ES2976714T3

ES2976714T3 - Cápsula dura entérica

Info

Publication number: ES2976714T3
Application number: ES19822248T
Authority: ES
Inventors: Yoshiro Osaki; Makoto Aso; Koki Ueno
Original assignee: Qualicaps Co Ltd
Current assignee: Qualicaps Co Ltd
Priority date: 2018-06-22
Filing date: 2019-06-21
Publication date: 2024-08-07
Anticipated expiration: 2039-06-21
Also published as: IL279624A; EP3811976A1; BR112020026058A2; CN112566668A; EP3811976B1; CA3104459A1; JP7366893B2; US20210228491A1; EP3811976A4; JPWO2019245031A1; KR20210022716A; WO2019245031A1

Abstract

La presente invención proporciona una cápsula dura que puede formarse mediante un proceso de gelificación en frío y comprende un recubrimiento de cápsula dura que es enterosoluble. Se proporciona una cápsula entérica dura que comprende un recubrimiento que contiene (a) un primer componente y un segundo componente o (b) contiene un primer componente y un segundo componente y contiene además al menos un componente de entre un tercer componente y un cuarto componente, en donde: el primer componente es metilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un valor de viscosidad de 6 mPa·s o superior, el segundo componente es un copolímero de ácido metacrílico enterosoluble, el tercer componente es un copolímero de (met)acrilato de alquilo insoluble en agua y/ o etilcelulosa, y el cuarto componente es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en plastificantes que son aceptables farmacéuticamente y como aditivos alimentarios y tensioactivos; y cuando 100% en masa es la masa total del primer componente, el segundo componente, el tercer componente y el cuarto componente incluidos en el recubrimiento, la proporción del primer componente es 30-70% en masa, la proporción del segundo componente es 30-60% en masa, y el total de las proporciones del primer componente y el segundo componente es 70% en masa o superior. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Cápsula dura entérica

Campo técnico

La presente invención se refiere a una cápsula dura entérica, a un líquido de preparación de cápsulas duras entéricas, a un método para preparar un líquido de preparación de cápsulas duras entéricas, y a un método para preparar una cápsula dura entérica.

Antecedentes de la técnica

El término “entérico” significa generalmente una característica de una forma farmacéutica de formulaciones que se administran oralmente y apenas se disuelven en el estómago. Asimismo, la formulación presenta la característica de disolverse fácilmente después de transferirla al intestino. Una formulación entérica no libera un componente activo del fármaco en el estómago, que presenta un entorno ácido fuerte, y libera un componente activo del fármaco después de que la formulación pase al intestino. Por esta razón, una formulación entérica se utiliza principalmente con el fin de proteger un componente activo del fármaco frente al ácido gástrico o a las enzimas gástricas, o con el fin de liberar continuamente un componente activo del fármaco utilizando el tiempo durante el cual la formulación se desplaza desde el estómago hasta el intestino delgado.

En el campo de las formulaciones farmacéuticas, “entérico” se define casi de la misma manera en Japón (Farmacopea Japonesa 17a Edición, 6.10 Prueba de disolución, 4.3 Preparación entérica), en los Estados Unidos de América (US Pharmacopeia Monograph <711> Disolución 7, formas farmacéuticas de liberación retardada), y en Europa (European Pharmacopeia, 2.9.3, Formas farmacéuticas de liberación retardada). En particular, Japón, Europa, y los Estados Unidos de América coinciden en que se requiere que las formulaciones presenten tal nivel de resistencia a ácidos de manera que no se disuelvan sustancialmente durante dos horas a 37 °C en un entorno ácido (pH de aproximadamente 1.2, disolución diluida de ácido clorhídrico). Por otro lado, no existe ninguna norma particular con respecto a las características de disolución temporal en el intestino. Las características de disolución requeridas varían dependiendo, por ejemplo, de si el sitio diana de la liberación es el intestino delgado, el colon, o el intestino grueso, y de si las características de liberación del fármaco son de liberación inmediata o de liberación sostenida.

Cuando la forma farmacéutica de la formulación es un comprimido, una formulación “entérica” que satisface los requisitos anteriores se prepara revistiendo un comprimido con el denominado polímero entérico (documento 1 no de patente, capítulos 9 y 10).

Asimismo, cuando la forma farmacéutica de la formulación es una cápsula dura, se ha utilizado la preparación de una formulación de cápsula dura entérica mediante un método en el que se aplica un revestimiento de un polímero entérico similar a aquel para un comprimido a una cápsula dura no entérica llena de un contenido (método de revestimiento), y, en algunos casos, un método en el que se aplica un revestimiento entérico mediante un método de inmersión a una cápsula no entérica vacía antes de retirarla de la varilla de inmersión (documentos 1 a 6 de patente, documentos 2 y 3 no de patente).

Además, se ha intentado obtener una película de cápsula dura propiamente entérica. Tales técnicas relacionadas incluyen las siguientes:

(1) Se utiliza un agente gelificante capaz de impartir resistencia a ácidos, tal como goma gelana, en lugar de o junto con un polímero entérico resistente a ácidos, para mantener la resistencia a ácidos así como para mejorar las propiedades de gelificación y el comportamiento de la película (documentos 7 a 10 de patente);

(2) Se utiliza una disolución de inmersión a base de disolvente en lugar de una disolución a base de agua (documento 11 de patente);

(3) Se utiliza un polímero entérico resistente a ácidos poco soluble en agua como componente principal, y se utiliza parcialmente un polímero convencional que es soluble en agua y que presenta una alta capacidad para formar película, tal como gelatina o celulosa soluble en agua (documentos 12, 13 de patente);

(4) A fin de obtener un derivado soluble en agua que contiene un polímero entérico poco soluble en agua, casi todos los grupos ácidos (en particular, grupos carboxilo) de un polímero entérico se salifican, o un polímero no salificado se neutraliza por lo menos parcialmente con un agente neutralizante básico para disolverlo en agua, o se utiliza una dispersión en emulsión no salificada (documentos 12 a 20, 26 a 28 de patente); y,

(5) Se utiliza una técnica alternativa que no requiere la solubilización de un polímero, tal como el moldeo por inyección (documentos 21 a 25 de patente, documento 4 no de patente).

Documento de la técnica convencional

Bibliografía de patentes

[Documento 1 de patente] Patente US n° 2196768

[Documento 2 de patente] Patente US n° 630966

[Documento 3 de patente] Patente US n° 7094425

[Documento 4 de patente] Patente US n° 3927195

[Documento 5 de patente] Solicitud de patente japonesa sin examinar n° 2003-325642

[Documento 6 de patente] Traducción japonesa de la publicación de solicitud internacional PCT n° 2013-500293 [Documento 7 de patente] Solicitud de patente japonesa sin examinar n° 2006-16372

[Documento 8 de patente] Solicitud de patente japonesa sin examinar n° 2010-202550

[Documento 9 de patente] Solicitud de patente japonesa sin examinar n° 2009-196961

[Documento 10 de patente] WO2011/036601

[Documento 11 de patente] Patente US n° 4365060

[Documento 12 de patente] Patente US n° 3826666

[Documento 13 de patente] Patente US n° 4138013

[Documento 14 de patente] Patente US n° 2718667

[Documento 15 de patente] Solicitud de patente japonesa sin examinar n° 2013-504565

[Documento 16 de patente] Traducción japonesa de la publicación de solicitud internacional PCT n° 2013 540149

[Documento 17 de patente] Traducción japonesa de la publicación de solicitud internacional PCT n° 2015 518005

[Documento 18 de patente] Traducción japonesa de la publicación de solicitud internacional PCT n° 2013 540806

[Documento 19 de patente] Traducción japonesa de la publicación de solicitud internacional PCT n° 2015 515962

[Documento 20 de patente] Solicitud de patente japonesa sin examinar n° Sho 55-136061 [Documento 21 de patente] Solicitud de patente japonesa sin examinar n° Sho 47-3547 [Documento 22 de patente] Solicitud de patente japonesa sin examinar n° Sho 53-52619 [Documento 23 de patente] Traducción japonesa de la publicación de solicitud internacional PCT n° 2006-52819 [Documento 24 de patente] Traducción japonesa de la publicación de solicitud internacional PCT n° 2011 503048

[Documento 25 de patente] Traducción japonesa de la publicación de solicitud internacional PCT n° 2004 522746

[Documento 26 de patente] Patente alemana n° 2157435

[Documento 27 de patente] Solicitud de patente japonesa sin examinar n° Sho 62-010023 [Documento 28 de patente] Solicitud de patente japonesa sin examinar n° Sho 60-190725

[Documento 29 de patente] Solicitud de patente japonesa sin examinar n° Sho 57-109716

[Documento no de patente]

[Documento 1 no de patente] Aqueous Polymeric Coating For Pharmaceutical Dosage Forms, 4a Edición, CRC Press, 2017, Capítulo 4, Capítulo 9, Capítulo 10 (Tabla 10.5)

[Documento 2 no de patente] International Journal of Pharmaceutics; 231 (2002), p. 83-95

[Documento 3 no de patente] Drug Dev. Ind. Pharm.; 27 (2011) p. 1131-1140

[Documento 4 no de patente] International Journal of Pharmaceutics; 440 (2013), p. 264-272 [Documento 5 no de patente] Reports of the Mie Prefecture Industrial Research Institute N° 33 (2009), p. 59-64 [Documento 6 no de patente] Drug Targeting Technology, CRC press, 2001, Parte I-1, págs. 1-29 [Documento 7 no de patente] Journal of Applied Pharmaceutical Science 3 (2013), págs. 139-144 [Documento 8 no de patente] AAPS Pharam Scie Tech, 16 (2015), págs. 934-943

[Documento 9 no de patente] J. Soc. Powder Technol., Japan, 42(2005), págs. 811

[Documento 10 no de patente] Japanese Journal of Polymer Science and Technology 40 (1983), págs. 273 278

[Documento 11 no de patente] Eur. J. Pharm. Biopharm. 42 (1996), págs. 12-15

[Documento 12 no de patente] Journal of Pharmaceutical Sciences, 106 (2017), págs. 1042-1050.

Sumario de la invención

Problema técnico

Sin embargo, en general, la preparación de una formulación de cápsula dura entérica mediante un método de revestimiento es un procedimiento de preparación complicado que requiere introducir un contenido, ajustar la tapa y el cuerpo juntos, y sellar las porciones ajustadas antes del revestimiento de la superficie. Asimismo, la carga de la operación resultante del procedimiento de preparación complicado no recae sobre el fabricante de las cápsulas duras, sino sobre el fabricante que introduce el contenido. Esto perjudica la conveniencia de las cápsulas duras como una forma de formulación. Cuando una cápsula vacía se reviste previamente, el propio procedimiento de producción de la cápsula es complicado debido a que tanto la película de la cápsula como la película del revestimiento requieren un tiempo de secado distinto, o debe aplicarse una capa base para aumentar la adhesión entre la película de la cápsula y la película del revestimiento.

Debido a estas razones, se desea que la película de la cápsula dura sea propiamente entérica.

Una cápsula dura se prepara habitualmente mediante un método de inmersión (empapamiento). Específicamente, en un método de inmersión, un material polimérico de la película de la cápsula se disuelve para preparar una disolución acuosa, y se sumerge una varilla de moldeo (en general, una varilla de moldeo realizada en acero inoxidable) en la disolución polimérica acuosa. Después, la varilla de moldeo se extrae del líquido de inmersión y se invierte, y la disolución polimérica acuosa que se adhiere a la superficie de la varilla de moldeo se seca para formar una película con un grosor de aproximadamente 100 pm. Después, la película seca de la cápsula se retira de la varilla de moldeo, se corta a la longitud deseada antes de introducir el contenido, y se unen la tapa y el cuerpo. Después, se lleva a cabo la impresión sobre la superficie de la cápsula dura, y la cápsula dura se envasa. Asimismo, en un método de inmersión, a fin de obtener un líquido de preparación acuoso para la inmersión, se desea que el polímero como componente principal de la película de la cápsula dura sea soluble en agua, o esté en forma de una dispersión fluida en la que se dispersan coloides muy finos o partículas finas sólidas. Asimismo, se desea que el polímero presente la propiedad de gelificar para mostrar un aumento abrupto de la viscosidad con un aumento o una disminución abruptos de la temperatura cuando se extrae la varilla de moldeo sumergida en el líquido de preparación, es decir, la capacidad de gelificación en frío o en caliente. Además, se requiere que el líquido de preparación acuoso para la inmersión pueda evitar el goteo del líquido que se puede producir inmediatamente después de que se extrae la varilla de moldeo, y que se pueda moldear finalmente en una película que presente suficiente dureza y tenacidad como una cápsula dura mediante la solidificación en seco subsiguiente por evaporación de la humedad.

Sin embargo, los polímeros entéricos generales (asimismo denominados “bases entéricas”) para revestimiento no presentan propiedades físicas adecuadas para la preparación de una cápsula dura mediante un método de inmersión. Los polímeros entéricos que están comercialmente disponibles para el revestimiento de comprimidos, o las películas formadas a partir de un fluido de revestimiento que contiene tal polímero entérico, pueden funcionar como película en un comprimido, es decir, una superficie de un sólido, pero no presentan necesariamente suficientes propiedades formadoras de película ni resistencia para autosoportarse como una película individual. De este modo, es difícil formar una película a partir de un polímero entérico solo, e, incluso si se puede formar una película autosoportada, la película presenta un problema con la resistencia y no se puede utilizar por sí sola como una cápsula dura.

Asimismo, las técnicas relacionadas presentan los siguientes problemas.

En la técnica relacionada mencionada anteriormente (1), la película de la cápsula dura presenta una capacidad de moldeo mejorada, pero presenta una resistencia insuficiente a ácidos. Además, cuando se utiliza un agente gelificante para gelificar el polímero, en particular en un método de gelificación en frío que requiere cationes como auxiliar de la gelificación, existe un problema por cuanto la estabilidad de la disolución polimérica acuosa o de la dispersión fluida y el comportamiento de gelificación en frío del agente gelificante se ven afectados debido al pH de la disolución acuosa que contiene el polímero o a la interacción entre los cationes y los grupos iónicos del polímero entérico.

A continuación, en la técnica relacionada mencionada anteriormente (2), es necesario tomar medidas contra la contaminación del ambiente de trabajo y el incendio y la explosión causados por un disolvente orgánico o similar que se volatiliza durante el procedimiento de preparación, y es necesario recuperar el disolvente residual. Además, existe un problema por cuanto el disolvente puede permanecer en el producto final.

En la técnica relacionada mencionada anteriormente (3), cuando se utiliza gelatina como polímero soluble en agua o un agente de gelificación en frío, a menudo se produce enturbiamiento en la película de la cápsula debido a su compatibilidad insuficiente con el polímero entérico resistente a ácidos.

A continuación, en la técnica relacionada mencionada anteriormente (4), a fin de obtener un líquido de preparación acuoso para inmersión, los grupos ácidos del polímero entérico se salifican, o el polímero entérico se neutraliza (o salifica) casi completamente. Sin embargo, estos tratamientos imparten una sensibilidad al agua indeseable a la propia película de la cápsula dura moldeada. Existe un problema por cuanto la estabilidad de la disolución polimérica acuosa o de la dispersión fluida y el comportamiento de gelificación en frío del agente gelificante resultan alterados debido al pH de la disolución acuosa que contiene el polímero o a la interacción entre los cationes y los grupos iónicos del polímero entérico. Asimismo, debido a que existe una cantidad en exceso de un agente neutralizante (por ejemplo, agente alcalino), cuando la cápsula dura compuesta principalmente por el polímero entérico sometida al tratamiento se almacena en una condición de alta temperatura severa, se puede producir la precipitación de sal, es decir, el escape gradual del componente del agente neutralizante de la cápsula, y puede provocar que la cápsula dura presente un aspecto amarillo. En particular, la influencia es significativa cuando se utiliza amoníaco para la neutralización. Además, debido a que el amoníaco se volatiliza durante el procedimiento de producción de la cápsula, en particular en la etapa de secado, se deben tomar medidas contra la exposición al mismo durante la operación.

En particular, cuando se utiliza un compuesto de celulosa entérico solo como base entérica, incluso cuando se utiliza no en un estado completamente neutralizado y disuelto sino como una dispersión fluida fina parcialmente neutralizada, es necesario neutralizar la mayoría de grupos carboxilo para reducir suficientemente el tamaño de partículas del compuesto de celulosa entérico. Entonces, se produce un problema por cuanto la concentración de sal residual en la película puede ser tan alta como 1 a 10 % en masa. Además, cuando se utiliza un compuesto de celulosa entérico como polímero entérico, a menudo se utiliza su propiedad de gelificación en caliente, y no se conoce un líquido de preparación para inmersión adecuado para moldeo mediante un método de gelificación en frío.

Un copolímero ácido de ácido (met)acrílico que contiene grupos carboxilo y un copolímero neutro de éster de (met)acrilato de alquilo forman una dispersión (emulsión) acuosa que contiene unas partículas coloidales con un diámetro de varias decenas de nm en cada procedimiento de polimerización en emulsión. Aunque asimismo se ha propuesto la formación de cápsulas mediante un método de inmersión utilizando una dispersión fluida mezclada con coloides de tal copolímero de ácido (met)acrílico y un copolímero neutro de éster de (met)acrilato de alquilo, la resistencia mecánica como cápsula dura no es necesariamente suficiente, incluso cuando se puede lograr una forma de cápsula. Asimismo, debido a que la propia dispersión fluida no presenta capacidad de gelificación en frío, y por lo tanto se solidifica simplemente mediante secado, gotea significativamente, y no es adecuada para la producción en masa de cápsulas duras mediante un método de inmersión.

A continuación, en la técnica relacionada mencionada anteriormente (5), no se puede utilizar en primer lugar un aparato de producción general para un método de inmersión. Además, debido a que se utiliza la termoplasticidad de un polímero para moldear una cápsula en moldeo por inyección, existe la preocupación de la desnaturalización térmica del propio polímero causada por un tratamiento térmico a aproximadamente 100 °C en el procedimiento de moldeo. Los polímeros que se pueden utilizar para mantener la termoplasticidad están limitados. En particular, entre los compuestos de celulosa, se prefiere la hidroxipropilcelulosa, debido a su buena procesabilidad, pero tiende a presentar una dureza insuficiente como película de cápsula. Además, en el moldeo por inyección, debido a que se aplica a la película un esfuerzo excesivo causado por la contracción térmica cuando la película se enfría hasta temperatura ambiente después de moldear la forma de una cápsula bajo calentamiento, y debido a que la cápsula tras el moldeo casi no contiene humedad, existe la preocupación del agrietamiento en la cápsula después del moldeo.

Asimismo, las películas de cápsulas duras generalmente disponibles actuales presentan un grosor de aproximadamente 100 pm, y las cápsulas se llenan con un contenido mediante una máquina rellenadora de cápsulas. Por otro lado, en el moldeo por inyección, es necesario tomar medidas tales como mezclar un plastificante en la película en una cantidad tal que se sacrifique la resistencia a ácidos para evitar el agrietamiento, o formar una película gruesa con un grosor de aproximadamente varios centenares de pm para mantener la resistencia mecánica. De este modo, puede ocurrir un problema de interacción entre una gran cantidad de aditivos y el fármaco contenido. Asimismo, debido a que no existe otra opción sino hacer a la película de una cápsula dura moldeada mediante moldeo por inyección más gruesa que aquellas de las cápsulas duras actualmente disponibles, es difícil preparar una cápsula dura entérica que mantenga la compatibilidad con máquinas rellenadoras de cápsulas utilizadas normalmente.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una cápsula entérica que se pueda moldear mediante un método de gelificación en frío. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una cápsula dura entérica que presente compatibilidad con cápsulas duras no entéricas utilizadas habitualmente en términos de trabajabilidad en la operación de llenado, por ejemplo.

Solución al problema

Los presentes inventores llevaron a cabo estudios exhaustivos, y encontraron que una cápsula dura entérica como se describe a continuación presenta buenas propiedades entéricas y buena resistencia mecánica como cápsula dura. Los presentes inventores asimismo descubrieron que un líquido de preparación de cápsula dura entérica que contiene los siguientes componentes se puede preparar en una cápsula dura mediante un método de gelificación en frío.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntos.

Efectos ventajosos de la invención

Según la presente invención, es posible proporcionar una cápsula dura compuesta de una película de cápsula dura que se puede moldear mediante un método de gelificación en frío y presenta propiedades entéricas. Asimismo, según la presente invención, es posible preparar una cápsula dura entérica sin utilizar un agente gelificante. Además, la cápsula dura se puede rellenar con un contenido utilizando una máquina rellenadora de cápsulas utilizada convencionalmente.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un diagrama que ilustra un diagrama esquemático de un comportamiento de viscoelasticidad dinámica de un líquido de preparación de cápsula dura entérica durante un procedimiento de disminución de temperatura. T0 indica un punto de enturbiamiento o una temperatura de comienzo de la disolución. T1, T2 y T3 indican una primera temperatura, una segunda temperatura y una tercera temperatura, respectivamente, descritas en la memoria descriptiva. T4 indica una temperatura a la que comienza un aumento abrupto de la viscosidad. T5 indica temperatura ambiente (20 °C a 25 °C).

La figura 2 es un diagrama que representa una imagen de microscopio electrónico de barrido de una sección transversal de una película de cápsula del ejemplo 2-2.

La figura 3 es un diagrama que representa una imagen de microscopía óptica de un líquido de preparación de cápsula (55 °C) del ejemplo 2-2.

La figura 4 es un diagrama que representa un comportamiento de viscoelasticidad dinámica de un líquido de preparación de cápsula del ejemplo 2-2 durante una disminución de temperatura. Por ejemplo, 1.00E 2 en el eje vertical indica 100, y 1.00E 3 indica 1000.

La figura 5 representa un ejemplo de una curva típica de tensión de tracción-tasa de alargamiento (deformación, %) en un ensayo de tracción, y la explicación del módulo elástico (módulo de Young) y la tasa de alargamiento en la rotura. El módulo elástico en el eje vertical indica una inclinación en una zona elástica de baja tensión. Asimismo, la tasa de alargamiento en la rotura en el eje horizontal es la tasa de alargamiento (deformación), %, a la que la probeta se rompe.

La figura 6 es un diagrama que representa las características de disolución de una cápsula doble utilizando en ella una cápsula dura entérica según la presente descripción.

La figura 7(a) es un diagrama que representa una estructura en sección transversal de una muestra de ensayo utilizada en un ensayo de disolución de película en el ejemplo 4 de referencia. La figura 7(b) es una fotografía que representa el estado de la muestra de ensayo encerrada en una plomada.

La figura 8 representa unas imágenes de SEM de secciones transversales de películas moldeadas del ejemplo 4 de referencia. La figura 8(a) es una vista en sección transversal de una película del ejemplo 4-1 de referencia. La figura 8(b) es una vista en sección transversal de una película del ejemplo 4-2 de referencia.

Descripción de formas de realización

1. Descripción de términos y materiales.

En primer lugar, se describen los términos y materiales utilizados en la presente memoria descriptiva, en las reivindicaciones, etc. Los términos y materiales relacionados con la presente invención cumplen con la descripción en esta sección, a menos que se indique de otro modo.

En la presente invención, una “cápsula dura” es una cápsula vacía de una película de cápsula producida que se debe rellenar con un contenido. Habitualmente, una cápsula dura consiste en una porción de tapa y una porción de cuerpo, y asimismo se denomina “cápsula dura” o “cápsula de dos piezas”. Una “cápsula dura”, en la presente invención, presenta una forma idéntica o similar a la de una cápsula dura convencional comercialmente disponible para administración oral a un sujeto humano o animal.

La “cápsula dura” de la presente invención no incluye una cápsula blanda producida introduciendo un contenido entre dos películas y uniendo las películas entre sí, una cápsula sin costuras producida dejando caer un contenido junto con una disolución de película en un líquido coagulante, ni una microcápsula preparada incorporando en ella un principio activo mediante precipitación o emulsionamiento de un material base.

Asimismo, en la presente invención, una cápsula dura vacía se denomina simplemente “cápsula dura” o “cápsula”, y una cápsula llena con un contenido se denomina “formulación de cápsula dura”.

En la presente invención, una “cápsula dura entérica” se refiere a una cápsula dura en la que la propia película del cuerpo de la cápsula presenta propiedades “entéricas” que satisfacen las siguientes condiciones.

Es decir, “entérica” se refiere a propiedades que satisfacen por lo menos la siguiente condición (i).

(i) En un ensayo de disolución descrito en la Farmacopea Japonesa de la 17a edición revisada (en la presente memoria en adelante denominada algunas veces simplemente “17a Farmacopea”), la tasa de disolución del contenido es 25 % o menos, preferentemente 10 % o menos, cuando el objeto de ensayo se sumerge en un primer líquido a 37 °C ± 0.5 °C durante dos horas. El primer líquido presenta un pH de aproximadamente 1.2. El primer líquido se puede preparar añadiendo 7.0 ml de ácido clorhídrico y agua a 2.0 g de cloruro de sodio para obtener 1000 ml, por ejemplo.

Además de la condición (i) mencionada anteriormente, ser “entérica” asimismo satisface preferentemente la siguiente condición (ii). (ii) En el ensayo de disolución mencionado anteriormente, el contenido se disuelve cuando el objeto de ensayo se sumerge en un segundo líquido a 37 °C ± 0,5 °C. El segundo líquido presenta un pH de aproximadamente 6.8. El segundo líquido se puede preparar añadiendo 1 volumen de agua a 1 volumen de una disolución amortiguadora de fosfato obtenida disolviendo 3.40 g de dihidrogenofosfato potásico y 3.55 g de hidrogenofosfato disódico anhidro en agua para obtener 1000 ml, por ejemplo. En la presente memoria, no existe limitación en el tiempo en el que se mide la tasa de disolución del contenido en el segundo líquido. Por ejemplo, cuando se requiere que el contenido se disuelva de forma relativamente rápida en el intestino superior (intestino delgado) después alcanzar el intestino, la tasa de disolución debería alcanzar 75 % o más, preferentemente 80 %, más preferentemente 90 % o más, 45 minutos después de que el objeto de ensayo se sumerge en el segundo líquido. Además, la tasa de disolución debería alcanzar 75 % o más, preferentemente 80 %, más preferentemente 90 % o más, una hora después de que el objeto de ensayo se sumerge en el segundo líquido, por ejemplo.

Por otro lado, para una formulación destinada a evitar que se disuelva hasta alcanzar el intestino inferior (tal como el intestino grueso) a fin de administrar el fármaco al intestino inferior, se prefiere que transcurran 60 minutos o más antes de que la tasa de disolución alcance 75 % después de que el objeto de ensayo se sumerge en el segundo líquido. Se prefiere que el 75 % o más del contenido se disuelva en 12 horas a fin de evitar que el contenido se descargue directamente fuera del cuerpo.

Además, a partir del hecho de que la variación del pH del jugo gástrico humano es aproximadamente 1.2 a 4, existe un caso en el que se evalúa la resistencia a ácidos en un intervalo de pH intermedio. En este caso, para un ensayo de disolución, se puede utilizar una disolución amortiguadora que presenta un pH en un intervalo intermedio. En la presente invención, la evaluación se puede llevar a cabo con una disolución amortiguadora que presenta un pH de aproximadamente 4 como se describe a continuación. La composición de la disolución amortiguadora se puede preparar disolviendo 3.378 g de ácido cítrico hidratado y 2.535 g de hidrogenofosfato disódico anhidro en agua para obtener 1000 ml, por ejemplo.

En la presente invención, como condición para una resistencia a ácidos particularmente excelente, la tasa de disolución alcanza preferentemente 30 % o menos, más preferentemente 25 % o menos, todavía más preferentemente 20 % o menos, dos horas después de que el objeto de ensayo se sumerge en la disolución amortiguadora mencionada anteriormente.

El ensayo de disolución se puede llevar a cabo según el método de ensayo de disolución especificado en la 17a Farmacopea (la 17a Farmacopea, 6.10-1.2 método de paleta (velocidad de rotación de la paleta 50 revoluciones/min), con una plomada correspondiente a la figura 6. 10-2a).

El contenido para uso en el ensayo de disolución no está limitado en tanto que se disuelva rápidamente en la disolución de ensayo y pueda cuantificarse mediante un método conocido. Los ejemplos incluyen acetaminofeno.

