項までのい
ずれか1項記載の水性分散液。 7 水性医薬被覆分散液で被覆し、乾燥すること
による耐胃液性被覆薬形の製法において、 A PH5〜8で水溶性のカルボキシル基含有ポリ
マーおよび B 非水溶性の皮膜形成性ポリマーの分散された
ラテツクス粒子 を、総量の重量比60:40〜5:95で含有する水性
分散液を塗布することを特徴とする、耐胃液性に
被覆された薬形の製法。 8 被覆された薬形の乾燥を、60℃より低い温度
の空気を用いて実施する、特許請求の範囲第7項
記載の方法。 9 被覆または結合剤として、 A PH5〜8で水溶性のカルボキシル基含有ポリ
マー B 非水溶性の皮膜形成性ポリマー を60:40〜5:95の重量比で含有することを特徴
とする、耐胃液性薬形。 10 厚さ10〜30μmまたは被覆される核に対
し、小さい粒子の場合に10〜20重量%の被覆重量
ないしは錠剤、糖衣錠またはカプセルの場合に3
〜5重量%の被覆重量を有する、特許請求の範囲
第9項記載の薬形。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3405378.6 | 1984-02-15 | ||
DE19843405378 DE3405378A1 (de) | 1984-02-15 | 1984-02-15 | Arzneimittelueberzug |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60190725A JPS60190725A (ja) | 1985-09-28 |
JPH0572369B2 true JPH0572369B2 (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=6227795
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60026658A Granted JPS60190725A (ja) | 1984-02-15 | 1985-02-15 | 薬形用水性被覆剤分散液、耐胃液性に被覆された薬形の製法および耐胃液性薬形 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4644031A (ja) |
EP (1) | EP0152038B1 (ja) |
JP (1) | JPS60190725A (ja) |
AT (1) | ATE44460T1 (ja) |
DD (1) | DD232646A5 (ja) |
DE (2) | DE3405378A1 (ja) |
HU (1) | HU203968B (ja) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US4822629A (en) * | 1986-12-12 | 1989-04-18 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Azumolene dosage form |
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DE9015551U1 (ja) * | 1990-11-14 | 1992-03-12 | Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt, De | |
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JPH0720848Y2 (ja) * | 1992-09-25 | 1995-05-15 | 日東工業株式会社 | 端子装置 |
DE9414066U1 (de) | 1994-08-31 | 1994-11-03 | Roehm Gmbh | Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform |
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