En la presente invención, entre los éteres de celulosa que son compuestos de celulosa (polímeros) que no presentan un grupo iónico en la molécula pero que devienen solubles en agua por presentar un grupo hidrófilo no iónico tal como -OH u =O, y en los que algunos de los grupos hidroxilo en el anillo de glucosa de la celulosa están eterificados, como primer componente están contenidas en particular las metilcelulosas (MC) y/o la hidroxipropilmetilcelulosa (algunas veces denominada “hipromelosa” o “HPMC” en la presente memoria descriptiva). Éstas son no iónicas, y particularmente solubles en agua. Éstas presentan una dureza (módulo elástico) mayor que la hidroxipropilcelulosa (HPC), que es un éter de celulosa soluble en agua, y se puede obtener una resistencia mecánica preferida como cápsula dura.

Más específicamente, se utilizan hidroxipropilmetilcelulosas y metilcelulosas especificadas en la Farmacopea Japonesa. Por ejemplo, el grado de sustitución de los grupos metoxi de las hidroxipropilmetilcelulosas es preferentemente 16.5 a 30.0 % en masa, más preferentemente 19.0 a 30.0 % en masa, particularmente de manera preferida 28.0 a 30.0 % en masa, y el grado de sustitución de los grupos hidroxipropoxi es preferentemente 4.0 a 32.0 % en masa, más preferentemente 4.0 a 12.0 % en masa, particularmente de manera preferida 7.0 a 12.0 % en masa. Asimismo, el grado de sustitución de los grupos metoxi de la metilcelulosa es preferentemente 26.0 a 33.0 % en masa, más preferentemente 28.0 a 31.0 % en masa. Estos grados de sustitución se pueden medir mediante un método según el método para medir el grado de sustitución de hidroxipropilmetilcelulosas y metilcelulosas descrito en la 17a Farmacopea.

Sobre todo, la hidroxipropilmetilcelulosa representada por la siguiente fórmula es un compuesto de celulosa que es óptimo por cuanto presenta excelente capacidad de moldeo de la película y resistencia mecánica, incluso con un contenido bajo de humedad.

Fórmula 1 químical

(en la que n y m representan cada uno un número entero arbitrario).

La hidroxipropilmetilcelulosa para uso en la presente invención incluye hipromelosas de calidades de grado de sustitución (tipos) 2910, 2906 y 2208 especificadas en la 17a Farmacopea. Entre ellas, son más preferidos los tipos de grado de sustitución 2910 y 2906.

[Tabla 1]

Grado de sustitución tipo ______ Grupo metoxi ( %)_________________ Grupo hidroxipropoxi ( %)

Límite inferior______ Límite superior Límite inferior Límite superior

1828 16.5 20.0 23.0 32.0

Asimismo, la hidroxipropilmetilcelulosa de la presente invención incluye hipromelosa con el siguiente peso molecular que está aprobada para uso como aditivo alimentario en Japón.

Unidad estructural no sustituida: 162.14

Unidad estructural sustituida: aproximadamente 180 (grado de sustitución 1.19), aproximadamente 210 (grado de sustitución 2.37)

Polímero: aproximadamente 13,000 (n=aproximadamente 70) hasta aproximadamente 200,000 (n=aproximadamente 1000).

Las metilcelulosas e hidroxipropilmetilcelulosas comercialmente disponibles incluyen las series METOLOSE (marca) de la Farmacopea Japonesa y la serie METOLOSE para aditivos alimentarios de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., las series AnyCoat-C o AnyAddy (marca) de Lotte (antiguamente Samsung) Fine Chemicals Co., Ltd., las series METHOCEL (marca) de DOW Chemical Company, y las series Benecel (marca) de Ashland.

En la presente divulgación, la metilcelulosa (MC) o la hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa, HPMC) que presenta un valor de viscosidad de 6 mPas o más, y una mezcla de éstas, se denominan cada una en la presente memoria en adelante “compuesto de celulosa soluble en agua”.

En la presente divulgación, se utiliza celulosa soluble en agua que presenta un “valor de viscosidad” de 6 mPa s o más cuando está en forma de una disolución acuosa al 2 % en masa. A continuación, este valor de viscosidad puede denominarse algunas veces simplemente “valor de viscosidad”. El “valor de viscosidad” se puede medir según la sección de metilcelulosa e hipromelosa, que se formuló basándose en el Plan de Armonización Internacional en y posterior a la 15a Farmacopea. Es decir, el “valor de viscosidad” se refiere al valor de viscosidad (mPa s) de una disolución acuosa al 2 % en masa de la celulosa soluble en agua a 20 °C ± 0.1 °C. Para medir el “valor de viscosidad”, se utiliza el primer método (método de Ubbelohde) en el método de ensayo general 2.53 método de medida de la viscosidad cuando el “valor de viscosidad” es menor que 600 mPa s, y se utiliza el segundo método, 2.1.2 viscosímetro giratorio cilindrico individual (viscosímetro de tipo Brookfield) en el método de ensayo general 2.53 método de medida de la viscosidad cuando el “valor de viscosidad” es 600 mPas o más.

Asimismo, se puede utilizar como “valor de viscosidad” la viscosidad etiquetada por el fabricante del compuesto (algunas veces denominada “valor de grado de viscosidad”). Con respecto a la viscosidad etiquetada y el intervalo de la viscosidad etiquetada, por ejemplo, se describe que la serie METOLOSE (nombre comercial) de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. presenta un valor de viscosidad que es 80 a 120 % de la viscosidad etiquetada cuando la viscosidad etiquetada es menor que 600 mPa s, y un valor de viscosidad que es 75 a 140 % de la viscosidad etiquetada cuando la viscosidad etiquetada es 600 mPas o más. Con respecto al valor del límite inferior de 100 mPa s en la presente invención, la viscosidad etiquetada se puede utilizar directamente como el “valor de viscosidad” en tanto que no se perjudique la intención de la presente invención.

En la presente divulgación, un valor de límite inferior preferido del “valor de viscosidad” es 6 mPa s, más preferentemente 10 mPas. Un valor de límite superior preferido del “valor de viscosidad” es 100 mPas. Según la presente invención, el valor de viscosidad del primer componente no está dentro de un intervalo de 100 mPas a 100,00 mPas. El peso molecular medio ponderal (g/mol) correspondiente a un “valor de viscosidad” de 6 a 1000 mPas es aproximadamente 35,000 a 200,000.

Un compuesto de celulosa soluble en agua en estado sólido se suministra habitualmente como partículas finas sólidas que presentan un tamaño de partículas del orden de 1 a varios centenares de pm. El tamaño promedio de los granos (tamaño medio de las partículas) del mismo está preferentemente en el intervalo de 1 a 100 pm. En la presente memoria, el tamaño promedio de granos significa el tamaño de partícula medio volumétrico (MV) de sus partículas primarias, y se puede obtener con un dispositivo de medida de la distribución de tamaños de granos de tipo difracción láser generalmente utilizado (tal como el “medidor de la distribución de tamaños de granos Microtrack MT3300II EX” fabricado por MicrotrackBEL Corp.), por ejemplo. Preferentemente, la fracción volumétrica de las partículas con un tamaño de partículas de 100 pm o menos es 50 % o más, más preferentemente 60 % o más. Asimismo, como primer componente de la presente invención, se puede utilizar una mezcla de las MC o HPMC, o se pueden utilizar en mezcla las MC y/o HPMC que presentan diferentes valores de viscosidad en tanto que por lo menos una de ellas presente un valor de viscosidad de 6 mPa s o más.

Asimismo, este compuesto se caracteriza por presentar una temperatura de disolución crítica menor (LCST), es decir, T0. La LCST se refiere a una temperatura tal que el compuesto comienza a disolverse cuando la temperatura del agua es menor que T0 durante un procedimiento de disminución de temperatura, y el polímero en disolución gelifica o sufre separación de fases cuando la temperatura del agua es mayor que T0 durante un procedimiento de aumento de temperatura (documento 7 no de patente).

Cuando un compuesto de celulosa soluble en agua se disuelve en un disolvente a aproximadamente la temperatura ambiente, la disolución se vuelve transparente. En el procedimiento de aumento nuevamente de la temperatura de disolución, la gelificación o la separación de fases del disolvente se observa como enturbiamiento de la disolución acuosa a T0. Esta es la razón por la que T0 se denomina “punto de enturbiamiento”. En el caso en el que las partículas de celulosa solubles en agua no disueltas (habitualmente 1 a 100 pm de diámetro) se disuelvan en agua, cuando las partículas se dispersan primeramente en el punto de enturbiamiento T0 o mayor y después se disuelven disminuyendo la temperatura del agua, las partículas gradualmente comienzan a disolverse desde las superficies, pero no se disuelven completamente, y mantienen un estado disperso de partículas finas sólidas hasta que la temperatura alcanza aproximadamente 40 °C. Es decir, la disolución se convierte en una dispersión fluida (suspensión). Cuando la temperatura disminuye aún más hasta aproximadamente la temperatura ambiente, se obtiene una disolución completamente transparente. Cuando la temperatura de esta disolución se aumenta nuevamente, se produce gelificación o separación de fases del disolvente a aproximadamente el punto de enturbiamiento, pero el compuesto de celulosa soluble en agua no vuelve a la dispersión fluida original de partículas finas sólidas sin disolver. La MC y HPMC tienden a formar un gel en el que las moléculas de agua se incorporan en una red de polímero de celulosa, y HPC tiende a sufrir una separación de fases en una fase sólida del polímero de celulosa y una fase acuosa. La temperatura de disolución crítica menor (en la presente memoria en adelante denominada asimismo “temperatura de disolución”) y el punto de enturbiamiento se nombran centrándose en el procedimiento de disminución de temperatura o el procedimiento de aumento de temperatura, respectivamente, y generalmente concuerdan entre sí, aunque puede haber una pequeña diferencia entre ellos dependiendo de la historia del procedimiento de disminución de temperatura o de aumento de temperatura. En la siguiente descripción, estos se tratan de manera equivalente.

El punto de enturbiamiento de un compuesto de celulosa soluble en agua está habitualmente en el intervalo de 40 a 70 °C, aunque depende, por ejemplo, del pH de la disolución acuosa (Japanese Journal of Polymer Science and Technology, Vol. 38 (1981), p. 133-137, J. Polym. Sci. C, vol. 36 (197l), p. 491-508). Por ejemplo, el punto de enturbiamiento es aproximadamente 60 °C para HPMC, y aproximadamente 40 °C para MC.

En la presente invención, como polímero entérico para asegurar una función “entérica”, se utiliza como segundo componente un copolímero de ácido metacrílico entérico. Convencionalmente, se conocen cápsulas duras entéricas que utilizan principalmente un compuesto de celulosa entérico como polímero entérico, específicamente ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) o acetato-ftalato de celulosa (CAP) (documentos 12 a 19 de patente). Sin embargo, como propiedad intrínseca de polímeros entéricos, los compuestos de celulosa entéricos presentan la desventaja de ser capaces de sufrir generación de un ácido carboxílico libre que resulta de la descomposición de grupos carboxilo cuando se almacenan en una condición de alta humedad durante mucho tiempo (documento 6 no de patente, en particular la figura 3). Por otro lado, los copolímeros de ácido metacrílico entéricos presentan la ventaja de ser muy estables durante un almacenamiento prolongado, y de presentar una tasa de permeación del vapor de agua baja, es decir, presentan una excelente propiedad de estanqueidad a la humedad como película (documento 6 no de patente, en particular la tabla 2).

El “copolímero de ácido metacrílico” asimismo se denomina “copolímero de metacrilato”. El copolímero de ácido metacrílico es un polímero que contiene en su esqueleto unidades monoméricas de ácido metacrílico.

El copolímero de ácido metacrílico está compuesto por unidades monoméricas de ácido metacrílico como grupos aniónicos, y unidades monoméricas de éster alquílico de ácido acrílico o ácido metacrílico que son neutras (colectivamente denominadas “monómero de éster de (met)acrilato de alquilo”). Los alquilos que forman un enlace de éster con ácido acrílico o ácido metacrílico generalmente incluyen alquilos que presentan 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente alquilos que presentan 1 a 3 átomos de carbono. En general, un éster alquílico más específico de ácido acrílico o ácido metacrílico es por lo menos aquel seleccionado de entre el grupo que consiste en metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.

Según la presente invención, el copolímero de ácido metacrílico entérico incluye un copolímero de ácido metacrílico (fórmula (I)) representado a continuación, con acrilato de etilo (fórmula (lV)). Un ejemplo general que no está comprendido dentro del alcance de la presente invención es un copolímero de ácido metacrílico (fórmula (I)) con metacrilato de metilo (fórmula (II)) y acrilato de metilo (fórmula (III)).

Fórmula química 21

El copolímero de ácido metacrílico es entérico. Es decir, se prefiere que el copolímero de ácido metacrílico presente una propiedad umbral de manera que apenas sea soluble en una disolución acuosa con un pH menor que aproximadamente 5, pero que empiece a disolverse inmediatamente cuando el pH sea aproximadamente 5 o más. Específicamente, esta propiedad se ajusta mediante la relación de mezclamiento entre el monómero de ácido metacrílico y las otras unidades monoméricas de éster de (met)acrilato de alquilo en el copolímero.

Un polímero generalmente conocido contiene por lo menos 5 %, preferentemente 5 a 70 %, particularmente 8 a 60 %, más preferentemente 30 a 60 %, de las unidades monoméricas de ácido metacrílico, sobre la base del número total de monómeros (número total de unidades, o número total de grupos) que forman el copolímero, que se toma como 100. El porcentaje de cada unidad monomérica se puede convertir fácilmente en % en masa utilizando el peso molecular de cada unidad monomérica.

Según la presente invención, el copolímero de ácido metacrílico es un polímero compuesto por 40 a 60 % en masa de ácido metacrílico (peso molecular 86.04), y 60 a 40 % en masa de acrilato de etilo (peso molecular 100.05) (tal como EUDRAGIT (marca) L100 o EUd Ra GIT (marca) L100-55). EUDRAGIT (marca) L100-55, que es un copolímero de 50 % en masa de ácido metacrílico con 50 % en masa de acrilato de etilo, es particularmente adecuado. EUDRAGIT (marca) L30D-55 es una dispersión acuosa que contiene aproximadamente 30 % en masa de EUDRAGIT (marca) L100-55. A continuación, L30D-55 y L100-55 se pueden denominar algunas veces L30D55 y L10055, respectivamente. Estos copolímeros de ácido metacrílico se ajustan para que se disuelvan a un pH de aproximadamente 5.5 o más.

Otro ejemplo general que no está comprendido dentro del alcance de la presente invención es un copolímero compuesto por 5 a 15 % en masa de ácido metacrílico, 10 a 30 % en masa de metacrilato de metilo, y 50 a 70 % en masa de acrilato de metilo (peso molecular 86.04). Más específicamente, un ejemplo general es EUDRAGIT (marca) FS, que es un copolímero compuesto por 10 % en masa de ácido metacrílico, 25 % en masa de metacrilato de metilo, y 65 % en masa de acrilato de metilo. EUDRAGIT (marca) FS30D es una dispersión fluida que contiene aproximadamente 30 % en masa de EUDRAGIT (marca) FS. Este copolímero de ácido metacrílico se ajusta para disolverse a un pH de aproximadamente 7 o más, y se puede utilizar en el caso en cuando se pretende la administración al intestino grueso, que es un entorno con un pH más alto.

En general, el copolímero de ácido metacrílico entérico mencionado anteriormente produce en primer lugar una dispersión acuosa que contiene unas partículas coloidales muy pequeñas (algunas veces denominada “emulsión acuosa” o “látex”) mediante un procedimiento de copolimerización a partir de un nivel de monómeros en una disolución acuosa mediante un procedimiento de polimerización en emulsión. De este modo, debido a que se obtiene una dispersión acuosa (emulsión) de partículas coloidales muy finas y estables con un tamaño de partícula medio menor que 1 pm sin una etapa de disolución mediante neutralización del componente polimérico sólido con un agente neutralizante básico, es adecuado para uso como una dispersión acuosa (documento 1 no de patente, capítulo 9).

Las dispersiones acuosas y los copolímeros de ácido metacrílico comercializados equivalentes a la serie EUDRAGIT (Evonik Industries AG) L30D-55 asimismo incluyen, pero no se limitan necesariamente a, la serie Kollicoat (BASF) MAE30D/DP, y serie Polykid (Sanyo Chemical Industries, Ltd.) PA-30. Aunque estas dispersiones acuosas (emulsiones acuosas) contienen habitualmente menos de 0.3 % de monómeros residuales y cantidades en trazas de polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio procedentes de su procedimiento de producción y para la estabilización, éstos pueden ser aceptables como impurezas contenidas inevitablemente en la película de cápsula dura y el líquido de preparación de cápsula dura de la presente invención.

El L30D-55 mencionado anteriormente y sus equivalentes se encuentran en la categoría de copolímero de ácido metacrílico LD especificado en Japanese Pharmaceutical Excipients 2018. Es decir, se describe como una emulsión de un copolímero de ácido metacrílico con acrilato de etilo obtenido en una disolución acuosa de polisorbato 80 (Farmacopea Japonesa) y laurilsulfato de sodio (Farmacopea Japonesa), y que contiene 11.5 a 15.5 % de ácido metacrílico (C4H6O2: 86.09) como constituyente del copolímero.

Adicionalmente, como copolímeros que no se comercializan necesariamente pero que presentan una relación de mezclamiento que es conocido suficientemente que se pueden poner en uso práctico, los materiales como se describen en la traducción japonesa de la publicación de solicitud internacional PCT n° 2005-526546, H08-81392 y DE2135073 asimismo se pueden utilizar generalmente como apropiados para el control de las características de disolución (tal como la dependencia del pH (umbral), tasa de disolución en una zona neutra a alcalina) y de la resistencia mecánica de la presente cápsula. Es decir, en el documento DE2135073 asimismo se describe que los polímeros son más duros a medida que la cantidad de monómeros de grupos carboxilo, tales como ácido metacrílico (MAA) y ácido acrílico (AA), entre las unidades monoméricas, es grande, y son más blandos a medida que la proporción de tales unidades, como acrilato de etilo (EA) y metacrilato de metilo (MA) es alta. Asimismo es conocido que la dureza, la fragilidad (capacidad para romperse) y las características de disolución se pueden controlar cambiando las relaciones de mezclamiento de tres componentes entre AA, MAA, MA y EA. Por ejemplo, es posible mejorar la resistencia al agrietamiento, o evitar la disolución hasta un pH de aproximadamente 5.5 o más, reemplazando parte de L30D55 por FS30D55.

La película de cápsula de la presente invención puede contener un copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo y/o etilcelulosa como polímero insoluble en agua como tercer componente.

El “copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo” es un copolímero de ácido (met)acrílico sustancialmente neutro, y está compuesto principalmente por unidades monoméricas neutras de éster alquílico de ácido metacrílico o ácido acrílico. Los alquilos que forman un enlace de éster con ácido acrílico o ácido metacrílico incluyen alquilos que presentan 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente alquilos que presentan 1 a 3 átomos de carbono. Un éster alquílico más específico de ácido acrílico o ácido metacrílico es por lo menos aquel seleccionado de entre el grupo que consiste en metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, y acrilato de butilo. Para ser sustancialmente neutro, la proporción del monómero neutro es mayor que 95 % en masa, mayor que 98 % en masa, mayor que 99 % en masa, o 100 % en masa, por ejemplo. Sin embargo, no se excluye completamente la presencia de grupos iónicos en el polímero, y puede estar contenido un copolímero de ácido metacrílico que contenga menos de 5 % en masa, preferentemente menos de 2 % en masa, más preferentemente menos de 1 % en masa de grupos iónicos, en particular grupos aniónicos.

Estos copolímeros de éster de (met)acrilato de alquilo sustancialmente neutros asimismo son insolubles en agua.

Más preferentemente, es adecuado el tipo EUDRAGIT (marca) NE o EUDRAGIT (marca) NM, los cuales son un copolímero compuesto por 20 a 40 % en masa de metacrilato de metilo (peso molecular 100.05) y 60 a 80 % en masa de acrilato de etilo (peso molecular 100.05). Por encima de todos, es adecuado EUDRAGIT (marca) NE30D o NM30D, los cuales son un copolímero (copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo) compuesto por 70 % en masa de acrilato de etilo y 30 % en masa de metacrilato de metilo. En cada caso, el copolímero puede contener menos de 5 % en masa, preferentemente menos de 2 % en masa, preferentemente 1 % en masa, de ácido metacrílico (peso molecular 86.04).

Estos pueden producir en primer lugar una emulsión acuosa (látex) que contiene unas partículas coloidales muy pequeñas mediante una copolimerización a partir de un nivel de monómeros en una disolución acuosa mediante un procedimiento de polimerización en emulsión. Así, se puede obtener una dispersión acuosa (emulsión) de partículas coloidales muy finas con un tamaño de partícula medio menor que 1 pm sin una etapa de disolución utilizando un disolvente orgánico o similar, a pesar de ser insoluble en agua (documento 1 no de patente, capítulo 9).

El NE30D se encuentra en la categoría de “dispersión fluida de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo” especificada en la Japanese Pharmaceutical Excipients 2018, y se describe como una emulsión de una resina de copolímero que se obtiene polimerizando acrilato de etilo y metacrilato de metilo en una disolución acuosa utilizando como emulsionante un éter nonilfenílico de polioxietileno (100 E.O.), y puede contener trazas de “dimetilpolisiloxano (para uso interno)”. Por otro lado, el NM30D puede contener trazas de éter estearílico de macrogol como emulsionante.

Estos copolímeros de éster de (met)acrilato de alquilo insolubles en agua presentan una temperatura de transición vítrea menor que 100 °C, o una temperatura de formación de película (temperatura mínima de formación de película, MFT) menor que 50 °C, y son eficaces promoviendo la unión por fusión entre partículas para proporcionar una película seca que es transparente y no se rompe fácilmente cuando una dispersión fluida que contiene partículas coloidales de un copolímero de ácido metacrílico entérico se seca para formar una película, en particular. Asimismo, los copolímeros de éster de (met)acrilato de alquilo insolubles en agua presentan la ventaja de no perjudicar la resistencia a ácidos cuando se añaden en una cantidad apropiada.

La etilcelulosa es una etilcelulosa con un alto grado de eterificación de aproximadamente 2.6 obtenida mediante eterificación etílica de grupos hidroxilo de celulosa, y apenas es soluble en agua. Las series ETHOCEL (marca) de DOW Chemical Company están disponibles.

La etilcelulosa asimismo se prepara en una dispersión acuosa de partículas muy finas con un diámetro del orden de 0.01 a 0.1 pm disolviéndola, por ejemplo, en un disolvente orgánico, dispersando finamente la disolución en agua en presencia de un emulsionante, y separando por destilación el disolvente orgánico de la dispersión fluida. Los productos comercialmente disponibles utilizables incluyen Aquacoat ECD30 (FMC Technologies Inc.) y Surelease (Colorcon Inc.).

En Japanese Pharmaceutical Excipients 2018, se especifica como etilcelulosa y una dispersión fluida de etilcelulosa. La etilcelulosa contiene 46.5 a 51.0 % de grupos etoxi (-OC2H5). Asimismo, la dispersión fluida de etilcelulosa, que es un agente de dispersión en agua compuesta principalmente por etilcelulosa, es una dispersión polimérica a base de agua de partículas finas de etilcelulosa (0.1 a 0.3 pm) y una mezcla de la “etilcelulosa”, cetanol (Farmacopea Japonesa) y laurilsulfato de sodio (Farmacopea Japonesa). Este producto presenta una concentración de contenido sólido de 28 a 32 %, y se define por contener 24.5 a 29.5 % de etilcelulosa, así como 1.7 a 3.3 % de cetanol (C16H34O: 242.44) y 0.9 a 1.7 % de laurilsulfato de sodio (C-i2H25NaO4S: 288.38) cuando se cuantifica.

La película de cápsula dura entérica de la presente invención puede contener además un plastificante, un tensioactivo (emulsionante), una base, un aglutinante, un agente de revestimiento, etc., cada uno de los cuales es farmacéuticamente aceptable o como aditivo alimentario. Asimismo, la película de cápsula dura entérica puede contener un agente que mantenga la liberación, un auxiliar de la disolución, un agente solubilizante, etc., para controlar la solubilidad, en particular, las características de disolución en un intervalo de pH neutro. Los ejemplos utilizables de los aditivos mencionados anteriormente aceptables como aditivos farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, los descritos según la aplicación en Pharmaceutical Excipients Directory Edición 2016 (editado por Japan Pharmaceutical Excipients Association, Yakuji Nippo, Ltd.). Estos aditivos se pueden clasificar redundantemente en una pluralidad de aplicaciones.

El plastificante no está limitado necesariamente a sustancias específicas mostradas en el Pharmaceutical Excipients Directory mencionado anteriormente, y no está particularmente limitado en tanto que se pueda utilizar en productos farmacéuticos o composiciones alimentarias y se pueda añadir a una película de cápsula para impartirle flexibilidad. Las sustancias adecuadas son aquellas que generalmente presentan un peso molecular (Mw) de 100 a 20,000, y presentan uno o más grupos hidrófilos, tales como grupos hidroxilo, grupos éster o grupos amino, en una molécula.

Los ejemplos incluyen adipato de dioctilo, adipato de poliéster, aceite de soja epoxidado, diésteres de ácidos epoxihexahidroftálicos, caolín, citrato de trietilo, glicerina, ésteres de ácidos grasos con glicerina, aceite de sésamo, mezclas de dimetilpolisiloxano-dióxido de silicio, D-sorbitol, triglicérido de ácidos grasos de cadena media, líquido de alcohol de azúcar derivado de almidón de maíz, triacetina, glicerina concentrada, aceite de ricino, fitosterol, ftalato de dietilo, ftalato de dioctilo, ftalato de dibutilo, ftalilbutilglicolato de butilo, propilenglicol, polioxietilen (105) polioxipropilen (5) glicol, polisorbato 80, macrogol 1500, macrogol 400, macrogol 4000, macrogol 600, macrogol 6000, miristato de isopropilo, mezclas de aceite de semilla de algodón-aceite de soja, monoestearato de glicerina, y linoleato de isopropilo. Desde el punto de vista de su excelente compatibilidad y de impartir brillo elevado, se prefieren particularmente propilenglicol y polietilenglicol. El peso molecular medio ponderal del polietilenglicol no está particularmente limitado, pero es preferentemente 200 a 35000 desde el punto de vista de impartir un brillo elevado. Como plastificante, se puede utilizar hidroxipropilcelulosa (HPC), que es más segura que Me y HPMC.

El tensioactivo (asimismo denominado emulsionante) asimismo se puede utilizar como agente solubilizante, agente de suspensión, emulsionante, dispersante, auxiliar de la disolución, agente estabilizante, base, o similar, y es básicamente un polímero que presenta un grupo hidrófilo y un grupo lipófilo (grupo hidrófobo) en la molécula.

Los ejemplos específicos incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de polioxietileno (40) (estearato de polioxilo 40*), sesquioleato de sorbitán (sesquioleato de sorbitán*), monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (polisorbato 80*), monoestearato de glicerilo (monoestearato de glicerina*), laurilsulfato de sodio, y éter laurílico de polioxietileno (lauromacrogol*) (*: notación en la Farmacopea Japonesa). Otros ejemplos incluyen alquilbencenosulfonato de sodio, ésteres de ácidos grasos con sacarosa, monooleato de polietilenglicol, dioleato de polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol (tales como monoestearato de propilenglicol y monocaprilato de propilenglicol), aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, monoestearato de glicerina polioxietilenado, polioxietilen (160) polioxipropilen (30) glicol, y éteres nonilfenílicos de polioxietileno. El tensioactivo (o emulsionante) puede contener, como se describe anteriormente, un componente que permanece inevitablemente después de la polimerización en emulsión de un copolímero de ácido metacrílico o un copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo.

La película de cápsula dura entérica de la presente invención puede contener además un lubricante, un agente secuestrante de metales, un agente colorante, un agente protector de la luz, un aglutinante, etc., en una cantidad de hasta aproximadamente 5 % en masa. El ejemplo del agente secuestrante de metales incluye ácido etilendiaminotetraacético, ácido acético, ácido bórico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido tartárico, o sus sales, metafosfatos, dihidroxietilglicina, lecitina, p-ciclodextrina, y combinaciones de los mismos.

El lubricante no está particularmente limitado en tanto que se pueda utilizar en productos farmacéuticos o composiciones alimentarias. Los ejemplos incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, cera de carnauba, almidón, ésteres de ácidos grasos con sacarosa, ácido silícico anhidro ligero, talco, y aceites vegetales hidrogenados.

Los ejemplos del agente secuestrante de metales incluyen ácido etilendiaminotetraacético, ácido acético, ácido bórico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido tartárico, o sus sales, metafosfatos, dihidroxietilglicina, lecitina, p-ciclodextrina, o combinaciones de los mismos.

El agente colorante y el agente protector de la luz no están particularmente limitados en tanto que se puedan utilizar en productos farmacéuticos o composiciones alimentarias. Los ejemplos del agente colorante incluyen tanino de gambir en polvo, extracto de cúrcuma, cloruro de metilrosanilina, óxido de hierro amarillo, óxido férrico amarillo, Opaspray K-1-24904, esencia de naranja, óxido de hierro marrón, negro de humo, caramelo, carmín, líquido de caroteno, p-caroteno, fotosensibilizador 201, extracto de regaliz, pan de oro, extracto de Sasa veitchii, óxido de hierro negro, ácido silícico anhidro ligero, Daemonorops draco, óxido de cinc, óxido de titanio, sesquióxido de hierro, amarillo disazo, azul alimentario n° 1 y su laca de aluminio, azul alimentario n° 2 y su laca de aluminio, amarillo alimentario n° 4 y su laca de aluminio, amarillo alimentario N° 5 y su laca de aluminio, verde alimentario N° 3 y su laca de aluminio, rojo alimentario N° 2 y su laca de aluminio, rojo alimentario N° 3 y su laca de aluminio, rojo alimentario N° 102 y su laca de aluminio, rojo alimentario N° 104 y su laca de aluminio, rojo alimentario N° 105 y su laca de aluminio, rojo alimentario N° 106 y su laca de aluminio, hidróxido de sodio, talco, clorofilina de cobre y sodio, clorofila de cobre, extracto de té verde de cebada sin cáscara en polvo, extracto de té verde de cebada sin cáscara, rojo fenol, fluoresceína sódica, d-borneol, verde malaquita, miristato de octildodecilo, azul de metileno, carbón médico, butirato de riboflavina, riboflavina, té verde en polvo, fosfato de amonio y manganeso, fosfato de riboflavina de sodio, aceite de rosa, colorante de cúrcuma, clorofila, colorante de ácido carmínico, rojo alimentario N° 40 y su laca de aluminio, anatto soluble en agua, clorofilina de hierro y sodio, caroteno de dunaliella, colorante de pimiento, caroteno de zanahoria, norbixina potásica, norbixina sódica, caroteno de aceite de palma, rojo remolacha, colorante de pericarpio de uva, colorante de grosella negra, colorante de monascus, colorante rojo de cártamo, colorante amarillo de cártamo, colorante de caléndula, fosfato de riboflavina de sodio, colorante de rubia, colorante de onoquiles, aluminio, caroteno de batata, colorante de gamba, colorante de krill, colorante de naranja, colorante de cacao, negro de carbón de cacao, colorante de caqui japonés, colorante de cangrejo de río, colorante de germen de algarroba, lámina de escama de pescado, plata, colorante de kusagi, azul gardenia, rojo gardenia, amarillo gardenia, colorante de kooroo, clorofilina, colorante de kaoliang, negro de carbón de hueso, colorante de hierba de bambú, colorante de nuez de karité, colorante de shikon, rojo sándalo, negro de carbón vegetal, colorante de sappan, colorante de espirulina, colorante de cebolla, colorante de tamarindo, colorante de maíz, colorante de tomate, colorante de cacahuete, colorante de phaffia, colorante de nuez pecana, amarillo de monascus, anatto en polvo, colorante de algas Haematococcus, colorante de batata púrpura, colorante de maíz morado, colorante de ñame morado, colorante de hollín de aceite vegetal, colorante de laca, rutina, extracto de enju, extracto de planta integral de trigo sarraceno, colorante de palo de tinte, colorante de col roja, colorante de arroz rojo, colorante de rábano rojo, colorante de judía adzuki, extracto de hojas de Hydrangea, colorante de sepia, colorante de uguisukagura, colorante de baya de saúco, té de oliva, colorante de arándano rojo, colorante de grosella silvestre, colorante de arándano, colorante de baya salmón, colorante de fresa, colorante de cereza dulce oscura, colorante de cereza, colorante de Rubus parviflorus, colorante de zarzamora europea, zumo de piña, colorante de arándano negro, colorante de zumo de uva, colorante de grosella negra, colorante de mora, colorante de ciruela, colorante de arándano, zumo de baya, colorante de mora de Boysen, colorante de arándano, colorante de mora, colorante de cereza morello, colorante de frambuesa, colorante de grosella roja, zumo de limón, colorante de mora roja, chlorella en polvo, cacao, colorante de azafrán, colorante de planta bistec, colorante de achicoria, colorante de laver, colorante de hibisco, extracto de malta, pimentón, zumo de remolacha roja, y zumo de zanahoria.

Los ejemplos del agente protector de la luz incluyen óxido de titanio, sesquióxido de hierro, óxido férrico amarillo, óxido de hierro negro, laca de aluminio de azul alimentario N° 1, laca de aluminio de azul alimentario N° 2, laca de aluminio amarillo alimentario N° 4, laca de aluminio amarillo alimentario N° 5, laca de aluminio verde alimentario N° 3, laca de aluminio rojo alimentario n° 2, laca de aluminio rojo alimentario N° 3, laca de aluminio rojo alimentario N° 102, laca de aluminio rojo alimentario N° 104, laca de aluminio rojo alimentario N° 105, laca de aluminio rojo alimentario N° 106, y laca de aluminio rojo alimentario N° 40.

En una cápsula dura farmacéutica, a fin de evitar el deterioro del contenido provocado por rayos ultravioleta, por ejemplo se puede añadir óxido de titanio, en particular, como agente protector de la luz.

El aglutinante incluye alcohol polivinílico. “Alcohol polivinílico” (PVA) es un producto de polimerización obtenido saponificando poliacetato de vinilo. Habitualmente, existen productos completamente saponificados que presentan un grado de saponificación de 97 % o más y están representados por la siguiente fórmula (1), y productos parcialmente saponificados que presentan un grado de saponificación de 78 a 96 % y están representados por la siguiente fórmula (2). En la presente descripción, se pueden utilizar tanto los productos completamente saponificados como los productos parcialmente saponificados mencionados anteriormente. Preferentemente se utiliza un producto parcialmente saponificado que presenta un grado de saponificación, n/(n m), de 78 a 90 %, en particular de aproximadamente 87 a 90 %, aunque no existe ninguna limitación particular.

Fórmula química 31

(en las que n y m representan cada uno un número entero arbitrario)

El grado medio de polimerización (n) de PVA no está particularmente limitado en tanto que esté comprendido dentro de un intervalo en el que se pueda exhibir una capacidad formadora de película, y es habitualmente 400 a 3300, particularmente de manera preferida de aproximadamente 1000 a 3000. El peso molecular medio ponderal de PVA no está particularmente limitado, aunque es de aproximadamente 18000 a aproximadamente 200000 cuando se calcula a partir del grado medio de polimerización y el grado de saponificación descritos anteriormente. La adición de PVA puede proporcionar a la película de la cápsula una resistencia mecánica adecuada (módulo elástico y resistencia al agrietamiento) manteniendo sus propiedades entéricas.

En la presente divulgación, se pueden utilizar en combinación PVA y un copolímero de PVA. El copolímero de PVA incluye un copolímero de PVA obtenido copolimerizando el PVA mencionado anteriormente con un monómero vinílico polimerizable. Los ejemplos preferidos del copolímero de PVA incluyen un copolímero macromolecular obtenido copolimerizando ácido acrílico con metacrilato de metilo utilizando como esqueleto un PVA parcialmente saponificado como se describe anteriormente. Los ejemplos de copolímeros de PVA comercialmente disponibles incluyen la serie POVACOAT (marca) (Nissin Kasei Co., LTD.).

2. Cápsula dura entérica

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a una cápsula dura entérica.

Específicamente, la cápsula dura entérica es una cápsula dura entérica compuesta por una película (a) que contiene un primer componente y un segundo componente, o (b) que contiene un primer componente y un segundo componente, y que contiene además por lo menos un componente seleccionado de entre un tercer componente y un cuarto componente. El primer componente es metilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa que presenta un valor de viscosidad de 6 mPas o más, y el valor de viscosidad del primer componente no está comprendido dentro de un intervalo de 100 mPas a 100,000 mPas. El segundo componente es un copolímero de ácido metacrílico entérico compuesto por 40 a 60 % en masa de ácido metacrílico y 60 a 40 % en masa de acrilato de etilo, y por lo menos algunos de grupos carboxilo contenidos en el segundo componente forman una sal del mismo que es farmacéuticamente aceptable o como aditivo alimentario. El tercer componente es un copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo insoluble en agua y/o etilcelulosa. El cuarto componente es por lo menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en un plastificante y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable o como aditivo alimentario. La cápsula dura entérica es una cápsula dura entérica en la que el primer componente está contenido en una tasa de 30 a 70 % en masa y el segundo componente está contenido en una tasa de 30 a 60 % en masa, siendo la suma de las tasas del primer componente y del segundo componente 70 % en masa o más sobre la base de la masa total del primer componente, del segundo componente, del tercer componente y del cuarto componente contenidos en la película, que se toma como 100 % en masa. Entre ellos, el primer componente ayuda principalmente a formar una película que presenta una forma de cápsula que se autosoporta sin soporte, y el segundo componente es un componente básico para impartir una función entérica. Los tercer y cuarto componentes contribuyen a mejorar la resistencia mecánica y la planitud de la superficie del orden submicrométrico de la película de la cápsula.

El compuesto de celulosa soluble en agua para uso como primer componente de la presente invención presenta un valor de viscosidad de 6 mPas o más por la siguiente razón.

Convencionalmente, para cápsulas duras de hipromelosa para la administración oral que no dependa del pH y estén enfocadas en una rápida disolución sin demora, se utiliza celulosa soluble en agua que presenta un valor de viscosidad etiquetada (grado de viscosidad) de 3 a 15 mPa s, preferentemente 3 a 6 mPa s (publicaciones de solicitudes de patentes japonesas sin examinar n° Hei 08-208458, 2001-506692, 2010-270039 y 2011-500871). En éstas, la celulosa soluble en agua, en particular HPMC, representa casi el 100 % de la película (en algunos casos, existe aproximadamente 0 a 5 % en masa de un agente gelificante, un auxiliar de la gelificación, un agente protector de la luz, un colorante, etc., y aproximadamente 0 a 10 % en masa de humedad residual). En una prueba de disolución que utiliza acetaminofeno como indicador, la tasa de disolución de las cápsulas apenas depende del pH, y está determinada por el peso molecular de la celulosa soluble en agua, es decir, de su valor de viscosidad. Habitualmente, son cápsulas que se disgregan rápidamente a partir de las cuales el 100 % de acetaminofeno contenido en ellas se disuelve en 30 minutos en un líquido de prueba con un pH de 1.2, un líquido de prueba con un pH de 6.8, y agua pura. Por otro lado, la celulosa soluble en agua que presenta un valor de viscosidad de 10 mPas o más no se utiliza virtualmente debido a su tendencia a provocar un retraso en la disolución.

En la presente invención, las características mecánicas, que son adecuadas para una cápsula dura pero que no se pueden lograr mediante un copolímero de ácido metacrílico solo, se pueden lograr añadiendo un compuesto de celulosa soluble en agua que presenta un valor de viscosidad de 6 mPa s o más, preferentemente 10 mPa s o más, más preferentemente 15 mPas o más, en una cantidad igual o mayor que aquella de un copolímero de ácido metacrílico entérico. Aunque no está sujeto a ninguna teoría, se cree que el compuesto de celulosa soluble en agua generalmente exhibe una función como carga para un copolímero de ácido metacrílico entérico relativamente blando o frágil. Además, el compuesto de celulosa soluble en agua, que presenta un peso molecular relativamente alto, evita adecuadamente el hinchamiento causado por la penetración de humedad, y no perjudica la función de resistencia a ácidos del copolímero de ácido metacrílico entérico como componente primario. Más bien, en el caso de un grado bajo de valor de viscosidad (bajo peso molecular) con un valor de viscosidad de menos de 6 mPas, la disolución se produce a un pH de 1.2, lo que da como resultado un comportamiento insuficiente de resistencia a ácidos. Asimismo, la eficacia como carga es insuficiente, y es posible que se produzcan grietas.

Por otro lado, en un líquido de prueba con un pH de 6.8, el copolímero de ácido metacrílico entérico promueve una rápida disolución. De este modo, es menos probable que se produzca un retraso en la disolución incluso si el valor de viscosidad es 6 mPas o más, incluso 10 mPas o más.

El copolímero de ácido metacrílico entérico como segundo componente es un copolímero de ácido metacrílico con acrilato de etilo. En particular, es un copolímero compuesto por 40 a 60 % en masa de ácido metacrílico y 60 a 40 % en masa de acrilato de etilo. El copolímero de ácido metacrílico entérico apenas se disuelve a un pH de aproximadamente 5 o menos, y se disuelve rápidamente a un pH de aproximadamente 5.5 o más.

En el primer aspecto de la presente invención, como tercer componente puede estar contenido un copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo insoluble en agua y/o etilcelulosa. Un copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo insoluble en agua, en particular aquel que presenta una temperatura baja de formación de película (punto de transición vítrea), se une a unas partículas del copolímero de ácido metacrílico entérico y promueve la formación de una película suave. Por otro lado, su insolubilidad en agua puede ayudar a mantener una buena resistencia a ácidos. La etilcelulosa asimismo puede mejorar la resistencia al agrietamiento de la película y mantener una buena resistencia a ácidos de la misma debido a su insolubilidad en agua.

Además, a fin de mejorar la resistencia mecánica, en particular la resistencia al agrietamiento, de la película de la cápsula, como cuarto componente puede estar contenido por lo menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en un plastificante y un tensioactivo (emulsionante) farmacéuticamente aceptable o como aditivo alimentario.

Cuando las tasas del primer componente, del segundo componente, del tercer componente y del cuarto componente, basadas en la masa total de los mismos contenida en la película de la cápsula según el primer aspecto, que se toma como 100 % en masa, se definen como a, p, y y 6 ( % en masa), respectivamente (a p Y 6 = 100), la tasa a del compuesto de celulosa soluble en agua es 30 % en masa o más, más preferentemente 40 % o más. Cuando la tasa es menor que 30 % en masa, la película de la cápsula es propensa a agrietarse. Por otro lado, cuando la tasa es mayor que 70 % en masa, puede conducir al deterioro de la resistencia a ácidos a un pH de 1.2, o retraso en la disolución a un pH de 6.8 (neutro).

Cuando el valor de viscosidad excede aproximadamente 100 mPa s, si a es mayor que 30 % en masa, la película de la cápsula se disuelve lentamente, incluso en una disolución amortiguadora con un pH de 6.8, y tiende a liberarse de manera sostenida tras ser transferida al intestino (tarda aproximadamente 60 minutos o más para alcanzar una tasa de disolución de 75 % o más). Por otro lado, cuando es necesario que la película de la cápsula se disuelva rápidamente después de transferirla al intestino, se prefiere utilizar un compuesto de celulosa soluble en agua que presenta un valor de viscosidad de 10 a 100 mPa s.

El límite superior de la tasa a del compuesto de celulosa soluble en agua es 70 % en masa, más preferentemente 60 % en masa. Cuando la tasa a excede 70 % en masa, la tasa del segundo componente es inevitablemente menor que 30 % en masa correspondientemente, y no se pueden mantener buenas propiedades entéricas.

La tasa p del copolímero de ácido metacrílico entérico como segundo componente es 30%en masa o más para hacer que la película de la cápsula exhiba suficiente resistencia a ácidos como cápsula dura entérica. Más preferentemente, la tasa p es 35 % en masa o más. Por otro lado, a fin de mantener una dureza apropiada y una resistencia al agrietamiento de la película de la cápsula, el límite superior de p es 60 % en masa o menos, más preferentemente 50 % en masa o menos. En la presente invención, el primer componente y el segundo componente son esenciales, y la tasa de la suma del primer componente y del segundo componente, es decir, (a p)/(a p y 6), es 70 % en masa o más. Debido a que la cápsula dura entérica de la presente invención presenta una estructura fina característica como se describe a continuación, se puede lograr una buena resistencia a ácidos (propiedades entéricas) incluso cuando a > p, en particular. Más específicamente, es más preferida una composición en la que a es 40 a 60 % en masa y p es 30 a 50 % en masa.

El copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo insoluble en agua o la etilcelulosa como tercer componente es 30 % en masa o menos. El tercer componente asimismo funciona como plastificante, pero se utiliza adicionalmente en lugar de parte del segundo componente. Es decir, Y/p es preferentemente 0.5 o menos, preferentemente 0.4 o menos.

Además, la tasa 6 del cuarto componente contenido en la película es 12 % en masa o menos, preferentemente 10 % en masa o menos, más preferentemente 5 % en masa o menos. Cuando el cuarto componente es excesivo, las propiedades entéricas tienden a resultar afectadas. Asimismo, algunos plastificantes tienden a reducir la dureza de las películas de la cápsula en condiciones de alta humedad.

En la presente invención, se puede utilizar una mezcla de diferentes tipos de MC o HPMC que presenta un valor de viscosidad de 6 m Pas o más, o se pueden utilizar en mezcla MC y/o HPMC que presentan diferentes valores de viscosidad, en cuyo caso la cantidad total de estos tipos diferentes de celulosa soluble en agua con un valor de viscosidad de 6 mPas se puede considerar como el primer componente, y su tasa se puede tomar como a % en masa. A continuación, lo mismo se aplica a los componentes segundo, tercero y cuarto. Cuando se utiliza una pluralidad de tipos de copolímeros de ácido metacrílico entéricos, su cantidad total se considera como el segundo componente, y su tasa se toma como p % en masa. Cuando se utiliza una pluralidad de tipos de copolímeros de éster de (met)acrilato de alquilo insolubles en agua y/o de etilcelulosas, su cantidad total se considera como el tercer componente, y su tasa se toma como Y % en masa. Igualmente con respecto al cuarto componente, cuando se utiliza simultáneamente una pluralidad de tipos de plastificantes y tensioactivos (emulsionantes), su cantidad total se considera como el cuarto componente, y su tasa se toma como 6 % en masa.

La película de cápsula dura entérica de la presente divulgación puede contener además un lubricante, un agente secuestrante de metales, un agente colorante, un agente protector de la luz, un aglutinante, etc., en una cantidad de aproximadamente 5 % en masa.

En la película de cápsula de la presente invención, se permite la presencia de una sal que resulta de la neutralización del copolímero de ácido metacrílico entérico, y la presencia de productos de neutralización de otros componentes de la película asociados con el mismo. Es decir, parte del copolímero de ácido metacrílico entérico está presente en la película de la cápsula como una sal farmacéuticamente aceptable o como aditivo alimentario. La sal es por lo menos una seleccionada de entre el grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos, y sales de amonio. Preferentemente, la sal es por lo menos una sal seleccionada de entre el grupo que consiste en sales de sodio y sales de amonio. Se prefiere particularmente una sal de Na. Específicamente, los grupos carboxilo del copolímero de ácido metacrílico entérico se neutralizan mediante iones de un metal tal como Na, y pueden estar presentes de manera estable como grupos tal como -COONa en la película sólida. La tasa de estos restos de ácido neutralizados (tal como ácido carboxílico) es preferentemente 20 % o menos, más preferentemente 15 % o menos, todavía más preferentemente 10 % o menos, por ejemplo, en sobre la base del número de moles (el número de grupos) de los restos carboxílicos contenidos en el copolímero de ácido metacrílico entérico antes de la neutralización, que se toma como 100 %. Esto se denomina grado de neutralización (la definición detallada de grado de neutralización se describe en el aspecto 2). La presencia de un exceso de sal no es preferida debido a que hace que la película presente tendencia a agrietarse o sufra deterioro debido a la precipitación de la sal, o se desintegre debido a una permeación excesiva del agua. Por otro lado, la presencia de una cantidad apropiada de sal ayuda a que el agua penetre e hinche la película de la cápsula que contiene el copolímero de ácido metacrílico entérico. El hinchamiento de la película de la cápsula es eficaz para cerrar el espacio entre la tapa y el cuerpo, para evitar su disolución de forma más completa. Para este fin, el grado de neutralización es preferentemente 2 % o más, más preferentemente 5 % o más. Como resultado, la sal contenida en la película de la cápsula es preferentemente 0.2 % en masa o más, más preferentemente 0.5 % en masa, en término de su hidróxido (en el caso de una sal de Na, la masa de NaOH) en base al peso de la película. Por otro lado, la sal es preferentemente 2 % en masa o menos, más preferentemente 1.5 % en masa o menos.

A fin de que la película de la cápsula de la presente divulgación presente una plasticidad apropiada y mantenga la resistencia al agrietamiento, la película de la cápsula contiene preferentemente 2 a 10 % en masa de humedad residual (humedad contenida). Habitualmente, cuando la cápsula moldeada se somete a un tratamiento de secado a una temperatura en el intervalo de 30 °C a 100 °C, se alcanza un valor de humedad residual saturada predeterminado. Naturalmente, el tiempo antes de alcanzar el valor de humedad de saturación es más corto cuando el tratamiento de secado se lleva a cabo a una temperatura más alta. La humedad residual cambia casi reversiblemente, aunque asimismo depende de la humedad ambiental en el momento del almacenamiento de la cápsula. Es decir, el valor de humedad residual después de un tratamiento de secado suficiente a 30 hasta 100 °C converge hacia un cierto valor de humedad de saturación cuando la cápsula se almacena durante varios días a temperatura constante y humedad relativa. En la presente invención, se utiliza un valor de humedad de saturación tras el almacenamiento durante varios días a temperatura ambiente y una humedad relativa de 43 %.

El valor de humedad de saturación (contenido de humedad) como la humedad residual en la película a temperatura ambiente y una humedad relativa de 43 % es preferentemente por lo menos 2 % o más, más preferentemente 3 % o más, todavía más preferentemente 4 % o más, sobre la base de la masa total de la película de la cápsula. Por otro lado, el valor de humedad de saturación es preferentemente 10 % o menos, más preferentemente 8 % o menos, todavía más preferentemente 6 % o menos, debido a que la humedad puede reaccionar con el fármaco introducido en la cápsula si el contenido de humedad es demasiado alto cuando la cápsula se almacena durante un período de tiempo prolongado.

La cantidad de humedad de saturación se puede representar mediante el porcentaje de contenido de agua que se pierde durante el secado, y su medida se puede realizar como sigue.

<Método para medir el contenido de humedad en la película de la cápsula mediante el método de pérdida por secado>

Se coloca una sal saturada de carbonato potásico en un desecador para crear en él una atmósfera de humedad constante, y se coloca una muestra (cápsula o película dura) en el desecador. Después, el desecador se cierra herméticamente y se somete a acondicionamiento de humedad a 25 °C durante una semana. Para el acondicionamiento de humedad, se utilizan las siguientes sales saturadas (disoluciones acuosas). Es decir, en presencia de una sal saturada de acetato potásico, una sal saturada de carbonato potásico y una sal saturada de nitrato amónico, se pueden crear atmósferas con una humedad relativa de aproximadamente 22 %, 43 % y 63 %, respectivamente. Después de que se mide la masa (masa húmeda) de la muestra tras el acondicionamiento de humedad, la muestra se seca entonces calentando a 105 °C durante dos horas, y la masa (masa seca) de la muestra se mide nuevamente. A partir de la diferencia entre la masa antes del secado (masa húmeda) y la masa después del secado (masa seca), el porcentaje de la cantidad de disminución de humedad durante el secado al calentar a 105 °C durante dos horas (contenido de agua) se calcula según la siguiente ecuación, y se define como contenido de agua ( % en masa).

Fórmula matemática 11

(Masa húmeda de la muestra) - (Masa seca de la muestra) ^ Contenido de agua (%)

Masa húmeda dela muestra

Se desea que la cápsula dura entérica según la presente invención presente una forma y una resistencia mecánica (dureza y resistencia al agrietamiento) idénticas o similares a las de las cápsulas duras convencionales comercialmente disponibles destinadas a la administración oral a un sujeto humano o animal. Una cápsula dura comercialmente disponible a la que se hace referencia es una cápsula de gelatina o de HPMC (hipromelosa). De este modo, la película de la cápsula presenta un grosor de 50 pm o más, preferentemente 60 pm o más, más preferentemente 70 pm o más. Por otro lado, su límite superior es 250 pm o menos, preferentemente 200 pm o menos, más preferentemente 150 pm o menos. En particular, el intervalo de 70 a 150 pm es adecuado para uso directo en una máquina rellenadora comercialmente disponible. Es necesario que la película de la cápsula presente tal grosor y resistencia mecánica equivalentes a las de una película de cápsula dura comercialmente disponible. La resistencia mecánica se puede evaluar mediante una “prueba de resistencia a la tracción” que se aplica habitualmente a un polímero utilizando una película preparada en forma de tira (documento 1 no de patente, capítulo 4).

Cuando se evalúa la resistencia mecánica de una película de cápsula dura, es importante comparar las películas de prueba que presentan el mismo grosor. De este modo, la resistencia mecánica de una película, que depende de la composición de los componentes de la cápsula dura, se puede evaluar utilizando una película moldeada fabricada mediante un método de moldeo utilizando un líquido de preparación que presenta la misma composición de componentes que la composición de componentes del líquido de preparación de cápsula dura.

La película moldeada se fabrica colocando un aplicador metálico sobre una superficie de una película de vidrio o de PET mantenida a temperatura ambiente, vertiendo un líquido de preparación a 50 °C hasta 60 °C, y moviendo el aplicador metálico a una velocidad constante para formar una película uniforme con un grosor de 100 pm. Después de eso, la película se seca a una temperatura de temperatura ambiente hasta 30 °C durante aproximadamente diez horas.

A fin de obtener una película con un grosor uniforme de 100 |jm, se pueden utilizar apropiadamente aplicadores que presentan espacios que oscilan entre 0.4 mm y 1.5 mm.

La película fabricada se puede someter a una prueba de tracción utilizando, por ejemplo, un medidor de mesa compacto (EZ-LX de Simadzu Corporation) después de cortarla en forma de mancuerna de 5 mm x 75 mm (especificado en JIS K-7161-2-1BA), por ejemplo. Específicamente, ambos extremos de la película se colocan en un soporte (longitud del espacio 60 mm), y la película se estira a una velocidad de tensión de 10 mm/min para mostrar el alargamiento de la película y una curva que muestra la relación entre el esfuerzo (esfuerzo de tracción) que se produce en la película y la tasa de alargamiento (deformación). La figura 5 representa un resultado típico de la prueba de alargamiento-esfuerzo de tracción. A partir de la inclinación en la zona de deformación elástica bajo poco esfuerzo en el dibujo, se puede obtener un módulo elástico que es un indicador de la dureza, y se puede obtener una tasa de alargamiento en la rotura (%), que es la tasa de alargamiento en el punto de rotura (documento 1 no de patente, capítulo 4). Cuando el grosor de la película está en el intervalo de 100 jm ± 50 jm , el módulo elástico se obtiene estandarizando a un valor de grosor de la película de 100 jm como aproximadamente proporcional al grosor de la película. Se puede creer que la tasa de alargamiento en la rotura apenas depende del grosor de la película cuando el grosor de la película está en este intervalo.

Se desea que la resistencia mecánica mencionada anteriormente se mantenga en un entorno en condiciones de uso normales (temperatura de aproximadamente 5 a 30 °C y una humedad relativa de aproximadamente 20 a 60 %). Por ejemplo, se puede llevar a cabo una prueba de tracción para evaluar la resistencia mecánica después de que la película fabricada se somete a acondicionamiento de humedad durante una semana o más en condiciones de acondicionamiento de humedad a 25 °C y una humedad relativa de 22 % (se utiliza sal saturada de acetato potásico). La prueba de tracción se lleva a cabo preferentemente en un entorno con una temperatura de 25 °C y una humedad relativa de 22 %.

El módulo elástico (módulo de Young), que es un indicador de la dureza, es preferentemente 1 a 5 GPa, más preferentemente de 2 a 5 GPa. La tasa de alargamiento en la rotura, que es un indicador de la resistencia al agrietamiento evaluado mediante una prueba de tracción, es preferentemente aproximadamente 2 a 30 %, más preferentemente aproximadamente 3 a 20 %. Habitualmente, la dureza y la resistencia al agrietamiento de la película de cápsula dura entérica de la presente invención están a menudo en una relación de compensación en estos intervalos. Las películas de revestimiento o películas de cápsula blanda a menudo son más blandas, y presentan una mayor tasa de alargamiento en la rotura. Por ejemplo, una película que presenta una tasa de alargamiento en la rotura de más de 30 % es habitualmente demasiado blanda en muchos casos para ser adecuada como película de cápsula dura autosoportada. Con respecto a la dureza de la cápsula dura entérica de la presente invención, se puede obtener un módulo elástico en el intervalo de 1 a 5 GPa, incluso 2 GPa o más, en casi todos los intervalos de humedad relativa y temperatura en una condición ambiental. Por otro lado, la humedad presente en la película de la cápsula, en una cantidad de aproximadamente varios % como se describe anteriormente, puede influir habitualmente en la resistencia mecánica, en particular en las propiedades de agrietamiento, como plastificante. En condiciones de uso y almacenamiento con una humedad relativa baja, la película de la cápsula tiende a agrietarse fácilmente cuando el contenido de agua disminuye hasta aproximadamente 2 a 3 %, por ejemplo. Habitualmente, cuando la tasa de alargamiento en la rotura cae por debajo de 2 %, la cápsula es muy propensa a agrietarse fácilmente, incluso en condiciones de manipulación normales. En la presente invención, el acondicionamiento de humedad y las pruebas de tracción se llevan a cabo, en particular, en un entorno con una humedad relativamente baja de 22 % y una temperatura de 25 °C, de manera que se puede obtener una película que presenta una tasa de alargamiento en la rotura de 2 a 30 %, incluso 3 % o más.

La película de cápsula dura entérica según el primer aspecto presenta una estructura de múltiples fases separada en una fase compuesta principalmente por un compuesto de celulosa soluble en agua y una fase compuesta sustancialmente por otros componentes. Esta estructura se denomina estructura de océano-isla, considerándose las fases compuestas principalmente por un compuesto de celulosa soluble en agua como las fases de “ isla”, y considerándose la fase compuesta sustancialmente por otros componentes como una fase de “océano”. La fase de isla son fases compuestas sustancialmente por partículas centrales del primer componente. En la presente memoria, “sustancialmente” significa que las fases de isla pueden contener una cantidad en trazas de otros componentes que han entrado en ellas, y, por otro lado, la fase de océano puede contener el primer componente, que está disuelto parcialmente en ella. Asimismo, la fase de océano puede contener un copolímero de ácido metacrílico como segundo componente, un plastificante, un agente protector de la luz, un pigmento, un colorante, un lubricante, etc. Las porciones de isla no están necesariamente rodeadas por los océanos y aisladas, y la película de cápsula puede presentar una estructura laminar en la que las islas o los océanos están conectados entre sí. Esto puede tomarse como una estructura bifásica del orden de jm o más. Como se muestra a continuación en los ejemplos, la “estructura de océano-isla” se puede confirmar observando una sección transversal de la película de cápsula dura bajo un microscopio electrónico de barrido o similar. Asimismo, el estado distribuido de cada componente en las islas u océano se puede estimar mediante observación bajo un microscopio Raman o similar.

En la presente divulgación, el contenido a del primer componente es 30 a 70 % en masa, y el contenido p del copolímero de ácido metacrílico entérico como segundo componente es 30 a 60 % en masa, en particular. Se supone que pueden asegurarse propiedades entéricas suficientes incluso si la cantidad del segundo componente es relativamente pequeña, debido a que las partículas centrales del primer componente están cubiertas con moléculas o partículas coloidales del segundo componente. Es decir, se supone que las partículas centrales del primer componente con un tamaño del orden de 1 pm a 10 pm están revestidas cada una individualmente con un revestimiento entérico, y están agregadas para formar una estructura de película.

Tal fase múltiple, es decir, “estructura de océano-isla”, no se puede formar sin una especie de estado de cuasi equilibrio de una dispersión fluida en un estado de disolución, como se describe a continuación. Por lo tanto, se supone que es difícil formar tal estructura de océano-isla mediante moldeo por inyección o moldeo por extrusión utilizando la termoplasticidad de un polímero componente de película. Asimismo se supone que es difícil formar tal estructura de océano-isla cuando el primer componente se disuelve una vez y después se conforma en una película mediante un procedimiento de gelificación en caliente.

El tamaño de cada fase de isla depende del tamaño de las partículas finas sólidas del compuesto de celulosa soluble en agua utilizado para la preparación de la cápsula dura. Habitualmente, el eje menor se extiende en la dirección del grosor de la película, y es preferentemente 1/3 o menos, más preferentemente 1/4 o menos, del grosor de la película. Las fases de isla en la película de cápsula dura presentan preferentemente un eje menor con una longitud de 0.1 pm o más, y menos de 30 pm. Más preferentemente, las fases de isla presentan un eje menor con una longitud de 0.2 pm o más, y menos de 20 pm. Para realizar el tamaño de las fases de isla, el polvo del ingrediente seco del polímero de celulosa soluble en agua (metilcelulosa/hidroxipropilmetilcelulosa) presenta preferentemente un tamaño de partícula medio de 1 a 100 pm. En la presente divulgación, se utiliza un método de difracción láser en el que una partícula se irradia con un rayo láser, y el tamaño de partículas de una esfera equivalente se obtiene a partir de un patrón de dispersión obtenido a partir del mismo. En particular, la fracción volumétrica del polvo con un tamaño de partículas de 100 pm o más es preferentemente inferior a 50 %, más preferentemente inferior a 40 %.

El método de difracción láser, y las definiciones del tamaño de partículas, tamaño de partícula medio, fracción volumétrica, etc., obtenidos mediante este método, están de acuerdo con JIS Z 8825.

3. Líquido de preparación de cápsula dura entérica, y método para su preparación

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un líquido de preparación para preparar una cápsula dura entérica (asimismo denominado simplemente “líquido de preparación”) como se describe en la sección 2 anterior. La cápsula entérica dura de la presente invención está compuesta por una película obtenida secando el líquido de preparación de este aspecto para eliminar un disolvente del mismo.

Específicamente, el segundo aspecto se refiere a un líquido de preparación de cápsula dura entérica que contiene un componente i, que es metilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa que presenta un “valor de viscosidad” de 6 mPas o más (en el que el valor de viscosidad del componente i no está dentro de un intervalo de 100 mPas a 100,000 mPas) cuando está en la forma de una disolución acuosa al 2 % a 20 °C; un componente ii, que es un copolímero de ácido metacrílico entérico compuesto por 40 a 60 % en masa de ácido metacrílico y 60 a 40 % en masa de acrilato de etilo; un agente neutralizante básico; y un disolvente.

En la presente memoria, el disolvente para la utilización en el líquido de preparación está compuesto preferentemente de manera principal por agua, y, en particular, es agua pura. Sin embargo, en un procedimiento de disolución para obtener una dispersión fluida a partir de un polvo sólido del compuesto de celulosa soluble en agua y/o del copolímero de ácido metacrílico entérico, se puede utilizar un disolvente mixto de agua y por lo menos uno seleccionado de entre etanol y etanol anhidro. Durante la preparación del líquido de preparación, o en la etapa de inmersión de la presente invención, el etanol se evapora mayoritariamente. Así, el líquido de preparación durante la inmersión presenta en realidad un contenido de humedad de 80 % en masa, más preferentemente 90 % en masa o más. Se prefiere utilizar agua sustancialmente purificada al 100 %, excluyendo las impurezas contenidas inevitablemente.

Como se describe anteriormente, en el caso de la metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa para el componente i, cuando unas partículas finas sin disolver (habitualmente 1 a 100 pm de diámetro) de la celulosa soluble en agua se disuelven en agua, si las partículas se dispersan en primer lugar a un punto de enturbiamiento T0 (temperatura de disolución crítica menor) o superior y después la temperatura del agua se reduce para disolver las partículas, las partículas finas comienzan gradualmente a disolverse de las superficies y a hincharse. Sin embargo, las partículas no se disuelven completamente, y mantienen un estado en el que las partículas finas sólidas (hinchadas) se dispersan a aproximadamente 30 °C o más. Es decir, se forma una dispersión fluida (suspensión). Cuando la temperatura de la dispersión fluida se mantiene en el intervalo de 30 a 60 °C con agitación, el estado disperso permanece estable durante por lo menos varios días.

Más preferentemente, como componente ii, se prefiere utilizar una dispersión coloidal de un copolímero de ácido metacrílico entérico a partir de la cual se forma en primer lugar una emulsión acuosa que contiene unas partículas coloidales muy pequeñas que presentan un diámetro de más de aproximadamente 0.01 pm y menos de 1 pm mediante un procedimiento de copolimerización en una disolución acuosa a partir de un nivel monomérico mediante un procedimiento de polimerización en emulsión. Como resultado, se puede obtener una dispersión fluida de partículas coloidales muy finas que presentan un tamaño de partícula medio menor que 1 pm sin una etapa de disolución mediante neutralización del componente polimérico sólido con un agente neutralizante básico.

Alternativamente, cuando se utiliza el copolímero de ácido metacrílico entérico en forma de un polvo sólido obtenido evaporando hasta sequedad la humedad de una emulsión acuosa producida mediante polimerización en emulsión para extraer solamente su contenido sólido, se puede obtener una dispersión acuosa nuevamente neutralizándolo parcialmente con un agente neutralizante básico en agua.

El agente neutralizante básico no está particularmente limitado en tanto que sea un compuesto farmacéuticamente aceptable o como aditivo alimentario. El agente neutralizante básico es por lo menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos, y sales de amonio. Preferentemente, el agente neutralizante básico es por lo menos un hidróxido metálico seleccionado de entre el grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, e hidróxido de magnesio. Más preferentemente, el agente neutralizante básico es hidróxido de sodio.

En lugar de, o además de, estos hidróxidos metálicos o amoníaco, asimismo se pueden utilizar como sales hidrogenofosfato disódico (Na2HPO4), sulfito disódico (Na2SO3), citrato trisódico dihidratado (CaH5Na3O7-2H2O), gluconato cálcico monohidratado (Ci2H22CaOi4'H2O), DL-malato disódico n-hidratado (NaOOCCH(OH)CH2CONanH2O), y similares. Entre ellos, se prefieren hidrogenofosfato disódico, sulfito disódico, y citrato trisódico, y se prefiere particularmente hidrogenofosfato disódico.

Cuando el agente neutralizante básico es amoníaco o carbonato de amonio, se prefiere volatilizar el amoníaco para eliminar la sal en la película tanto como sea posible tras la formación de la película.

El equivalente para la neutralización total del componente ii, y su grado de neutralización, se pueden definir como sigue.

La neutralización total del componente ii se logra añadiendo el agente neutralizante básico en una cantidad tal que los iones positivos derivados del agente neutralizante básico sean equivalentes a o más de un mol de grupos carboxilo contenidos en el componente ii. Cuando los iones positivos derivados del agente neutralizante básico son divalentes o más, la cantidad se reemplaza por 1/valencia. La neutralización total se refiere a un caso en el que el componente iii y un agente neutralizante básico se disuelven en un disolvente de manera que los iones positivos derivados del agente neutralizante básico sean sustancialmente equivalentes en cantidad a los grupos carboxilo contenidos en el componente ii. El número de moles de los iones positivos equivalentes, es decir, “equivalente (cantidad equimolar)”, se refiere al número de moles de ion positivo en una cantidad tal que el 100 % del número de moles (el número de grupos) de restos carboxílicos antes de la neutralización contenidos en el copolímero de ácido metacrílico entérico se pueden bloquear mediante neutralización, por ejemplo.

Específicamente, se puede definir como la masa de KOH (peso molecular 56.10) necesaria para neutralizar 1 g de un copolímero de ácido metacrílico entérico pretendido, es decir, (KOH) mg/g (equivalente de KOH). Asimismo, el grado de neutralización se define como la relación de la masa del agente neutralizante básico realmente añadido al equivalente de un agente neutralizante básico necesario para una neutralización total. El equivalente en el caso de que el agente neutralizante básico sea hidróxido de sodio NaOH (peso molecular 40.00), hidróxido cálcico Ca(OH)2 (peso molecular 74.09), amoniaco NH3 (peso molecular 17.03), o carbonato de amonio (NH4)2CO3 (peso molecular peso 96.09) se obtiene mediante conversión a través del uso de la siguiente fórmula:

Fórmula matemática 2Kequivalente de KOH) x (peso molecular del agente neutralizante básico/valencia)]/(peso molecular de KOH)

Por lo general, el equivalente de un agente neutralizante básico necesario para la neutralización total se puede etiquetar por el fabricante con un margen de aproximadamente ±10 a 20 % como un intervalo aceptable del grado de sustitución de los grupos carboxilo.

Por ejemplo, cuando el componente ii es Eudragit, L30D-55 o L100-55, fabricado por Evonik Industries AG, su equivalente de KOH está etiquetado como 301.2 mg/g. Cuando el agente neutralizante básico es hidróxido de sodio, el equivalente de KOH es 214.8 mg/g. Asimismo, cuando el agente neutralizante básico es amoníaco, el equivalente de KOH es 91.4 mg/g. Cuando el componente ii es Eudragit, FS30D fabricado por Evonik Industries<a>G, (no según la presente invención), su equivalente de KOH es 56.7 mg/g. Cuando el agente neutralizante básico es hidróxido de sodio, el equivalente de k Oh es 40.4 mg/g. Cuando el agente neutralizante básico es amoníaco, el equivalente de KOH es 17.2 mg/g. Se puede determinar un equivalente de neutralización más preciso mediante un método de valoración general.

El grado de neutralización se define como la relación másica del agente neutralizante básico realmente añadido a la cantidad de agente neutralizante básico correspondiente al equivalente de neutralización:

Fórmula matemática 31

Grado de neutralización ( %) = (masa de agente neutralizante básico añadido)/{(equivalente de neutralización, masa) x masa de polímero entérico} x 100

Por ejemplo, cuando se utiliza E mg de NaOH para r g del copolímero de ácido metacrílico entérico, L30D-55, el grado de neutralización es E/(241.8 x r) x 100( %). Al mismo tiempo, el grado de neutralización es igual al número de moles de restos de ácido carboxílico bloqueados mediante neutralización del número de moles de los restos.

Se pueden utilizar dos o más tipos de agentes neutralizantes básicos en combinación, en cuyo caso la suma de los grados de neutralizaciones de agentes neutralizantes individuales se considera como el grado de neutralización. Por ejemplo, cuando se añade NaOH a L30D-55 de manera que el grado de neutralización corresponde a 8 %, y se añade además Na2HPO4 (equivalente de KOH, 316 mg/g) de manera que el grado de neutralización corresponde a 6 %, el grado de neutralización en su conjunto puede considerarse como 14 %.

En la presente invención, una dispersión coloidal de L30D-55, que es un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico entérico, presenta un pH de aproximadamente 2 a 3, y presenta un pH en el intervalo de 5 a 6 tras la neutralización parcial.

Cuando se utiliza un copolímero de ácido metacrílico entérico provisto como una dispersión acuosa (látex) que se ha formado en partículas coloidales previamente mediante polimerización en emulsión, el agente neutralizante básico se utiliza además no para una mayor disolución o refinamiento del coloide en la dispersión coloidal del componente ii, sino para lograr la estabilidad de la dispersión fluida mixta con el componente i como se describe a continuación. De este modo, el agente neutralizante básico es suficiente en una pequeña cantidad. La cantidad que se debe añadir puede ser como máximo 20 % o menos, preferentemente 15 % o menos, en términos del grado de neutralización para el copolímero de ácido metacrílico entérico. Como resultado, el pH del líquido de preparación de cápsula alcanza el intervalo de aproximadamente 5 a 6.

Además del componente i, del componente ii y del agente neutralizante básico, se puede añadir como componente iii un copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo insoluble en agua. Se prefiere una dispersión fluida de partículas coloidales del mismo. Algunos copolímeros de éster de (met)acrilato de alquilo insolubles en agua se pueden formar directamente en una dispersión fluida de partículas coloidales mediante un procedimiento de polimerización en emulsión. Estos se prefieren debido a que son estables en un estado disperso, y se puede obtener una dispersión acuosa estable.

Además, como componente iv, pueden encontrarse un plastificante y un tensioactivo (emulsionante) farmacéuticamente aceptables y como aditivo alimentario como se describe anteriormente. El plastificante y tensioactivo (emulsionante) farmacéuticamente aceptables y como aditivo alimentario asimismo son eficaces ajustando la viscosidad (reduciendo la viscosidad) del líquido de preparación de cápsula, y mejorando su estabilidad en un estado disperso.

Cuando las tasas del componente i, del componente ii, del componente iii y del componente iv contenidos en el líquido de preparación de cápsula dura entérica basadas en la masa total de los mismos, que se toma como 100 % en masa, se definen como a', p',<y>' y 6' % en masa, respectivamente (a' p'<y>' 6' = 100), estas tasas son virtualmente iguales a las tasas a, p, y y 6, respectivamente, de los componentes respectivos en la película de cápsula dura obtenida mediante inmersión en un líquido de preparación y el posterior secado. Así, se pueden aplicar tasas de componentes preferidas para la película de la cápsula. En la presente memoria, la masa de cada componente es la masa del componente polimérico, y no incluye la masa del componente disolvente cuando se utiliza una dispersión fluida.

Asimismo, la tasa de la sal (Na, K, Ca, etc.) que permanece en la película de la cápsula tras secar corresponde sustancialmente al grado de neutralización en el líquido de preparación. Es decir, casi toda la cantidad de la sal se incorpora en la película. En general, la disolución a pH 1.2 se reduce por el efecto de la sal que permanece, pero la disolución a un pH intermedio de aproximadamente 4 tiende a aumentar. Igualmente desde este punto de vista, el grado de neutralización del copolímero de ácido metacrílico es preferentemente hasta 20 % o menos.

Asimismo, la masa total de los componentes poliméricos, es decir, el componente i, el componente ii, el componente iii y el componente iv, contenida en el líquido de preparación de cápsula dura entérica no está limitada en tanto que se pueda preparar un líquido de preparación de cápsula dura. Preferentemente, la tasa de la masa total de los componentes poliméricos, es decir, el componente i, el componente ii, el componente iii y el componente iv (concentración de componentes poliméricos), es preferentemente 10 a 30 % en masa, más preferentemente 12 a 25 % en masa, sobre la base del líquido de preparación de cápsula dura entérica, que se toma como 100 % en masa. Cuando la tasa de la masa total de los componentes poliméricos, es decir, el componente i, el componente ii, el componente iii y el componente iv, es menor que 10 % en masa, es probable que se produzca el goteo durante el secado, debido a que el secado tarda mucho tiempo.

En particular, la concentración de los componentes poliméricos del componente i y del componente ii (contenido de sólidos) es preferentemente 7 a 20 % en masa. Asimismo, la concentración del agente neutralizante básico en el líquido de preparación de cápsula es preferentemente 0.02 a 0.7 % en masa, más preferentemente 0.05 a 0.5 % en masa.

Además, cuando están contenidos un lubricante, un agente secuestrante de metales, un agente colorante, un agente protector de la luz, etc., la suma de éstos es preferentemente 2 % en masa o menos, más preferentemente 1 % en masa o menos, sobre la base del líquido de preparación de cápsula dura entérica, que se toma como 100 % en masa.

Normalmente, los componentes poliméricos disueltos o dispersos distintos de los componentes i a iv, es decir, los componentes tales como un agente protector de la luz, y el agente neutralizante básico siguen estando presentes en la película de la cápsula manteniendo sustancialmente sus tasas de componentes. Además de aquellos, algo de humedad en el disolvente permanece en la película como se describe anteriormente.

En la presente invención, se ha encontrado, con respecto a un líquido de preparación de cápsula dura entérica que contiene un compuesto de celulosa soluble en agua por lo menos parcialmente disuelto en él y un copolímero de ácido metacrílico entérico disperso en él, cada uno de los cuales no presenta capacidad de gelificación en frío por sí mismo, que es posible impartir una capacidad de gelificación en frío al líquido de preparación de cápsula dura entérica mezclando los dos componentes mencionados anteriormente. En particular, se ha encontrado que la interacción entre un compuesto de celulosa soluble en agua de concentración elevada como componente i y un copolímero de ácido metacrílico entérico como componente ii, en presencia de una cantidad apropiada de un agente neutralizante básico, es importante. El líquido de preparación de cápsula dura entérica de la presente invención es preferentemente un líquido de preparación de cápsula dura entérica que exhibe un aumento abrupto en el módulo de almacenamiento y en el módulo elástico de pérdida preferentemente a una cuarta temperatura T4 (temperatura a la que comienza un aumento abrupto en la viscosidad) por debajo de una segunda temperatura T2 o una tercera temperatura T3, y se convierte en un estado de gel, es decir, presenta un módulo elástico de almacenamiento G' mayor que un módulo elástico de pérdida G” a aproximadamente la temperatura ambiente cuando la temperatura disminuye desde una temperatura por debajo del punto de enturbiamiento T0 (punto de enturbiamiento o temperatura de comienzo de disolución) del compuesto de celulosa soluble en agua como componente i como se muestra en la figura 1. Lo importante es que la relación módulo elástico de almacenamiento G' > módulo elástico de pérdida G” se establece a aproximadamente la temperatura ambiente con una gran cantidad de humedad que apenas se ha secado aún contenida. La relación de magnitud entre G' y G” de T0 a T4 no está particularmente limitada, pero se prefiere que G' sea sustancialmente igual o menor que G”.

El aumento abrupto en la viscosidad a aproximadamente T4 durante el procedimiento de enfriamiento del líquido de preparación de cápsula de la presente invención no ocurre habitualmente en una disolución acuosa del componente ii (una dispersión coloidal del mismo), del componente iii (una dispersión coloidal del mismo), o del componente iv solo, o en una disolución mixta del componente ii, del componente iii y del componente iv. Se supone que el aumento abrupto en la viscosidad a aproximadamente T4 está provocado principalmente por la viscosidad estructural debido a la interacción entre las partículas finas dispersas del compuesto de celulosa soluble en agua parcialmente disuelto como componente i. El hecho de que el primer componente presente una menor temperatura de disolución crítica es adecuado para obtener tal dispersión fluida. En particular, mediante el efecto del compuesto de celulosa soluble en agua de alta viscosidad (es decir, peso molecular elevado) utilizado en la presente invención, la viscosidad presenta una tendencia pronunciada a aumentar abruptamente en un dígito o más en el intervalo de temperatura T4 de aproximadamente 30 a 60 °C durante el procedimiento de enfriamiento. A fin de utilizar tal aumento abrupto en la viscosidad durante una disminución de la temperatura, la tasa a' del componente i contenido en el líquido de preparación es preferentemente 30 % en masa o más y 70 % en masa o menos. La viscosidad tiende a aumentar lentamente cuando la tasa es menor que 30 % en masa (particularmente cuando el valor de viscosidad es menor que 10 mPas), y la viscosidad tiende a ser tan alta como para hacer difícil el moldeo mediante un método de inmersión como se describe a continuación cuando la tasa es mayor que 70 % en masa (particularmente cuando el valor de viscosidad es mayor que 100 mPas).

Para lograr las características de gelificación en frío debido a las cuales el líquido de preparación se convierte en un estado de gel, es decir, presenta la relación módulo elástico de almacenamiento G' > módulo elástico de pérdida G” a aproximadamente la temperatura ambiente, es importante la interacción entre el componente ii y el componente i, que presentan ambos una concentración relativamente elevada. De hecho, con el componente i solo, la dispersión fluida formada exhibe un aumento abrupto en la viscosidad debido a la viscosidad estructural en el procedimiento de disminución de temperatura, pero la disolución del componente i continúa hasta que todas las partículas finas sin disolver se disuelven y la viscosidad estructural desaparece cuando la temperatura disminuye adicionalmente hasta aproximadamente 30 °C o menos. Es decir, se obtiene una simple disolución polimérica con G' < G”. Los presentes inventores han descubierto que la presencia simultánea del componente i y del componente ii permite que las partículas finas sin disolver del componente i estén presentes de manera estable incluso a aproximadamente la temperatura ambiente. Se supone que esto da como resultado la gelificación en frío con G' > G”.

El componente i y el componente ii son esenciales, y la tasa de la suma de los componentes (a' p')/(a' p'<y>' 8') es preferentemente 70 % en masa o más. Asimismo, a fin de mantener la resistencia del gel proporcionada por la interacción entre el componente i y el componente ii, se prefiere que las relaciones de composición de a' y p' no sean significativamente diferentes entre sí. Se prefiere una composición en la que a' es 30 a 60 % en masa y p sea 30 a 60 % en masa, y en particular se prefiere que a' esté en el intervalo de 40 a 60 % en masa y p' esté en el intervalo de 30 a 50 % en masa.

Como componente ii, se utiliza un copolímero compuesto por 40 a 60 % en masa de ácido metacrílico y 60 a 40 % en masa de acrilato de etilo. Es menos probable que se produzca la gelificación en frío cuando la tasa de unidades monoméricas de ácido metacrílico es menor que 20 % en masa.

Además, la concentración del componente i en el líquido de preparación es preferentemente 5 % en masa o más, más preferentemente 10 % en masa o más. Cuando la concentración del componente i es baja, es menos probable que el líquido de preparación exhiba un aumento abrupto en la viscosidad durante el procedimiento de disminución de temperatura. Por otro lado, a fin de que la viscosidad del líquido de preparación a una temperatura entre T0 y T4 sea adecuada para moldear una película de cápsula mediante un método de inmersión, la concentración del componente i en el líquido de preparación es preferentemente 20 % en masa o menos, preferentemente 15 % en masa o menos.

Las características de gelificación en frío como se muestran en la figura 1 se consideran indeseables en el revestimiento, tal como el revestimiento por pulverización, debido a que el producto de la gelificación provoca la obstrucción de la boquilla de pulverización, y similar. Así, un compuesto de celulosa soluble en agua y un copolímero de ácido metacrílico entérico, que presentan ambos una concentración elevada y una viscosidad de 6 mPas o más, habitualmente no se combinan selectivamente.

Por otro lado, cuando el componente i y el componente ii se mezclan directamente sin agente neutralizante básico presente en el disolvente, la mezcla se gelifica inmediatamente y se condensa. De este modo, se debe prestar atención al método de preparación como se describe a continuación.

Es decir, un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica según el segundo aspecto.

Específicamente, el tercer aspecto se refiere a un método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica, que incluye mezclar un componente i y un componente ii en una condición en la que está presente un agente neutralizante básico en un disolvente. El componente i es metilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa que presenta un valor de viscosidad de 6 mPas o más (en los que el valor de viscosidad no está dentro de un intervalo de 100 mPas a 100,000 mPas), y el componente ii es un copolímero de ácido metacrílico entérico compuesto por 40 a 60 % en masa de ácido metacrílico y 60 a 40 % en masa de acrilato de etilo. Con respecto al copolímero de ácido metacrílico entérico, se prefiere utilizar una dispersión coloidal del mismo.

Como se describe anteriormente, a fin de lograr un aumento abrupto en la viscosidad y una gelificación en frío a aproximadamente la temperatura ambiente durante un procedimiento de disminución de temperatura, es importante utilizar en combinación, como componente i, el compuesto de celulosa soluble en agua que presenta un valor de viscosidad en el intervalo de 6 mPas o más, y como componente ii, el copolímero de ácido metacrílico entérico. Sin embargo, habitualmente, cuando éstos se mezclan directamente entre sí, se produce inmediatamente la agregación, y puede no obtenerse una dispersión fluida estable. Así, éstos deben mezclarse en una condición en la que esté presente en el disolvente un agente neutralizante básico. Para este fin, el grado de neutralización para el componente ii es preferentemente 2 % o más, más preferentemente 5 % o más. Por otro lado, debido a que la neutralización excesiva inhibe la gelificación en frío, el grado de neutralización es preferentemente 20 % o menos, más preferentemente 1 % o menos, todavía más preferentemente 10 % o menos. Aunque no está sujeto a una teoría, se supone que la interacción entre partículas coloidales del copolímero de ácido metacrílico entérico y/o la interacción entre grupos carboxílicos del ácido metacrílico contenido en el copolímero de ácido metacrílico entérico y los grupos hidroxílicos de la celulosa soluble en agua están implicadas en el fenómeno de agregación y en el fenómeno de gelificación en frío como se describe anteriormente.

Más específicamente, el tercer aspecto incluye el siguiente aspecto 3-1.

El aspecto 3-1 según la presente invención se refiere a un método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica que contiene un componente de película y un disolvente, incluyendo el método:

una etapa A: una etapa para proporcionar una disolución parcialmente neutralizada de un componente ii, y

una etapa B: una etapa para añadir un componente i a la disolución parcialmente neutralizada del componente ii para proporcionar una disolución parcialmente disuelta del componente i.

En cada etapa, cada componente se puede añadir al disolvente, o el componente se puede añadir a o mezclar con una disolución preparada en una etapa previa y que ya contiene otros componentes. Una temperatura de transición entre las respectivas etapas, o la regulación de la temperatura al mezclar las disoluciones preparadas en cada etapa, se pueden ajustar según sea apropiado de acuerdo con los siguientes requisitos.

Con respecto al copolímero de ácido metacrílico como componente ii, se prefiere utilizar una dispersión coloidal que pueda prescindir de una etapa de dispersión adicional mediante neutralización. Sin embargo, a fin de evitar una agregación y precipitación indeseables causadas por la mezcla con el componente i o una dispersión parcialmente disuelta del componente i para estabilizar el estado disperso del líquido de preparación de cápsula, se prefiere mezclar el componente ii con el componente i en presencia de un agente neutralizante básico mínimo.

De este modo, en la etapa A, una disolución parcialmente neutralizada del componente ii se prepara añadiendo un agente neutralizante básico farmacéuticamente aceptable o como aditivo alimentario previamente al componente ii, y su grado de neutralización es preferentemente tan relativamente bajo como 2 % o más, más preferentemente 5 % o más. Por otro lado, el grado de neutralización es preferentemente 20 % o menos, más preferentemente 18 % o menos, todavía más preferentemente 12 % o menos. Cuando el grado de neutralización es excesivamente menor que esto, se produce inmediatamente la agregación después de que se mezclan el componente i y el componente ii, y no se puede obtener una dispersión acuosa estable. Por otro lado, si el grado de neutralización es demasiado elevado, el comportamiento de gelificación en frío del líquido de preparación de cápsula tiende a resultar afectado.

El intervalo óptimo se puede ajustar ajustando la relación de composición entre las unidades monoméricas de ácido metacrílico y otras unidades monoméricas de éster de (met)acrilato de alquilo en el copolímero de ácido metacrílico, o la concentración del contenido de sólidos en el líquido de preparación de cápsula. Específicamente, el componente ii es un copolímero compuesto por 40 a 60 % en masa de ácido metacrílico y 60 a 40 % en masa de acrilato de etilo (más específicamente, L30D-55), y un grado adecuado de neutralización es 2 a 20 %.

Después de eso, en la etapa B, el componente i se añade a la disolución que contiene el agente neutralizante básico y el componente ii, para preparar una disolución parcialmente disuelta del componente i. El componente i se añade a la disolución neutralizada que contiene el componente ii, o a una mezcla fluida de la disolución neutralizada del componente ii y una dispersión fluida del componente iv a una primera temperatura T1 igual o mayor que el punto de enturbiamiento T0 del componente i, para preparar una dispersión fluida en la que el componente i está parcialmente disuelto a una segunda temperatura T2 menor que el punto de enturbiamiento.

En el aspecto 3-1, la primera temperatura T1 es igual o mayor que el punto de enturbiamiento T0, y no está limitada en tanto que sea una temperatura menor que el punto de ebullición del disolvente. Por ejemplo, la primera temperatura T1 puede estar en el intervalo de 60 °C a 90 °C. Preferentemente, la temperatura T1 puede estar en el intervalo de 70 °C a 90 °C.

En el aspecto 3-1, la segunda temperatura T2 es preferentemente mayor que la temperatura ambiente (20 °C a 25 °C) y menor que el punto de enturbiamiento T0. Por ejemplo, la segunda temperatura T2 puede estar en el intervalo de 30 °C a 60 °C. Preferentemente, la temperatura T2 puede estar en el intervalo de 40 °C a 60 °C.

En el aspecto 3-1, la viscosidad de la dispersión fluida en la que se dispersa el compuesto de celulosa soluble en agua en un estado no disuelto a una temperatura igual o mayor que T0 es muy baja y aproximadamente menor que 100 mPas. Cuando el compuesto de celulosa soluble en agua comienza a disolverse, la viscosidad aumenta gradualmente hasta alcanzar una viscosidad mayor que 100 mPas, lo que indica que la dispersión fluida ha pasado T0 en el procedimiento de disminución de temperatura. Una dispersión fluida en la que están presentes de forma estable unas partículas finas sin disolver de la celulosa soluble en agua se puede obtener dentro de aproximadamente 10 °C desde T0. Cuando la temperatura se disminuye aún más, la viscosidad continúa mostrando un aumento abrupto de uno a dos dígitos hasta que la viscosidad alcanza 1000 mPas o más. Además, cuando la temperatura se aproxima a la temperatura ambiente, las partículas finas sólidas del compuesto de celulosa soluble en agua se disuelven casi completamente, manteniéndose sustancialmente la viscosidad elevada. Cuando el compuesto de celulosa soluble en agua se disuelve casi completamente en el disolvente, no se puede mantener la estructura de océano-isla de la película de la cápsula. Asimismo, debido a que el líquido de preparación de cápsula presenta una viscosidad demasiado elevada (aproximadamente 10,000 mPa s o más), se prefiere que la temperatura T2 sea igual o menor que T0, y no descienda por debajo de 30 °C.

Como se describe anteriormente, suspendiendo el compuesto de celulosa soluble en agua como componente i en una disolución neutralizada del componente iii a la temperatura T1, que es igual o mayor que el punto de enturbiamiento T0, y disminuyendo la temperatura hasta la segunda temperatura T2, se puede preparar una dispersión fluida en la que el componente i está parcialmente disuelto. Debido a que la disolución avanza más a medida que la diferencia de temperatura entre T0 y T2 es mayor, el grado de disolución parcial se puede controlar según sea apropiado utilizando la diferencia de temperatura.

En el líquido de preparación de la presente invención y el procedimiento para preparar un líquido de preparación de la presente invención, en la etapa A o etapa B se puede añadir una etapa C de adición de un componente Ni. Un copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo como componente iii apenas presenta interacción que afecte la viscosidad o estabilidad química con el componente i o el componente ii, y se puede añadir como una dispersión acuosa subsiguientemente a la etapa A o a la etapa B.

Además, el aspecto 3-1 puede incluir además una etapa D de mantener la disolución obtenida en la etapa B o C a una tercera temperatura T3 menor que el punto de enturbiamiento del componente i. Asimismo, la tercera temperatura T3 es preferentemente mayor que T2, y no menor que el punto de enturbiamiento T0 en 10 °C o más. Como resultado, se puede mantener de manera estable el estado parcialmente disuelto del componente i. Por ejemplo, la temperatura T3 puede estar en el intervalo de 30 °C a 60 °C. Preferentemente, la temperatura T3 puede estar en el intervalo de 50 °C a 60 °C.

El componente iv del líquido de preparación de la presente invención se puede añadir habitualmente después de cualquiera de las etapas B, C y D.

Además, es deseable llevar a cabo continuamente la agitación en todas las etapas de la preparación en el aspecto 3. Por ejemplo, cuando el procedimiento de preparación se lleva a cabo en un recipiente cilindrico, se prefiere lograr la agitación haciendo girar unas paletas agitadoras en forma de hélice a 1 a varios centenares de rpm.

La viscosidad del líquido de preparación de cápsula se puede ajustar principalmente ajustando el valor de viscosidad y la concentración del componente i, y asimismo ajustando el grado de disolución parcial del mismo. Es decir, la viscosidad se puede ajustar utilizando el hecho de que la disolución avanza más y la viscosidad aumenta a medida que la diferencia entre la temperatura de disolución T0 y la temperatura T2 o T3 es mayor. Asimismo, es conocido que T0 disminuye por un efecto de desalado cuando se añade una cantidad en trazas de una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalino-térreo, tal como NaCl, KCl, hidrogenofosfato disódico, sulfito disódico, o citrato trisódico, y el grado de disolución parcial del componente i asimismo se puede ajustar mediante el ajuste de T0.

4. Método para preparar cápsula dura entérica

Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar una cápsula dura entérica. Según la presente invención, la cápsula dura entérica se puede preparar utilizando una máquina de preparación de cápsulas para preparar otras cápsulas duras. La cápsula dura de la presente invención se caracteriza por que se forma mediante un método de inmersión, en particular mediante un “método de inmersión de varilla en frío”. Un “método de inmersión de varilla en frío” se caracteriza por que la temperatura de la superficie de la varilla de moldeo durante la inmersión es menor que la temperatura del líquido de preparación de cápsula.

El método para preparar (moldear) una cápsula dura entérica no está particularmente limitado en tanto que el método incluya una etapa de preparar una cápsula utilizando el líquido de preparación de cápsula dura entérica según la presente invención. En general, una cápsula dura entérica se obtiene con la forma y el grosor de cápsula deseados sumergiendo una varilla del molde (varilla de moldeo de la cápsula), que sirve como molde para una cápsula, en un líquido de preparación de cápsula dura entérica, y curando y secando la película que se adhiere a la varilla del molde cuando se extrae (método de inmersión). Específicamente, el método para preparar una cápsula dura entérica incluye proporcionar una etapa de preparación de un líquido de preparación de cápsula dura entérica mediante el método mencionado anteriormente, o adquirir un líquido de preparación de cápsula dura entérica, por ejemplo, y una etapa de preparación de sumergir una varilla del molde en el líquido de preparación de cápsula dura entérica, extraer la varilla del molde, invertir boca abajo la varilla del molde, y secar la disolución que se adhiere a la varilla del molde.

Más específicamente, la cápsula dura entérica utilizada en la presente invención se puede producir mediante las siguientes etapas de moldeo:

(1) una etapa de sumergir una varilla del molde en un líquido de preparación de cápsula dura entérica (etapa de inmersión),

(2) una etapa de extraer la varilla del molde del líquido de preparación de cápsula dura entérica (líquido de inmersión) y de secar el líquido de preparación de cápsula dura entérica que se adhiere a una superficie exterior de la varilla del molde (etapa de secado), y

(3) una etapa de liberar la película de la cápsula seca (película) de la varilla de moldeo de la cápsula (etapa de liberación).

En la presente memoria, el líquido de preparación de cápsula dura entérica se mantiene a una temperatura T5 que es menor que el punto de enturbiamiento del compuesto de celulosa soluble en agua y mayor que la temperatura ambiente (20 °C a 25 °C) cuando la varilla de molde se sumerge en él. T5 es preferentemente no menor que el punto de enturbiamiento T0 en 10 °C o más; es más preferentemente igual o mayor que T2. Como resultado, se puede mantener de forma estable el estado parcialmente disuelto del componente i. Por ejemplo, T5 está preferentemente en el intervalo de 30 °C a 60 °C. Cuando el compuesto de celulosa soluble en agua es HPMC o MC, la temperatura T5 puede estar dentro del intervalo de 40 °C a 60 °C. T3 y T5 pueden ser similares entre sí.

La viscosidad del líquido de preparación de cápsula durante la inmersión es preferentemente 100 mPas o más, más preferentemente 500 mPas o más, todavía más preferentemente 1000 mPas o más a la temperatura T5, a la que se mantiene el líquido de preparación de cápsula.

Asimismo, la viscosidad del líquido de preparación de cápsula durante la inmersión es preferentemente 10000 mPas o menos, más preferentemente 5000 mPas o menos, todavía más preferentemente 3000 mPas o menos a la temperatura T5, a la que se mantiene el líquido de preparación de cápsula.

La viscosidad del líquido de preparación de cápsula se puede medir utilizando un viscosímetro giratorio de tipo cilindro único (viscosímetro de tipo Brookfield, viscosímetro de tipo B). Por ejemplo, la viscosidad se puede medir con un rotor M3 (intervalo de medida 0 a 10,000 mPa s) colocado en un líquido de preparación de cápsula preparado en un vaso de precipitados de 1 l (cantidad de líquido 600 ml) y mantenido a 55 °C, a una velocidad rotacional del rotor de 12 r.p.m. con un tiempo de medida de 50 segundos.

Por el contrario, la varilla de molde durante la inmersión presenta preferentemente una temperatura superficial T6 que es menor que la temperatura del líquido T5 del líquido de preparación de cápsula dura entérica y menor que la temperatura T4, a la que se produce un aumento abrupto en la viscosidad debido a la gelificación en frío. Por ejemplo, la temperatura T6 está en el intervalo de 20 °C a 30 °C, más preferentemente en el intervalo de 20 a 28 °C.

La etapa de secado (2) no está particularmente limitada, y se puede llevar a cabo a temperatura ambiente (20 a 30 °C). Habitualmente, el secado se logra soplando aire a temperatura ambiente.

La película sin secar que se adhiere a una superficie de la varilla de molde inmediatamente después de que se extrae del líquido de preparación de cápsula presenta una composición sustancialmente igual que la del líquido de preparación, y por lo tanto presenta un contenido de humedad de aproximadamente 70 a 90 %, por ejemplo. Se prefiere ajustar la temperatura de secado, la humedad y el tiempo de manera que la película después del secado pueda presentar un contenido de humedad de por lo menos 2 % o más.

La película de la cápsula preparada de esta manera se corta a una longitud predeterminada, y se puede proporcionar como una cápsula dura entérica con su porción de cuerpo emparejada o porción de tapa ajustada a la misma o no.

Las cápsulas duras entéricas presentan habitualmente un grosor de película en el intervalo de 50 a 250 pm. En particular, las cápsulas actuales comercialmente disponibles presentan una porción de pared lateral que presenta habitualmente un grosor de 70 a 150 pm, más preferentemente 80 a 120 pm. Como tamaños de cápsulas duras entéricas, existen N° 00, N° 0, N° 1, N° 2, N° 3, N° 4, N° 5, etc. En la presente invención, se puede preparar una cápsula dura entérica de cualquier tamaño.

5. Formulación de cápsula dura entérica

Cuando se utiliza la cápsula dura entérica de la presente invención, es posible obtener una formulación de cápsula dura entérica llena con un fármaco activo y caracterizada por estar configurada para presentar una tasa de disolución del fármaco activo de 10 % o menos después de transcurrir dos horas en una prueba de disolución utilizando una disolución que presenta un pH de 1.2.

Los ejemplos del fármaco activo que se debe introducir en la cápsula dura entérica de la presente invención incluyen un componente o dos o más componentes seleccionados de entre agentes de refuerzo nutricional para el cuidado de la salud, agentes antipiréticos, analgésicos, y antiinflamatorios, agentes psicotrópicos, agentes ansiolíticos, agentes antidepresivos, hipnosedantes, anticonvulsivos, agentes del sistema nervioso central, agentes que mejoran el metabolismo cerebral, agentes que mejoran la circulación cerebral, agentes antiepilépticos, estimulantes simpaticomiméticos, agentes gastrointestinales, antiácidos, agentes contra úlceras, agentes antitusivos y expectorantes, agentes antieméticos, anapnoicos, broncodilatadores, agentes antialérgicos, agentes para uso dental y oral, antihistaminas, agentes cardiotónicos, agentes para la arritmia, agentes diuréticos, agentes hipotensivos, agentes vasoconstrictores, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, agentes para la hiperlipidemia, colagogos, antibióticos, agentes quimioterápicos, agentes para la diabetes, agentes para la osteoporosis, agentes antirreumáticos, relajantes del músculo esquelético, agentes espasmolíticos, agentes hormonales, narcóticos alcaloideos, sulfonamidas, artrífugos, agentes anticoagulantes, y agente antineoplásico. Estos componentes farmacéuticamente eficaces no están particularmente limitados, y pueden incluir una variedad de componentes conocidos. Estos componentes se pueden utilizar solos, o como un fármaco en un compuesto con otros componentes. Asimismo, estos componentes se introducen en una cantidad fija conocida según sea apropiado sobre la base de la afección, la edad, etc., del paciente.

Los ejemplos de los agentes de refuerzo nutricionales para el cuidado de la salud incluyen vitaminas tales como vitamina A, vitamina D, vitamina E (por ejemplo, acetato de d-a-tocoferol), vitamina B1 (por ejemplo, dibenzoiltiamina, hidrocloruro de fursultiamina), vitamina B2 (por ejemplo, butirato de riboflavina), vitamina B6 (por ejemplo, hidrocloruro de piridoxina), vitamina C (por ejemplo, ácido ascórbico, L-ascorbato de sodio), y vitamina B12 (por ejemplo, acetato de hidroxicobalamina, cianocobalamina); minerales tales como calcio, magnesio y hierro; proteínas; aminoácidos; oligosacáridos; y fármacos en bruto.

Los ejemplos de los agentes antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a, aspirina, acetaminofeno, etenzamida, ibuprofeno, hidrocloruro de difenhidramina, dl-maleato de clorfeniramina, fosfato de dihidrocodeína, noscapina, hidrocloruro de metilefedrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, cafeína, anhídrido de cafeína, serrapeptasa, cloruro de lisozima, ácido tolfenámico, ácido mefenámico, diclofenaco sódico, ácido flufenámico, salicilamida, aminopirina, ketoprofeno, indometacina, bucoloma, y pentazocina.

En particular, la aplicación de la cápsula dura entérica es muy útil cuando el fármaco activo provoca un efecto secundario en el estómago cuando se disuelve en el estómago, o cuando el fármaco activo es inestable frente a un ácido pero no se requiere que se disuelva en el estómago sino que se absorba en el intestino. Es decir, la formulación de cápsula dura entérica de la presente invención es particularmente útil para una formulación que contiene un principio activo cuya eficacia disminuye por el ácido gástrico debido a que la cápsula puede proteger el principio activo del ácido gástrico y permitirle que pase eficazmente a través del estómago y sea administrado al intestino.

Por ejemplo, es conocido que la aspirina presenta un efecto secundario que provoca síntomas similares a la úlcera gástrica cuando se administra en gran cantidad en forma de gránulos no revestidos, por ejemplo, y es uno de los fármacos típicos a los que se desea aplicar la cápsula dura entérica.

Por otro lado, los ejemplos de componentes farmacéuticamente eficaces inestables frente a un ácido incluyen omeprazol, lansoprazol, rabeprazol sódico, e hidrato de esomeprazol magnésico, conocidos como inhibidores de la bomba de protones (IBP). Los IBP alcanzan las células parietales a través del torrente sanguíneo y se activan al contacto con iones de hidrógeno de concentración elevada en el canalículo secretor de las células parietales. Sin embargo, los IBP son fármacos que son extremadamente inestables en un entorno ácido, y no pueden mostrar un efecto suficiente cuando se exponen a un ácido antes de alcanzar las células parietales. De este modo, los IBP se forman habitualmente en una formulación entérica para permitir que los IBP muestren su capacidad para inhibir la secreción de ácido.

En particular, a fin de proteger un fármaco activo sensible a ácidos, se prefiere utilizar una cápsula dura entérica que presente una tasa de disolución de 25 % o menos después del transcurso de dos horas en una prueba de disolución utilizando una disolución que presenta un pH de 4.0, para proporcionar una formulación de cápsula dura adaptada para presentar una tasa de disolución del fármaco activo de 30 % o menos, preferentemente 25 % o menos, después del transcurso de dos horas en una prueba de disolución utilizando una disolución que presenta un pH de 4.0.

El significado de pH de 4.0 es que generalmente es conocido que el pH aumenta hasta aproximadamente 4.0 en aproximadamente una hora en el estómago después de una comida, y se prefiere evitar la disolución en el estómago incluso durante este tiempo.

La duloxetina, que es uno de los fármacos antidepresivos denominados inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, asimismo es sensible a ácidos, y es un principio farmacéutico activo ejemplificativo que se desea formar en una formulación entérica.

Los alimentos saludables (incluyendo alimentos para uso sanitario específico o suplementos nutricionales, tales como fucoidano, hierro hemo, y polifenoles) que se pueden introducir en la cápsula dura entérica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, péptidos y aminoácidos (por ejemplo, jalea real, ornitina, citrulina, ácido aminolevulínico, vinagre negro, o aminoácidos hidrófobos tales como metionina, valina, leucina e isoleucina), proteínas (por ejemplo, proteínas de la leche tales como lactoferrina, colágeno y placenta), glicoproteínas, alimentos fermentados con enzimas (por ejemplo, natocinasa), coenzimas (por ejemplo, coenzima Q10), vitaminas (por ejemplo, p-caroteno), minerales, bacterias viables (por ejemplo, levaduras, lactobacilos y bifidobacterias), extractos vegetales (por ejemplo, fármacos brutos y hierbas, tales como extracto de cúrcuma, extracto de zanahoria, extracto de ciruela japonesa, extracto de hoja de ginkgo, extracto de arándano, y extracto de Rubus suavissimus), y sustancias orgánicas naturales tales como propóleo, o cualquier combinación de los mismos.

La cápsula dura entérica se puede llenar con tal contenido utilizando una máquina rellenadora de cápsulas conocida per se, tal como una máquina rellenadora de cápsulas totalmente automática (nombre del modelo: LIQFIL super 80/150, fabricada por Qualicaps Co., Ltd ), y una máquina rellenadora y selladora de cápsulas (nombre del modelo: LIQFIL super FS, fabricada por Qualicaps Co., Ltd.). La porción de cuerpo y la porción de tapa de la cápsula dura así obtenida se unen entre sí cubriendo la porción de cuerpo con la porción de tapa y ajustándolas entre sí después de que los contenidos se introducen en la porción de cuerpo. Después, cuando sea necesario, la cápsula llena se puede hacer resistente a manipulaciones utilizando una técnica apropiada para sellar permanentemente la costura. Típicamente, se puede utilizar una técnica de sellado o de colocación de bandas, y estas técnicas son conocidas por los expertos en la materia del campo de las cápsulas. Como ejemplo específico, una formulación de cápsula dura entérica se puede obtener aplicando un agente sellante de una disolución polimérica una vez o una pluralidad de veces, preferentemente una o dos veces, a una superficie de la porción de cuerpo y una superficie de la porción de tapa en una dirección circunferencial de la porción de cuerpo y la porción de tapa dentro de cierta anchura en ambos lados de un borde extremo de la porción de tapa, para sellar las porciones ajustadas. Como disolución polimérica, se puede utilizar una disolución acuosa diluida de un polímero entérico, o una disolución de un polímero entérico en un disolvente de agua/etanol o de agua/isopropanol. Cuando se utiliza una disolución acuosa diluida de un polímero entérico, o una disolución de un polímero entérico en un disolvente que contiene agua, se puede utilizar un agente neutralizante básico como se describe anteriormente para disolver parcialmente el polímero entérico. Asimismo, se le puede añadir un plastificante o tensioactivo.

Un aspecto más específico es un líquido sellante que contiene 10 a 50 % en masa de L100-55, que es un polvo seco del contenido sólido de L30D-55, un copolímero de ácido (met)acrílico utilizado para la película de la cápsula, 0.0 a 0.6 % en masa de NaOH como agente neutralizante básico, y 0.5 a 40 % en masa de citrato de trietilo, siendo el resto un disolvente mixto de agua/etanol. Se prefiere un líquido sellante que contiene 12.5 a 40.0 % en masa de L100-55, 0.0 a 0.4 % en masa de NaOH como agente neutralizante básico, y 1.0 a 3.5 % en masa de citrato de trietilo, siendo el resto un disolvente mixto de agua/etanol. Es más preferido un líquido sellante que contiene 15.0 a 30.0 % en masa de L100-55, 0.0 a 0.2 % en masa de NaOH como agente neutralizante básico, y 1.5 a 3.0 % en masa de citrato de trietilo, siendo el resto un disolvente mixto de agua/etanol.

La tasa de etanol en el disolvente mixto de agua/etanol es 10 a 70 % en masa, preferentemente 20 a 60 % en masa, más preferentemente 30 a 50 % en masa.

Como otro aspecto, se puede utilizar como polímero entérico acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS). Más específicamente, se puede utilizar un líquido sellante que contiene 10 a 40 % en masa de HPMCAS-MF (fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd ), siendo el resto etanol. Se prefiere un líquido sellante que contiene 12.5 a 35 % en masa de HPMCAS-MF, siendo el resto etanol. Es más preferido un líquido sellante que contiene 15 a 30 % en masa de HPMCAS-MF, siendo el resto etanol.

Cuando la cápsula se sella, un líquido de preparación de sellado de banda se puede utilizar generalmente a temperatura ambiente o con calor. Desde el punto de vista de la prevención de fugas de líquido desde la cápsula dura, se desea el uso de un líquido de preparación de sellado preferentemente en un intervalo de temperatura de aproximadamente 23 a 45 °C, más preferentemente aproximadamente 23 a 35 °C, de la manera más preferente aproximadamente 25 a 35 °C. Aunque la temperatura del líquido de preparación de sellado se puede ajustar mediante un método que es conocidoper se,tal como un calentador de panel o un calentador de agua caliente, se prefiere ajustar la temperatura utilizando un calentador de agua caliente circulante o una unidad de punzón de sellado de la máquina integrada rellenadora y sellante de cápsulas que se ha convertido en un tipo de calentador de agua caliente circulante, por ejemplo, debido a que la amplitud de la temperatura se puede regular delicadamente.

La formulación de cápsula dura entérica así obtenida de la presente invención se diseña para exhibir resistencia a ácidos en el estómago y liberar el contenido mediante disolución de la película de la cápsula después de transferirla al intestino cuando se administra y se absorbe en el cuerpo de un ser humano o animal. Por lo tanto, es adecuada como una formulación llena con un producto farmacéutico o alimento que no se desea que se libere en el estómago.

En la presente invención, a fin de mejorar la función entérica, para impartir una función adicional de control de la administración de fármacos, o para controlar la permeabilidad a gases o a la humedad, la película de la cápsula se puede revestir desde el exterior con una o más capas poliméricas adicionales.

A menos que se señale de otro modo, una capa polimérica funcional significa una capa que contiene un polímero funcional que imparte una propiedad mecánica o química específica a la película de la cápsula revestida con ella. El polímero funcional es un polímero entérico y/o un polímero de liberación en el colon, que se ha utilizado convencionalmente para revestir una forma de dosificación sólida farmacéutica (es decir, un polímero utilizado para disgregar una forma de dosificación revestida en la zona del colon del sujeto), por ejemplo.

Debido a que la cápsula dura de la presente invención puede controlar la diferencia en la tasa de disolución (la tasa de aumento de la tasa de disolución con el tiempo) en un entorno intestinal, es decir, después de que el pH alcanza 6.8, se puede aplicar a la administración de fármacos en los aspectos como se describe a continuación.

Es decir, se proporcionan los siguientes aspectos.

(Aspecto 5-1)

Este aspecto se refiere a una formulación de cápsula dura que incluye una cápsula dura entérica llena de un fármaco activo y que está adaptada para presentar una tasa de disolución del fármaco activo de 75 % o más después del transcurso de 45 minutos en una prueba de disolución utilizando una disolución que presenta un pH de 6.8.

En particular, la formulación de cápsula dura puede mejorar la eficiencia de absorción del fármaco activo en el intestino delgado suministrándolo en una sección superior del intestino delgado.

(Aspecto 5-2)

Este aspecto se refiere a una formulación de cápsula dura que incluye una cápsula dura entérica llena de un fármaco activo y que está adaptada para tardar 60 minutos o más antes de alcanzar una tasa de disolución del fármaco activo de 75 % o más en una prueba de disolución utilizando una disolución que presenta un pH de 6.8.

En particular, la formulación de cápsula dura puede administrar el fármaco activo a una sección inferior del intestino delgado o del intestino grueso, y por lo tanto se espera que sea eficaz en la supresión de trastornos inflamatorios en estos sitios. Alternativamente, la formulación de cápsula dura presenta un tiempo de liberación del fármaco activo más prolongado en el intestino delgado, y se puede esperar que proporcione un efecto farmacéutico sostenido.

(Aspecto 5-3)

Un nuevo ejemplo de aplicación que utiliza la cápsula dura entérica según la presente divulgación es una formulación de cápsula dura caracterizada por contener una cápsula dura entérica según la presente divulgación en una cápsula dura que se puede disolver en una condición ácida. Las cápsulas duras que se pueden disolver en una condición ácida incluyen, pero no se limitan a, cápsulas de gelatina y cápsulas de hipromelosa, o cápsulas de pululano. En particular, en cápsulas duras de hipromelosa, se utiliza una celulosa soluble en agua que presenta un valor de viscosidad etiquetada (grado de viscosidad) de 3 a 15 mPas (publicación de solicitud de patente japonesa sin examinar n° Hei 08-208458, 2001-506692, 2010-270039 y 2011-500871). En éstas, la celulosa soluble en agua, en particular HPMC, representa casi 100 % de la película (la película puede contener aproximadamente 0 a 5 % en masa de un agente gelificante, un auxiliar de la gelificación, un agente protector de la luz, un colorante, etc., y aproximadamente 0 a 10 % en masa de humedad residual). Un principio activo B se introduce previamente en la cápsula dura entérica según la presente divulgación, y un componente farmacéuticamente eficaz A y la cápsula dura entérica rellena se introduce en una cápsula dura que se puede disolver en una condición ácida. Tal formulación de cápsula doble permite la administración selectiva de diferentes componentes farmacéuticamente eficaces a una pluralidad de sitios, de manera que el principio activo A se libera en el estómago y el componente farmacéuticamente eficaz B se libera después de que la cápsula alcanza el intestino. Cada uno del principio activo A y del principio activo B puede ser un fármaco activo descrito en la sección 5 mencionada anteriormente.

6. Película de cápsula dura que presenta una estructura bifásica, y método para preparar una cápsula dura que presenta la estructura de película

La estructura de océano-isla, característica de la película de cápsula dura, y el método (procedimiento de producción) para preparar una cápsula dura que presenta la estructura de película descrita en la presente memoria descriptiva no están limitados a una cápsula dura entérica, y asimismo pueden comprender una nueva cápsula dura funcional y un método para prepararla como se describe a continuación.

Es decir, la divulgación de la presente memoria descriptiva incluye lo siguiente:

una cápsula dura compuesta por una película de cápsula dura que presenta una estructura bifásica que consiste en fases de partícula central compuestas por partículas finas de un polímero soluble en agua libre de un fármaco activo, y una fase de unión que cubre las superficies de las partículas centrales y/o que une a las partículas centrales, en la que la fase de unión contiene principalmente un polímero funcional que es diferente del polímero soluble en agua y puede controlar las características de disolución de las fases de partículas centrales. Entre las resistencias mecánicas requeridas para las cápsulas duras, el módulo elástico, en particular, se logra mediante el polímero soluble en agua para las fases de partículas centrales. Para este fin, el componente de la fase de partículas centrales representa preferentemente 30 % en masa o más, más preferentemente 40 % en masa o más, de todos los componentes de la película. Por otro lado, su límite superior es preferentemente 70 % en masa o menos. Alternativamente, el área de sección transversal total de las fases de partículas centrales representa preferentemente 30 % o más, más preferentemente 40 % o más, de una sección transversal de la película de cápsula dura. Las fases de partículas centrales pueden estar compuestas por dos o más polímeros solubles en agua. Su límite superior es preferentemente 70 % o menos. Por otro lado, la tasa de la masa del polímero funcional a la masa de toda la película de la cápsula es preferentemente 30 a 60 % en masa. Además, la suma del componente de las fases de partículas centrales y el componente de polímero funcional es preferentemente 70%en masa o más de la masa de toda la película.

Por otro lado, la función impartida a la cápsula dura se logra mediante la fase de unión que contiene principalmente un polímero funcional. En la presente memoria, la “función” pretende significar preferentemente el control de las características de disolución de la película de la cápsula. El control de las características de disolución se refiere al control de características tales como propiedades entéricas utilizando la dependencia del pH, la solubilidad en tracto intestinal inferior, que es un entorno con un pH ligeramente mayor que 7, y propiedades de liberación sostenida. En general, las propiedades de liberación sostenida a menudo significan suministrar un fármaco al tracto intestinal inferior y su liberación prolongada en él, y por lo tanto se logran mediante la utilización de un polímero entérico y de liberación sostenida o una utilización combinada de un polímero entérico y un polímero de liberación sostenida. Estos polímeros son todos ellos poco solubles en un disolvente acuoso neutro. Los ejemplos específicos incluyen un agente de revestimiento compuesto por un copolímero de ácido (met)acrílico entérico o de liberación sostenida, que es un copolímero de ácido metacrílico con un éster de (met)acrilato de alquilo. Asimismo se puede utilizar un copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo insoluble en agua para reducir la permeación del agua y para impartir una función de liberación sostenida. Los ejemplos utilizables más específicos del copolímero de ácido (met)acrílico que presenta una función entérica incluyen un copolímero compuesto por 40 a 60 % en masa de ácido metacrílico y 60 a 40 % en masa de acrilato de etilo como se describe anteriormente. Los ejemplos utilizables del copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo insoluble en agua que presenta una función de liberación sostenida incluyen un copolímero compuesto por 20 a 40 % en masa de metacrilato de metilo y 60 a 80 % en masa de acrilato de etilo, como asimismo se describe anteriormente.

Es conocido convencionalmente que las características de disolución se pueden controlar ajustando la relación de mezclamiento entre un polímero entérico que contiene grupos carboxílicos, en particular un copolímero de ácido metacrílico, y un polímero neutro (insoluble en agua) (documentos 27, 28 y 29 de patente). Este método para controlar las características de disolución se puede aplicar a la fase de unión de la presente película de cápsula dura, para controlar las características de disolución de toda la película de la cápsula. Sin embargo, en estos documentos de patente, no se sugiere ninguna composición que contenga además una cantidad significativa, por ejemplo 30 % en masa o más, de un polímero soluble en agua, en particular celulosa soluble en agua, y la formación de una estructura multifásica que contiene fases de partículas centrales de la misma. Habitualmente, con tal agente de revestimiento solo, no se puede obtener una resistencia de la película autosoportada. Asimismo, un agente de revestimiento del copolímero de ácido metacrílico entérico, por ejemplo, es ácido en sí mismo, y por lo tanto provoca una contradicción funcional en la que el agente de revestimiento, cuando se reviste directamente sobre un fármaco activo sensible a un ácido, desnaturaliza y/o descompone el fármaco activo (documento 8 no de patente). De este modo, es necesario un procedimiento de formulación complicado, en el que un fluido de revestimiento compuesto principalmente por un polímero entérico se reviste sobre un núcleo (habitualmente comprimido no revestido) que contiene un fármaco activo, no directamente sino después de que se reviste sobre él una capa intermedia para evitar el contacto directo con un ácido.

En la película que presenta la estructura bifásica mencionada anteriormente, las fases de partículas centrales de un polímero soluble en agua pueden mantener la resistencia mecánica de la película de cápsula dura. Además, es posible permitir que la película de cápsula dura mantenga por sí sola suficiente resistencia mecánica y controle sus características de disolución mezclando una cantidad relativamente pequeña de un polímero funcional incluso sin un procedimiento complicado en el que una capa intermedia y un polímero funcional se revisten sobre una superficie externa de una cápsula dura compuesta simplemente por un polímero soluble en agua. Asimismo, es posible evitar el contacto directo entre el fármaco activo introducido en la cápsula dura y un fluido de revestimiento, y por lo tanto es posible evitar el deterioro del fármaco activo causado por un agente de revestimiento entérico como se describe anteriormente. De este modo, la tasa de la masa de las partículas centrales compuestas por un polímero soluble en agua a la masa de toda la película de la cápsula es preferentemente 30 a 70 % en masa o más, más preferentemente 40 % en masa o más. Hasta el momento, ha habido una formulación que presenta las características deseadas de disgregación y disolución logradas, por ejemplo, revistiendo un polvo o gránulos que contienen un fármaco activo con un revestimiento funcional mediante un método tal como revestimiento por pulverización, y comprimiendo el polvo o los gránulos revestidos en un comprimido sólido después de la adición de un aglutinante (documento 9 no de patente). Sin embargo, no se conoce, en particular, una cápsula dura obtenida revistiendo previamente partículas centrales de un polímero soluble en agua libres de un fármaco activo, seguido de la formación de una película mediante una única operación mediante un método de inmersión.

En la presente memoria, a fin de formar la estructura bifásica en una única operación de inmersión mediante un método de inmersión típico para una cápsula dura, se utiliza un líquido de preparación de cápsula dura que contiene un disolvente acuoso en el que se dispersan unas partículas finas de un polímero soluble en agua libres de un fármaco activo y farmacéuticamente aceptables o como aditivos alimentarios, y en el que se disuelve un polímero funcional diferente del polímero soluble en agua y/o se dispersan unas partículas coloidales de un polímero funcional diferente del polímero soluble en agua. En el líquido de preparación de cápsula para inmersión, se prefiere que por lo menos algunas, preferentemente la mayoría, de las partículas centrales de un polímero soluble en agua permanezcan sin disolver en forma de una suspensión (dispersión fluida de partículas finas sólidas), y que el polímero funcional se disuelva o coexista como una dispersión fluida de coloides estables más finos que las partículas centrales en el disolvente. La película de cápsula dura presenta preferentemente un grosor en el intervalo de 50 a 250 |jm. El ingrediente polimérico soluble en agua para formar las partículas centrales, que se suministra habitualmente como un ingrediente seco (polvo), presenta preferentemente un tamaño de partícula medio en el intervalo de 1 a 100 jm , que es suficientemente menor que el grosor de la película de la cápsula.

Por otro lado, cuando el polímero funcional forma partículas coloidales, las partículas coloidales presentan preferentemente un tamaño de partícula medio de menos de 1 jm , más preferentemente menos de 0.1 jm , que es aproximadamente un dígito más pequeño que el de las partículas centrales.

Debido a que las partículas centrales son partículas finas del polímero soluble en agua que permanece sin disolver, el polímero funcional añadido por separado no puede penetrar profundamente en las partículas centrales como un dispersoide, y se disuelve o dispersa principalmente como partículas coloidales en el disolvente entre las fases de partículas centrales. El medio de dispersión conduce a la formación de la fase de unión. Se prefiere que las superficies de las partículas sólidas se revistan con el polímero funcional en el disolvente acuoso durante la pérdida por secado y se evite que se disuelvan adicionalmente, y se forme una dispersión fluida estable de las partículas centrales.

Al formar tales fases de partículas centrales, el polímero soluble en agua es preferentemente un polímero que se utiliza en sí mismo como un material de una película de cápsula dura que se disuelve rápidamente en agua. Sobre todo, un polímero soluble en agua que presenta una temperatura de disolución crítica menor (LCST) (algunas veces denominada simplemente temperatura de disolución), que es T0, (en la presente memoria en adelante, algunas veces denominado polímero LCST), es adecuado para formar una dispersión fluida (cuasi)estable de partículas finas sin disolver (dispersión fluida de fase central) en un procedimiento de disminución de temperatura, en particular. Cuando un polvo de ingrediente seco de la celulosa soluble en agua mencionada anteriormente se dispersa uniformemente en agua a una temperatura suficientemente mayor que la temperatura de disolución crítica menor T0, y se disminuye la temperatura del agua, las partículas finas del polvo (que servirán como partículas centrales) se hinchan gradualmente y comienzan a disolverse de manera parcial probablemente a partir de sus superficies cuando la temperatura pasa aproximadamente T0.

En el caso de una disolución acuosa de un polímero soluble en agua que presenta una temperatura de disolución crítica menor T0 (polímero LCST) sola, el polímero soluble en agua se disuelve inicialmente de manera parcial para formar una dispersión fluida de partículas finas en el procedimiento de disminución de la temperatura hasta T0 o inferior. La dispersión fluida, si la concentración de disolución es apropiada, exhibe entonces un aumento abrupto en la viscosidad, que se supone que deriva de una viscosidad estructural. Entonces, la viscosidad disminuye y desaparece a medida que avanza adicionalmente la disolución, y la dispersión fluida se convierte en una disolución acuosa de concentración elevada en la que el polímero soluble en agua se disuelve casi completamente a aproximadamente la temperatura ambiente. La dispersión fluida en una etapa temprana del aumento abrupto en la viscosidad forma una dispersión fluida estable de partículas finas que servirán como partículas centrales en la película de la cápsula cuando la temperatura se mantiene constante para no permitir una disminución adicional de la temperatura. La dispersión fluida no necesita estar en un estado completamente en equilibrio y estable, en tanto que sea estable (en un estado cuasiestable) durante un período aproximado durante el cual sea utilizable industrialmente o en condiciones de almacenamiento.

Por otro lado, la viscosidad de una disolución acuosa de un polímero LCST sometida a una disminución continua de la temperatura hasta que el polímero se disuelve totalmente deviene mucho menor que la viscosidad de la dispersión parcialmente disuelta. Asimismo, incluso si la temperatura se aumenta nuevamente hasta un nivel menor que T0, la disolución sigue siendo una disolución acuosa completamente disuelta. De este modo, por lo menos a una temperatura menor que T0, las fases de partículas centrales con un tamaño del orden de jm no se forman nuevamente, y la disolución acuosa no se vuelve turbia nuevamente. Esta es una propiedad de los polímeros LCST.

Cuando se permite que el líquido de preparación de cápsula se adhiera a una varilla de molde a una temperatura menor que la temperatura del líquido de preparación y después se seca sobre la superficie de la varilla, las fases de partículas centrales presentes en el líquido de preparación en la superficie de la varilla se disuelven completamente en el líquido de preparación de cápsula y desaparecen durante un procedimiento de disminución de la temperatura adicional. A fin de evitar esto, es necesario que las superficies de las partículas centrales se revistan con moléculas o partículas coloidales de un polímero funcional, es decir, un extremo del polímero funcional se adsorbe sobre la superficie de una partícula central. En el líquido de preparación de cápsula, cuando las fases de partículas centrales compuestas por un polímero LCST en un estado parcialmente disuelto se han revestido con el polímero funcional, se evita que las fases de partículas centrales se disuelvan adicionalmente en un procedimiento de disminución de temperatura adicional, y se conserva la estructura bifásica.

El revestimiento de las superficies de las partículas centrales con el polímero funcional se puede lograr mediante una interacción, tal como enlaces de hidrógeno, entre los grupos funcionales del polímero soluble en agua presente en las superficies de las partículas centrales y los grupos funcionales del polímero funcional en el líquido de preparación de cápsula, por ejemplo. Al mismo tiempo, se desea que las superficies de las partículas centrales individuales se revistan casi completamente con moléculas del polímero funcional como resultado de esta adsorción. Si el polímero funcional se disuelve, se formará naturalmente de manera fácil una capa de adsorción superficial densa. Incluso cuando el polímero funcional está en forma de una emulsión de partículas coloidales, es ventajoso el hecho de que las partículas coloidales presenten un tamaño de partícula medio que es más pequeño que aproximadamente un dígito o más que el tamaño de partícula medio de las partículas centrales, y se prefiere para la formación de una capa de adsorción superficial densa sobre las superficies de las partículas centrales.

Los ejemplos del polímero soluble en agua incluyen compuestos de celulosa solubles en agua (polímeros de celulosa solubles en agua). Este fenómeno es conocidoper se,en el que, en una dispersión fluida que contiene una disolución acuosa diluida de un polímero de celulosa soluble en agua (con una concentración menor que aproximadamente 5 % en masa) y unas partículas coloidales de otro polímero dispersas en ella (látex), las moléculas del polímero soluble en agua disuelto se adsorben sobre las partículas coloidales (documentos 10 y 11 no de patente). Asimismo, existe un informe que sugiere una interacción entre grupos hidroxílicos en la celulosa soluble en agua y los grupos carboxílicos en un polímero funcional (copolímero de ácido metacrílico) aunque en un disolvente orgánico (se considera que está implicado el enlace de hidrógeno) (documento 12 no de patente). Estas teorías describen una interacción entre moléculas de celulosa soluble en agua disuelta y superficies de partículas coloidales en una disolución diluida (disolución acuosa o disolución de disolvente orgánico) de celulosa soluble en agua con una concentración menor que aproximadamente 5 % en masa. Se cree que tal interacción, como se describe en la presente memoria descriptiva, funciona asimismo en la interacción entre las superficies de las partículas centrales del polímero soluble en agua y las moléculas o partículas coloidales del polímero funcional en la dispersión acuosa de concentración elevada (aproximadamente 10 % en masa o más) de partículas finas del polímero soluble en agua y el polímero funcional. Sin embargo, no se conoce un ejemplo específico en el que tal interacción se controla mediante un tratamiento tal como un grado adecuado de neutralización parcial para utilizar un comportamiento de viscoelasticidad dependiente de la temperatura (gelificación en frío). Por otro lado, la película de cápsula dura que presenta una estructura bifásica como se describe en la presente memoria descriptiva no está sujeta por la teoría de la interacción (tal como enlace de hidrógeno, fuerza electrostática, o fuerza de van der Waals) en una disolución acuosa y el método de preparación como se describe anteriormente. Asimismo, la interacción entre las partículas centrales y el polímero funcional es suficiente cuando por lo menos se asegura la adsorción o revestimiento del polímero funcional sobre las partículas centrales dispersas en la disolución acuosa para inmersión; más preferentemente, la dispersión fluida es estable, y no necesariamente debe implicar un fenómeno tal como la gelificación en frío. La gelificación se puede asegurar mediante un agente gelificante y un auxiliar de gelificación añadidos al líquido de preparación, además del polímero funcional. Su cantidad que se debe añadir es preferentemente aproximadamente 3 % en masa o menos, más preferentemente 1 % en masa o menos, basado en la cantidad total del líquido de preparación de cápsula, que se toma como 100 % en masa.

A fin de aprovechar la función de revestimiento intrínseca de un polímero funcional, la cantidad del polímero funcional (o sus partículas coloidales), que se debe adsorber debe ser suficiente para por lo menos cubrir casi completamente el área superficial de las partículas centrales. La tasa de la masa del polímero funcional a la masa de toda la película de la cápsula es preferentemente 30 a 60 % en masa, aunque se cree que depende asimismo del peso molecular del polímero funcional o del tamaño de partículas de las partículas coloidales del polímero funcional. Las partículas centrales están mayoritariamente sin disolver, y por lo tanto, en la fase de unión, automáticamente se logra una composición compuesta principalmente por el polímero funcional y funciona eficazmente como capa de revestimiento sobre las partículas centrales.

Por otro lado, a fin de aumentar la adhesión entre las fases de partículas centrales del polímero soluble en agua y la fase de unión, la fase de unión puede contener un polímero soluble en agua parcialmente disuelto. Por ejemplo, como se describe en el aspecto 3-1, cuando se utiliza un polímero LCST para las fases de partículas centrales, se puede controlar el grado de disolución parcial, es decir, la concentración del polímero soluble en agua en la fase de unión se puede ajustar según sea apropiado disminuyendo la temperatura de LCST hasta una temperatura T2, que es ligeramente menor que T0. Sin embargo, se prefiere que la fase de unión esté compuesta principalmente por un polímero funcional. Es decir, la tasa de la masa del polímero funcional es preferentemente 50 % en masa, más preferentemente 60 % en masa o más, todavía más preferentemente 70 % en masa, basado en la masa total de los componentes de la fase de unión, que se toma como 100 % en masa. Esto asegura la función de control de la solubilidad del polímero funcional como toda la fase de unión.

En la presente memoria, cuando el polímero funcional se dispersa como partículas coloidales, las partículas coloidales pueden permanecer disueltas o pueden estar parcialmente disueltas. Así, la propia fase de unión no forma necesariamente una única fase, y puede presentar una estructura de fase inferior. Además, las partículas finas del polímero soluble en agua de las fases de partículas centrales pueden contener dos o más tipos de polímeros solubles en agua. Además, las fases de partículas centrales individuales pueden estar rodeadas por la fase de unión y aisladas, o las fases de partículas centrales pueden presentar una estructura laminar en la que las fases de partículas centrales están conectadas entre sí.

Como compuestos de celulosa solubles en agua que presentan una LCST, se conocen derivados de celulosa en los que algunos de los grupos hidroxilo en las moléculas de celulosa están sustituidos para impartir solubilidad en agua. Más específicamente, éstos son derivados de celulosa en los que algunos de los grupos hidroxilo están sustituidos con grupos metilo y/o grupos hidroxipropilo, y, más específicamente, son metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Su LCST está en el intervalo de aproximadamente 30 a 60 °C.

La película de cápsula dura presenta preferentemente un grosor en el intervalo de 50 a 250 pm como se describe anteriormente. De este modo, el ingrediente polimérico soluble en agua, que se suministra normalmente como un ingrediente seco (polvo), presenta preferentemente un tamaño de partícula medio suficientemente más pequeño que el grosor de la película de la cápsula. El tamaño de partícula medio está preferentemente en el intervalo de 1 a 100 pm.

Más preferentemente, el polímero soluble en agua es metilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa que presenta un valor de viscosidad de 6 mPas o más.

Un aspecto específico de la cápsula dura entérica o de liberación sostenida compuesta por una película de cápsula dura que presenta la estructura bifásica mencionada anteriormente que se forma en una única operación de inmersión mediante un método de inmersión general es una cápsula dura entérica o de liberación sostenida compuesta por una película que contiene un componente I y un componente II. El componente I puede ser un polímero de celulosa soluble en agua que presenta una temperatura de disolución crítica menor y un tamaño de partícula medio de 1 a 100 pm. El componente II puede ser una base de revestimiento entérica y/o una base de revestimiento de liberación sostenida, que son solubles en agua o forman una dispersión acuosa de partículas coloidales. La cápsula dura entérica o de liberación sostenida se puede formar mediante un procedimiento que incluye por lo menos una primera etapa de sumergir una varilla de molde en un líquido de preparación de cápsula mantenido a una temperatura próxima a la temperatura de disolución crítica menor del componente I, presentando la varilla de molde una temperatura superficial que es menor que la temperatura del líquido de preparación, y siendo el líquido de preparación una dispersión acuosa que contiene unas partículas finas sin disolver del componente I y del componente II; y una segunda etapa de retirar la varilla de molde del líquido de preparación y secar el líquido de preparación que se adhiere a la varilla de molde.

Como otro aspecto, un aspecto específico de una cápsula dura entérica compuesta por una película de cápsula dura que presenta la estructura bifásica mencionada anteriormente que se forma en una única operación de inmersión mediante un método de inmersión general es una cápsula dura entérica compuesta por una película que contiene un componente i y un componente ii como se describe anteriormente. La cápsula dura entérica se puede formar mediante un procedimiento que incluye por lo menos una primera etapa de sumergir una varilla de molde en un líquido de preparación de cápsula dura entérica mantenida a 30 hasta 65 °C, presentando la varilla de molde una temperatura superficial que es menor que la temperatura del líquido de preparación, y estando compuesto el líquido de preparación de cápsula dura entérica por una dispersión acuosa que contiene unas partículas finas del componente i y del componente ii y que contiene además un agente neutralizante básico que puede neutralizar parcialmente el componente ii; y una segunda etapa de retirar la varilla de molde del líquido de preparación y secar el líquido de preparación que se adhiere a la varilla de molde.

La discusión sobre un ejemplo del supuesto mecanismo de la formación de la estructura bifásica que presenta fases de partículas centrales de un polímero soluble en agua que presenta una LCST como se describe anteriormente puede proporcionar en este aspecto una base teórica para la aplicación generalizada de la divulgación de la presente memoria descriptiva al campo técnico de cápsulas duras sin limitarla a la divulgación en la presente memoria descriptiva a la luz de los ejemplos descritos a continuación. Sin embargo, incluso si la propia microestructura de la película de cápsula dura en la presente divulgación es nueva, el método de formación mencionado anteriormente y su teoría no vinculan necesariamente los aspectos descritos en la presente memoria descriptiva.

[Ejemplos]

I. Materiales utilizados

Los materiales utilizados en los ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos comparativos son como siguen.

1. Compuestos de celulosa solubles en agua

Como metilcelulosa (MC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), se utilizan la serie METOLOSE (marca) o la serie TC-5 (marca) y la serie SH de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Como la hidroxipropilcelulosa (HPC), se utilizan las series NISSO HPC de Nippon Soda Co., Ltd. Los nombres de productos específicos y sus tipos de grado de sustitución y “valores de viscosidad” (viscosidades etiquetadas o grados de viscosidad) son como se muestran en la tabla 2.

Las distribuciones de tamaños de partículas de las de las series TC-5 y series SH de las HPMC se midieron con un dispositivo de medida de la distribución de tamaños de partículas de tipo difracción láser (“diámetro de distribución de tamaño de partículas Microtrack MT3300II EX” fabricado por MicrotrackBEL Co., Ltd.). Los tamaños medios de partículas estaban en el intervalo de 50 a 100 pm. Las fracciones volumétricas de las partículas con un tamaño de partículas de 100 |jm o más fueron 50%o más.

[Tabla 2]

2. Copolímeros de ácido metacrílico entéricos

Se utilizaron EUDRAGIT (marca) series L30D-55 y FS30D de Evonik Industries AG. Todas ellas son dispersiones acuosas con un contenido de sólidos de 30 % en masa. El equivalente de neutralización de L30D-55 a hidróxido de sodio es 214.8 mg/g, y el equivalente de neutralización de FS30D a hidróxido de sodio es 40.4 mg/g.

3. Polímeros insolubles en agua

Como copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo, se utilizó Eudragit (marca) serie NE30D de Evonik Industries AG. Se suministra como una dispersión acuosa con un contenido de sólidos de 30 % en masa. Como la etilcelulosa, se utilizó Aquacoat (marca) ECD-30 de FMC Technologies Inc. Se suministra como una dispersión acuosa con un contenido de sólidos de 30 % en masa.

4. Plastificantes y tensioactivos (emulsionantes)

Los tensioactivos (emulsionantes) incluyen estearato de polioxilo 40 (Nikko Chemicals Co., Ltd ), que es sólido a temperatura ambiente, Tween 80 (nombre genérico polisorbato 80, Kanto Chemical Co., Inc. o Nikko Chemicals Co., Ltd.), que es líquido a temperatura ambiente, HCO60 (nombre genérico aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60, Nikko Chemicals Co., Ltd.), que es sólido a temperatura ambiente, SEFSOL 218 (nombre genérico monocaprilato de propilenglicol, Nikko Chemicals Co., Ltd.), que es líquido a temperatura ambiente, y dioctilsulfosuccinato de sodio (Kishida Chemical Co., Ltd.), que es sólido a temperatura ambiente. Estos tensioactivos asimismo presentan un uso múltiple como, por ejemplo, agente estabilizante, plastificante, lubricante, plastificante, base, y aglutinante. PG (propilenglicol, Wako Pure Chemical Corporation) es un plastificante que es líquido a temperatura ambiente.

5. Otros

El hidróxido de sodio, el hidrogenofosfato disódico, el sulfito disódico, y el citrato trisódico se adquirieron de Wako Pure Chemical Corporation. El óxido de titanio (TIPAQUE A-100) se adquirió de Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.

II. Métodos de medida y de prueba

1. Prueba de disolución de cápsula

En la presente invención, en principio, se aplicó la prueba de disolución especificada en la Farmacopea Japonesa 17a edición revisada. Sin embargo, debido a que la Farmacopea Japonesa no especifica la solubilidad de una cápsula dura vacía en sí, la solubilidad (características de disolución) de la propia cápsula se evaluó en la presente invención evaluando la disolución de acetaminofeno de disolución rápida. Cada cápsula se rellenó con 40 mg de acetaminofeno, 140 mg de lactosa, y 20 mg de glicolato de almidón sódico, y las formulaciones de cápsulas duras entéricas así obtenidas se probaron según el método de prueba de disolución (la 17a Farmacopea, 6.10-1.2 método de paletas (velocidad de rotación de las paletas 50 revoluciones/min) especificado en la Farmacopea Japonesa utilizando una plomada correspondiente a la figura 6.10-2a de la misma, y se midieron los cambios a lo largo del tiempo en la tasa de disolución del acetaminofeno. Para la prueba de disolución, se utilizó un medidor de disolución de tipo baño modelo 2100 fabricado por Distek Ltd. La tasa de disolución se obtuvo a partir de la absorbancia a 244 nm de la disolución en el bus del medidor de disolución, que aumentó con el progreso de la disolución de acetaminofeno a partir de la cápsula, sobre la base de la absorbancia a 244 nm obtenida cuando la misma cantidad de acetaminofeno se disolvió por separado en la disolución completamente en el bus del medidor de disolución, que se definió como 100 %. El número n se ajustó en N=1 a 6 y, cuando n es igual o mayor que 2, su promedio se utilizó como la tasa de disolución. En la presente memoria, como disoluciones amortiguadoras, se utilizaron un primer líquido y un segundo líquido como se describen a continuación, y como disolución amortiguadora 3, se utilizó la siguiente disolución acuosa. En cada caso, la temperatura de la disolución en el baño se ajustó a 37 °C.

• Primer líquido: se añadieron 7.0 ml de ácido clorhídrico y agua a 2,0 g de cloruro de sodio y se disolvieron, y la cantidad se ajustó a 1000 ml (pH aproximadamente 1.2, en la presente memoria en adelante denominado algunas veces “disolución ácida”).

• Segundo líquido: preparado añadiendo un volumen de agua a un volumen de disolución amortiguadora de fosfato obtenida disolviendo 3.40 g de dihidrogenofosfato potásico y 3.55 g de hidrogenofosfato disódico anhidro en agua hasta 1000 ml (pH aproximadamente 6.8, en la presente memoria en adelante denominado algunas veces “disolución neutra”).

• Disolución amortiguadora 3: preparada disolviendo 3.378 g de de ácido cítrico hidratado y 2.535 g de hidrogenofosfato disódico anhidro en agua hasta 1000 ml.

2. Medida de la viscoelasticidad dinámica del líquido de preparación de cápsula

La viscoelasticidad dinámica del líquido de preparación de cápsula se midió con un reómetro (MCR102) fabricado por AntonPaar Ltd. Para la medida, se utilizaron una plantilla de medida de tubo cilíndrico doble (modelo n° CC27/T200/SS) y un sistema de control de temperatura C-PTD200. La cantidad del líquido se ajustó a aproximadamente 19 ml. Asimismo, a fin de evitar la evaporación de la humedad durante la medida, se dejó caer aproximadamente 1 ml de aceite de semilla de algodón sobre la superficie más externa del líquido de muestra en el tubo cilíndrico. La dependencia de la temperatura se midió mientras que la temperatura se disminuía desde 60 °C hasta 20 °C a una velocidad de 1 °C/min, y el ángulo de oscilación de la deformación se disminuyó simultáneamente de manera lineal desde 1 hasta 0.1 %. La frecuencia angular w (rad/s) fue 2n/segundo. Como viscoelasticidad dinámica, se midieron los valores del módulo elástico de almacenamiento G'(Pa), del módulo elástico de pérdida G”(Pa), de la viscosidad compleja |r|*|=|G*|/w=V(G’2+G”2)/w(Pas), y de la viscosidad r|”=G”/w(Pas).

3. Viscosidad del líquido de preparación de cápsula

La viscosidad del líquido de preparación de cápsula (55 °C) se midió con un viscosímetro Brookfield (TVB-10M (Toki Sangyo Co., Ltd.)). Para la medida, se utilizó un rotor M3 (intervalo de medida de 0 a 10,000 mPa s). Después de que el líquido de preparación de cápsula se preparó en un vaso de precipitados de 1 l (cantidad de líquido 600 ml), el rotor se colocó en el vaso de precipitados, y se llevó a cabo la medida a una velocidad de rotación del rotor de 12 r.p.m., con un tiempo de medida de 50 segundos.

4. Observación de la estructura de la película

Para la observación de la estructura de la película, se utilizaron un microscopio electrónico de barrido (SEM) y un microscopio Raman.

(1) SEM

Como microscopio electrónico de barrido se utilizó Ultra55 fabricado por Carl Zeiss.

Para observar una sección transversal de una película de la cápsula, la película de la cápsula preparada se cortó transversalmente en un trozo pequeño, que se incrustó en una resina epoxídica y después se cortó finamente con un microtomo para obtener una sección para observación (con un tamaño de aproximadamente 300 a 400 pm cuadrados, y un grosor de 2 a 3 pm). La sección se sometió a un tratamiento de deposición de vapor con PtPd. La sección se irradió con un haz de electrones con un voltaje de aceleración de 3 kV para escanearla.

(2) Raman microscópico

Como dispositivo Raman microscópico, se utilizó Nicolet Almega XR fabricado por Thermo Fisher Scientific. La longitud de onda de excitación se ajustó a 532 nm, y la resolución se ajustó a aproximadamente 10/cm (10 káiseres). El diámetro de irradiación se ajustó a 1 pm$ (lente objetivo de 100 aumentos, orificio estenopeico de 25 pm: 1 pm$ en dirección planar x 2 pm en dirección de profundidad (= grosor de sección), se obtiene información sobre una porción interna columnar), la salida de excitación se ajustó a 100 % (10 mW o menos en la posición de la muestra), y el tiempo de exposición x número de barridos se ajustó a 10 s x 2.

La pieza de cápsula cortada transversalmente se incrustó en una resina epoxídica, y después se cortó en rodajas con un micrótomo para preparar una sección con un grosor de 2 pm. La sección se observó sobre una placa de metal.

Asimismo, para la observación de la microestructura de la cápsula entérica mediante espectroscopia Raman de imágenes, se utilizó RAMAN plus fabricado por Nanophoton Corporation. Presenta una longitud de onda de excitación de 532 nm, una NA de 0.9, una lente objetivo de 100 aumentos, y una resolución de aproximadamente 4 cm-1. La salida de excitación, el tiempo de exposición, etc., se ajustaron según corresponda. El cartografiado se realizó con el foco en los picos a 1370 cm-1 (6CH3) y 1730 cm-1 (vC=O) como desplazamientos Raman inherentes a TC-5S y L30D-55, respectivamente.

5. Observación del líquido de preparación

El líquido de preparación se observó bajo un microscopio óptico (BX53 fabricado por Olympus Corporation) que presenta una función de regulación de la temperatura por etapas. La observación de la transmisión se llevó a cabo utilizando una lente ocular de 10 aumentos y una lente objetivo de 10 aumentos. La disolución de preparación a 55 °C se dejó caer sobre un portaobjetos de vidrio, asimismo precalentado hasta 55 °C en la placa, y se cubrió adicionalmente con un cubreobjetos, asimismo precalentado hasta 55 °C.

6. Concentración de sal residual en la película

La sal (sodio) en la película de la cápsula se sometió a un tratamiento de incineración en seco según el siguiente procedimiento, y después se cuantificó mediante espectrometría de absorción atómica (AAS). Se pesó con precisión una muestra en un crisol de platino, y se le añadió ácido sulfúrico concentrado. Después de eso, la mezcla se calentó en un horno eléctrico a 650 °C hasta que no permaneció ninguna sustancia orgánica. La ceniza que permanece se disolvió en ácido clorhídrico diluido, se diluyó según corresponda, y se cuantificó con un espectrofotómetro de absorción atómica (Spectr AA-220 fabricado por Varian Medical Systems, Inc.).

7. Cantidad de humedad saturada

<Método para medir el contenido de agua en la película de la cápsula mediante el método de pérdida por secado>

Se colocó una sal saturada de carbonato potásico en un desecador para crear en él una atmósfera en un estado de humedad constante, y se colocó una muestra (cápsula dura o película) en el desecador. El desecador se cerró herméticamente y se sometió a un acondicionamiento de humedad a 25 °C durante una semana. En presencia de una disolución acuosa saturada de acetato potásico, se puede crear una atmósfera con una humedad relativa de aproximadamente 43 %. Después de que se midió la masa (masa húmeda) de la muestra tras el acondicionamiento de humedad, la muestra se secó entonces calentándola a 105 °C durante dos horas, y la masa (masa seca) de la muestra se midió nuevamente. A partir de la diferencia entre la masa antes del secado (masa húmeda) y la masa después del secado (masa seca), se calculó el porcentaje de cantidad de humedad perdida al secar calentando a 105 °C durante dos horas (contenido de agua) según la siguiente ecuación.

Fórmula matemática 41

Masa húmeda dela muestra

8. Resistencia mecánica de la película de la cápsula (medida del módulo elástico y tasa de alargamiento en la rotura)

Cuando se evalúa la resistencia mecánica de una película de cápsula dura, es importante comparar las películas de prueba con el mismo grosor. Así, la resistencia mecánica de una película, que depende de la composición de componentes de la cápsula dura, se evaluó utilizando una película moldeada fabricada mediante un método de moldeo utilizando un líquido de preparación que presenta la misma composición de componentes que la composición de componentes de cada líquido de preparación de cápsula dura, en lugar de una cápsula dura moldeada por inmersión. La película es excelente en cuanto a uniformidad de grosor y reproducibilidad de evaluación, y refleja bien la resistencia mecánica de una película de cápsula.

La película moldeada se fabricó colocando un aplicador metálico sobre una superficie de una película de vidrio o de PET mantenida a temperatura ambiente, vertiendo un líquido de preparación a 50 °C hasta 60 °C sobre ella, y moviendo el aplicador metálico a una velocidad constante para formar una película uniforme con un grosor de 100 |jm. Después de eso, la película se secó a una temperatura de temperatura ambiente a 30 °C durante aproximadamente diez horas. A fin de obtener una película con un grosor uniforme de 100 jm , se utilizaron apropiadamente aplicadores que presentan espacios que oscilan de 0.4 mm a 1.5 mm.

La película fabricada se cortó en forma de mancuerna de 5 mm x 75 mm (especificado en JIS K-7161-2-1BA), y después se sometió a una prueba de tracción utilizando un medidor de mesa compacto (EZ-LX de Simadzu Corporation). Ambos extremos de la película se colocaron en un soporte (longitud del espacio 60 mm), y la película se estiró a una velocidad de tracción de 10 mm/min para mostrar el alargamiento de la película y una curva entre el esfuerzo que se produce en la película (esfuerzo de tracción) y la tasa de alargamiento (deformación). Se obtuvo un módulo elástico, que es un indicador de la dureza, a partir de la curva en una zona de deformación elástica bajo poco esfuerzo en la figura 5, y se determinó una tasa de alargamiento en el punto de rotura como una tasa de alargamiento en la rotura (documento 1 no de patente, capítulo 4).

En primer lugar, se llevó a cabo el acondicionamiento de humedad en condiciones de acondicionamiento de humedad de 25 °C y humedad relativa de 22 % (se usó sal saturada de acetato potásico) durante una semana o más, y después se llevó a cabo la prueba de tracción para evaluar la resistencia mecánica. La prueba de tracción asimismo se llevó a cabo en un entorno acondicionado de humedad con una temperatura de 25 °C y una humedad relativa de 22 %. Asimismo, la prueba de tracción se llevó a cabo después de que se llevó a cabo el acondicionamiento de humedad en condiciones de acondicionamiento de humedad de 25 °C y humedad relativa de 63 % (se usó sal saturada de acetato potásico) durante una semana o más. La prueba de tracción asimismo se llevó a cabo en un entorno acondicionado de humedad con una temperatura de 25 °C y una humedad relativa de 63 %.

III. Método para preparar el líquido de preparación

Un líquido de preparación de cápsula se preparó según el siguiente procedimiento. Todas las operaciones se llevaron a cabo mientras la disolución se agitaba. En lo que sigue, los contenidos sólidos de los componentes i a iv se denominan componentes poliméricos (en el caso del componente iv, incluso un polímero líquido se puede denominar contenido sólido). Asimismo, la masa de disolución total corresponde a la masa total del agua pura como disolvente así como el componente polimérico, el agente neutralizante básico y otros contenidos sólidos (plastificante, agente protector de la luz, etc.). La concentración de componente polimérico se refiere a la tasa de la masa total del componente polimérico a la masa de toda la disolución ( % en masa).

III-1. Método para preparar el líquido de preparación (correspondiente al aspecto 3-1)

a. Se proporcionó agua pura a temperatura ambiente en una cantidad tal que la concentración de contenido sólido de polímero alcanzara una concentración predeterminada (aproximadamente 20 %) en consideración de las cantidades de humedad en la dispersión acuosa de un copolímero de ácido metacrílico como componente ii (concentración de contenido sólido 30 % en masa), la dispersión fluida de un copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo como componente iii (concentración de contenido sólido 30 % en masa), y la dispersión fluida de óxido de titanio como agente protector de la luz (concentración 22 % en masa) que se debe añadir posteriormente.

b. Se añadió una cantidad predeterminada de la dispersión fluida de copolímero de ácido metacrílico al agua pura mencionada anteriormente, a temperatura ambiente. Después de eso, se añadió hidróxido sódico (NaOH) y otras sales como agente neutralizante básico para preparar una disolución parcialmente neutralizada. A menos que se señale de otro modo, en los siguientes ejemplos, NaOH se utilizó en una cantidad correspondiente a la neutralización parcial de aproximadamente 8 % de los grupos carboxílicos del copolímero de ácido metacrílico. Es decir, se añadió una cantidad correspondiente a aproximadamente 8 % del equivalente de neutralización de NaOH, que es 214.2 mg/g, por gramo del contenido sólido del copolímero de ácido metacrílico. Las otras sales se añadieron adicionalmente en esta etapa. El pH del líquido de preparación tras la neutralización parcial está generalmente en el intervalo de 5 a 6. El componente iii y el componente iv se añadieron en esta etapa.

c. Después de que la temperatura de esta disolución parcialmente neutralizada se aumentó hasta 83 °C, se añadió la dispersión fluida de óxido de titanio, y la mezcla se agitó bien con un motor tres-uno. Después de eso, se añadió el compuesto de celulosa soluble en agua, y se dispersó uniformemente para no formar grumos para preparar una suspensión. La suspensión se desespumó.

d. La temperatura de la disolución se disminuyó hasta una temperatura T2 igual o menor que la temperatura de disolución (punto de enturbiamiento, T0) del polímero soluble en agua, para preparar una dispersión fluida en la que el compuesto de celulosa soluble en agua se disolvió parcialmente. T2 se ajustó a 50 hasta 55 °C.

e. La dispersión fluida preparada en esta etapa d se mantuvo a una temperatura del líquido de preparación T3 (55 °C). En esta etapa se puede añadir la dispersión fluida del componente iii y el componente iv. Como resultado, la viscosidad medida con un viscosímetro Brookfield estaba en el intervalo de aproximadamente 1,000 a 3,000 mPas. La concentración final de todos los componentes poliméricos se ajustó finamente de modo que la viscosidad pudo caer en este intervalo mediante adición de agua pura tibia y evaporación. Asimismo, la agitación se llevó a cabo a 100 hasta 1,000 rpm con palas de hélice en todas las etapas mencionadas anteriormente.

En la presente memoria, en la etapa d, se puede determinar si ha comenzado o no la disolución del compuesto de celulosa soluble en agua sobre la base de un cambio en la viscosidad de la dispersión fluida como indicador. Específicamente, la viscosidad de la dispersión fluida, que ha sido sustancialmente la misma que la del agua hasta entonces, aumenta abruptamente con el comienzo de la disolución. Asimismo, la dispersión fluida, aunque turbia, se convierte en una disolución semitransparente blanca opaca con la disolución de algunas de las partículas. De este modo, la temperatura a la que la viscoelasticidad aumenta abruptamente, o una temperatura T4 aproximada a la que la dispersión fluida deviene semitransparente, se midió previamente mediante evaluación de la viscoelasticidad dinámica para una dispersión fluida del compuesto de celulosa soluble en agua solo, y T2 y T3 se ajustaron para colocarse delante (en el lado de temperatura elevada) de T4.

IV. Método para moldear la cápsula

Usando el líquido de preparación de cápsula preparado en la sección III mencionada anteriormente, se preparó una cápsula dura mediante un método de inmersión de varilla en frío. Una varilla de molde (tamaño n° 2) que se dejó reposar a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) se sumergió durante varios segundos en el líquido de preparación de cápsula mantenido a una temperatura casi constante con una temperatura de mantenimiento T3 = 55 °C, y después se extrajo a la atmósfera. La varilla de moldeo con el líquido de preparación de cápsula adherido a la misma se invirtió boca abajo, y se secó a temperatura ambiente atmosférica durante diez horas o más.

V. Ejemplos de preparación

V-1. Ejemplo de preparación V-1

En los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos, se preparó un líquido de preparación de cápsula según el ejemplo III-1 de preparación (método de preparación del aspecto 3-1), y el moldeo se llevó a cabo según el método IV de moldeo. Los porcentajes en masa de los contenidos sólidos del componente i, del componente ii, del componente iii y del componente iv sobre la base de la masa total de éstos (masa total de componentes poliméricos), que se tomó como 100 % en masa, se representaron mediante a, p,<y>y 5, respectivamente. La relación másica del agente neutralizante básico (NaOH) y otras sales y la relación másica de óxido de titanio (agente protector de la luz), sobre la base de la masa total mencionada anteriormente de los componentes poliméricos, se representaron mediante £( %) y a( %), respectivamente. La relación másica de los componentes poliméricos de los componentes i a iv sobre la base de la masa total del agua pura como disolvente y los contenidos sólidos de los componentes i a iv se definió como concentración de componentes poliméricos ( %). Cada composición específica se muestra en la tabla 3. Asimismo, en estas tablas, el grado de neutralización (para el segundo componente) se refiere al grado de neutralización para el contenido sólido del componente ii en la etapa A del método de preparación.

1. Ejemplo 1, ejemplo 1 comparativo (ej 1-2 como ejemplo de referencia)

Las tasas de disolución de la cápsula a pH 1.2 (primer líquido), 4 (disolución amortiguadora 3) y 6.8 (segundo líquido), y el módulo elástico, la tasa de alargamiento y el contenido de humedad de una película moldeada con la misma composición que la película de la cápsula, se muestran en la tabla 3. Asimismo, se prepararon dos tipos de líquidos de sellado de banda, a saber, un líquido de sellado de banda que contiene 20 % en masa de HPMCAS-MF, siendo el resto etanol, y un líquido de sellado de banda que contiene 19.1 % en masa de L100-55, 0.169 % en masa de NaOH y 1.74 % en masa de citrato de trietilo en un disolvente mixto de agua/etanol que contiene 40 % en masa de etanol (anhidro). El líquido de sellado de banda se aplicó en la forma de una banda con una anchura de aproximadamente 5 mm para cubrir las partes de unión de la tapa y del cuerpo de alguna de las cápsulas del ejemplo 1, y se secó a temperatura ambiente para formar un sellado de banda. No se produjo pelado ni nada similar durante la prueba de disolución. Asimismo, la tasa de disolución después del transcurso de dos horas a pH 1.2 fue capaz de disminuir ligeramente. Más bien, se creyó que el sello de banda era eficaz evitando la fuga del fármaco contenido debido a la variación de las tapas y cuerpos de cápsulas individuales, y para reducir la variación en la tasa de disolución promedio como un todo. Se creyó que este efecto ayudaba a la cápsula a mantener un buen sellado en combinación con el hecho de que la película de la cápsula se hinchaba ligeramente para ser eficaz a la hora de cerrar el espacio mencionado anteriormente con el paso del tiempo en la prueba de disolución.

Cuando el tensioactivo del cuarto componente se sustituyó adicionalmente por SEFSOL 218, dioctilsulfosuccinato de sodio o HCO60 manteniendo las mismas relaciones de composición que aquellas en los ejemplos 1 a 9, asimismo se confirmó que se logró una mejora en la resistencia al agrietamiento (aumento en la tasa de alargamiento en la rotura) sin alterar las propiedades entéricas. Estos pueden reducir la viscosidad del líquido de preparación de cápsula, y por tanto son útiles para ajustar la viscosidad durante la inmersión. Cuando estos tensioactivos o plastificantes superaron significativamente el 10 % en masa, el módulo elástico a 63 % de RH tendió a caer por debajo de 1 Gpa S.

Es decir, la viscosidad del líquido de preparación de cápsula que contiene los componentes poliméricos de cada composición del ejemplo 1 estaba en el intervalo de 500 a 10000 mPas cuando se midió con un viscosímetro de tipo B a 55 °C. En el ejemplo 1-12, la adición de hidrogenofosfato disódico es eficaz para reducir la viscosidad del líquido de preparación de cápsula, debido a su efecto de desalinización. De hecho, cuando no se añadió hidrogenofosfato disódico manteniendo la misma relación de composición, el valor de viscosidad (grado de polimerización) de 60SH50, que es una HPMC, fue tan alto que fue difícil reducir la viscosidad del líquido de preparación de cápsula hasta 10,000 mPa o menos a menos que se redujera la concentración de contenido de sólidos hasta varios porcentajes en masa. Tal concentración de contenido de sólidos baja no se prefiere para la producción de cápsulas mediante un método de inmersión, debido a que la humedad tarda demasiado tiempo en evaporarse. Por otro lado, incluso cuando el hidrogenofosfato disódico se sustituye por el mismo porcentaje en masa de sulfito disódico o citrato trisódico dihidratado manteniendo la relación de composición del ejemplo 1-12, la viscosidad disminuyó notablemente debido al efecto de desalinización hasta un intervalo adecuado para moldeo de la cápsula mediante un método de inmersión.

El ejemplo 1-1 comparativo fue un ejemplo en el que el primer componente presentó un valor de viscosidad de 4.5 mPas. La película del ejemplo 1-1 comparativo fue muy frágil y tuvo una resistencia mecánica insuficiente.

El ejemplo 1-2 comparativo fue un ejemplo en el que el primer componente fue hidroxipropilcelulosa (HPC). Tanto la película de la cápsula como la película moldeada del ejemplo 1-2 comparativo presentar una superficie rugosa y una baja tasa de alargamiento, y fueron insuficientes en resistencia mecánica como cápsula dura.

El ejemplo 1-3 comparativo fue un ejemplo en el que la tasa de la suma del primer componente y del segundo componente fue menor que 70 % en masa. En particular, cuando la proporción del primer componente fue menor que 30 % en masa, la película moldeada fue muy frágil, y fue difícil de moldear una cápsula dura. En la presente memoria, muy frágil se refiere al caso en el que el moldeo de una cápsula dura es prácticamente difícil, y la tasa de alargamiento se supone que cae muy por debajo de 2 %.

El ejemplo 1-4 comparativo fue un ejemplo en el que la tasa de la suma del primer componente y del segundo componente fue menor que 70 % en masa. En particular, cuando la tasa del segundo componente fue menor que 30 % en masa, la película fue insuficiente en el efecto reductor de la disolución a un pH de 1.2, y demostró no ser adecuada para una cápsula dura.

Los ejemplos 1-5 y 1-6 comparativos fueron ejemplos en los que la tasa de la suma del primer componente y del segundo componente fue 70 % en masa o más, pero la tasa del segundo componente fue menor que 30 % en masa. En este caso, la película fue insuficiente en el efecto reductor de la disolución a un pH de 1.2, y se mostró que no era adecuada para una cápsula dura.

El ejemplo 1-7 comparativo fue un ejemplo en el que la tasa de la suma del primer componente y del segundo componente fue 70 % en masa o más, y la tasa del segundo componente fue 60 % en masa o más. En este caso, la película moldeada fue muy frágil, y el moldeo de una cápsula dura fue difícil.

Cuando el primer componente y el segundo componente representan ambos menos del 30 % en masa, no se pudo obtener una película seca autosoportada y fue difícil formar una cápsula, o las características de disolución o las características mecánicas no satisficieron los requisitos para una cápsula dura entérica.

Los ejemplos 1-8, 1-9 y 1-10 comparativos fueron ejemplos de películas moldeadas compuestas solamente por el segundo componente (L30D-55) y el tercer componente (NE30D), sin que contuvieran una HPMC como primer componente. Tales películas se utilizan a menudo para el revestimiento de comprimidos, por ejemplo. Incluso cuando la relación de composición entre el segundo componente y el tercer componente se varió en estos ejemplos, no se pudo obtener una resistencia mecánica adecuada para una película de cápsula dura. Las películas presentaban una resistencia muy insuficiente como película autosoportada para someterse a la prueba de tracción, y fueron extremadamente blandas o frágiles.

A continuación, cuando se cortó un trozo de una sección transversal de la película de la cápsula del ejemplo 1-3 y se observó bajo el microscopio electrónico de barrido, se observó una estructura que consiste en fases de isla alargadas y una fase de océano como se muestra en la figura 2. Cuando los componentes de cada fase se analizaron mediante análisis de Raman microscópico, se descubrió que la fase en la que están presentes unas partículas negras en el diagrama es la fase de océano, y las partículas negras eran agregados de óxido de titanio dispersos en la fase de océano. Se supone que las partículas eran demasiado gruesas o estaban demasiado agregadas para entrar en las porciones de isla de la HPMC sin disolver. La composición del sodio residual en la película de la cápsula, medida con un espectrómetro de absorción atómica, fue casi la misma en cantidad que la concentración de NaOH en una disolución de bidón. A partir de esto, se supuso que casi toda la cantidad de NaOH formó una sal (-COONa) y se incorporó en la película. La cápsula se almacenó en un horno seco a 60 °C durante tres días; no se observó ningún cambio tal como amarilleamiento. Asimismo, casi no hubo cambios en los resultados de la prueba de disolución. Se cree que no se observó ningún efecto adverso de la sal sobre la película debido a que la cantidad de copolímero de ácido metacrílico entérico parcialmente neutralizado en todo el polímero entérico fue tan suficientemente pequeña como aproximadamente 8 %.

Además, la observación de la microestructura de una cápsula entérica realizada en una muestra de película a la que no se había añadido óxido de titanio en el ejemplo 1-3 mediante espectroscopía Raman de imágenes reveló la separación entre una zona en la que casi sólo se detectó un pico inherente a la HPMC y una zona en la que se detectaron simultáneamente picos tanto de la HPMC como de L30D-55. Es decir, se observaron dos tipos de fases, es decir, fases compuestas principalmente por la HPMC (fases de isla) y una fase en la que la HPM<c>y L30D55 estaban mezclados (fase de océano). Se confirma la suposición de que las partículas finas sólidas de HPMC sin disolver permanecen formando islas, y HPMC y L30D-55 disueltos parcialmente en el disolvente acuoso forman una fase de océano que rodea a cada isla en el líquido de preparación de cápsula de la presente invención. Se supone que debido a que el grado de neutralización es aproximadamente 8 %, la mayoría de L30D-55 está contenido como partículas coloidales. Asimismo se supone que la relación de intensidades de los picos entre HPMC (1370 cm'1 (8CH3)) y L30D-55 (1730 cirr1 (vC=O)) en la fase de océano es aproximadamente 32.5 frente a 62.5, y por lo tanto L30D-55 es el componente principal y la fase de océano asegura la función entérica. Además, se supone que la coexistencia de HPMC disuelta en la fase de océano y el polímero entérico contribuye a mejorar la adhesión entre las fases de isla (partículas de HPMC sin disolver) para mejorar la resistencia mecánica de la película de la cápsula como un todo.

A continuación, el líquido de preparación utilizado en el ejemplo 1-3 se dejó caer sobre un portaobjetos en la platina mantenida a una temperatura de 55 °C, y después se selló con un cubreobjetos calentado hasta 55 °C. En la figura 3 se muestra una imagen de transmisión del líquido de preparación obtenida mediante un microscopio óptico. Las partes blanquecinas en la imagen son partículas finas sólidas de HPMC sin disolver. La zona oscura circundante es una disolución acuosa compuesta principalmente por el polímero entérico, que contiene óxido de titanio, y por lo tanto parece oscura. Además, se llevó a cabo la observación con el líquido de preparación mencionado anteriormente intercalado entre el cubreobjetos y el portaobjetos mantenido en la platina del microscopio al tiempo que la temperatura se disminuyó a una velocidad de 10 °C/min. Después, casi todas las partículas finas de HPM<c>sin disolver permanecieron hasta que la temperatura alcanzó la temperatura ambiente, aunque las partículas finas mostraron cambios en el tamaño de partículas y en la forma de las partículas debido al hinchamiento provocado probablemente por la permeación de agua. Por otro lado, en una dispersión fluida de partículas de HPMC (componente i), las partículas sin disolver desaparecieron, y toda la cantidad de partículas sin disolver se disolvió cuando la temperatura cayó por debajo de aproximadamente 30 °C. En el procedimiento de preparación de una cápsula dura, la humedad en las partículas finas dispersas, que se han hinchado como se describe anteriormente, se evapora durante la etapa de secado, y las partículas finas se comprimen en la dirección del grosor de la película hasta que su diámetro en la dirección del grosor es suficientemente más pequeño que el grosor de la película de la cápsula (aproximadamente 100 pm). Como se puede observar a partir de la vista en sección transversal de la película en la figura 2, el diámetro en la dirección del grosor se ha reducido hasta aproximadamente 30 pm o menos.

Cuando el líquido de preparación de cápsula se almacenó en un recipiente con agitación a 55 °C, se confirmó que esta dispersión fluida de partículas finas sólidas de HPMC era estable durante por lo menos más de una semana. Durante este período, la viscosidad asimismo fue estable, excepto por las fluctuaciones iniciales.

Además, la figura 4 representa los cambios en el módulo elástico de almacenamiento G'(Pa) y el módulo elástico de pérdida G”(Pa) observados cuando la temperatura del líquido de preparación utilizado en el ejemplo 1-3 disminuyó desde la temperatura T1 hasta la temperatura ambiente. El módulo elástico de almacenamiento G'(Pa) excedió el módulo elástico de pérdida G”(Pa) entre 40 °C y 45 °C, y siguió siendo mayor que el módulo elástico de pérdida G”(Pa) hasta que la temperatura alcanzó aproximadamente la temperatura ambiente. Esto demostró que el líquido de preparación es adecuado para la preparación de una cápsula dura mediante un método de gelificación en frío.

2. Ejemplos 1,2 y 3 de referencia

A fin de confirmar que el componente i, el componente ii, y una cantidad apropiada de un agente neutralizante básico son todos ellos necesarios para el líquido de preparación para un método de inmersión de varilla en frío y la cápsula dura de la presente invención, se prepararon diversas disoluciones, y se determinó su idoneidad como líquido de preparación de cápsula. Los ejemplos 1-1 a 1-5 de referencia y los ejemplos 2-1 a 2-5 de referencia se basaron en la misma composición que la del ejemplo 1-3 y ejemplo 1-5, respectivamente, excepto que no se añadió óxido de titanio, y se omitió cualquiera de los componentes y se sustituyó simplemente por la misma masa de agua pura en el método de preparación del aspecto 3-1.

La tabla 4 muestra las composiciones de los líquidos de preparación (en cada caso no contienen óxido de titanio), los resultados de la medida de viscoelasticidad dinámica con un reómetro durante una disminución de temperatura, es decir, la presencia o ausencia de gelificación a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente (Si G'>G” en la medida del reómetro, se determina que la gelificación se ha producido, y se indica mediante “°”. El caso en el que G'<G” o G'>G” pero G' es tan pequeño que la solidificación es virtualmente imposible, se indica con “x”), y la presencia o ausencia de un aumento abrupto en la viscosidad a 30 hasta 50 °C. Asimismo, se evaluó si una película autosoportada se puede obtener mediante un método de moldeo como “formación de película seca autosoportada”. Esta evaluación muestra si se puede formar una película autosoportada sin ningún otro tipo de soporte, y si la película de cápsula dura vacía presenta una resistencia mecánica adecuada. En la tabla 4, el caso en el que se pudo formar una película autosoportada se indica mediante °. El caso en el que la película fue demasiado frágil o blanda como película autosoportada para despegarse de un sustrato al que se había aplicado el líquido de preparación incluso cuando la concentración del componente polimérico se ajustó hasta cierto punto en un método de moldeo se indicó mediante x.

El comportamiento de la viscoelasticidad dinámica durante una disminución de temperatura se comparó entre el líquido de preparación de cápsula de la presente invención, que contenía tanto una combinación de HPMC (TC-5S, 60SH-50) como componente i con una dispersión fluida de Eudragit L30D-55 como componente ii y un agente neutralizante básico necesario para la neutralización parcial apropiada (ejemplos 1 -4 y 2-4 de referencia), así como disoluciones que carecían de cualesquiera de los componentes (ejemplos 1-1 a 1-3 y 2-1 a 2-3 de referencia). El componente omitido se sustituyó simplemente por la misma masa de agua pura.

Las dispersiones fluidas en las que se disolvió parcialmente el componente i (ejemplos 1-1 y 2-1 de referencia) exhibieron un aumento en la viscosidad, presuntamente debido a la viscosidad estructural a 30 hasta 50 °C, pero no exhibieron gelificación (G'>G”) a aproximadamente la temperatura ambiente. Una dispersión fluida del componente ii solo (ejemplo 2-2 de referencia) exhibió un comportamiento similar a un líquido casi completamente a lo largo de todo el intervalo de temperaturas, y su G' y G” fueron ambos muy bajos y aproximadamente menos de 100 mPa s desde 55 °C hasta la temperatura ambiente. Es decir, no mostró ni un aumento apropiado en la viscosidad en el procedimiento de disminución de temperatura ni una capacidad de gelificación en frío a aproximadamente la temperatura ambiente. Además, una mezcla líquida del componente ii y el componente iii (ejemplo 2-2 de referencia) asimismo no mostró un incremento apropiado en la viscosidad en el procedimiento de disminución de temperatura ni una capacidad de gelificación en frío.

Un líquido de preparación de cápsula que contiene solamente el componente i y una dispersión fluida del componente ii libre de un agente neutralizante básico (sin agente neutralizante básico) (ejemplo 1-3 de referencia) fue inadecuada como líquido de preparación de cápsula debido a que se produjo una agregación significativa inmediatamente después de que se mezclaron ambos componentes. Este fenómeno apenas se vio afectado por la presencia del componente iii o el componente iv. Cuando el componente i, el componente ii y el componente iii estaban contenidos pero el componente ii se neutralizó completamente con un agente neutralizante (ejemplos 1-5 y 2-5 de referencia), se observó un ligero aumento en la viscosidad durante una disminución de temperatura, pero la viscosidad fue muy baja (aproximadamente 100 mPas o menos) en su conjunto, y se perdieron las propiedades preferidas de gelificación en frío. Solamente cuando se mezclaron el componente i y el componente ii con un grado de neutralización de aproximadamente 8 % (ejemplos 1-4 y 2-4 de referencia), se obtuvo una propiedad apropiada de gelificación en frío. A partir de esos hechos, se cree que es importante que un líquido de preparación de cápsula para preparar una cápsula dura entérica contenga todos del componente i, del componente ii y de un agente neutralizante básico capaz de neutralizar parcialmente el componente ii.

Además, los ejemplos en los que se varió el grado de neutralización para L30D-55 con NaOH se muestran en los ejemplos 3-1 a 3-5 de referencia. Cuando el grado de neutralización fue 2 %, comenzó a aparecer una pequeña cantidad de agregados. Cuando el grado de neutralización fue 20 %, G' superó entonces a G” en el procedimiento de disminución de temperatura, indicando que se había producido la gelificación. Sin embargo, se observó una tendencia en la que las curvas finalmente se cruzaron de nuevo a aproximadamente la temperatura ambiente, en particular a 25 °C o menos, y G' cayó por debajo de G”. El moldeo de la cápsula todavía era posible, pero las propiedades de gelificación en frío se vieron perjudicadas. Cuando el grado de neutralización es mayor que este, el goteo de líquido hizo difícil el moldeo de la cápsula. Se confirmó que se requiere un grado adecuado de neutralización para la gelificación en frío.

Cuando se utilizó FS30D como el componente ii, se produjo inmediatamente la agregación por un fenómeno similar cuando se mezcló con el componente i si el grado de neutralización fue menor que 2 %.

Naturalmente, las propiedades entéricas de la película después del secado no se pueden asegurar sin la presencia del componente ii como base entérica. Con el componente ii por sí solo, o con el componente ii y el componente iii solos, la película resultante fue demasiado frágil, y la formación de una película autosoportada fue difícil. En la presente invención, en particular, la tasa del componente i entre los componentes de la película se puede aumentar 20 % en masa o más, preferentemente 30 % en masa o más, todavía más preferentemente 40 % en masa o más, y se puede lograr una película autosoportada solamente con el componente i y el componente ii (y una pequeña cantidad de un agente neutralizante básico).

3. Ejemplo 2

Una formulación de cápsula se proporcionó introduciendo un polvo mixto de acetaminofeno en una cápsula dura entérica del ejemplo 1-3 según la presente divulgación (tamaño n° 3), y se utilizó como cápsula interna. Una formulación de cápsula que presenta una estructura de cápsula doble se proporcionó introduciendo 100 mg de cafeína y la cápsula interna mencionada anteriormente en una cápsula de hipromelosa (Quali-V (marca), tamaño n° 0). Después de una prueba de disolución de dos horas en el primer líquido con un pH de 1.2, la cápsula se extrajo y se sometió subsiguientemente a una prueba de disolución en el segundo líquido con un pH de 6.8. En la figura 6 se representan los cambios en la tasa de disolución de la cafeína y del acetaminofeno a lo largo del tiempo. En el primer líquido, sólo se disolvió rápidamente la cápsula de hipromelosa, que no presenta dependencia del pH, y casi 100 % de la cafeína contenida en ella sola se disolvió en un corto período de tiempo. Sin embargo, la cápsula dura entérica según la presente divulgación del interior no se disolvió, y se disolvió menos de 10 % de acetaminofeno. Se mostró que el acetaminofeno comenzó a disolverse rápidamente después de que la cápsula se transfirió al segundo líquido, y 100 % del acetaminofeno se disolvió en aproximadamente 30 minutos.

4. Ejemplo 4 de referencia

En el ejemplo 4-1 de referencia, un líquido de preparación de cápsula opaco y turbio, con unas partículas finas de HPMC dispersas en el mismo, se fabricó a partir de la composición como se muestra en la tabla 5 mediante el mismo procedimiento de preparación que el del ejemplo 1, y se mantuvo caliente a 55 °C. Por otro lado, en el ejemplo 4-2 de referencia, se preparó una disolución acuosa transparente añadiendo solamente un polvo de ingrediente de HPMC a agua caliente a aproximadamente 80 °C, y disminuyendo la temperatura hasta la temperatura ambiente para disolver casi completamente las partículas de HPMC. Después, se fabricó una disolución parcialmente neutralizada añadiendo hidróxido de sodio a una dispersión coloidal ligeramente turbia de L50D-55 a temperatura ambiente, y se mezcló con la disolución acuosa de HPMC. Finalmente se añadió una dispersión fluida de óxido de titanio, y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente. El líquido de preparación del ejemplo 4-2 de referencia no presenta función de gelificación en frío por sí solo. utilizando los líquidos de preparación de los ejemplos 4-1 y 4-2 de referencia mantenidos a 55 °C y temperatura ambiente, respectivamente, se fabricaron películas mediante un método de moldeo.

�� Como se muestra en la vista en sección transversal de la figura 7(a), se proporcionó una muestra de prueba uniendo la película mencionada anteriormente a una abertura de un recipiente de tipo blíster (realizado en policloruro de vinilo, altura de aproximadamente 5 mm, diámetro de abertura de 10 miTi9 ) con 198.45 mg de un polvo mixto de acetaminofeno para la utilización en una prueba de disolución contenido en el mismo. Después, como se muestra en la figura 7(b), la muestra de prueba se encerró en una plomada, y se llevó a cabo una prueba de disolución en un líquido de prueba de disolución (37 °C) con un pH = 1.2 (en la presente memoria en adelante denominada prueba de disolución de película).

Las tasas de disolución después del transcurso de dos horas fueron 3.5 % y 11.5 % para los ejemplos 4-1 y 4-2 de referencia, respectivamente.

Cuando se llevó a cabo una observación mediante SEM en una sección transversal de las películas formuladas como en los ejemplos 4-1 y 4-2 de referencia sin óxido de titanio, la película del ejemplo 4-1 de referencia presentó una estructura bifásica que presenta fases centrales de partículas de HPMC sin disolver según la presente invención. Por otro lado, en la película del ejemplo 4-2 de referencia, tal estructura multifásica no se formó debido a que HPMC se había disuelto entonces completamente. Se descubrió que todos los componentes se disolvieron de manera casi uniforme y se secaron en una película sin ningún cambio. Esto asimismo se puede confirmar mediante observación microscópica de los líquidos de preparación de los ejemplos 4-1 y 4-2 de referencia mantenidos a 55 °C y temperatura ambiente, respectivamente. Es decir, en el líquido de preparación del ejemplo 4-1 de referencia, se observan unas partículas de HPMC sin disolver que se convertirán en unas partículas centrales después del secado, y una parte de disolución que se convertirá en una fase de unión después del secado. Por otro lado, en el líquido de preparación del ejemplo 4-2 de referencia, se observa una disolución ópticamente uniforme.

Se cree que cuando las partículas centrales de HPMC se disuelven completamente sin ningún residuo, las moléculas de HPMC y el polímero entérico se mezclan uniformemente (incluso si puede permanecer hasta cierto punto una estructura de partículas coloidales de varios nm), y desaparecen las estructuras de fase del orden de |jm o más. En este caso, con un contenido de polímero (entérico) funcional de aproximadamente 40 % en masa, no se puede asegurar una funcionalidad suficiente (resistencia a ácidos). A fin de asegurar la funcionalidad, un polímero funcional debe ser un componente principal, es decir, es necesario añadir aproximadamente 60 % en masa o más de un polímero funcional (L30D-55), en cuyo caso la película resultante es muy frágil, y la resistencia de la película adecuada como cápsula dura es difícil de obtener.

Por otro lado, se descubrió que, uniendo unas partículas centrales de HPMC soluble en agua con una fase compuesta principalmente por un polímero entérico, las partículas centrales se cubren casi completamente con una fase compuesta principalmente por un polímero entérico, y se puede impartir una función deseada (resistencia a ácidos) con una cantidad más pequeña de un copolímero (entérico) funcional.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Cápsula dura entérica que comprende una película

(a) que contiene un primer componente y un segundo componente, o

(b) que contiene un primer componente y un segundo componente, y que contiene además por lo menos un componente seleccionado de entre un tercer componente y un cuarto componente,

en la que el primer componente es metilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa que presenta un valor de viscosidad de 6 mPas o más, preferentemente 10 mPas o más,

en la que el valor de viscosidad del primer componente no está dentro de un intervalo desde 100 m Pas a 100,000 mPas,

el segundo componente es un copolímero de ácido metacrílico entérico compuesto por 40 a 60 % en masa de ácido metacrílico y 60 a 40 % en masa de acrilato de etilo, y por lo menos algunos de los grupos carboxilo contenidos en el segundo componente forman una sal del mismo que es farmacéuticamente aceptable o como un aditivo alimentario,

el tercer componente es un copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo insoluble en agua y/o etilcelulosa, y

el cuarto componente es por lo menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en un plastificante y un tensioactivo farmacéuticamente aceptables o como un aditivo alimentario, y

en la que el primer componente está contenido en una tasa de 30 a 70 % en masa y el segundo componente está contenido en una tasa de 30 a 60 % en masa, con la suma de las tasas del primer componente y el segundo componente siendo 70 % en masa o más basada en la masa total del primer componente, el segundo componente, el tercer componente y el cuarto componente contenidos en la película, que se toma como 100 % en masa.

2. Cápsula dura entérica según la reivindicación 1, en la que el primer componente es hidroxipropilmetilcelulosa de grado de sustitución tipo 2910 o grado de sustitución tipo 2906.

3. Cápsula dura entérica según la reivindicación 1 o 2, en la que la película presenta un contenido de humedad de 2 a 10 % en masa.

4. Cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el tercer componente está contenido en una tasa de 0 a 30 % en masa basada en la masa total del primer componente, el segundo componente, el tercer componente y el cuarto componente contenidos en la película, que se toma como 100 % en masa, y/o

en la que el cuarto componente está contenido en una tasa de 0 a 12 % en masa basada en la masa total del primer componente, el segundo componente, el tercer componente y el cuarto componente contenidos en la película, que se toma como 100 % en masa.

5. Cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que los grupos carboxilo que forman una sal están contenidos en una tasa de 2 a 20 % en moles basada en el número total de moles de los grupos carboxilo que forman una sal y los grupos carboxilo que no forman una sal en el segundo componente contenidos en la película, que se toma como 100 % en moles, y/o

en la que la sal es una sal sódica.

6. Cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la película presenta un grosor de 50 a 250 pm.

7. Cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la película presenta un módulo elástico de 1 GPa a 5 GPa después de un acondicionamiento de humedad a una humedad relativa de 63 % a 25 °C, o

en la que la película presenta una tasa de alargamiento en la rotura de 2 % a 30 % después del acondicionamiento de humedad a una humedad relativa de 22 % a 25 °C.

8. Cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la película de la cápsula dura entérica contiene una estructura de océano-isla que incluye fases de isla compuestas sustancialmente por el primer componente y una fase de océano que es una fase mixta del primer componente y el segundo componente, y preferentemente

en la que la fase de océano contiene además los tercer y cuarto componentes, y/o

en la que las fases de isla presentan un eje menor con una longitud de 0.1 pm o más y menos de 30 pm.

9. Cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la cápsula dura entérica presenta una tasa de disolución de 10 % o menos después del transcurso de dos horas en una prueba de disolución que utiliza una disolución que presenta un pH de 1.2.

10. Cápsula dura entérica según la reivindicación 9, en la que la cápsula dura entérica presenta una tasa de disolución de 75 % o más después del transcurso de 45 minutos en una prueba de disolución que utiliza una disolución que presenta un pH de 6.8, o

en la que la cápsula dura entérica tarda 60 minutos o más antes de alcanzar una tasa de disolución de 75 % o más en una prueba de disolución que utiliza una disolución que presenta un pH de 6.8.

11. Cápsula dura entérica según la reivindicación 10, en la que la cápsula dura entérica presenta una tasa de disolución de 30 % o menos después del transcurso de dos horas en una prueba de disolución que utiliza una disolución que presenta un pH de 4.0.

12. Líquido de preparación de cápsula dura entérica, que comprende un componente i, un componente ii, un agente neutralizante básico farmacéuticamente aceptable o como un aditivo alimentario, y un disolvente,

en el que el componente i es metilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelulosa que presenta un valor de viscosidad de 6 mPas o más, preferentemente 10 mPas o más,

en el que el valor de viscosidad del componente i no está dentro de un intervalo desde 100 mPas a 100,000 mPas,

en el que el componente ii es un copolímero de ácido metacrílico entérico compuesto por 40 a 60 % en masa de ácido metacrílico y 60 a 40 % en masa de acrilato de etilo, y

preferentemente en el que el componente i se dispersa como partículas sólidas y/o en el que el componente ii se dispersa como partículas coloidales.

13. Líquido de preparación de cápsula entérica según la reivindicación 12, en el que el componente i es hidroxipropilmetilcelulosa de grado de sustitución tipo 2910 o 2906.

14. Líquido de preparación de cápsula dura entérica según la reivindicación 12 o 13, en el que algo del componente ii ha sido neutralizado parcialmente con el agente neutralizante básico, y

preferentemente en el que el grado de neutralización de la neutralización parcial es 2 a 20 %, más preferentemente 5 a 15 %, basado en un equivalente necesario para la neutralización total del componente ii.

15. Líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que contiene un copolímero de éster de (met)acrilato de alquilo insoluble en agua y/o etilcelulosa como un componente iii, preferentemente en el que el componente iii se dispersa como partículas coloidales.

16. Líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende además por lo menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en un plastificante y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable o como un aditivo alimentario, como un componente iv.

17. Líquido de preparación de cápsula dura entérica según la reivindicación 16, en el que el componente i está contenido en una tasa de 30 a 70 % en masa basada en la masa total del componente i, el componente ii, el componente iii y el componente iv contenidos en el líquido de preparación de cápsula dura entérica, que se toma como 100 % en masa; y/o

en el que el componente ii está contenido en una tasa de 30 a 60 % en masa basada en la masa total del componente i, el componente ii, el componente iii y el componente iv contenidos en el líquido de preparación de cápsula dura entérica, que se toma como 100 % en masa; y/o

en el que el componente iii está contenido en una tasa de 0 a 30 % en masa basada en la masa total del componente i, el componente ii, el componente iii y el componente iv contenidos en el líquido de preparación de cápsula dura entérica, que se toma como 100 % en masa; y/o

en el que el componente iv está contenido en una tasa de 0 a 12 % en masa basada en la masa total del componente i, el componente ii, el componente iii y el componente iv contenidos en el líquido de preparación de cápsula dura entérica, que se toma como 100 % en masa.

18. Líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que el agente neutralizante básico es por lo menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, e hidróxido de magnesio.

19. Líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que la cantidad total del componente i, el componente ii, el componente iii y el componente iv es 12 a 30 % en masa basada en el líquido de preparación de cápsula dura entérica, que se toma como 100 % en masa.

20. Líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, que presenta una viscosidad de 100 a 10,000 mPas.

21. Método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica, que comprende una etapa de mezclar un componente i y un componente ii en una condición en la que un agente neutralizante básico farmacéuticamente aceptable o como un aditivo alimentario está presente en un disolvente,

en el que el valor de viscosidad del componente i no está dentro de un intervalo desde 100 mPas a 100,000 mPas, y

el componente ii es un copolímero de ácido metacrílico entérico compuesto por 40 a 60 % en masa de ácido metacrílico y 60 a 40 % en masa de acrilato de etilo.

22. Método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica según la reivindicación 21, en el que el componente i es hidroxipropilmetilcelulosa de grado de sustitución tipo 2910 o grado de sustitución tipo 2906.

23. Método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica según la reivindicación 21 o 22, en el que el agente neutralizante básico es por lo menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, e hidróxido de magnesio.

24. Método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, que comprende:

una etapa A: una etapa de proporcionar una disolución parcialmente neutralizada del componente ii, y una etapa B: una etapa de proporcionar una disolución parcialmente disuelta del componente i.

25. Método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica según la reivindicación 24, en el que la etapa A es una etapa de neutralizar el componente ii por lo menos parcialmente con un agente neutralizante básico farmacéuticamente aceptable o como un aditivo alimentario para disolver el componente ii en el disolvente para preparar una disolución parcialmente neutralizada, y el componente ii en la disolución parcialmente neutralizada presenta un grado de neutralización de 2 a 20 %, preferentemente 5 a 15 %, basado en un equivalente de neutralización necesario para la neutralización total del componente ii.

26. Método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica según la reivindicación 24 o 25, en el que la etapa A es una etapa de añadir un agente neutralizante básico a una dispersión fluida de partículas coloidales del componente ii para obtener una disolución parcialmente neutralizada, o

en el que la etapa A es una etapa de dispersar un polvo sólido del componente ii en un disolvente, seguido de añadir un agente neutralizante básico para obtener una disolución parcialmente neutralizada.

27. Método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en el que la etapa B es una etapa de preparar una disolución parcialmente disuelta en la que el componente i está parcialmente disuelto en la disolución parcialmente neutralizada que contiene el componente ii, y

la etapa de preparar una disolución parcialmente disuelta es una etapa de preparar una dispersión fluida añadiendo el componente i a la disolución parcialmente neutralizada que contiene el componente ii a una primera temperatura T1 que es igual o superior a un punto de enturbiamiento T0 del componente i, y disolver parcialmente el componente i a una segunda temperatura T2 que es inferior al punto de enturbiamiento.

28. Método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica según la reivindicación 27, que comprende además una etapa de mantener la disolución obtenida en la etapa de mezclar a una tercera temperatura T3 que es inferior al punto de enturbiamiento del componente i, y

preferentemente en el que la tercera temperatura T3 es igual o superior a T2, y más preferentemente en el que la tercera temperatura T3 está en el intervalo de 30 °C a 65 °C.

29. Método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica según la reivindicación 27 o 28, en el que la primera temperatura T1 está en el intervalo de 60 °C a 90 °C.

30. Método para preparar un líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 29, en el que el líquido de preparación de cápsula dura entérica presenta una viscosidad de 100 a 10,000 mPas.

31. Método para preparar una cápsula dura entérica que comprende:

una primera etapa de sumergir un varilla de molde en un líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20 o un líquido de preparación de cápsula dura entérica obtenido mediante un método de preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, presentando la varilla de molde una temperatura superficial que es inferior a una temperatura del líquido de preparación de cápsula dura entérica, preferentemente en el que el líquido de preparación de cápsula dura entérica presenta una temperatura de 30 a 65 °C, y/o en el que la varilla de molde presenta una temperatura superficial de 5 a 30 °C antes de sumergirla en el líquido de preparación; y

una segunda etapa de extraer la varilla de molde del líquido de preparación de cápsula dura entérica y secar el líquido de preparación de cápsula dura entérica que se adhiere a la varilla de molde, preferentemente en el que el líquido de preparación de cápsula dura entérica que se adhiere a la varilla de molde se seca a una temperatura inferior a 40 °C.

32. Formulación de cápsula dura entérica, que comprende una cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 sellada con un líquido sellante, estando compuesto el líquido sellante principalmente por una disolución obtenida diluyendo un copolímero de ácido metacrílico entérico que ha sido neutralizado parcialmente y citrato de trietilo con un disolvente mixto de agua/etanol o agua/isopropanol.

33. Formulación de cápsula dura entérica, que comprende una cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 sellada con un líquido sellante compuesto principalmente por una disolución obtenida diluyendo acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa no neutralizado con un disolvente mixto de agua/etanol o agua/isopropanol.

34. Cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la película de cápsula dura presenta una estructura bifásica que consiste en fases de partículas centrales compuestas por unas partículas finas del primer componente, y una fase de unión que cubre las superficies de las partículas centrales y/o que une las partículas centrales, en la que la fase de unión contiene principalmente el segundo componente y puede controlar las características de disolución de las fases de partículas centrales.

35. Cápsula dura según la reivindicación 34, en la que el polímero soluble en agua es un compuesto de celulosa soluble en agua preparado a partir de un polvo de ingrediente seco con un tamaño de partícula medio de 1 a 100 |jm y que presenta una temperatura de disolución crítica inferior.

36. Cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,

en la que el primer componente se prepara a partir de un polvo de ingrediente seco con un tamaño de partícula medio de 1 a 100 jm y que presenta una temperatura de disolución crítica inferior, y el segundo componente es soluble en agua o forma una dispersión acuosa de partículas coloidales, y

en la que la cápsula dura entérica se forma mediante un procedimiento que incluye por lo menos una primera etapa de sumergir una varilla de molde en el líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20 mantenido a una temperatura próxima a la temperatura de disolución crítica inferior del componente i, presentando la varilla de molde una temperatura superficial que es inferior a la temperatura del líquido de preparación y siendo el líquido de preparación una dispersión acuosa que contiene unas partículas finas sin disolver del componente i y el componente ii; y una segunda etapa de extraer la varilla de molde del líquido de preparación y secar el líquido de preparación que se adhiere a la varilla de molde.

37. Cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,

en la que la cápsula dura entérica se forma mediante un procedimiento que incluye por lo menos una primera etapa de sumergir una varilla de molde en el líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20 mantenido a 30 a 65 °C, presentando la varilla de molde una temperatura superficial que es inferior a una temperatura del líquido de preparación y estando compuesto el líquido de preparación de cápsula dura entérica por una dispersión acuosa que contiene unas partículas finas sin disolver del componente i y el componente ii y que contiene además un agente neutralizante básico con una concentración suficiente para neutralizar parcialmente el componente ii, y una segunda etapa de extraer la varilla de molde del líquido de preparación y secar el líquido de preparación que se adhiere a la varilla de molde.

38. Líquido de preparación de cápsula dura entérica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, en el que unas partículas finas del componente i se dispersan en el disolvente, y en el que el componente ii se disuelve además en el disolvente y/o unas partículas coloidales del componente ii se dispersan además en el disolvente.